專利名稱：肽酶作用物的新型類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一些肽酶作用物的新型類似物，在所述肽酶作用物的新型類似物中，易分裂的酰胺鍵中的氮原子被二氟亞甲基部分置換，并且其中與該酰胺鍵相鄰的酰胺鍵的羰基部分被未端胺官能團(tuán)置換，所述新型類似物具有抑制腎素性能，這可以用于治療高血壓。
總的來說，本發(fā)明是關(guān)于具有如下結(jié)構(gòu)式的腎素抑制劑
其中R1為α-氨基酸或縮氨酸，在它的末端氮原子上可隨意帶有保護(hù)基，R2為飽和烴基部分或?yàn)樨?fù)責(zé)向酶的活性部位引導(dǎo)抑制劑的特性α-氨基酸的殘基，R3為特性α-氨基酸的殘基或飽和烴基部分，Ra和Rb為活性增強(qiáng)部分。
在進(jìn)一步限定和/或說明由式Ⅰ所包含的肽酶抑制劑的范圍之前，敘述一些與肽有關(guān)的概念將會帶來方便，特別的是這會有助于閱讀和理解本文和這里所包含的結(jié)構(gòu)式。例如，除脯氨酸外，所有從蛋白質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的α-氨基酸的一個共性為在α-碳原子上具有一自由羧基和一未取代的自由氨基(在脯氨酸中，因?yàn)楦彼岬摩?氨基是被取代的，它實(shí)際上是α-亞氨基酸，但為方便起見，它還被稱為α-氨基)。還有，每個α-氨基酸都具有特性“R-基”，R-基為連接在α-氨基酸的α-碳原子上的側(cè)鏈或殘基。例如，甘氨酸的R-基側(cè)鏈為氫，丙氨酸的R-基側(cè)鏈為甲基，纈氨酸的R-基側(cè)鏈則是異丙基。因而，貫穿于本說明書中，R2或R3部分為每個所指的α-氨基酸的基團(tuán)。α-氨基酸的具體的殘基在現(xiàn)有技術(shù)中是公知的。
為了更方便地限定由式Ⅰ的屬概念所包含的化合物的范圍，以及與本發(fā)明包括的每個個體α-氨基酸有關(guān)的亞屬概念的范圍，這里把各種不同α-氨基酸劃分為可以看出相似官能特性的許多的組。α-氨基酸的這些組(D，E，F(xiàn)，G和K)和辨別簡稱相應(yīng)地列于表Ⅰ和Ⅱ。
表ⅠCSer，Thr，GLn，Asn，Cys，His，(3-吡唑基)Ala和(4-嘧啶基)Ala，和它們的N-甲基衍生物，DPro，Ind，EAlaβ-Ala，Leu，Ile，Val，n-Val，β-Val，Met，n-Leu，和它們的N-甲基衍生物，F(xiàn)Rhe，Tyr，O-甲基酪氨酸，(3-吡唑基)-Ala，(4-嘧啶基)Ala，Trp，Nal(1)，和它們的N-甲基衍生物，GGly，Sar，K乙酰(Ac)，琥珀酰(Suc)，苯甲酰(Bz)，t-丁基氧化碳酰(Boc)，苯甲氧甲酰(CBZ)，甲苯磺酰(Ts)丹酰(DNS)，異戊酰(Iva)，甲氧基琥珀酰(MeOSuc)，1-金剛烷磺酰(AdSO2)，1-金剛烷乙酰(AdAc)，2-羧基苯甲酰(2-CBZ)，苯基乙酰，t-丁基乙酰(Tba)，雙〔(1-萘基)甲基〕乙酰(BNMA)或-A-R2，其中A為
R2為含6，10或12個碳的芳香基，它被1至3個從下述的組中獨(dú)立的選出的成員以適當(dāng)?shù)姆绞饺〈?，該組由下述組成;氟(代)，氯(代)，溴(代)，碘(代)，三氟甲基，羥基，含1至6個碳的烷基，含1至6個碳的烷氧基，羧基，烷基碳酰氨基，其中烷基含1至6個碳，5-四唑并，和?；鶃喕酋０被?即，?；被酋：突酋；被减?，其中包含1至15個碳原子，假定當(dāng)?；鶃喕酋０被蟹枷慊鶗r，所述芳香基可以進(jìn)一步被下述組中選出的成員取代，該組田氟(代)，氯(代)，溴(代)，碘(代)和硝基組成;和這樣的其它的末端氨基保護(hù)基，它們的功能與上述等價。
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貫穿于本說明書中，具體的化合物可以用速記表達(dá)式R1R2〔CF2R3NRaRb〕來定義。在這個表達(dá)式中，很明顯括號中的CF2R3NRaRb部分是α-氨基酸的變體，其中它的P1′-位氮原子被CF2部分所置換，它的羰基部分被NRaRb部分所置換，R3表示殘基或表示連接于這種P′1-氨基酸變體中的α-碳原子(未示出)上的取代基。當(dāng)然，R2表示在P1位上的α-氨基酸，R1部分相應(yīng)地表示在P2位上或從P2至P5位上的α-氨基酸或縮氨酸(包括多至4個α-氨基酸)，其中的末端α-氨基酸在它的氮原子上可隨意帶有一氨基保護(hù)基。舉例來說，寫成CBZ-His-β-Val-Phe-n-Leu-Leu-〔CF2-Gly-NHCH3〕的化合物是這樣的，其中R1部分(即組氨酸)中末端α-氨基酸的α-位上的氨基具有一苯甲氧甲酰(CBZ)保護(hù)基，P4-位α-氨基酸為β-Val，P3-位α-氨基酸為Phe，P2-位α-氨基酸為n-Leu，Leu為P1-位α-氨基酸，P′1-位α-氨基酸的〔CF2GlyNHCH3〕部分表示這樣的情況，其中的氮原子被二氟亞甲基所置換，NHCH3為一甲基氨基部分，其中Ra為甲基，Rb為氫，NHCH3置換了P′1-位α-氨基酸的羰基部分，這時所述氨基酸為甘氨酸。該化合物按照式Ⅰ的結(jié)構(gòu)方式則將被寫成
其中，當(dāng)然，指明的His，β-Val，phe，n-Leu，Leu，Gly部分表示連接在該α-氨基酸的α-碳原子上的R基殘基。
更具體地說，本發(fā)明包括的能抑制腎素的新型化合物是由下式表示的化合物
它的水合物，電子等排物或藥物上可接受的鹽，其中R1為P2P3P4P5或P2P3P4P5Pg，Pg為K組的未端氨基保護(hù)基，優(yōu)選的為CBZ，Tba或Iva，P2為C，E或F組的α-氨基酸或?yàn)?
優(yōu)選的為n-Val，n-Leu，His，(3-吡唑基)Ala或(4-嘧啶基)Ala，P3為E或F組的α-氨基酸，或刪除，優(yōu)選的為Nal(1)，phe或0-甲基酪氨酸，P4可被刪除或?yàn)镈，E或F組的α-氨基酸，優(yōu)選的為pro，β-Ala或β-Val，P5可被刪除或?yàn)镃，E或F組的α-氨基酸，優(yōu)選的為His，R2為E或F組的α-氨基酸的殘基，C1-6烷基、苯甲基、環(huán)己基甲基、苯乙基或2-吡啶基-甲基，優(yōu)選的為Leu或環(huán)己基甲基，R3為E，F(xiàn)或G組的α-氨基酸殘基，C1-6烷基，苯甲基、環(huán)己基甲基、苯乙基或2-吡啶基-甲基，優(yōu)選的為E和G組的基，最優(yōu)選的為Gly，Val，n-Val或n-Leu，Ra為H，E，F(xiàn)或G組的α-氨基酸的殘基，C1-6烷基、苯甲基、環(huán)己基甲基或苯乙基，優(yōu)選的為Gly，Leu，n-Val或Ile，Rb為H或C1-6烷基，優(yōu)選的為H，所述的C，D，E，F(xiàn)，G和K組包括CSer，Thr，Gln，Asn，Cys，His，(3-吡唑基)-Ala，(4-嘧啶基)Ala，和它們的N-甲基衍生物，DPro和Ind，EAla，β-Ala，Leu，Ile，Val，n-Val，β-Val，Met，n-Leu和它們的N-甲基衍生物，F(xiàn)Phe，Tyr，0-甲基酪氨酸、(3-吡唑基)Ala(4-嘧啶基)Ala，Trp，Nal(1)，和它們的N-甲基衍生物，GGly，Sar，K乙酰(Ac)，琥珀酰(Suc)，苯甲酰(Bz)，t-丁氧基碳酰(Boc)，苯甲氧甲酰(CBZ)，甲苯磺酰(Ts)，丹酰(DNS)，異戊酰(Iva)，甲氧基琥珀酰(MeOSuc)，1-金剛烷磺酰(AdSO2)，1-金剛烷乙酰(AdAc)，2-羧基苯甲酰(2-CBZ)，苯基乙酰，t-丁基乙酰(Tba)，雙〔(1-萘基)甲基〕乙酰(BNMA)，
或-A-R2其中A為
R2為含6，10或12個碳的芳香基，它被1至3個從下述的組中獨(dú)立的選出的成員以適當(dāng)方式取代，該組由下述組成，氟(代)，氯(代)，溴(代)，碘(代)，三氟甲基，羥基，含1-6個碳的烷基，含1-6個碳的烷氧基，羧基，烷基碳酰氨基(其中烷基含1-6個碳，5-四唑并，和含1至15個碳的?；鶃喕酋０被?，假定當(dāng)?；鶃喕酋０被蟹枷慊鶗r，所述芳香基可以進(jìn)一步被下述組中選出的成員取代，該組由氟(代)，氯(代)，溴(代)，碘(代)和硝基組成。
式Ⅰ化合物的電子等排物包括這樣一些，其中(a)R1和Q取代基的一個或多個α-氨基酸殘基處于它們的非自然構(gòu)型(當(dāng)存在自然構(gòu)型時)或(b)當(dāng)正常的肽氨基甲?；I聯(lián)發(fā)生改變時，例如形成-CH2NH-(還原)，-COCH2(酮基)，-CH(OH)CH2-(羥基)，-CH(NH2)CH2-(氨基)，-CH2CH2-，-CH＝CH-(反式)(烴)。本發(fā)明的優(yōu)選的化合物應(yīng)不處于電子等排構(gòu)型。這時其中所述的K組表示-A-R2部分，優(yōu)選的A表示-C(＝O)-以及R2表示酰基亞磺酰氨基，特別優(yōu)選的是那些其中的?；鶃喕酋０被斜畸u素取代的芳香基部分(優(yōu)選的為苯基)，優(yōu)選的-A-R2-部分為4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯基羰基，4-〔(4-溴苯基)磺酰氨基羰基〕苯基羰基和4-〔苯基磺酰氨基羰基〕-苯基羰基(所述部分相應(yīng)簡記為Clφ-SAC-Bz-Brφ-SAC-Bz和φ-SAC-Bz)。
本發(fā)明的化合物可以呈自由形式，例如，兩性形式，或呈鹽形式，例如，添加酸，呈堿金屬鹽，或陰離子(如銨)鹽形式。呈自由形式的化合物可以按公知技術(shù)方式轉(zhuǎn)變?yōu)辂}形式，反之也可以。鹽形式的實(shí)例有三氟乙酸鹽，鹽酸化物，鈉，鉀和銨形式。除非特別指明，構(gòu)成這些肽酶作用物類似物部件的α-氨基酸的L-構(gòu)型為優(yōu)選的。當(dāng)然，應(yīng)當(dāng)理解這時其中P1的羰基部分處于還原形式，這時這些化合物為非水合的。
當(dāng)通常的α-氨基酸的R-基殘基含有-OH基(例如絲氨酸，蘇氨酸和酪氨酸)時，應(yīng)當(dāng)理解這類基可以產(chǎn)生衍生物。例如，在前述的各種情形中，-OH基可以轉(zhuǎn)化為醚。當(dāng)如此轉(zhuǎn)化后，譬如轉(zhuǎn)化為它們的甲基醚，這時這個基被相應(yīng)地稱為0-甲基絲氨酸，0-甲基蘇氨酸和0-甲基酪氨酸。這些含有側(cè)鏈的甲基醚還可以被相應(yīng)地描述為
(P)。相似的，其它類型的衍生物(例如，N-烷基衍生物)也可以類似地表示。
如同在這里使用的那樣，“烷基”一詞包括直鏈，支鏈和它的成環(huán)形式，特別是包括例如如下部分，甲基、乙基、正丁基、叔丁基、環(huán)丙基、正丙基、戊基、環(huán)戊基、正己基、環(huán)己基和環(huán)己基甲基?！胺纪榛币辉~包括連接在C1-4亞烷基上的那些芳基部分，優(yōu)選的是連接在甲基或己基上的?！胺枷慊币辉~既包括碳環(huán)部分也包括雜環(huán)部分。優(yōu)選的芳烷基和芳香基部分是苯基、苯甲基、萘甲基、苯乙基、2-吡啶基甲基。
式Ⅰ的化合物能抑制腎素，因而可被用作抗高血壓劑，可用于治療高血壓。為了它們的最終應(yīng)用，用現(xiàn)有技術(shù)公知的標(biāo)準(zhǔn)生化技術(shù)對式Ⅰ的化合物的酶抑制性能的效力和其它生化指標(biāo)進(jìn)行了確定。當(dāng)然，對它們具體的最終應(yīng)用來說，要根據(jù)臨床診斷醫(yī)生確定的要治療以病人或動物病情的實(shí)質(zhì)和嚴(yán)重程度，來決定確切的劑量范圍。為了達(dá)到有效的治療效果，予計(jì)一般最終應(yīng)用的劑量范圍約為每天0.01至10mg/kg，優(yōu)選的量為每天0.1mg至10mg/kg。優(yōu)選的化合物為5-環(huán)己基-2，2-二氟-N4-〔N-異戊酰-L-(0-甲基)-酪氨酰-L-n-纈氨酰〕-3-氧代-1，4-戊二胺，鹽酸化物，
5-環(huán)己基-2，2-二氟-N1-異戊基-N4-〔N-異戊酰-L-(0-甲基)酪氨酰-L-n-纈氨?！?3-氧代-1，4-戊二胺，鹽酸化物，1-環(huán)己基-4，4-二氟-N2-〔N-異戊酰-L-(0-甲基)-酪氨酰-L-n-纈氨?！?3-氧代-2，5-辛二胺，鹽酸化物，1-環(huán)己基-4，4-二氟-N2-〔N-叔丁基乙?；?L-(0-甲基)酪氨酰-L-n-纈氨酰〕-7-甲基-3-氧代-2，5-辛二胺，鹽酸化物，1-環(huán)己基-4，4-二氟-N2-〔N-叔丁基乙?；?L-(0-甲基)酪氨酰-L-n-纈氨?！?6-甲基-3-氧代-2，5-庚二胺，鹽酸化物，5-環(huán)己基-2，2-二氟-N4-〔N-異戊酰-L-(1-萘基)-丙氨酸-L-n-纈氨?！?3-氧代-1，4-戊二胺，鹽酸化物，5-環(huán)己基-2，2-二氟-N4-〔N-(1-叔丁基磺酰-甲基-3-苯基-丙基-L-n-纈氨?！?3-氧代-1，4-戊二胺，鹽酸化物，5-環(huán)己基-2，2-二氟-N4-〔N-異戊酰-L-(0-甲基)-酪氨酰-L-(N-甲基)-n-纈氨?！?3-氧代-1，4-戊二胺，鹽酸化物，5-環(huán)己基-2，2-二氟-N4-〔N-異戊酰-L-苯基丙氨酰-L-(N-甲基)-n-纈氨?！?3-氧代-1，4-戊二胺，鹽酸化物，
5-環(huán)己基-2，2-二氟-N1-異戊基-N4-〔N-異戊酰-L-(0-甲基)-酪氨酰-L-(N-甲基)-n-纈氨酰〕-3-氧代-1，4-戊二胺，鹽酸化物，1-環(huán)己基-4，4-二氟-N2-〔N-叔丁基乙?；?L-(0-甲基)-酪氨酰-L-(N-甲基)-n-纈氨酰〕-6-甲基-3-氧代-2，5-庚二胺，鹽酸化物。
前面已經(jīng)限定了本發(fā)明的總的方面內(nèi)的化合物的范圍和每個亞屬組的化合物的范圍，還限定了優(yōu)選的具體的化合物，在下面總的和具體技術(shù)中將解釋和說明制備這些化合物的方式。
總的來說，可以按現(xiàn)有技術(shù)中公知的相似的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)反應(yīng)來制備式Ⅰ的化合物。應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)肽聯(lián)用技術(shù)所需的主要中間體可以用式Ⅴa或Ⅴb表示
其中R3′與R3的限定范圍相同，除了它還可為H這點(diǎn)除外，它還可以是所包括的具體的α-氨基酸的殘基的保護(hù)形式，R2與前面的限定范圍相同，并且Pg和P′g分別為保護(hù)基，優(yōu)選的是它們彼此不同，這樣在從這些中間體制備最終的化合物時，會有利于根據(jù)所需的反應(yīng)的部位、性質(zhì)和順序來選擇性的除去它們;選擇按照本領(lǐng)域一般技術(shù)人員所熟知和理解的原理進(jìn)行。
當(dāng)式Ⅰ中R3表示氫時，所需的中間體(Va)的制備通過反應(yīng)過程A來說明。當(dāng)式Ⅰ中R3不為氫時，這時所需的中間體(Vb)的制備是通過反應(yīng)過程B所示的方法進(jìn)行。
反應(yīng)過程A
其中Pg為胺保護(hù)基，R2和Ra與前面的限定范圍相同。
在實(shí)現(xiàn)反應(yīng)過程A的步驟時，優(yōu)選的方式是從式Ⅵ所示的醛開始，其中保護(hù)基為氨基甲酸酯，其中優(yōu)選的Pg為芐氧基碳酰(CBZ)。如此保護(hù)的醛與溴代二氟乙酸的酯在有鋅存在時發(fā)生縮合反應(yīng)，優(yōu)選的是乙酯。反應(yīng)以在無水非質(zhì)子傳遞溶劑中進(jìn)行為佳，如，四氫呋喃、醚、二甲氧基乙烷及類似物，并且是在氮或氬氣氛的條件下。反應(yīng)混合物在回流的條件下緩慢加熱，優(yōu)選的是在大約60℃，大約1-12小時。在無水條件下經(jīng)過適宜的胺或液態(tài)氨的處理，酯(Ⅶ)轉(zhuǎn)化為它的酰胺(Ⅷ)，優(yōu)選的是使用如無水二乙基醚這樣的溶劑。酰胺化在-78℃開始，在被氨飽和后，可以允許反應(yīng)混合物慢慢地升至室溫，或者在加入RaNH2胺后，將混合物在四氫呋喃中回流。在氮?dú)夥諢o水非質(zhì)子傳遞溶劑(如THF)中，并在回流的條件下，對如此形成的酰胺通過使酰胺與乙硼烷發(fā)生反應(yīng)而進(jìn)行化學(xué)還原，優(yōu)選的是與乙硼烷/二甲硫混合物發(fā)生反應(yīng)。該還原反應(yīng)生成了所需胺的酸(如HCl)鹽形式，它(在通常的混合攪動之后)通過調(diào)整PH生成了堿，對該堿可以使用用于保護(hù)胺的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件〔如，(BOC)2O，四氫呋喃、室溫〕采用N-保護(hù)基來進(jìn)行適宜的保護(hù)，如Pg′為叔丁氧基碳酰。
當(dāng)R3′不是氫時，這時按照反應(yīng)過程B對反應(yīng)過程A進(jìn)行改變，來制備所需的中間體。反應(yīng)過程B
其中R3′
是有機(jī)金屬試劑，優(yōu)選的是與所需的R′3部分連接的鋰或鎂。
酯(Ⅶ)向相應(yīng)的含酮的R′3的轉(zhuǎn)化，是在無水條件下，約0°至-80℃的溫度，在非質(zhì)子傳遞溶劑(如四氫呋喃)中，使用有機(jī)金屬試劑使反應(yīng)劑互相接觸來實(shí)現(xiàn)的。在反應(yīng)時允許溫度慢慢地升至室溫，并將混合物水解以生成所需的酮中間體(Ⅸ)，該化合物要經(jīng)過還原性胺化步驟，這些步驟在本領(lǐng)域是公知的，如，舉例來說，Borch所敘述的步驟〔見R.F.Borch，等，美國化學(xué)會志(J.Am.Chem.Soc.)，93，2897(1971)〕。這個還原性胺化作用可以一步或兩步進(jìn)行(帶有亞胺或烯胺中間體的分離)。例如，在甲醇中偏酸性條件下，使酮(Ⅸ)與乙酸乙銨反應(yīng)，生成烯胺，它當(dāng)與氰基氫硼化鈉反應(yīng)時生成所需的產(chǎn)物。除此之外，在存在乙酸乙銨的條件下，酮可以直接用氰基氫硼化鈉進(jìn)行處理，生成所需的胺(呈它的HCl鹽)，在兩種情況下，生成的胺都可以被中和，然后，用適宜的保護(hù)基對NH2部分進(jìn)行保護(hù)。
當(dāng)所需的化合物含有的Ra和Rb部分都不是H時，這時，可以按本領(lǐng)域所公知的步驟來制備這些化合物。在這個反應(yīng)過程中;按照標(biāo)準(zhǔn)的胺脫保護(hù)步驟對(-NRaP′g)部分中的保護(hù)基進(jìn)行選擇性的清除，生成含有(-NHRa)部分的中間體化合物，該化合物當(dāng)與適宜的?；劝l(fā)生反應(yīng)時，生成中間體酰胺(-NRaCOR′b)部分，對該部分當(dāng)用硼烷進(jìn)行還原時，優(yōu)選的用脫甲基硫化硼，生成所需要的(-NRaR′b)部分(R′b為除H外的Rb)。這個反應(yīng)過程通過下面的部分結(jié)構(gòu)反應(yīng)過程來進(jìn)行說明，該過程表明了其中Ra為乙基(Et)和Rb為甲基的化合物的制備
已經(jīng)得到了式Ⅴ(a和b)的主要中間體，可以進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)α-氨基酸或肽連接步驟來制備式Ⅰ的單體化合物?？偟膩碚f，這個反應(yīng)系列可以用反應(yīng)過程C來描述。反應(yīng)過程C
其中R1、R2、R3、Ra和Pg與前面限定的范圍相同，R1OH是RCO2H的等價物，R″b為Rb或P′g，而Rb和Pg與前面的限定范圍相同。
保護(hù)基的分裂可以通過任何本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來實(shí)現(xiàn)，例如在后面公開的具體的實(shí)施例中所說明的那些。相似地，在Pg保護(hù)基分裂后的連接步驟可以通過本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)步驟來實(shí)現(xiàn)。
可以通過公知的Swern氧化方法來實(shí)現(xiàn)氧化，或者采用加以改變了的Jones反應(yīng)，使用重鉻酸吡啶鎓，或者鉻酐-吡啶鎓絡(luò)合物，或者采用1，1，1-三乙酰氧基-2，1-benzoxiodol。當(dāng)然，如果在α-氨基酸結(jié)構(gòu)單元的基團(tuán)上有任何保護(hù)基，則在氧化后這些保護(hù)基可被除去。
一般來說，Swern氧化的實(shí)現(xiàn)是通過二甲基亞砜(DMSO)約2至10個當(dāng)量與三氟甲基乙酸酐〔(CF2CO)2O〕或草酰氯〔(COCl)2〕約1至6個當(dāng)量發(fā)生反應(yīng)來進(jìn)行的，所述的反應(yīng)劑溶于惰性溶劑，如二氯甲烷(CH2Cl2)，所述的反應(yīng)器處在惰性氣氛中(如氮或有相同功能的氣體)，并且在無水條件下溫度為約-80℃至-50℃，向其中添加約1當(dāng)量的適宜的醇(Ⅵ)，形成了原位锍加合物。
優(yōu)選的方式是，將醇溶于惰性溶劑中，例如CH2Cl2或少量的DMSO中，可以允許反應(yīng)混合物升溫至約-50℃(經(jīng)過10-20分鐘)，然后加入約3至10當(dāng)量的叔胺，如三乙胺、N-甲基嗎啉等，使反應(yīng)完成。
一般來說，有變化的Jones氧化方法可以方便的通過醇(Ⅵ)與重鉻酸吡啶鎓在二氯甲烷中的反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)，使反應(yīng)劑在脫水分子篩粉末(例如磨碎的3埃分子篩)中互相接觸，其中所述的接觸是在存在冰醋酸的條件下溫度為約0℃至約50℃時進(jìn)行的，優(yōu)選的溫度為室溫，然后進(jìn)行分離，接著選擇性地除去胺保護(hù)基。
另一種方式是，1至5當(dāng)量的鉻酐-吡啶絡(luò)合物〔例如，就地制備的Sarett試劑，(見Fieser和Fieser“用于有機(jī)合成的試劑”第一卷，145頁，和Sarett，等，美國化學(xué)會志(J.A.C.S.)25，422，(1953)〕，所述的絡(luò)合物是在惰性溶劑中(如CH2Cl2)惰性氣氛和無水條件下溫度為0℃至50℃時就地制備的，向所述絡(luò)合物中添加1當(dāng)量的醇(Ⅵ)，使反應(yīng)劑互相作用約1至15小時，然后分離并任意選擇地除去胺保護(hù)基。
使醇(Ⅵ)轉(zhuǎn)化為所需的酮的另一種可選擇的過程是一種氧化反應(yīng)，其中采用了peridane〔即，1，1，1-三乙酰氧基-2，1-benzoxiodol，(見DessMartin，J.Org.Chem.，48，4155，(1983)〕。這個氧化反應(yīng)是通過約1當(dāng)量的醇(Ⅵ)與約1至5當(dāng)量的periodane(優(yōu)選1.5當(dāng)量)相互接觸來實(shí)現(xiàn)的，所述試劑懸浮于惰性溶劑(如二氯甲烷)中，在惰性氣氛(優(yōu)選的是氮)和無水條件下，溫度為0℃至50℃(優(yōu)選的是室溫)，使反應(yīng)劑相互作用約1至48小時。在分離出酮后，可以按照需要實(shí)現(xiàn)隨意的胺保護(hù)基的脫保護(hù)。
下面給出具體的實(shí)施例，說明本發(fā)明的化合物的制備。
實(shí)施例14-芐氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-6-甲基-庚酸，乙酯在氮?dú)夥罩?，向回流的懸浮有活化的羊毛狀鋅0.710g的干燥四氫呋喃(10mL)中，滴加2.080g(8.3毫摩爾)L-N-芐氧基羰基亮氨醛和2.230g(11毫摩爾)溴代二氟乙酸乙酯的混合物?？刂频渭铀俣纫员３只旌衔锖途彽幕亓?。在滴加結(jié)束后，在室溫攪拌該溶液3小時。向混合物中添加20ml的乙酸乙酯、鹽水和1M KHSO4(20ml)以使之急冷。將水層在無水MgSO4上干燥，蒸發(fā)并通過閃色譜法(硅膠，乙酸乙酯/環(huán)己烷1∶9)純化1.130g分離出的所期望的酯(產(chǎn)率36%)(無色油狀物)。
Rf0.57(乙酸乙酯/環(huán)己烷，1∶1)。
實(shí)施例24-芐氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-6-甲基-庚酰胺干燥氨的液流在-78℃時通過在無水二乙醚(10ml)中的0.820g(2.2毫摩爾)4-芐氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-6-甲基庚酸乙酯的溶液而沸騰。當(dāng)飽和后，在攪拌條件下使溫度升至室溫。除去過量的氨，在真空中使溶劑蒸發(fā)。將殘留物移至戊烷中，得到了定量產(chǎn)率的呈固態(tài)的所期望的酰胺。
MS(CI/NH3)345(MH+)。
實(shí)施例3N4-芐氧基羰基-N1-叔丁氧基羰基-2，2-二氟-3-羥基-6-甲基-1，4-庚二胺在氮?dú)夥罩?，?M BH3/(CH3)2S(1ml)在二氯甲烷中的溶液，添加到0.185g(0.53毫摩爾)4-芐氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-6-甲基庚酰胺在無水四氫呋喃(10ml)中的混合物中。將混合物在回流條件下加熱3小時。冷卻至室溫后，添加甲醇(3ml)和在二乙醚中的1N HCl(6ml)。在真空中除去溶劑。將殘留物移至水中，將水層用二乙醚清洗。將水相的pH調(diào)整到10。二乙醚萃取物提供了胺中間體，該中間體直接被轉(zhuǎn)化成它的N-BOC保護(hù)形式〔(BOC)2O1.5當(dāng)量;四氫呋喃;室溫〕。用色譜法純化要得到的叔丁基氨基甲酸酯(硅膠，乙酸乙酯/環(huán)己烷，1∶1)、0.180g(79%產(chǎn)率)。
Rf0.63(乙酸乙酯/環(huán)己烷，(1∶1))。
實(shí)施例44-芐氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-苯基-戊酸;乙酯標(biāo)題的化合物是按照實(shí)施例1所述的步驟由L-N-芐氧基羰基苯丙氨醛和溴代二氟乙酸乙酯來制備的(75%產(chǎn)率)。
Rf0.5(乙酸乙酯/環(huán)己烷，1∶1)。
分析C21H23NO5F2計(jì)算量C%61.91;H%5.69;N%3.44;
測定C%62.19;H%5.75;N%3.55。
實(shí)施例54-芐氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-苯基戊酰胺標(biāo)題的化合物是按照實(shí)施例2所述的步驟由實(shí)施例4的酯來制備的(98%產(chǎn)率)。
實(shí)施例6N4-芐氧基羰基-N1-叔丁氧基羰基-2，2-二氟-3-羥基-5-苯基-1，4-戊二胺標(biāo)題的化合物是按照實(shí)施例3所述的步驟由實(shí)施例5中的酰胺來制備的(64%產(chǎn)率)。
實(shí)施例7N1-叔丁氧基羰基-2，2-二氟-3-羥基-5-苯基-1，4-戊二胺N4-芐氧基羰基-N1-叔丁氧基羰基-2，2-二氟-3-羥基-5-苯基-1，4-戊二胺(0.464g，1毫摩爾)在乙醇(20ml)中的溶液，在室溫存在10%在活性炭上的鈀(0.020g)條件下，在氫氣氛中攪拌5小時。然后用氮?dú)夥仗鎿Q氫氣氛，并將催化劑過濾掉。在真空中除去溶劑，余下0.030g所要得到的產(chǎn)物(98%產(chǎn)率)。
實(shí)施例84-芐氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-甲基-己酸，乙酯標(biāo)題的化合物是按照實(shí)施例1所述的步驟由L-N-芐氧基羰基纈氨醛和溴代二氟乙酸乙酯來制備的(40%產(chǎn)率)。
實(shí)施例94-芐氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-甲基-己酰胺標(biāo)題的化合物是按照實(shí)施例2所述的步驟由實(shí)施例8中的酯以定量的產(chǎn)率來制備的。
實(shí)施例10N4-芐氧基羰基-N1-叔丁氧基羰基-2，2-二氟-3-羥基-5-甲基-1，4-己二胺標(biāo)題的化合物是按照實(shí)施例3所述的步驟由實(shí)施例9中的酰胺來制備的(產(chǎn)率40%)。
Rf0.50(乙酸乙酯/環(huán)己烷。1∶1)。
實(shí)施例11N1-叔丁氧基羰基-2，2-二氟-3-羥基-5-甲基-1，4-己二胺標(biāo)題的化合物是按照實(shí)施例7所述的步驟由實(shí)施例10中的二氨基甲酸酯以定量的產(chǎn)率來制備的。
實(shí)施例124-芐氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-丁酸乙酯標(biāo)題的化合物是按照實(shí)施例1所述的步驟由N-芐氧基羰基甘氨醛、溴代二氟乙酸乙酯和鋅以33%的產(chǎn)率來制備的。
Rf0.45(硅膠;乙酸乙酯/環(huán)己烷1∶1)。
實(shí)施例134-芐氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基丁酰胺標(biāo)題的化合物是按照實(shí)施例2所述的步驟由實(shí)施例12中的酯以95%的產(chǎn)率來制備的。
Rf0.49(硅膠;乙酸乙酯/環(huán)己烷1∶1)。
實(shí)施例14N4-芐氧基羰基-N1-(叔丁氧羰基)-2，2-二氟-3-羥基-1，4-丁二胺標(biāo)題的化合物是按照實(shí)施例3所述的步驟由實(shí)施例13中的酰胺以48%的產(chǎn)率來制備的。
Rf0.42(硅膠;乙酸乙酯/環(huán)己烷1∶1)。
MS(DCI/CI+/NH3)392(MNH+4，59);375(MH+，20);258(15);241(100)。
實(shí)施例154-芐氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基戊酸乙酯標(biāo)題的化合物是按照實(shí)施例1所述的步驟由N-芐氧羰基丙氨醛、溴代二氟乙酸乙酯和鋅以50%的產(chǎn)率來制備的。
Rf0.49(硅膠;乙酸乙酯/環(huán)乙烷1∶1)。
實(shí)施例164-芐氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基戊酰胺標(biāo)題的化合物是按照實(shí)施例2所述的步驟由實(shí)施例15中的酯以90%的產(chǎn)率來制備的。
Rf0.50(硅膠;乙酸乙酯/環(huán)己烷1∶1)。
MS(DCI/CI+/NH3)392(MNH+4，100);303(MH+，13);212(19);169(100)。
實(shí)施例17N4-芐氧基羰基-N1-(叔丁氧基羰基)-2，2-二氟-3-羥基-1，4-戊二胺標(biāo)題的化合物是按照實(shí)施例3所述的步驟由實(shí)施例16中的酰胺以53%的產(chǎn)率制備的。
Rf0.47(硅膠;乙酸乙酯/環(huán)己烷1∶1)。
MS(DCI/CI+/NH3)406(MNH+4，94);389(MH+，23);298(20);255(100)。
實(shí)施例18N-芐氧基羰基-3-環(huán)己基丙氨酸向3-環(huán)己基丙氨酸，鹽酸(4.75，22.8毫摩爾)在2N氫氧化鈉(11.4ml)中的溶液中，在0℃時同時添加氯甲酸芐酯(3.2ml，36毫摩爾)在四氫呋喃(10ml)中的溶液和2N氫氧化鈉(11.4ml)。(通過添加2N氫氧化鈉使混合物的PH保持在9-10左右)。將混合物攪拌1.5小時。用二乙醚(3×20ml)洗滌溶液。用3N鹽酸使水相酸化至PH為2，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將化合的有機(jī)物層在無水硫酸鎂上干燥。過濾并在真空中除去溶劑，余下的是4.80g所要得到的產(chǎn)物(黃色油狀物，69%產(chǎn)率)。
Rf0.75(硅膠;AcOH/BuOH/H2O 2∶6∶2)。
實(shí)施例192-芐氧基羰基氨基-3-環(huán)己基-N，O-二甲基丙異羥肟酸酯在0℃，向N-芐氧基羰基-3-環(huán)己基丙氨酸(4.60g，15毫摩爾)在無水二氯甲烷(60mL)中的溶液中，添加二環(huán)己基碳化二亞胺(3.09g，15毫摩爾)和1-羥基苯并三唑水合物(2.29g，15毫摩爾)。在0℃攪拌0.25小時后，向混合物中添加N，O-二甲基羥胺的氯化物(1.46g，15毫摩爾)和N-甲基嗎啉(1.51g，15毫摩爾)。攪拌混合物20小時，允許其溫度升至室溫。將沉淀濾掉。在真空中除去溶劑，用色譜法純化混合物(硅膠;乙酸乙酯/環(huán)己烷2/8)生成3.60g要得到的異羥肟酸酯69%產(chǎn)率)。
Rf0.38(硅膠乙酸乙酯/環(huán)己烷1∶1uv，I2)。
實(shí)施例20N-芐氧羰基-3-環(huán)己基丙氨醛將2-芐氧羰基氨基-3-環(huán)己基-N，O-二甲基丙異羥肟酸酯(3.58g，10.3毫摩爾)和氫化鋁鋰(0.44g，11.6毫摩爾)在無水二乙醚(100mL)中的混合物，在0℃攪拌1小時。添加1M硫酸氫鉀(25mL)。攪拌混合物0.5小時，用二乙醚(2×25mL)萃取?；系挠袡C(jī)層用2NHCl(3×20mL)，水(1×20mL)，飽和碳酸氫鈉溶液(1×20mL)，鹽水(20mL)洗滌，并在無水硫酸鎂上干燥。過濾并在真空中除去溶劑，余下2.52g要得到的醛(85%，黃色油狀物)，將在下一步驟使用，不用進(jìn)一步純化。
實(shí)施例214-芐氧羰基氨基-5-環(huán)己基-2，2-二氟-3-羥基-戊酸，乙酯標(biāo)題的化合物是按照實(shí)施例1中所述的步驟由N-芐氧羰基-3-環(huán)己基丙氨醛，溴代二氟乙酸乙酯和鋅以37%的產(chǎn)率制備的Rf0.57(硅膠;乙酸乙酯/環(huán)己烷1∶1)。
實(shí)施例224-芐氧羰基氨基-5-環(huán)己基-2，2-二氟-3-羥基-戊酰胺標(biāo)題的化合物是按照實(shí)施例2所述的步驟由實(shí)施例21中的酯以97%的產(chǎn)率來制備的。
Rf0.53(硅膠;乙酸乙酯)。
MS(DCI/CI+/NH3)402(MNH+4，86);385(MH+，13);294(23);169(40);126(100)。
實(shí)施例23N4-芐氧羰基-N1-(叔丁氧羰基)-5-環(huán)己基-2，2-二氟-3-羥基-1，4-戊二胺標(biāo)題的化合物是按照實(shí)施例3所述的步驟由實(shí)施例22中的酰胺以51%的產(chǎn)率來制備的。
Rf0.59(硅膠;乙酸乙酯/環(huán)己烷1∶1)。
實(shí)施例24N1-(叔丁氧羰基)-5-環(huán)己基-2，2-二氟-3-羥基-1，4-戊二胺標(biāo)題的化合物是按照實(shí)施例7所述的步驟由實(shí)施例23中的二氨基甲酸酯以86%的產(chǎn)率來制備的。
實(shí)施例25N1-(叔丁氧羰基)-5-環(huán)己基-2，2-二氟-3-羥基-N4-〔N-異戊酰-L-(O-甲基)酪氨酰-L-n-纈氨?！?1，4-戊二胺在氮?dú)夥罩?，向施加攪拌?.325g(0.86毫摩爾)N-異戊酰-L-(O-甲基)酪氨酰-L-n-纈氨酸在干燥的乙腈(8mL)中的溶液中，添加0.090gN-甲基嗎啉。將得到的溶液冷卻至-20℃。向冷卻了的反應(yīng)混合物中滴加氯代甲酸異丁酯。10分鐘后，向冷卻的混合物中添加0.300g(0.89毫摩爾)N1-(叔丁氧羰基)-5-環(huán)己基-2，2-二氟-3-羥基-1，4戊二胺在干燥的乙腈(3mL)所形成的溶液。在-20℃時攪拌4小時后，使混合物的溫度升至室溫。在室溫繼續(xù)攪拌15小時。然后在真空中除去溶劑，將得到的殘留物用色譜法分離(硅膠;乙酸乙酯/環(huán)己基1∶1)，得到的是標(biāo)題的化合物，其產(chǎn)率為61%。
Rf0.16(硅膠;乙酸乙酯/環(huán)己基1∶1)。
分析 C36H58N4O7F2計(jì)算值C%62.05;H%8.39;N%8.04測定值C%62.06;H%8.30;N%8.00實(shí)施例26N1-(叔丁氧羰基)-5-環(huán)己基-2，2-二氟-N4-〔N-異戊酰-L-(0-甲基)酪氨酰-L-n-纈氨?！?3-氧代-1，4-戊二胺將0.330g(0.47毫摩爾)實(shí)施例25中的醇在二氯甲烷(5ml)中的溶液，添加到重鉻酸吡啶鎓(0.314g)、3A分子篩(0.573g)和冰醋酸(0.010ml)在二氯甲烷(10ml)中的混合物中。在室溫繼續(xù)攪拌15小時。將粗制的混合物用色譜法純化(硅膠乙酸乙酯/環(huán)己烷1∶1)，得到了呈白色固體的標(biāo)題的化合物，其產(chǎn)率為76%。
Rf0.67(硅膠;乙酸乙酯)。
分析，C36H56N4O7F2計(jì)算值C%62.23;H%8.12;N%8.06測定值C%62.31;H%8.06;N%8.16實(shí)施例275-環(huán)己基-2，2-二氟-N4-〔N-異戊酰-L-(0-甲基)-酪氨酰-L-n-纈氨?！?3-氧代-1，4-戊二胺，氯化物實(shí)施例26中的酮0.207g(0.3毫摩爾)在二乙醚(10ml)和四氫呋喃(1ml)的氯化氫飽和溶液中的混合物，在室溫將其攪拌15小時。這時有白色沉淀物形成。在真空中除去溶劑。將殘余物移至二乙醚中，蒸發(fā)至干(三次)。將殘余物從乙醇/二乙醚中重結(jié)晶，生成0.128g的標(biāo)題化合物(68%產(chǎn)率)。
Rf0.65(硅膠;AcOH/BuOH/H2O，2∶6∶2)。
分析，C31H48N4O5F2，HCl，(1.25H2O)計(jì)算值C%56.96;H%7.94;N%8.57測定值C%56.89;H%7.99;N%8.51實(shí)施例284-芐氧羰基氨基-5-環(huán)己基-2，2-二氟-3-羥基-N-異戊基戊酰胺在四氫呋喃(5ml)中4-芐氧羰基氨基-5-環(huán)己基-2，2-二氟-3-羥基-戊酸乙酯(0.207g;0.5毫摩爾)和異戊胺(0.087g;1毫摩爾)的混合物，在氮?dú)夥罩谢亓鳁l件下被加熱15小時。添加二乙醚。用0.1NHCl洗滌該有機(jī)溶液，并在無水硫酸鎂上干燥。過濾在真空中除去溶劑，余下的殘留物用色譜法(硅膠;乙酸乙酯/環(huán)己烷1∶1)純化。分離出0.170g要得到的酰胺(75%產(chǎn)率)。
實(shí)施例29N4-芐氧羰基-N1-(叔丁氧羰基)-5-環(huán)己基-2，2-二氟-3-羥基-N1-異戊基-1，4-戊二胺標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例3所述的步驟由實(shí)施例28中的酰胺制備的。
實(shí)施例30N1-(叔丁氧羰基)-5-環(huán)己基-2，2-二氟-3-羥基-N1-異戊基-1，4-戊二胺標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例7所述的步驟由實(shí)施例29中的二氨基甲酸酯以定量的產(chǎn)率來制備的。
實(shí)施例31N1-(叔丁氧羰基)-5-環(huán)己基-2，2-二氟-3-羥基-N1-異戊基-N4-〔N-異戊酰-L-(0-甲基)酪氨酰-L-n-纈氨?！?1，4-戊二胺標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例25所述的步驟由N-異戊酰-L-(0-甲基)酪氨酰-L-n-纈氨酸和實(shí)施例30中的胺以60%的產(chǎn)率來制備的。
實(shí)施例32N1-(叔丁氧羰基)-5-環(huán)己基-2，2-二氟-N1-異戊基-N4-〔N-異戊酰-L-(0-甲基)酪氨酰-L-n-纈氨酰〕-3-氧代-1，4-戊二胺標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例26所述的步驟由實(shí)施例31中的醇來制備的。
實(shí)施例335-環(huán)己基-2，2-二氟-N1-異戊基-N4-〔N-異戊酰-L-(0-甲基)酪氨酰-L-n-纈氨酰〕-3-氧代-1，4-戊二胺，氫氯化物標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例27所述的步驟由實(shí)施例32中的氨基甲酸酯來制備的。
實(shí)施例344-芐氧羰基氨基-5-環(huán)己基-2，2-二氟-3-羥基-戊酸將0.023g(0.55毫摩爾)LiOH、H2O在水(1ml)中的溶液，在0℃時，加入到4-芐氧羰基氨基-5-環(huán)己基-2，2-二氟-3-羥基-戊酸己酯(0.206g，0.5毫摩爾)在二甲氧基乙烷(DME)(3ml)的混合物中。使溫度緩慢地升至室溫，在室溫攪拌混合物15小時。然后將混合物用水(5ml)稀釋，用二乙醚(10ml)洗滌。將水層用0.1N HCl酸化至約pH2，用二乙醚(2×10ml)萃取?；系挠袡C(jī)物層用鹽水洗滌，并在無水MgSO4上干燥。過濾并在真空中除去溶劑，生成了要得到的酸，從二乙醚/戊烷中重結(jié)晶。
實(shí)施例357-芐氧羰基氨基-8-環(huán)己基-5，5-二氟-6-羥基-4-辛酮向施加快速攪拌的n-丙基鎂溴化物(9毫摩爾)在無水二乙醚(20ml)中的溶液中，滴加0.641g(2.25毫摩爾)4-芐氧羰基氨基-5-環(huán)己基-2，2-二氟-3-羥基-戊酸在無水二乙醚(10ml)中的溶液。在氮?dú)夥罩性谒岬奶砑咏Y(jié)束后，將混合物回流兩小時。然后將粗制的混合物傾入到冰與0.2NHCl(50ml)的混合物中。將各層分離，并用二乙醚萃取水相(3×20ml)。將化合的有機(jī)物層用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。在無水硫酸鎂上干燥有機(jī)物層。過濾并在真空中除去溶劑，余下的是油狀物。將殘余物用色譜法(硅膠，乙酸乙酯/環(huán)己烷1∶1)純化，生成所需的酮。
實(shí)施例36N5-(叔丁氧羰基)-N2-芐氧羰基-1-環(huán)己基-4，4-二氟-3-羥基-2，5-辛二胺7-芐氧羰基氨基-8-環(huán)己基-5，5-二氟-6-羥基-4-辛酮(0.235g、0.46毫摩爾)、乙酸銨(0.354g、4.6毫摩爾)和氰基硼氫鈉(0.020g、0.32毫摩爾)在甲醇(7ml)中的混合物，在氮?dú)夥罩性谑覝財嚢?0小時。用1N HCl(4ml)向混合物中添加使之酸化，并在真空中除去溶劑。將殘余物移至水中。用二乙醚清洗水相。將水相的pH調(diào)整到10。二乙醚的萃取物提供了游離胺，它可被直接轉(zhuǎn)化成它的N-BOC保護(hù)形式?！?BOC)2O，1.5當(dāng)量;四氫呋喃，室溫〕用色譜法(硅膠;乙酸乙酯/環(huán)己烷1∶1)純化要得到的二氨基甲酸酯。
實(shí)施例37N5-(叔丁氧羰基)-1-環(huán)己基-4，4-二氟-3-羥基-2，5-辛二胺標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例7所述的步驟由實(shí)施例36中的二氨基甲酸酯以定量的產(chǎn)率制備的。
實(shí)施例38N5-(叔丁氧羰基)-1-環(huán)己基-4，4-二氟-3-羥基-N2-〔N-異戊酰-L-(0-甲基)酪氨酰-L-n-纈氨?！?2，5-辛二胺標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例25中所述的步驟由N-異戊酰-L-(0-甲基)酪氨酰-L-n-纈氨酸和實(shí)施例37中的胺來制備的。
實(shí)施例39N5-(叔丁氧羰基)-1-環(huán)己基-4，4-二氟-N2-〔N-異戊酰-L-(0甲基)酪氨酰-L-n-纈氨?！?3-氧代-2，5-辛二胺標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例26中所述的步驟由實(shí)施例38中的醇來制備的。
實(shí)施例401-環(huán)己基-4，4-二氟-N2-〔N-異戊酰-L-(0-甲基)-酪氨酰-L-n-纈氨?！?3-氧代-2，5-辛二胺，氫氯化物。
標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例27中所述的步驟由實(shí)施例39中的氨基甲酸酯來制備的。
按照上面引用的技術(shù)，及利用其它公知的技術(shù)，以及通過與可用于前述病情治療的已知化合物相比較，可以相信對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，使之能實(shí)施本發(fā)明的適當(dāng)材料都是可得到的。當(dāng)然，對本發(fā)明的化合物的最終應(yīng)用來說，優(yōu)選的方式是將該化合物制成適宜的藥物制品，如片劑、膠囊或酏劑用于口服，或者在滅菌的溶液中或懸浮液中用于腸外吸收。本發(fā)明化合物可以以分開的劑量給需要這種治療的病員(動物或人)服用，每天給予數(shù)次。如上面所陳述的，劑量要視病情嚴(yán)重程度、病人的體重和其它因素而變化，這些是本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解的。
典型的方式是將上述的化合物形成如下面討論的藥物組合物。
式Ⅰ的化合物或該化合物的混合物或其生理上可接受的鹽，按要接受的生理應(yīng)用所要求的必須的量，以單位劑量形式與生理上可接受的器具、載體、賦形劑、粘合劑、保存劑、穩(wěn)定劑、香味劑等復(fù)合。在這些組合物或制品中活性物質(zhì)的量是這樣的，即從中可得到指明的范圍內(nèi)的適當(dāng)?shù)膭┝俊?br> 在片劑、膠囊和類似物中可采用的輔助劑的說明如下粘合劑例如黃蓍樹膠、阿拉伯樹膠、玉米淀粉或明膠;賦形劑例如微晶纖維素;崩解劑例如玉米淀粉、成膠前的淀粉、藻酸及類似物;潤滑劑如硬脂酸鎂;甜味劑例如蔗糖、乳糖或糖精;香味劑例如薄荷、冬青油或櫻桃。當(dāng)劑量單位形式為膠囊時，除上述類型的物質(zhì)外，它還可以含有液體載體例如脂油。許多其它物質(zhì)可以做為涂層或另外改變劑量單位的外觀。例如，片劑可以涂以紫膠、糖或二者一起的涂層。糖漿或酏劑可以含有活性化合物，用做甜味劑的蔗糖、甲基和丙基對羥基苯甲酸酯用做保存劑，染料和香味劑如櫻桃或橙香味劑。
用于注射的滅菌組合物可以按通常的生理應(yīng)用，通過在載體中溶解或懸浮活性物質(zhì)來形成，所述載體有例如用于注射的水，自然存在的蔬菜油如芝麻油、椰子油、花生油、棉籽油等，或合成脂肪族載體如油酸乙酯或類似物。如需要可以使用緩沖劑、保存劑、抗氧化劑和類似物。
在這里是聯(lián)系具體的實(shí)施例敘述本發(fā)明的，應(yīng)該理解它是可以進(jìn)一步加以變化的，并且本申請的意圖是覆蓋下述范圍內(nèi)本發(fā)明的任何變化、用途，或適應(yīng)性改變，所述的范圍是，按照本發(fā)明的總的原理并包括與本公開內(nèi)容有如下的偏離所得到的范圍，這些偏離例如在本發(fā)明所屬領(lǐng)域內(nèi)的公知技術(shù)或習(xí)慣性做法，這些技術(shù)或做法可以應(yīng)用于上文中提出的實(shí)質(zhì)性特征，這些特征如附加的權(quán)利要求所述的范圍。
權(quán)利要求
1.一種制備下述化合物的方法，該化合物是式
它的水合物，電子等排物或生理上可接受的鹽，其中R1為P2P3P4P5或P2P3P4P5Pg，Pg為K組的末端氨基保護(hù)基，優(yōu)選的是CBZ，Tba或Iva，P2為C、E或F組的α-氨基酸或?yàn)?br> 優(yōu)選的是n-Val、n-Leu、His、(3-吡唑基)Ala或(4-嘧啶基)Ala，P3為E或F組的α-氨基酸，或者刪除，優(yōu)選的是Nal(1)、Phe或0-甲基酪氨酸，P4可被刪除或?yàn)镈、E或F組的α-氨基酸，優(yōu)選的是Pro、β-Ala或β-Val、P5可被刪除或?yàn)镃、E或F組的α-氨基酸，優(yōu)選的是His，R2為E或F組的α-氨基酸的殘基，C1-6烷基、苯甲基、環(huán)己基甲基、苯乙基或2-吡啶基-甲基，優(yōu)選的是Leu或環(huán)己基甲基，R3為E、F或G組的α-氨基酸的殘基，C1-6烷基、苯甲基、環(huán)己基甲基、苯乙基或2-吡啶基-甲基，優(yōu)選的是E和G組的基團(tuán)，最優(yōu)選的是Gly、Val、n-Val或n-Leu，Ra為H、E、F或G組α一氨基酸的殘基，C1-6烷基、苯甲基、環(huán)己基甲基、或苯乙基，優(yōu)選的是Gly、Leu、n-Val或Ile，Rb為H或C1-6烷基，優(yōu)選的是H，所述的C、D、E、F、G和K組包括CSer、Thr、Gln、Asn、Cys、His、(3-吡唑基)Ala、(4-嘧啶基)Ala，和它們的N-甲基衍生物，DPro和Ind，EAla、β-Ala、Leu、Ile、Val、n-Val、β-Val、Met、n-Leu和它們的N-甲基衍生物，F(xiàn)Phe、Tyr、0-甲基酪氨酸、(3-吡唑基)Ala、(4-嘧啶基)Ala、Trp、Nal(1)，和它們的N-甲基衍生物，GGly、Sar，K乙酰(Ac)、琥珀酰(Suc)、苯甲酰(Bz)、t-丁氧基碳酰(Boc)、苯甲氧甲酰(CBZ)、甲苯磺酰(Ts)、丹酰(DNS)、異戊酰(Iva)、甲氧基琥珀酰(MeOSuc)、1-金剛烷磺酰(AdSO2)、1-金剛烷乙酰(AdAc)、2-羧基苯甲酰(2-CBZ)、苯基乙酰、t-丁基乙酰(Tba)、雙[(1-萘基)甲基]乙酰(BNMA)、
或-A-Rz其中A為
Rz為含6、10或12個碳的芳香基，它被1至3個從下述組中獨(dú)立的選出的成員以適當(dāng)?shù)姆绞饺〈摻M由下述組成氟(代)、氯(代)、溴(代)、碘(代)、三氟甲基、羥基、含1至6個碳的烷基，含1至6個碳的烷氧基、羧基、烷基碳酰氣割基(其中烷基含1至6個碳)，5-四唑并，和?；鶃喕酋０被?其中包含1至15個碳)，假定當(dāng)?；鶃喕酋０被蟹枷慊鶗r，所述芳香基可以進(jìn)一步被下述組中選出的成員取代，該組由氟(代)、氯(代)、溴(代)、碘(代)和硝基組成；該方法包括氧化由下式表示的化合物
其中Rb″為C1-6烷基或P′g，P′g為保護(hù)基，所述氧化是按照如下下的氧化步驟(a)、(b)、(c)或(d)來實(shí)現(xiàn)的(a)使約2至6當(dāng)量的二甲基锍與1至3當(dāng)量的(CF3CO)2O或(COCl)2反應(yīng)來制備锍的就地加合物；所述的反應(yīng)在惰性溶劑中進(jìn)行，在無水條件下，溫度在約-80℃至-50℃范圍內(nèi)，使所述的锍加合物與約當(dāng)量式Ⅱ的醇接觸，所述的醇溶于惰性溶劑或極少量的二甲基亞砜中，使反應(yīng)物在約-50℃反應(yīng)約10至30分鐘，通過加入3至10當(dāng)量的叔胺使反應(yīng)結(jié)束；b)在約0℃至50℃，在冰醋酸存在的條件下，通過在粉末脫水分子篩中使反應(yīng)物相互接觸的方法使式Ⅱ的醇與重鉻酸吡啶鎓反應(yīng);c)使式Ⅱ的醇與1至5當(dāng)量的鉻酐-吡啶絡(luò)合物發(fā)生反應(yīng)，是在惰性氣氛中采用無水條件下在惰性溶劑中就地形成所述絡(luò)合物的，所述醇的反應(yīng)是在鉻酐-吡啶絡(luò)合物-反應(yīng)混合物中經(jīng)約1至15小時來實(shí)現(xiàn)的;d)使式Ⅱ的醇與1，1，1-三乙酰氧基-2，1-benzoxiodol-3(3H)-酮反應(yīng)，所述的反應(yīng)是在無水條件下在惰性氣氛中在惰性溶劑里經(jīng)約1至48小時來實(shí)現(xiàn)的，在反應(yīng)(a)、(b)、(c)或(d)后，可對任何有保護(hù)的胺進(jìn)行隨意的脫保護(hù)，之后脫去P′g。
全文摘要
本發(fā)明涉及的是一些肽酶作用物的新型類似物，在所述肽酶作用物中易分裂的酰胺鍵的氮原子被二氟亞甲基部分所取代，并且其中與該酰胺鍵相鄰的酰胺鍵的羰基部分被一末端胺基團(tuán)置換，所述新型類似物具有抑制腎素的性能，這可以用于治療高血壓。
文檔編號A61K31/4015GK1043504SQ8910893
公開日1990年7月4日 申請日期1989年10月28日 優(yōu)先權(quán)日1988年10月28日
發(fā)明者丹尼爾·斯特瑞林 申請人:默里多爾藥物公司