AHU-377α-苯乙胺鹽多晶型及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種肥Ρ抑制劑AHU-377α-苯己胺鹽晶型及 其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 中性內(nèi)膚酶巧C3. 4. 24. 11 ;腦啡膚酶；必膚酶；肥巧是一種可W在芳族氨基酸的 氨基末端上裂解各種膚底物的包含鋒的金屬蛋白酶。送種酶的底物非限制性地包括必鋼素 (ANF，也被稱為ΑΝΡ)、腦鋼膚度ΝΡ)、met和leu腦啡膚、緩激膚、神經(jīng)激膚A和Ρ物質(zhì)。
[000引 ANF是一族血管舒張、利尿和抗高血壓的膚類，一種形式--ANF99-126是在必臟 擴(kuò)張情況中由必臟釋放的循環(huán)膚激素。ANF的功能是維持鹽和水的體內(nèi)平衡W及調(diào)節(jié)血壓。ANF在循環(huán)中被至少兩個(gè)過(guò)程迅速滅活：受體-介導(dǎo)的清除和在肥P進(jìn)行的酶滅活。肥P抑 制劑增強(qiáng)了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行藥理學(xué)ANF注射后的低血壓、利尿、促尿鋼排泄和血漿ANF響應(yīng)。 通過(guò)兩種特定的肥P抑制劑進(jìn)行的ANF的增強(qiáng)，1988年，美國(guó)專利US4749688中一般性地公 開(kāi)了可W用肥P來(lái)增強(qiáng)ANF。同年，美國(guó)專利US4740499中公開(kāi)了喔奧芬（thio巧ban)和凱 拉巧芬也可W用于增強(qiáng)必房膚的應(yīng)用。此外，肥P抑制劑可降低血壓和發(fā)揮ANF-樣作用如 在一些形式的實(shí)驗(yàn)性高血壓中的利尿和增加環(huán)鳥(niǎo)巧3'，5'-單磯酸（cGM巧排泄的作用。因 為ANF的抗體將抵消血壓的降低，所W肥P抑制劑的抗高血壓作用是通過(guò)ANF介導(dǎo)的。長(zhǎng) 期和不進(jìn)行控制的高血壓血管疾病最終將導(dǎo)致祀器官如必和腎的各種病理學(xué)改變。持續(xù)的 高血壓也能導(dǎo)致中風(fēng)的發(fā)生率增加。因此，強(qiáng)烈需要對(duì)抗高血壓治療的功效進(jìn)行評(píng)估，即對(duì) 除了血壓降低W外的其它必血管終點(diǎn)事件進(jìn)行檢查W進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療的益處。
[0004] 1993年，GaryKsander等在美國(guó)專利US5217996中公開(kāi)了一類聯(lián)芳基取代的4-氨 基了酸衍生物，該類化合物被發(fā)現(xiàn)具有明顯的NEP抑制活性，其中最具代表性的一個(gè)化合 物為N-(3-駿基-1-氧代丙基）-(4巧-對(duì)-苯基苯基甲基）-4-氨基-2R-甲基了酸己醋 (又稱AHU-377)。
[0005]
[0006] 美國(guó)專利US5217996實(shí)施例1報(bào)道其2-甲基通常是W-對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體（R-或 S-構(gòu)型）的形式存在，AHU-377與2S-甲基非對(duì)映異構(gòu)體的比例約為80:20,在實(shí)際生產(chǎn)制 備過(guò)程中AHU-377通常W油狀物出現(xiàn)，不利于其分離純化和后續(xù)制劑開(kāi)發(fā)和儲(chǔ)存。AHU-377 粗品經(jīng)叔了醇醋化、氨氧化鋼堿水解后得到的AHU-377鋼鹽經(jīng)二氯甲焼/正己焼重結(jié)晶后 聚集狀態(tài)不明，而且經(jīng)發(fā)明人深入研究發(fā)現(xiàn)AHU-377鋼鹽吸濕性相當(dāng)大，物質(zhì)不穩(wěn)定且不 利于儲(chǔ)存，因此，AHU-377作為藥物活性成分，其產(chǎn)品質(zhì)量、物質(zhì)穩(wěn)定性、儲(chǔ)存或稱量等均存 在很大問(wèn)題，其鋼鹽也沒(méi)有解決上述問(wèn)題，雖然專利US5217996和W02007056546均公開(kāi)了 AHU-377還可W制備成各種鹽型化合物，例如堿金屬鹽、堿±金屬鹽、胺鹽、烷基胺鹽、居焼 基胺鹽等，但是，主要還是從AHU-377含有一個(gè)駿基的化學(xué)結(jié)構(gòu)上推斷得出，并未實(shí)際得到 各種除鋼鹽之外的其它鹽型化合物，不能解決AHU-377產(chǎn)品質(zhì)量差、物質(zhì)不穩(wěn)定、難W儲(chǔ)存 及稱量等問(wèn)題。此外，該藥的應(yīng)用對(duì)象為有高血壓和必衰類必血管疾病的病人，鋼的攝入也 會(huì)增加必血管負(fù)擔(dān)，因此十分有必要將鋼鹽更換成不含鋼離子的鹽型，或其他類對(duì)必血管 無(wú)害或有益的鹽類。因此，鑒于現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，有必要針對(duì)AHU-377或其鋼鹽開(kāi)發(fā)出 一種更穩(wěn)定的游離酸聚集狀態(tài)，W符合藥物開(kāi)發(fā)的需要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 為了解決現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，改善AHU-377游離酸或其鋼鹽的理化性質(zhì)，發(fā)明 人在深入研究的基礎(chǔ)上制備得到了一種AHU-377α-苯己胺鹽晶型（α-苯己胺，分子式為CsHiiN，a-苯己胺有兩個(gè)立體異構(gòu)體；（R)-(+)-a-苯己胺與（S)-(-)-a-苯己胺）。通過(guò) 將AHU-377制備成α-苯己胺鹽來(lái)改變AHU-377游離酸或其鋼鹽的理化性質(zhì)，例如結(jié)晶性、 溶解性、吸濕性等。W及解決鋼鹽帶來(lái)的必血管副作用的問(wèn)題，尤其在治療必衰伴有抑郁癥 并發(fā)癥，有十分廣闊的前景。
[000引本發(fā)明第一方面提供一種AHU-377α-苯己胺鹽，其X射線粉末衍射圖包括位于 20.58 + 0.2° ,24.28 + 0.2° ,8.38 + 0.2° 和 23.20 + 0.2° 的衍射角（2Θ)處的峰，或包 括位于 23. 28 + 0. 2° ,18. 9 + 0. 2° ,13. 7 + 0. 2° 和 14. 72 + 0. 2° 的衍射角（2Θ)處的 峰。
[0009] 本發(fā)明第二方面提供一種AHU-377 (R)-(+)-a-苯己胺鹽晶型（指定為晶型I)，其 X射線粉末衍射圖包括位于 20. 58 + 0. 2° ,24. 28 + 0. 2° ,8. 38 + 0. 2° 和 23. 20 + 0. 2° 的 衍射角（2Θ)處的峰。
[0010] 作為進(jìn)一步優(yōu)選的方案，其X射線粉末衍射圖還包括位于19. 36 + 0. 2°，15. 16 + 0.2° ,16. 78 + 0. 2° ,18. 84 + 0. 2° 和 22. 06 + 0. 2° 的衍射角（2Θ)處的峰。
[0011] 作為更進(jìn)一步優(yōu)選的方案，其X射線粉末衍射圖還包括位于17. 34+0. 2°，7. 52 ±0.2。，28. 10+0. 2。，29. 66+0. 2。，28. 94+0. 2。和10. 96+0. 2。的衍射角（2 Θ)處的 峰。
[0012] 作為更進(jìn)一步優(yōu)選的方案，最優(yōu)選其X射線粉末衍射圖與圖1中顯示的衍射角 (2 Θ)處的峰基本上相同，其X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表1所示：
[001引 表1[0014]

[001 引
[0016] 本發(fā)明第Η方面提供一種AHU-377(S)-(-)-a-苯己胺鹽晶型（指定為晶型II)， 其X射線粉末衍射圖包括位于 23. 28 + 0. 2° ,18. 9 + 0. 2° ,13. 7 + 0. 2° 和 14. 72 + 0. 2° 的衍射角（2Θ)處的峰。
[0017] 作為進(jìn)一步優(yōu)選的方案，優(yōu)選其X射線粉末衍射圖還包括位于3. 13 + 0.2° ,15.9 8 + 0. 2° ,18. 36 + 0. 2° ,9. 12 + 0. 2° 和 32. 38 + 0. 2° 的衍射角（2Θ)處的峰。
[0018] 作為更進(jìn)一步優(yōu)選的方案，優(yōu)選其X射線粉末衍射圖還包括位于10. 88+0. 2°，2 2. 18+0. 2。，21. 92+0. 2。，27. 66+0. 2。，20.：M±0. 2。和27. 24+0. 2。的衍射角（2 Θ) 處的峰。
[0019] 作為更進(jìn)一步優(yōu)選的方案，最優(yōu)選其粉末X射線衍射圖與圖3中顯示的衍射角 (2Θ)處的峰基本上相同，其X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表2所示：
[0020] 表 2
[0021]

[0022] 本文所使用的關(guān)于X射線衍射峰位置的術(shù)語(yǔ)"基本上相同的"意指考慮典型的峰 位置和強(qiáng)度可變性。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，峰位置（2Θ)將由于XRTO儀器不同， 而造成測(cè)量值有所變化，有時(shí)送種變化達(dá)有時(shí)多達(dá)0.2°。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解， XRTO樣品制樣方法，XRTO儀器，樣品結(jié)晶度，樣品用量W及晶體擇優(yōu)取向等因素將導(dǎo)致樣 品XRTO衍射圖中相對(duì)峰強(qiáng)度的改變。
[0023] 本發(fā)明第四方面提供一種AHU-377α-苯己胺鹽晶型的制備方法，包括，
[0024] 1)將AHU-377游離酸溶解或混懸在合適的溶劑中，與等量或過(guò)量α-苯己胺相混 合制備生成AHU-377α-苯己胺鹽；
[00巧]2)收集上述成鹽反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)物得到AHU-377α-苯己胺鹽晶型。
[002引所述α-苯己胺包括佩-(+) -α-苯己胺、（S) - -α-苯己胺。
[0027] 作為進(jìn)一步優(yōu)選的方案，步驟1)所述合適的溶劑為結(jié)晶溶劑，包括水、水溶性溶 劑或非水溶性溶劑。
[0028] 作為更進(jìn)一步優(yōu)選的方案，所述水溶性溶劑選自醇類、麗類、環(huán)離類、醜胺類、亞諷 類有機(jī)溶劑或其混合物，包括但不限定于W下溶劑：甲醇、己醇、正丙醇、異丙醇、正了醇、己 臘、丙麗、甲己麗、四氨巧喃、二氧六環(huán)、Ν，Ν-二甲基甲醜胺、二甲基亞諷或其混合物；所述 非水溶性溶劑選自氯代焼姪、離類、醋類、焼姪類、環(huán)焼姪類、苯類有機(jī)溶劑或其混合物，包 括但不限定