本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種穩(wěn)定的孟魯司特鈉腸溶微丸。
背景技術(shù)：
哮喘又名支氣管哮喘。支氣管哮喘是由多種細(xì)胞及細(xì)胞組分參與的慢性氣道炎癥，此種炎癥常伴隨引起氣道反應(yīng)性增高，導(dǎo)致反復(fù)發(fā)作的喘息、氣促、胸悶和（或）咳嗽等癥狀，多在夜間和（或）凌晨發(fā)生，在發(fā)達(dá)國(guó)家約影響7%的兒童和成人。白三烯作為哮喘病理生理過(guò)程中的主要脂溶性炎癥介質(zhì)，是哮喘治療的重要靶點(diǎn)之一。
白三烯包括半胱氨酰白三烯和白三烯B4，是花生四烯酸經(jīng)5-脂氧化酶代謝產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)。哮喘病理生理中如氣道平滑肌活性提高、血管通透性增加、氣道黏液的分泌都與半胱氨酰白三烯有關(guān)。白三烯B4可能與重癥哮喘、哮喘急性發(fā)作和氣道高反應(yīng)有關(guān)。根據(jù)我國(guó)《支氣管哮喘防治指南》2008年版推薦，白三烯調(diào)節(jié)劑是除吸入激素外，惟一可單獨(dú)應(yīng)用的長(zhǎng)期控制藥，可作為輕度哮喘的替代治療藥物和中重度哮喘的聯(lián)合治療用藥。孟魯司特鈉是一種口服的白三烯受體拮抗劑，能特異性抑制氣道中的半胱氨酰白三烯(CysLT1)受體，從而達(dá)到改善氣道炎癥，有效控制哮喘癥狀，適用于成人和1歲以上兒童哮喘的預(yù)防和長(zhǎng)期治療及過(guò)敏性鼻炎的治療?，F(xiàn)有劑型包括片劑、分散片、咀嚼片、顆粒劑、薄膜衣片等。
孟魯司特組合物在生產(chǎn)和儲(chǔ)存過(guò)程中往往會(huì)降解，一般認(rèn)為孟魯司特會(huì)降解成其相應(yīng)的亞砜，該亞砜是一種非活性雜質(zhì)，會(huì)降低孟魯司特的有效劑量。專(zhuān)利文獻(xiàn)CN101365450A對(duì)導(dǎo)致孟魯司特鈉降解成相應(yīng)亞砜的條件進(jìn)行了研究。通過(guò)制備孟魯司特鈉與現(xiàn)有技術(shù)片劑中采用的各個(gè)賦形劑形成的組合物，并將其放置于不良存儲(chǔ)條件中，在存儲(chǔ)前后，通過(guò)高效液相色譜法對(duì)每種組合物中相應(yīng)亞砜的量進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在微晶纖維素存在的情況下，組合物中相應(yīng)亞砜的量子存儲(chǔ)期內(nèi)增加了250%以上。
專(zhuān)利文獻(xiàn)CN103239450A公開(kāi)了由于孟魯司特鈉口服固體制劑屬于胃腸道給藥系統(tǒng)，該藥物在酸性介質(zhì)中難溶，該發(fā)明通過(guò)在孟魯司特鈉的口服固體制劑中添加附加劑如碳酸鈉、氫氧化鈉等改善固體制劑的堿性微環(huán)境，一方面提高制劑生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中的穩(wěn)定性，另一方面起增溶作用，提高藥物的溶出速度，促進(jìn)藥物在體內(nèi)更好的吸收。
由于孟魯斯司鈉對(duì)溫、濕度、光、水分等都比較敏感，穩(wěn)定性較差，因此現(xiàn)有技術(shù)在制備工藝和原輔料的選擇上受到很大限制?，F(xiàn)有技術(shù)下孟魯司特鈉的制備工藝仍然需要使用水做溶劑，采用濕法制粒，并且，孟魯司特鈉的口服制劑處方仍然需要使用微晶纖維素，這不可避免的極大地影響其穩(wěn)定性。
微丸是指將藥物與阻滯劑等混合或先制成普通丸芯后包控釋膜衣而制備的口服小球狀緩釋與控釋小丸，通常直徑小于2.5mm。微丸技術(shù)是從20世紀(jì)50年代spanso1f問(wèn)世后迅速發(fā)展起來(lái)的。近年來(lái)，由于大量新輔料的開(kāi)發(fā)，使緩釋微丸膠囊顯示了獨(dú)特的優(yōu)越性，迄今被公認(rèn)為是較理想的緩釋劑型之一。微丸作為一種多單元釋藥系統(tǒng),具有流動(dòng)性好,釋藥穩(wěn)定、可靠、均勻等特點(diǎn)，能根據(jù)臨床需要制成緩釋、控釋制劑；生物利用度高；局部刺激性小。隨著現(xiàn)代制備工藝的逐漸成熟及輔料的發(fā)展，微丸在緩控釋制劑中的應(yīng)用備受矚目。目前，孟魯司特鈉的口服劑型在微丸領(lǐng)域尚無(wú)新的突破。。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)不足，提供了一種穩(wěn)定的孟魯司特鈉腸溶微丸，使用有機(jī)溶劑進(jìn)行制備，避免制備過(guò)程與水的接觸，并且通過(guò)包衣實(shí)現(xiàn)避光，同時(shí)使孟魯司特鈉在腸道釋放，提高藥物的溶出速度，促進(jìn)藥物在體內(nèi)更好的吸收。
本發(fā)明具體技術(shù)方案如下：
一種穩(wěn)定的孟魯司特鈉腸溶微丸，其特征在于由含藥丸芯、隔離衣層和腸溶緩釋薄膜衣層組成，所述含藥丸芯為空白丸芯表面包覆有孟魯司特鈉。
上述空白丸芯為不含微晶纖維素的空白微丸丸芯，優(yōu)選蔗糖丸芯、乳糖丸芯或淀粉丸芯。
含藥丸芯成分包括空白丸芯、孟魯司特鈉以及藥物賦形劑，藥物賦形劑包括稀釋劑和/或粘合劑。
稀釋劑選自碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、葡萄糖賦形劑、果糖、高嶺土、乳糖醇、無(wú)水乳糖、乳糖單水合物、麥芽糖、甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉或滑石粉。
粘合劑選自阿拉伯樹(shù)膠、海藻酸鈉、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、葡萄糖、瓜爾膠、羥丙基纖維素、麥芽糖、甲基纖維素、聚維酮、淀粉、聚環(huán)氧乙烷等。
含藥丸芯通過(guò)將孟魯司特鈉與賦形劑溶于有機(jī)溶劑中，得上藥液，將空白丸芯使用流化床制備得到，所述有機(jī)溶劑選自體積百分比為80%-100%的甲醇或乙醇的溶液。
優(yōu)選霧化壓力1.2-2.5Pa，流化壓力0.2-1Pa、物料溫度20-40℃，更優(yōu)選霧化壓力2.0Pa，流化壓力0.5Pa、物料溫度35℃。
上述隔離衣層材料選自羥丙基甲基纖維素、普通歐巴代（基于HPMC）、歐巴代II(PVA)、HPC、共聚維酮（S-630），優(yōu)選羥丙基甲基纖維素E5，優(yōu)選使用滑石粉作為抗粘劑。
上述腸溶緩釋薄膜衣層成膜材料選自PVAP、CAP、CAT、HPMCP、HPMCAS、丙烯酸樹(shù)脂等，優(yōu)選丙烯酸樹(shù)脂，例如Eudragit系列產(chǎn)品。
增塑劑選自檸檬酸三乙酯、聚山梨酯-80。
本發(fā)明微丸可進(jìn)一步壓制成片劑，也可灌裝于膠囊中。
本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)：
本發(fā)明使用通過(guò)隔離衣層有效保證孟魯司特鈉與其它藥物輔料、光照的隔離，提高了其對(duì)光、濕的穩(wěn)定性。同時(shí)，利用腸溶緩釋薄膜衣層使藥物在腸道迅速釋放，保證藥物快速吸收，解決了酸性環(huán)境不穩(wěn)定以及溶解不好的問(wèn)題。
具體實(shí)施方式
以下通過(guò)實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明的具體步驟，但不受實(shí)施例限制。
在本發(fā)明中所使用的術(shù)語(yǔ)，除非另有說(shuō)明，一般具有本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的含義。
下面結(jié)合具體實(shí)施例并參照數(shù)據(jù)進(jìn)一步詳細(xì)描述本發(fā)明。應(yīng)理解，該實(shí)施例只是為了舉例說(shuō)明本發(fā)明，而非以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
在以下實(shí)施例中，未詳細(xì)描述的各種過(guò)程和方法是本領(lǐng)域中公知的常規(guī)方法。
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步說(shuō)明。
下述實(shí)例中所用的材料、試劑、裝置、儀器、設(shè)備等，如無(wú)特殊說(shuō)明，均可從商業(yè)途徑獲得。
實(shí)施例1 含藥丸芯的制備
空白蔗糖丸芯（40目） 80g
孟魯司特鈉 10g
PVP K29/32 8g
90%乙醇 400ml
按上述重量，稱(chēng)取孟魯司特鈉與PVP K29/32，溶于90%乙醇中，得上藥液。將空白蔗糖丸芯至于流化床中，預(yù)熱5min左右，調(diào)節(jié)霧化壓力1.5Pa，流化壓力0.5Pa、物料溫度30℃，恒流泵轉(zhuǎn)速10rad/min，上藥，干燥即得含藥丸芯。
實(shí)施例2丸芯包隔離衣
將實(shí)施例1所制得的含藥丸芯以3%HPMC進(jìn)行隔離層包衣
包衣液處方
羥丙甲纖維素（HPMC） 250g
滑石粉 120g
95%乙醇 8500ml
稱(chēng)取羥丙甲纖維素（粘度為3-5cps）350g，加入95%乙醇8500ml，攪拌使之分散均勻，用水稀釋至10000ml，并使之溶解完全，加入120g滑石粉，高速勻化，將一定重量的未包衣微丸置于流化床內(nèi)，調(diào)節(jié)適當(dāng)?shù)墓娘L(fēng)流量和霧化氣壓力以及恒流泵流速，使包衣液霧化效果良好，，微丸間無(wú)任何粘連，包衣增重3%-5%。
實(shí)施例3
含隔離層的藥丸芯 100g
Eudragit FS 300 5g
檸檬酸三乙酯（TEC） 0.5g
滑石粉 3g
90%乙醇 200ml
按上述重量，稱(chēng)取Eudragit FS 300與檸檬酸三乙酯（TEC）、滑石粉，溶于90%乙醇中，攪拌均勻，80目篩網(wǎng)過(guò)濾，得包衣液。將含藥丸芯置于流化床中，預(yù)熱5min左右，調(diào)節(jié)霧化壓力1.2Pa，流化壓力為1.2Pa，物料溫度為35℃，恒流泵轉(zhuǎn)速為8rad/min，包衣，干燥，即得腸溶微丸。
實(shí)施例4 穩(wěn)定性考察
將實(shí)施例3制得的孟魯司特鈉微丸灌裝膠囊，進(jìn)行穩(wěn)定性考察。
溶出度的測(cè)定。避光操作。照溶出度測(cè)定法（中國(guó)藥典2015年版），以0.5%十二烷基硫酸鈉水溶液、水、0.1mol/L鹽酸溶液和pH6.8的磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)，依法操作，依照含量測(cè)定項(xiàng)下的方法測(cè)定，限度為標(biāo)示量的85%。
含量測(cè)定。照高效液相色譜法測(cè)定（中國(guó)藥典2015年版）。色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑：以25mmol/L醋酸銨溶液-乙腈（25：75，按0.02%加入十二烷基硫酸鈉，用氨水調(diào)pH值至8.0）作為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為270nm，理論板數(shù)按孟魯司特計(jì)應(yīng)不低于2000，孟魯司特峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合規(guī)定。
長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)
以上試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明所述微丸片劑在長(zhǎng)期試驗(yàn)條件放置12個(gè)月，各考察項(xiàng)目指標(biāo)均符合要求，具有較好的穩(wěn)定性。