左西替利嗪和孟魯司特在治療自身免疫病中的用圖
【專(zhuān)利說(shuō)明】左西替利嗪和孟魯司特在治療自身免疫病中的用途
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本專(zhuān)利申請(qǐng)要求于2013年3月13日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)No. 61/780, 420的 優(yōu)先權(quán)權(quán)益。前述申請(qǐng)出于所有目的通過(guò)引用全部并入本文。
【背景技術(shù)】
[0003] 自身免疫被描述為針對(duì)宿主體內(nèi)的抗原的免疫應(yīng)答。該定義不依賴(lài)于應(yīng)答是先天 性的還是獲得性的，以及如果是獲得性的，其是由外來(lái)抗原還是由自體抗原誘導(dǎo)的。換言 之，如果是獲得性的，應(yīng)答是由外來(lái)抗原或者由在身體的一部分中或抗原來(lái)源的位置中發(fā) 現(xiàn)的抗原（例如癌癥產(chǎn)生的那些）誘導(dǎo)的。在三維復(fù)雜免疫陣列中，自身免疫通常涉及T 細(xì)胞應(yīng)答和B細(xì)胞應(yīng)答二者。主要需求是針對(duì)自身抗原的免疫應(yīng)答。
[0004] 在應(yīng)對(duì)人類(lèi)疾病時(shí)，通常難以建立因果關(guān)系。這樣，可以通過(guò)直接證據(jù)、間接證據(jù) 或旁證建立自身免疫病的診斷。直接證據(jù)通常包括抗體從患者轉(zhuǎn)移到健康接受者。間接證 據(jù)可發(fā)現(xiàn)于例如以下疾病狀態(tài)：(a)通過(guò)所選擇抗原的免疫接種在動(dòng)物中再現(xiàn)疾病，（b)類(lèi) 似于人類(lèi)對(duì)應(yīng)體的動(dòng)物中的天然存在的疾病，以及（c)通過(guò)操縱免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的疾病。旁 證是最低水平的證據(jù)，通過(guò)確認(rèn)自身抗體的存在來(lái)暗示。另一種類(lèi)型的旁證通過(guò)以下發(fā)現(xiàn) 鑒定：可能是由于已定義或尚未定義的遺傳易感性特質(zhì)，自身免疫病具有成簇（cluster) 的趨勢(shì)。從病理學(xué)觀點(diǎn)來(lái)看，除了極少的例外，所有自身免疫病均需要自身反應(yīng)性CD4T淋 巴細(xì)胞的存在。
[0005] 存在獨(dú)立于自身免疫病的一種類(lèi)型，即自身炎性?。╝utoinflammatory disease)，其中沒(méi)有以自身反應(yīng)性T細(xì)胞形式的適應(yīng)性免疫的證據(jù)。后一組由稱(chēng)為遺傳性 復(fù)發(fā)性發(fā)熱綜合征（hereditary recurrent fever syndrome)的6種疾病的核心組成。
[0006] 臨床上，醫(yī)師傾向于將自身免疫病分為全身性（例如在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的情況 下）或器官特異性（例如，I型糖尿?。?。治療一般針對(duì)特定疾病及相關(guān)表現(xiàn)。通常使用四 種治療方法，但是兩類(lèi)自身免疫病的復(fù)雜病因?qū)π炉煼ǖ拈_(kāi)發(fā)提出了相當(dāng)大的挑戰(zhàn)。此外， 許多當(dāng)前治療方式，舉幾個(gè)例子來(lái)說(shuō)，例如免疫調(diào)節(jié)藥、免疫抑制藥、類(lèi)固醇和靜脈內(nèi)Y球 蛋白，產(chǎn)生比原疾病更壞的副作用。
[0007] 發(fā)明概述
[0008] 公開(kāi)了治療有需要之患者的自身免疫病的方法。所述方法包括向患者施用有效量 的左西替利嗪和孟魯司特的組合。
[0009] 在一個(gè)變化中，公開(kāi)了治療有需要之患者的自身免疫病之癥狀的方法。所述方法 包括向患者施用有效量的左西替利嗪和孟魯司特的組合。
[0010] 在一些實(shí)施方案中，自身免疫病是特發(fā)性血小板減少性紫癜。在一些實(shí)施方案中， 自身免疫病是自身免疫性中性白細(xì)胞減少（autoimmune neutropenia)。
[0011] 對(duì)于任何所公開(kāi)方法，可以在癥狀開(kāi)始時(shí)施用左西替利嗪和孟魯司特的組合。
[0012] 對(duì)于任何所公開(kāi)方法，可以以順序方式施用左西替利嗪和孟魯司特的組合。
[0013] 對(duì)于任何所公開(kāi)方法，可以以基本同時(shí)的方式施用左西替利嗪和孟魯司特的組 合。
[0014] 在所公開(kāi)方法的一些實(shí)施方案中，可施用另外的活性劑。所述另外的活性劑可以 是類(lèi)固醇。
[0015] 在一些實(shí)施方案中，可以施用糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素可以是強(qiáng)的松。在一些實(shí) 施方案中，糖皮質(zhì)激素可以是甲基強(qiáng)的松龍。
[0016] 在一些實(shí)施方案中，另外的活性劑可以是免疫抑制藥。免疫抑制藥可以是甲氨蝶 呤。
[0017] 在一些實(shí)施方案中，另外的活性劑可以是補(bǔ)充劑（supplement)。補(bǔ)充劑可以是葡 萄糖酸亞鐵。補(bǔ)充劑還可以是維生素C。
[0018] 在一些實(shí)施方案中，可以施用抗菌劑?？咕鷦┛梢允前北巾?。
[0019] 在一些實(shí)施方案中，另外的活性劑是蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)可以是非格司亭 (Neupogen? )。
[0020] 在一些實(shí)施方案中，可以施用免疫調(diào)節(jié)藥。免疫調(diào)節(jié)藥可以是來(lái)那度胺 (lenalidomide) (___)。
[0021] 在所公開(kāi)方法的一些實(shí)施方案中，可以通過(guò)以下一種或更多種途徑來(lái)向患者施用 所述組合：經(jīng)腸、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、吸入、肌內(nèi)、皮下和經(jīng)口。
[0022] 在一些實(shí)施方案中，可通過(guò)相同的途徑施用左西替利嗪和孟魯司特。
[0023] -個(gè)實(shí)施方案涉及用于治療自身免疫病的方法、制劑和藥盒。所述方法和制劑包 括但不限于用于向有需要的患者遞送有效濃度的左西替利嗪和孟魯司特的方法和制劑。所 述方法和制劑可包含常規(guī)要素和/或改變釋放的要素，以向患者提供藥物遞送。
[0024] 在一些實(shí)施方案中，所述治療方法、制劑和藥盒可包括例如用于每日施用的雙層 片劑，所述雙層片劑在分開(kāi)的層中包含左西替利嗪和孟魯司特。或者，每一種藥物可以分開(kāi) 施用（每晚1片左西替利嗪和1片孟魯司特）。在一些實(shí)施方案中，作為單一制劑或分開(kāi)的 制劑的左西替利嗪和孟魯司特的組合可施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或 更多天以治療自身免疫病。在若干實(shí)施方案中，自身免疫病可以是特發(fā)性血小板減少性紫 癜或自身免疫性中性白細(xì)胞減少。雙層片劑或分開(kāi)的片劑可包裝在提供7至10天療程的 泡罩包裝中，具有包括適應(yīng)癥、施用說(shuō)明和注意事項(xiàng)的說(shuō)明書(shū)。在一些實(shí)施方案中，作為單 獨(dú)制劑（例如雙層片劑）或分開(kāi)的制劑的左西替利嗪和孟魯司特的組合可施用約1、2、3、4、 5、6、7、8、9、10、11、12或更多個(gè)月以治療慢性炎癥。在一些實(shí)施方案中，作為單一制劑（例 如雙層片劑）或分開(kāi)的制劑的左西替利嗪和孟魯司特的組合可施用約1年、2年、3年或更 多年以治療慢性炎癥。雙層片劑或分開(kāi)的片劑可包裝在提供30天療程的泡罩包裝中，具有 包括適應(yīng)癥、施用說(shuō)明和注意事項(xiàng)的說(shuō)明書(shū)。
【附圖說(shuō)明】
[0025] 圖1示出了提出的利用類(lèi)固醇模型途徑的左西替利嗪和孟魯司特的抗炎作用機(jī) 理的圖。
[0026] 圖2A至2C示出了實(shí)施例1中所述患者的血小板計(jì)數(shù)。
[0027] 圖3示出了免疫血小板減少性紫癜治療方案的圖。
[0028] 詳述
[0029] 本實(shí)施方案涉及作為治療急性、亞急性和慢性炎癥的藥物的左西替利嗪和孟魯司 特的組合。若干實(shí)施方案涉及用于治療非IgE介導(dǎo)的炎癥、IgE介導(dǎo)的炎癥和/或IgE介 導(dǎo)之炎癥和非IgE介導(dǎo)之炎癥的組合的左西替利嗪和孟魯司特的組合。常規(guī)變應(yīng)性鼻炎是 IgE介導(dǎo)的疾病，高達(dá)70-80%的患有哮喘的患者還患有變應(yīng)性鼻炎（特應(yīng)性哮喘）。施用 組合的左西替利嗪和孟魯司特表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)和出乎意料的優(yōu)點(diǎn)，導(dǎo)致對(duì)流感、普通感冒、 變應(yīng)性鼻炎以及急性、亞急性和慢性炎癥的治療。此外，左西替利嗪和孟魯司特的組合可結(jié) 合許多現(xiàn)有治療方案安全地使用。
[0030] 左西替利嗪是抗組胺藥，孟魯司特是白三烯受體拮抗劑。如本文所述，左西替利 嗪和孟魯司特的協(xié)同作用縮短了疾病過(guò)程的進(jìn)程，因此降低了發(fā)病率和死亡率。這種組合 療法還可通過(guò)改善癥狀/副作用/疾病過(guò)程本身來(lái)提高生命質(zhì)量，并且可減少健康護(hù)理費(fèi) 用?？稍谑褂米笪魈胬汉兔萧斔咎氐慕M合治療非IgE介導(dǎo)的炎癥以及非IgE介導(dǎo)之炎癥 和IgE介導(dǎo)之炎癥的組合中觀察到這種協(xié)同作用。不希望受到具體理論的約束，非IgE介 導(dǎo)的應(yīng)答可能至少部分地涉及以下事實(shí)，左西替利嗪和孟魯司特二者均影響嗜酸性粒細(xì)胞 的迀移，這是一種被認(rèn)為是炎癥標(biāo)志的白細(xì)胞。
[0031] 左西替利嗪是一種強(qiáng)效的H1抗組胺藥，其主要通過(guò)下調(diào)肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì) 胞表面上的H1受體以阻斷IgE介導(dǎo)的組胺的釋放來(lái)起作用，組胺的釋放造成變應(yīng)性鼻炎 的主要癥狀：打噴嚏、鼻漏、鼻塞（nasal congestion)、腭發(fā)癢（itchy palate)以及紅癢 (itchy red)和眼睛流淚（watery eye)。左西替利嗪提供短的達(dá)到峰值血衆(zhòng)水平的時(shí)間， 〇. 9小時(shí)；短的達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平的時(shí)間，40小時(shí)；低分布體積，0. 4L/kg ;和在酸性PH(許多急 性炎性疾病狀態(tài)與酸性低生理pH相關(guān)）下，提高的受體親和力，為第一代美吡拉敏的5倍。 左西替利嗪具有約75%的24小時(shí)受體占據(jù)率，這是市售抗組胺藥中最高的。第二代抗組胺 藥的受體占據(jù)率表現(xiàn)為在皮膚疹塊和紅斑研究中與藥效活性相關(guān)聯(lián)，并且在變應(yīng)原激發(fā)室 研究中具有效力。美國(guó)批準(zhǔn)左西替利嗪在小至6個(gè)月齡中治療常年性變應(yīng)性鼻炎和慢性特 發(fā)性蕁麻疹。
[0032] 通過(guò)組胺誘導(dǎo)的疹塊和紅斑數(shù)據(jù)，已經(jīng)客觀地將左西替利嗪確定為5種當(dāng)代抗組 胺藥中最強(qiáng)效的。例如，每天5mg的左西替利嗪比每天180mg的美國(guó)常規(guī)處方劑量的非索 那定更有效。在歐洲，成人劑量為每天120mg。與非索那定相比，左西替利嗪具有更低分布 體積，發(fā)炎狀態(tài)（低pH)下的更大的組胺受體親和力，以及生理劑量下更大的24小時(shí)受體 占據(jù)率。
[0033] 表1中示出了相應(yīng)數(shù)值。
[0034] 表1
[0035] 非索那定和左西替利嗪的比較
[0036]

[0037] 在體外，左西替利嗪使人鼻病毒滴度減少log_2_。不受具體理論的約束，提出的細(xì) 胞作用機(jī)理是降低細(xì)胞內(nèi)蛋白復(fù)合物NF_kB(核因子kB)的激活，這繼而導(dǎo)致I-CAM-1減 少?？缒さ鞍譏-CAM-1被認(rèn)為是人鼻病毒進(jìn)入細(xì)胞的入口。鼻病毒可發(fā)現(xiàn)于約50 %的急性 哮喘病例中，并且造成"普通感冒"中30-50 %的病例。已經(jīng)獨(dú)立地確定，病毒滴度1個(gè)log 的減少與癥狀改善相關(guān)。此外，已經(jīng)表明左西替利嗪降低嗜酸性粒細(xì)胞的迀移，并且減少炎 性介體IL-4、IL-6和IL-8。信號(hào)傳導(dǎo)蛋白IL-6部分地調(diào)節(jié)：發(fā)燒，身體對(duì)創(chuàng)傷的響應(yīng)，以 及變態(tài)反應(yīng)的急性（立即）期。
[0038] 白三烯受體拮抗劑孟魯司特通過(guò)高親和力且選擇性地結(jié)合CysLTl受體以抑制白 三烯LTD4的生理作用而起作用。白三烯是脂肪信號(hào)傳導(dǎo)分子，其影響包括氣道水腫、平滑 肌收縮和與炎性過(guò)程相關(guān)的改變的細(xì)胞活動(dòng)。白三烯的過(guò)量產(chǎn)生是哮喘和變應(yīng)性鼻炎中炎 癥的主要原因。半胱氨酰白三烯（LTC4、LTD4、LDE4)是花生四烯酸代謝的產(chǎn)物。這些白三 烯由包括肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的多種細(xì)胞釋放。白三烯與人氣道中的受體結(jié)合并結(jié)合 在其他促炎細(xì)胞（包括酸性粒細(xì)胞和某些骨髓干細(xì)胞）上。已經(jīng)將半胱氨酰白三烯與哮喘 和變應(yīng)性鼻炎的病理生理學(xué)聯(lián)系了起來(lái)。
[0039] 在收縮氣道平滑肌中，白三烯04是最強(qiáng)效的半胱氨酰白三烯。白三烯受體（如 CysLTi)被發(fā)現(xiàn)遍布于身體的呼吸樹(shù)細(xì)胞（包括氣道平滑肌細(xì)胞和氣道巨噬細(xì)胞）和其他 促炎細(xì)胞上，特別是嗜酸性粒細(xì)胞和某些骨髓干細(xì)胞。白三烯還有促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞、樹(shù)突 細(xì)胞和T細(xì)胞之募集的功能。一些權(quán)威人士將嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)當(dāng)作炎癥標(biāo)志。
[0040] FDA批準(zhǔn)在美國(guó)將孟魯司特用于治療常年性變應(yīng)性鼻炎、哮喘、季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎 和鍛煉誘發(fā)的支氣管痙攣。已經(jīng)表明孟魯司特對(duì)于改善哮喘控制或?qū)嶒?yàn)性鼻病毒感染引起 的感冒癥狀評(píng)分無(wú)效。參見(jiàn)Kloepfer KM 等，Effects of montelukast in patients with asthma a