左西替利嗪和孟魯司特在治療血管炎中的用圖
【專利說(shuō)明】左西替利嗪和孟魯司特在治療血管炎中的用途
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本專利申請(qǐng)要求于2013年3月13日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)No. 61/780, 380的 優(yōu)先權(quán)權(quán)益。前述申請(qǐng)出于所有目的通過(guò)引用全部并入本文。
【背景技術(shù)】
[0003] 血管炎被定義為血管壁中存在炎性血細(xì)胞（白血球）并對(duì)對(duì)相鄰結(jié)構(gòu)造成損傷。 血管完整性的喪失可導(dǎo)致出血。歷史上，血管炎被細(xì)分并且依舊被細(xì)分為與受影響血管 的大?。ㄐ⊙堋⒅醒芎痛笱埽┫嚓P(guān)的三類。動(dòng)脈和靜脈二者均被包括。醫(yī)學(xué)界通 常接受的是以下疾病中的許多的精確機(jī)理是待定義的。最近，抗嗜中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體 (antineutrophilcytoplasmicantibody，ANCA)的存在或不存在細(xì)化了該分類。血管炎 的類型的實(shí)例列舉在表VI中，并且在下文進(jìn)一步描述。
[0004] 用于這些血管炎中的許多的經(jīng)典治療是施用糖皮質(zhì)激素，其通常要服用很長(zhǎng)一段 時(shí)間。治療取決于疾病進(jìn)程的性質(zhì)和程度，并且可包括非類固醇抗炎劑、抗組胺藥、細(xì)胞毒 性藥物（如環(huán)磷酰胺）、或免疫抑制劑如甲氨蝶呤。這些藥劑中的許多，特別是在經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí) 間服用后，產(chǎn)生明顯的副作用，如骨髓抑制（白細(xì)胞減少、血小板減少）、繼發(fā)性惡性疾病、 不孕、肺間質(zhì)纖維化、感染和類固醇誘導(dǎo)的糖尿病，其在某些情況下上比原發(fā)疾病本身更惡 劣。
[0005] 對(duì)于治療血管炎和相關(guān)疾病的治療方案（包括提出了一個(gè)或更多個(gè)潛在的病理 學(xué)機(jī)理和/或減輕其任意明顯的癥狀的治療方案），存在著重要的未滿足的需要。
[0006] 概述
[0007] 公開了治療有此需要的患者中的血管炎的方法。所述方法包括向所述患者施用有 效量的左西替利嗪和孟魯司特的組合。
[0008] 對(duì)于任何所公開方法，可以在癥狀開始時(shí)施用左西替利嗪和孟魯司特的組合。
[0009] 對(duì)于任何所公開方法，可以以順序方式施用左西替利嗪和孟魯司特的組合。
[0010] 對(duì)于任何所公開方法，可以以基本同時(shí)的方式施用左西替利嗪和孟魯司特的組 合。
[0011] 在所公開方法的一些實(shí)施方案中，可施用另外的活性劑。另外的活性劑是糖皮質(zhì) 激素，例如強(qiáng)的松。在一些實(shí)施方案中，另外的活性劑可以是類固醇抗炎劑。在一些實(shí)施 方案中，另外的活性劑可以是非類固醇抗炎劑。在一些實(shí)施方案中，活性劑是抗生素，例如 AugnieiiUn?(阿莫西林/β克拉維酸）。在一些實(shí)施方案中，活性劑是抗組胺藥，例如 苯海拉明（Beimdry爾)。在一些實(shí)施方案中，活性劑是細(xì)胞毒素劑或免疫抑制劑，例如 環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和霉酚酸酯。在一些實(shí)施方案中，活性劑是單克隆抗體，例如 奧馬珠單抗（>(〇丨3丨丨嗔)）、利妥昔單抗、干擾素-<1和抗幾5抗體?？紤]到左西替利嗪和孟 魯司特的固有的安全性，所述組合可與幾乎任何前述藥劑一起使用。治療可以是一線的或 二線的，如果是二線的，施用以補(bǔ)充已有治療來(lái)實(shí)現(xiàn)期望的應(yīng)答。一旦實(shí)現(xiàn)（癥狀減輕/改 善相關(guān)實(shí)驗(yàn)室數(shù)值），可將毒性更大的前一種或多種治療逐漸減少，并且在選擇的情況下， 完全停止。左西替利嗪加孟魯司特的組合可繼續(xù)下去直至已達(dá)到在針對(duì)特定類型之血管炎 的文獻(xiàn)中常規(guī)認(rèn)可的明確實(shí)驗(yàn)室或臨床終點(diǎn)。
[0012] 在所公開方法的一些實(shí)施方案中，可以通過(guò)一種或更多種由以下組成的途徑來(lái)向 患者施用所述組合：經(jīng)腸、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、吸入、肌內(nèi)、皮下和經(jīng)口。
[0013] 在一些實(shí)施方案中，可通過(guò)相同的途徑施用左西替利嗪和孟魯司特。
[0014]一個(gè)實(shí)施方案涉及用于治療血管炎的方法、制劑和藥盒。所述方法和制劑包括但 不限于用于向有需要的患者遞送有效濃度的左西替利嗪和孟魯司特的方法和制劑。所述方 法和制劑可包括常規(guī)要素和/或改變釋放的要素，以向患者提供藥物遞送。
[0015] 在一些實(shí)施方案中，所述治療方法、制劑和藥盒可包括例如用于每日施用的雙層 片劑，所述雙層片劑在分開的層中包含左西替利嗪和孟魯司特。或者，每一種藥物可以分開 施用（每晚1片左西替利嗪和1片孟魯司特）。在一些實(shí)施方案中，作為單獨(dú)制劑或分開 的制劑的左西替利嗪和孟魯司特的組合可施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15 天以治療血管炎。雙層片劑或分開的片劑可包裝在提供7至10天療程的泡罩包裝中，說(shuō)明 書包括適應(yīng)癥、施用說(shuō)明和注意事項(xiàng)。雙層片劑或分開的片劑可包裝在提供30天療程的泡 罩包裝中，說(shuō)明書包括適應(yīng)癥、施用說(shuō)明和注意事項(xiàng)。在一些實(shí)施方案中，作為單獨(dú)制劑或 分開的制劑的左西替利嗪和孟魯司特的組合可施用至少每天一次，長(zhǎng)達(dá)數(shù)周、數(shù)月或數(shù)年。 在一些實(shí)施方案中，在一些實(shí)施方案中，作為單獨(dú)制劑或分開的制劑的左西替利嗪和孟魯 司特的組合可施用需要的時(shí)長(zhǎng)，以控制血管炎的癥狀。在一些實(shí)施方案中，作為單獨(dú)制劑或 分開的制劑的左西替利嗪和孟魯司特的組合可每天一次或每天兩次施用，直到抑制炎癥所 需。
[0016] 在一些實(shí)施方案中，作為單獨(dú)制劑或分開的制劑的左西替利嗪和孟魯司特的組合 可如下施用：每天5-15mg左西替利嗪，以分開的劑量每天兩次，以及每天10-20mg孟魯司 特，以分開的劑量每天兩次。
[0017] 附圖簡(jiǎn)述
[0018]圖1示出了提出的利用類固醇模式通路的左西替利嗪和孟魯司特的抗炎作用機(jī) 理的圖。
[0019] 圖2是示出了響應(yīng)于實(shí)施例1中所述左西替利嗪和孟魯司特治療的組合，患有 丘-斯綜合征的患者在從2011年7月到2012年7月一年的呼氣流量峰值數(shù)據(jù)（L/分鐘） 的圖。
[0020] 詳述
[0021] 本實(shí)施方案涉及作為治療血管炎的藥物的左西替利嗪和孟魯司特的組合。施用組 合的左西替利嗪和孟魯司特在治療血管炎的方面表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)和出乎意料的優(yōu)點(diǎn)。此 外，左西替利嗪和孟魯司特的組合可結(jié)合許多現(xiàn)有治療方案安全地使用。
[0022] 左西替利嗪是抗組胺藥，孟魯司特是白三烯受體拮抗劑。如本文所述，左西替利 嗪和孟魯司特的協(xié)同作用縮短了疾病過(guò)程的進(jìn)程，因此降低了發(fā)病率和死亡率。這種組合 療法還可通過(guò)改善癥狀/副作用/疾病過(guò)程本身來(lái)提高生命質(zhì)量，并且可減少健康護(hù)理費(fèi) 用。可在使用左西替利嗪和孟魯司特的組合治療非IgE介導(dǎo)的炎癥以及非IgE介導(dǎo)之炎癥 和IgE介導(dǎo)之炎癥的組合中觀察到這種協(xié)同作用。不希望受到具體理論的約束，非IgE介 導(dǎo)的應(yīng)答可能至少部分地涉及以下事實(shí)，左西替利嗪和孟魯司特二者均影響嗜酸性粒細(xì)胞 的迀移，這是一種被認(rèn)為是炎癥標(biāo)志的白細(xì)胞。
[0023] 左西替利嗪是一種強(qiáng)效的H1抗組胺藥，其主要通過(guò)下調(diào)肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì) 胞表面上的H1受體以阻斷IgE介導(dǎo)的組胺的釋放來(lái)起作用，組胺的釋放造成變應(yīng)性鼻炎 的主要癥狀：打噴嚏、鼻漏、鼻塞（nasalcongestion)、腭發(fā)癢（itchypalate)以及紅癢 (itchyred)和眼睛流淚（wateryeye)。左西替利嗪提供短的達(dá)到峰值血衆(zhòng)水平的時(shí)間， 〇. 9小時(shí)；短的達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平的時(shí)間，40小時(shí)；低分布體積，0. 4L/kg;和在酸性PH(許多急 性炎性疾病狀態(tài)與酸性低生理pH相關(guān)）下，提高的受體親和力，為第一代美吡拉敏的5倍。 左西替利嗪具有約75%的24小時(shí)受體占據(jù)率，這是市售抗組胺藥中最高的。第二代抗組胺 藥的受體占據(jù)率表現(xiàn)為在皮膚疹塊和紅斑研究中與藥效活性相關(guān)聯(lián)，并且在變應(yīng)原激發(fā)室 研究中具有效力。美國(guó)批準(zhǔn)左西替利嗪在小至6個(gè)月齡中治療常年性變應(yīng)性鼻炎和慢性特 發(fā)性蕁麻疹。
[0024]通過(guò)組胺誘導(dǎo)的疹塊和紅斑數(shù)據(jù)，已經(jīng)客觀地將左西替利嗪確定為5種當(dāng)代抗組 胺藥中最強(qiáng)效的。例如，每天5mg的左西替利嗪比每天180mg的美國(guó)常規(guī)處方劑量的非索 那定更有效。在歐洲，成人劑量為每天120mg。與非索那定相比，左西替利嗪具有更低分布 體積，發(fā)炎狀態(tài)（低pH)下的更大的組胺受體親和力，以及生理劑量下更大的24小時(shí)受體 占據(jù)率。表I中示出了相應(yīng)數(shù)值。
[0025]表I
[0026] 非索那定和左西替利嗪的比較
[0028]在體外，左西替利嗪使人鼻病毒滴度減少log-2。不受具體理論的約束，提出的細(xì) 胞作用機(jī)理是降低細(xì)胞內(nèi)蛋白復(fù)合物NF-kB(核因子κΒ)的激活，這繼而導(dǎo)致I-CAM-1減 少。跨膜蛋白I-CAM-1被認(rèn)為是人鼻病毒進(jìn)入細(xì)胞的入口。鼻病毒可發(fā)現(xiàn)于約50 %的急性 哮喘病例中，并且造成"普通感冒"中30-50 %的病例。已經(jīng)獨(dú)立地確定，病毒滴度1個(gè)log 的減少與癥狀改善相關(guān)。此外，已經(jīng)表明左西替利嗪降低嗜酸性粒細(xì)胞的迀移，并且減少炎 性介體IL-4、IL-6和IL-8。信號(hào)傳導(dǎo)蛋白IL-6部分地調(diào)節(jié)：發(fā)燒，身體對(duì)創(chuàng)傷的響應(yīng)，以 及變態(tài)反應(yīng)的急性（立即）期。
[0029] 白三烯受體拮抗劑孟魯司特通過(guò)高親和力且選擇性地結(jié)合CysLTl受體以抑制白 三烯LTD4的生理作用而起作用。白三烯是脂肪信號(hào)傳導(dǎo)分子，其影響包括氣道水腫、平滑 肌收縮和與炎性過(guò)程相關(guān)的改變的細(xì)胞活動(dòng)。白三烯的過(guò)量產(chǎn)生是哮喘和變應(yīng)性鼻炎中炎 癥的主要原因。半胱氨酰白三烯（LTC4、LTD4、LDE4)是花生四烯酸代謝的產(chǎn)物。這些白三 烯由包括肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的多種細(xì)胞釋放。白三烯與人氣道中的受體結(jié)合并結(jié)合 在其他促炎細(xì)胞（包括酸性粒細(xì)胞和某些骨髓干細(xì)胞）上。已經(jīng)將半胱氨酰白三烯與哮喘 和變應(yīng)性鼻炎的病理生理學(xué)聯(lián)系了起來(lái)。
[0030] 在收縮氣道平滑肌中，白三烯比是最強(qiáng)效的半胱氨酰白三烯。白三烯受體（如 CysLTi)被發(fā)現(xiàn)遍布于身體的呼吸樹細(xì)胞（包括氣道平滑肌細(xì)胞和氣道巨噬細(xì)胞）和其他 促炎細(xì)胞上，特別是嗜酸性粒細(xì)胞和某些骨髓干細(xì)胞。白三烯還有促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞、樹突 細(xì)胞和T細(xì)胞之募集的功能。一些權(quán)威人士將嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)當(dāng)作炎癥標(biāo)志。
[0031]FDA批準(zhǔn)在美國(guó)將孟魯司特用于治療常年性變應(yīng)性鼻炎、哮喘、季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎 和鍛煉誘發(fā)的支氣管痙攣。已經(jīng)表明孟魯司特對(duì)于改善哮喘控制或?qū)嶒?yàn)性鼻病毒感染引起 的感冒癥狀評(píng)分無(wú)效。參見KloepferKM等，Effectsofmontelukastinpatientswith asthmaafterexperimentalinoculationwithhumanrhinovirus16.AnnalsAllergy AsthmaImmunology. 2011;106:252-257。與左西替利嗪不同，在用孟魯司特治療的鼻病毒 感染個(gè)體中未觀察到病毒釋放減少，并且報(bào)道的感冒癥狀評(píng)分與安慰劑治療個(gè)體相比沒有 顯著差異。繼發(fā)性結(jié)果的分析表明，孟魯司特可保護(hù)免于普通感冒感染引起的肺功能降低 和痰中嗜酸性粒細(xì)胞增加。在恢復(fù)期中，安慰劑組中痰嗜酸性粒細(xì)胞的百分比升高，而孟魯 司特組保持在基線水平。此外，在孟魯司特治療的患者中，呼氣流量峰值未降低。另一些 研究表明孟魯司特治療對(duì)患有急性呼吸道合胞病毒細(xì)支氣管炎的患者的呼吸癥狀沒有影 口向。參見Bisgaard，H.等，Studyofmontelukastforthetreatmentofrespiratory sy