本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種孟魯司特鈉片劑及其制備方法。

背景技術(shù)：
孟魯司特鈉于1998年2月在美國(guó)首次上市，用于預(yù)防和長(zhǎng)期治療15歲以上的哮喘患病者，2000年得到我國(guó)進(jìn)口批準(zhǔn)，由默沙東有限公司在我國(guó)上市，商品名順爾寧。結(jié)構(gòu)式如下：孟魯司特鈉為白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，有引濕性，易溶于乙醇、丙酮、乙酸乙酯中。孟魯司特鈉對(duì)光、濕、熱穩(wěn)定性差，目前的上市制劑，尤其是片劑采用一般生產(chǎn)工藝，如濕法制粒、干法制粒、直接壓片等，均難以保證片劑生產(chǎn)和貯存過(guò)程中的穩(wěn)定性。專(zhuān)利CN1287792C，考察了孟魯司特鈉分散片的制備工藝，確定制備工藝是處方量的孟魯司特鈉、崩解劑混合均勻，制粒烘干后加入潤(rùn)滑劑混勻壓片，盡管崩解迅速，但采用濕法制粒工藝，濕度、溫度等條件，導(dǎo)致孟魯司特鈉在生產(chǎn)過(guò)程中即降解。專(zhuān)利CN100591329C，提供了一種可流動(dòng)和可分散的藥物組合物，其包含具有涂覆了孟魯司特鈉的基底的顆粒和一種潤(rùn)滑劑，可以通過(guò)對(duì)基底涂覆孟魯司特鈉水溶液來(lái)制備。但同樣容易在生產(chǎn)過(guò)程中造成孟魯司特鈉的降解，另外貯存過(guò)程中的穩(wěn)定性無(wú)法保障。CN101732268B，提供了一種孟魯司特鈉片劑及其制備方法。本發(fā)明提供的孟魯司特鈉片劑由孟魯司特鈉、填充劑、崩解劑、粘合劑、著色劑、潤(rùn)滑劑和助流劑組成。采用干法制粒后直接壓片，并且使用著色劑，操作過(guò)程中能夠起到很好的避光作用，方便操作，避開(kāi)了干燥過(guò)程及濕熱對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，產(chǎn)品穩(wěn)定性得以提高。但貯存過(guò)程中的穩(wěn)定性同樣無(wú)法保障。CN101773481A，在孟魯司特鈉咀嚼片輔料中加入硬脂酸鋅和遮光劑氧化鐵紅、氧化鐵黃、二氧化鈦，以降低有關(guān)物質(zhì)的含量及提高咀嚼片的穩(wěn)定性。但采用濕法制粒工藝，同樣易造成生產(chǎn)和貯存過(guò)程中的降解。CN102552921A公開(kāi)了一種孟魯司特鈉組合物，組合物由孟魯司特鈉和聚丙烯酸樹(shù)脂L100-55組成，盡管較好的抑制了孟魯司特鈉的氧化降解，但同樣難以避免孟魯司特鈉在溫度、濕度下的降解。CN1852713B公開(kāi)了孟魯司特鈉的新的多晶型及其使用方法和含有所述新晶型的藥用組合物。文中指出A型顯示出29(+/-2)J/g的熔融焓(6/8)，且A型比B型更具熱力學(xué)穩(wěn)定性(7/8)。但其熔融焓值不高，穩(wěn)定性有待考察，且其制備工藝中用到多種有機(jī)溶劑，難以完全除盡，可能會(huì)殘留在終產(chǎn)品中，危及患者的安全。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
現(xiàn)有技術(shù)中，均未能從根本上解決孟魯司特鈉制劑生產(chǎn)和貯存過(guò)程中的穩(wěn)定性問(wèn)題，本發(fā)明擬提供一種穩(wěn)定性好的孟魯司特鈉片劑，以解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，發(fā)明人考慮到藥物的降解，應(yīng)該與孟魯司特鈉存在多晶型現(xiàn)象有關(guān)，通過(guò)熱分析檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)市售原料為無(wú)定型藥物，為此，發(fā)明人擬采用工藝切實(shí)可行，無(wú)溶劑殘留，穩(wěn)定性更好的晶型，然后與藥學(xué)上可接受的輔料混合均勻，制備制劑。在此理論基礎(chǔ)上，發(fā)明人考慮到，溫度、濕度、壓力、光照、結(jié)晶時(shí)間、攪拌、種晶、溶劑等均能引起藥物晶型的改變，但鑒于原料對(duì)濕、熱、光不穩(wěn)定，結(jié)晶時(shí)間、攪拌、種晶等為合成控制，壓力改變晶型能耗較大，有必要找到一種新方法改變藥物孟魯司特鈉晶型，經(jīng)過(guò)大量實(shí)驗(yàn)，發(fā)明人驚奇的發(fā)現(xiàn)，利用超臨界流體脫溶劑法，將孟魯司特鈉溶于有機(jī)溶劑中，放入超臨界流體設(shè)備中，通入超臨界CO2，使溶劑膨脹，內(nèi)聚能和溶解能力降低，形成較大的過(guò)飽和度，導(dǎo)致孟魯司特鈉結(jié)晶析出，得到的晶體孟魯司特鈉，穩(wěn)定性大幅提高。在本項(xiàng)發(fā)明中，發(fā)明人創(chuàng)造性提出，利用超臨界流體脫溶劑法制備晶型孟魯司特鈉原料，然后與藥學(xué)上可接受的輔料混合均勻，制備制劑，其穩(wěn)定性大幅提高，得到了意想不到的效果。具體而言，本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)實(shí)現(xiàn)的：所述的孟魯司特鈉片劑，孟魯司特鈉經(jīng)過(guò)超臨界流體脫溶劑法處理，然后與藥劑學(xué)上可接受的輔料直接壓片而成。其處理方法如下：孟魯司特鈉溶于有機(jī)溶劑中，放入超臨界流體設(shè)備中，在壓力為8-40MPa下，通入超臨界CO2，制備而成。所述的片劑，有機(jī)溶劑為乙醇、丙酮、乙酸乙酯中的一種或多種。所述的片劑，有機(jī)溶劑為乙醇。所述的片劑，藥用輔料包括填充劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑。所述的片劑，填充劑為乳糖、微晶纖維素、甘露醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉中的一種或幾種，優(yōu)選的是微晶纖維素。所述的片劑，崩解劑為交聯(lián)聚維酮、羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種，優(yōu)選的是羧甲基淀粉鈉。所述的片劑，潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種，優(yōu)選的是硬脂酸鎂。所述的孟魯司特鈉片劑制備方法，包含如下步驟：(1)孟魯司特鈉原料溶解在乙醇中，得含藥溶液；(2)將含藥溶液放入超臨界流體設(shè)備中，在壓力為8-40Mpa下，通入超臨界CO2，析出晶體孟魯司特鈉；(3)將得到的孟魯司特鈉與微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混合均勻，直接壓片，即得。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)越性如下：(1)晶型孟魯司特鈉采用超臨界流體脫溶劑法，無(wú)水操作，溫度低，避免了生產(chǎn)過(guò)程中的降解；(2)穩(wěn)定性大大提高；(3)工藝簡(jiǎn)單易行，適合工業(yè)化生產(chǎn)；具體實(shí)施例現(xiàn)通過(guò)以下實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步描述本發(fā)明的有益效果，實(shí)施例僅用于例證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時(shí)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見(jiàn)的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。實(shí)施例11.1晶型孟魯司特鈉制備孟魯司特鈉(以孟魯司特鈉計(jì))10g丙酮30ml制備工藝將孟魯司特鈉溶于丙酮中，放入超臨界流體設(shè)備中，在壓力為8Mpa下，通入超臨界CO2，使溶劑膨脹，內(nèi)聚能和溶解能力降低，形成較大的過(guò)飽和度，導(dǎo)致孟魯司特鈉結(jié)晶析出，得到細(xì)小顆粒狀的晶體孟魯司特鈉。1.2片劑處方制備工藝原料過(guò)100目篩，與微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、滑石粉混合均勻，壓片即得。實(shí)施例21.1晶型孟魯司特鈉制備孟魯司特鈉(以孟魯司特鈉計(jì))10g無(wú)水乙醇40ml制備工藝將孟魯司特鈉溶于無(wú)水乙醇中，放入超臨界流體設(shè)備中，在壓力為40Mpa下，通入超臨界CO2，使溶劑膨脹，內(nèi)聚能和溶解能力降低，形成較大的過(guò)飽和度，導(dǎo)致孟魯司特鈉結(jié)晶析出，得到晶體孟魯司特鈉。1.2片劑處方制備工藝原料過(guò)100目篩，與微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂混合均勻，壓片即得。實(shí)施例31.1晶型孟魯司特鈉制備孟魯司特鈉(以孟魯司特鈉計(jì))10g無(wú)水乙醇40ml制備工藝將孟魯司特鈉溶于無(wú)水乙醇中，放入超臨界流體設(shè)備中，在壓力為12Mpa下，通入超臨界CO2，使溶劑膨脹，內(nèi)聚能和溶解能力降低，形成較大的過(guò)飽和度，導(dǎo)致孟魯司特鈉結(jié)晶析出，得到晶體孟魯司特鈉。1.2片劑處方制備工藝原料過(guò)100目篩，與乳糖、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混合均勻，壓片即得。實(shí)施例41.1晶型孟魯司特鈉制備孟魯司特鈉(以孟魯司特鈉計(jì))10g無(wú)水乙醇40ml制備工藝將孟魯司特鈉溶于無(wú)水乙醇中，放入超臨界流體設(shè)備中，在壓力為8-40Mpa下，通入超臨界CO2，使溶劑膨脹，內(nèi)聚能和溶解能力降低，形成較大的過(guò)飽和度，導(dǎo)致孟魯司特鈉結(jié)晶析出，得到晶體孟魯司特鈉。1.2片劑處方制備工藝原料過(guò)100目篩，與乳糖、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混合均勻，壓片即得。實(shí)施例51.1晶型孟魯司特鈉制備孟魯司特鈉(以孟魯司特鈉計(jì))10g無(wú)水乙醇40ml制備工藝將孟魯司特鈉溶于無(wú)水乙醇中，放入超臨界流體設(shè)備中，在壓力為8-40Mpa下，通入超臨界CO2，使溶劑膨脹，內(nèi)聚能和溶解能力降低，形成較大的過(guò)飽和度，導(dǎo)致孟魯司特鈉結(jié)晶析出，得到晶體孟魯司特鈉。1.2片劑處方制備工藝原料過(guò)100目篩，與乳糖、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混合均勻，壓片即得。對(duì)比實(shí)施例片劑處方制備工藝原料過(guò)100目篩，與微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混合均勻，壓片即得。驗(yàn)證實(shí)施例1.超臨界流體脫溶劑法處理前后原料圖譜1.1市售原料DSC圖譜，見(jiàn)說(shuō)明書(shū)附圖1。圖1是未處理原料的圖譜。1.2超臨界流體脫溶劑法制備晶型孟魯司特鈉原料DSC圖譜，見(jiàn)說(shuō)明書(shū)附圖2。圖2是處理后原料圖譜。從圖中看出：未處理前原料為無(wú)定型，沒(méi)有明顯吸熱峰；處理后，原料變?yōu)榫?，吸熱峰明顯，吸熱峰值170℃，熔融熱焓92J/g。較A晶型熔融焓值(29J/g)更高，提示本發(fā)明晶型熱力學(xué)穩(wěn)定性高于晶型A和B。2.有關(guān)物質(zhì)避光操作，精密量取含量測(cè)定項(xiàng)下的供試品溶液和0.1％的對(duì)照品溶液各20μl，照含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜條件試驗(yàn)。供試品溶液的色譜圖中如顯雜質(zhì)峰，以峰面積按孟魯司特計(jì)算各降解物的含量，單個(gè)雜質(zhì)的含量不得過(guò)0.1％；總雜質(zhì)含量不得過(guò)0.2％。實(shí)施例樣品在40℃，75％RH加速6個(gè)月，有關(guān)物質(zhì)結(jié)果見(jiàn)表1。表1有關(guān)物質(zhì)測(cè)定結(jié)果從表中可知：實(shí)施例1-5將藥物晶型轉(zhuǎn)變后，穩(wěn)定性大幅提高；對(duì)比實(shí)施例因?yàn)椴捎脽o(wú)定型原料，穩(wěn)定性較差。3.溶出度避光操作。取本品，照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XC第二法)，以0.5％十二烷基硫酸鈉溶液900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法測(cè)定，經(jīng)15分鐘時(shí)，取溶液約15ml濾過(guò)，棄去初濾液10ml，精密量取續(xù)濾液25μl，照含量均勻度項(xiàng)下的色譜條件測(cè)定；另取孟魯司特二環(huán)己胺鹽對(duì)照品約30mg，精密稱(chēng)定，置100ml棕色量瓶中，加甲醇約80ml，超聲10分鐘使溶解，放至室溫，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，精密量取2ml置100ml棕色量瓶中，加上述溶劑稀釋至刻度，搖勻，同法測(cè)定，計(jì)算出每片的溶出量。限度應(yīng)為標(biāo)示量的80％，應(yīng)符合規(guī)定。表2實(shí)施例溶出度測(cè)定結(jié)果實(shí)施例測(cè)定結(jié)果(％)實(shí)施例196.2實(shí)施例297.3實(shí)施例398.1實(shí)施例498.5實(shí)施例5100.6對(duì)比實(shí)施例98.3從表中看出，實(shí)施例1-5，對(duì)比實(shí)施例均完全溶出，說(shuō)明原料經(jīng)超臨界處理，由無(wú)定型變?yōu)榫秃?，同樣溶出完全。以上結(jié)果表明，本發(fā)明技術(shù)在保證療效的前提下，穩(wěn)定性大大提高。驗(yàn)證了本發(fā)明的優(yōu)越性。