發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明一般涉及神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明提供了刺激神經(jīng)形成和抑制神經(jīng)元變性的方法和組合物發(fā)明背景阿爾茨海默病是一種逐漸破壞神經(jīng)元的腦部疾病。在美國超過4百50萬的人患有阿爾茨海默病，它們最常在老年人中發(fā)生。65歲以上患阿爾茨海默病的危險每5年增加1倍，在85歲達到50％?；及柎暮Ｄ〉幕颊邌适Я藢W(xué)習(xí)、記憶、說理、作判斷、溝通和進行日?；顒拥哪芰?。照顧阿爾茨海默病患者的直接和間接花銷每年至少增加1000億美元。中風和外傷性腦損傷也會導(dǎo)致神經(jīng)元喪失并導(dǎo)致認知衰退。刺激神經(jīng)產(chǎn)生也可以用于治療抑郁癥。抑郁癥是根據(jù)情緒的最終變化而進行分類的，它也可能與精神病有關(guān)。由MRI成像研究第一次發(fā)現(xiàn)的抑郁癥、應(yīng)激和神經(jīng)產(chǎn)生出現(xiàn)之間的關(guān)系表明了，在大多數(shù)抑郁癥中右和左海馬體積減小(Sheline等人，1996；Bremner等人，2000；Mervaala等人，2000)。進一步的研究表明，在抑郁癥患者的腦中觀察到的體積減小是由于對海馬具有特異性的糖皮質(zhì)激素-誘導(dǎo)的神經(jīng)元喪失(Lee等人，2002review；Lucassen等人，2001；Sapolsky2000)。其他研究進一步證明了神經(jīng)形成和抑郁癥之間的密切關(guān)系。數(shù)據(jù)表明，長期的應(yīng)激會導(dǎo)致體積改變和神經(jīng)形成減少(Czeh等人，2001；Pham等人，2003)。另一方面，導(dǎo)致神經(jīng)形成減少的藥劑也可以在抑郁癥中作為致病因子，特別是糖皮質(zhì)激素和排泄5-羥色胺(Brezun和Daszuta,1999)。最后，使用X-射線來除去小鼠中氟西汀-誘導(dǎo)的神經(jīng)形成導(dǎo)致的新細胞的研究可以逆轉(zhuǎn)新抑制進食表中的抗抑郁行為活動(Santerelli等人，2003)。使用神經(jīng)形成劑來治療阿爾茨海默病或抑郁癥的一個挑戰(zhàn)是，新生的神經(jīng)元必須存活足夠長的時間以產(chǎn)生功能性神經(jīng)元。需要一種神經(jīng)性藥劑，其可以促進神經(jīng)元前體的增殖和促進神經(jīng)元的分化和存活。發(fā)明簡述本發(fā)明提供用于刺激神經(jīng)形成的方法和包含用于刺激神經(jīng)形成的化合物的組合物。本發(fā)明的方法和組合物對于治療神經(jīng)變性疾病阿爾茨海默病和神經(jīng)精神病例如抑郁癥是特別有用的。該方法和組合物也適于制造作為單一組合物或作為組合物的混合物的研究產(chǎn)品。本發(fā)明的方法和包含該化合物的組合物也可以用于抑制神經(jīng)元變性。因此，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)特別可以用于治療特征在于神經(jīng)元喪失的疾病和病癥，包括但不限于，阿爾茨海默病、中風、外傷性腦損傷和抑郁癥。本文所公開的是化合物，制備該化合物的方法，包含該化合物的組合物和使用該化合物的方法。在一個方面，本發(fā)明提供組合物，其包含用于刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的化合物。在一個特定的實施方案中，組合物可以包含具有下列結(jié)構(gòu)的化合物：其中：在各個位置上的R1獨立地選自F、Cl、Br、R7或-O-R7，其中R7是任選取代的1-6個碳的烷基或6-14個碳的芳基或芳烷基；R2選自O(shè)或S；R3是(CH2)m，其中m是1，2或3；R4選自N和(CHn)，其中n等于1或2，條件是當R4是氮時，R3中的m應(yīng)當不等于1；R5是取代的雜環(huán)芳基；和R6是H。在另一個實施方案中，組合物可以包含具有下列結(jié)構(gòu)的化合物：其中：在各個位置上的R1獨立地選自F、Cl、Br、R7或-O-R7，其中R7是任選取代的1-6個碳的烷基或6-14個碳的芳基或芳烷基；R2選自O(shè)或S；和R3選自烷基、環(huán)烷基、1-10個碳的芳烷基、取代的芳基或取代的雜芳基。在一個可替代的實施方案中，組合物可以包含具有下列結(jié)構(gòu)的化合物：其中：在各個位置上的R1獨立地選自F、Cl、Br、R7或-OR7，其中R7是任選取代的1-6個碳的烷基或6-14個碳的芳基或芳烷基；R2選自O(shè)或S；和R3選自取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、1-12個碳的芳烷基、雜芳基或雜芳-烷基。在另一個實施方案中，組合物可以包含具有下列結(jié)構(gòu)的化合物：其中：在各個位置上的R1獨立地選自F、Cl、Br、R7或-O-R7，其中R7是任選取代的1-6個碳的烷基或6-14個碳的芳基或芳烷基；R2選自O(shè)或S；R3選自1-6個碳的烷基或1-6個碳的醚；和R4選自6-14個碳的芳基、芳烷基、取代的芳基、取代的雜芳基或取代的雜芳-烷基。在另一個方面，本發(fā)明涉及方法和包含在治療與神經(jīng)元喪失有關(guān)的任何疾病的治療中有用的化合物的組合物。更具體地，本發(fā)明進一步提供了在哺乳動物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法。在一個具體的實施方案中，本發(fā)明可以包含給哺乳動物施用包含所述化合物的組合物。包含所述化合物的組合物可以以在哺乳動物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的量施用。在一個進一步的實施方案中，一種治療患有神經(jīng)變性疾病或病癥的哺乳動物的方法可以包括將有效量的包含所述化合物的組合物施用于哺乳動物。在一個進一步的實施方案中，一種治療患有神經(jīng)精神疾病或病癥的哺乳動物的方法可以包括將有效量的包含所述化合物的組合物施用于哺乳動物。在另一個方面，本發(fā)明也包括包含所述化合物的藥物組合物。也公開了有效量的包含該化合物的藥物組合物的施用途徑和劑量。本發(fā)明的化合物可以與其他藥劑以不同的方案聯(lián)合施用以有效地治療疾病。本發(fā)明還包括包含本發(fā)明的化合物和組合物的試劑盒，如本領(lǐng)域所知，它可以作為一種手段來根據(jù)當前臨床實踐的需要提供標準試劑和藥物。本發(fā)明的試劑盒包括試驗和篩選試劑盒和方法，以便能使醫(yī)生測定體液中活性成分的水平。本發(fā)明的試劑盒也包括研究級的試劑及研究者可以使用和購買的試劑盒。發(fā)明詳述應(yīng)當理解的是，本發(fā)明并不限于本文所述的特定方法、試驗等等，因為它們都是可以改變的。也應(yīng)當理解的是，本文所使用的術(shù)語僅僅是出于描述具體實施方案的目的，并不意欲限制本發(fā)明的范圍。除非另有說明，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員一般所理解的相同含義。盡管可以在實施或試驗本發(fā)明中使用本文所述的那些類似或相同的任何方法和組合物，但也描述了優(yōu)選的方法和組合物。I.定義本文使用的術(shù)語“化合物”是指本文所述的結(jié)構(gòu)和式的所有重復(fù)形式，也包括其生理學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明的化合物的生理學(xué)可接受的鹽的例子包括適當堿產(chǎn)生的鹽，例如堿金屬例如鈉和堿土金屬例如鎂、銨和NX4+(其中X是C1-C4烷基)。氨基的生理學(xué)可接受的鹽可以包括但不限于有機羧酸例如醋酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、丙二酸、蘋果酸、羥乙磺酸、乳糖酸和琥珀酸；有機磺酸例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸；和無機酸例如鹽酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸的鹽。羧基化合物的生理學(xué)可接受的鹽包括但不限于，該化合物的陰離子與適當?shù)年栯x子例如Na+和NX4+(其中X獨立地選自H或C1-C4烷基)的組合。對于治療應(yīng)用，本發(fā)明的化合物的鹽將是生理學(xué)可接受的，即，這些鹽是由生理學(xué)可接受的酸或堿產(chǎn)生的，但是非生理學(xué)可接受的酸或堿的鹽也可以在生理學(xué)可接受的化合物的制備或純化中使用。因此，這些鹽無論是否是由生理學(xué)可接受的酸或堿產(chǎn)生的，都是在本發(fā)明的范圍內(nèi)?！巴榛笔荂1-C18的烴，包含正、仲、叔或環(huán)碳原子。“烯基”是C2-C18的烴，包含具有至少一個不飽和位點的正、仲、叔或環(huán)碳原子，即碳碳sp2雙鍵。例子包括但不限于，乙烯或乙烯基(-CH＝＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、環(huán)戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝＝CH2)。“炔基”是C2-C18的烴，包含具有至少一個不飽和位點的正、仲、叔或環(huán)碳原子，即碳碳sp叁鍵。例子包括但不限于，乙炔基(-C≡-CH)和炔丙基(-CH2C≡-CH)。術(shù)語“亞烷基(alkylene)”和“烷基二基”分別是指1-18個碳原子的飽和的、有支鏈或直鏈或環(huán)烴基，它們具有通過除去母體烷烴的相同或兩個不同的碳原子上的2個氫原子而產(chǎn)生的兩個單價基團中心。典型的烷撐基團包括但不限于，亞甲基(-CH2-)、1,2-乙基(-CH2CH2-)1,3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等等?！皝喯┗笔侵?-18個碳原子的不飽和的、有支鏈或直鏈或環(huán)烴基，它們具有通過除去母體烯烴即碳-碳雙鍵部分的相同或兩個不同的碳原子上的2個氫原子而產(chǎn)生的兩個單價基團中心。典型的亞烯基基團包括但不限于1,2-乙烯(-CH＝CH-)?！皝喨不笔侵?-18個碳原子的不飽和的、有支鏈或直鏈或環(huán)烴基，它們具有通過除去母體炔烴即碳-碳叁鍵部分的相同或兩個不同的碳原子上的2個氫原子而產(chǎn)生的兩個單價基團中心。典型的亞炔基基團包括但不限于，乙炔基(-C≡C-)、炔丙基(-CH2C≡C-)和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡-CH-)。“芳基”是指通過除去母體芳香環(huán)系統(tǒng)的單個碳原子上的一個氫原子而產(chǎn)生的6-20個碳原子的單價芳香烴基。典型的芳基包括但不限于，苯、取代的苯、萘、蒽、聯(lián)苯等等衍生得到的基團?！半s芳基”是指通過除去母體芳香環(huán)系統(tǒng)的單個碳原子上的一個氫原子而產(chǎn)生的一個或多個碳原子和一個或多個選自N、O、S或P的原子的單價芳香基。雜芳基可以是具有3到7個環(huán)成員的單環(huán)(2到6個碳原子和1到3個選自N、O、S或P的雜原子)或具有7到10個環(huán)成員的雙環(huán)(4到9個碳原子和1到3個選自N、O、S或P的雜原子)。雜芳基雙環(huán)具有排列為雙環(huán)[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系統(tǒng)的7到10個環(huán)原子(6到9個碳原子和1到2個選自N、O和S的雜原子)；或具有排列為雙環(huán)[5,6]或[6,6]系統(tǒng)的9到10個環(huán)原子(8到9碳原子和1到2個選自N、O和S的雜原子)。雜芳基可以通過穩(wěn)定的共價鍵通過碳、氮、硫、磷或其他原子與藥物骨架相連。雜芳基包括吡啶基、二氫吡啶基異構(gòu)體、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、s-三嗪基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻唑基、呋喃基、硫代呋喃基、噻吩基和吡咯基。“芳烷基”是指脂肪族烷基，其中與碳原子，典型地末端或sp3碳原子相連的一個氫原子，被芳基取代。典型的芳烷基包括但不限于，芐基、2-苯基乙-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并芐基、2-萘并苯基乙-1-基等等。芳烷基包含6到20碳原子，例如芳烷基的烷基部分，包括烷基、烯基或炔基是1到6個碳原子，芳基部分是5到14個碳原子。取代的取代基例如“取代的烷基”、“取代的芳基”、“取代的雜芳基”和“取代的芳基烷基”分別是指烷基、芳基和芳基烷基，其中用一個取代基分別獨立地取代一個或多個氫原子。典型的取代基包括但不限于，-X、-R、-O—、-OR、-SR、-S—、-NR2、-NR3,、＝＝NR、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝＝N2、-N3、NC(＝O)R、-C(＝＝O)R、-C(＝O)NRR、-S(＝O)2O-、-S(＝＝O)2OH、-S(＝＝O)2R、-OS(＝＝O)2OR、-S(＝O2NR、-S(＝O)R、-OP(＝O)O2RR、-P(＝＝O)O2RR-P(＝＝O)(O—)2、-P(＝＝O)(OH)2、-C(＝＝O)R、-C(＝O)X、-C(S)R、-C(O)OR、-C(O)O—、-C(S)OR、-C(O)SR、-C(S)SR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-C(NR)NRR，其中X分別獨立地是鹵素：F、Cl、Br或I；和R分別獨立地是-H、烷基、芳基、雜環(huán)、保護基或前藥部分。亞烷基、亞烯基和亞炔基可被類似地取代?！半s環(huán)”是指包含至少一個N、O、S或P的飽和、不飽和或芳香環(huán)系統(tǒng)。因此，雜環(huán)包括雜芳基。本文使用的雜環(huán)包括但不限于在PAQUETTE,PRINCIPLESOFMODERNHETEROCYCLECHEMISTRY(W.A.Benjamin,NewYork,1968)，特別是在第1，3，4，6，7和9章中；和THECHEMISTRYOFHETEROCYCLECOMPOUNDS,ASERIESOFMONOGRAPHS(JohnWiley&Sons,NewYork,1950至今)，特別是第13，14，16，19和28卷；KATRITZKY等人，COMPREHENSIVEHETEROCYCLECHEMISTRY(PergamonPress,1996)；和82J.AM.CHEM.SOC.5566(1960)描述的雜環(huán)。雜環(huán)包括但不限于，吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氫硫代苯基、硫氧化的四氫硫代苯基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、噻萘基(thianaphthalenyl)、吲哚基、吲哚子基(indolenyl)、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氫呋喃基、二-四氫呋喃基、四氫吡喃基、二-四氫吡喃基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、吖辛基、三嗪基、6H-1,2,5-硫代二嗪基、2H,6H-1,5,2-二硫嗪基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫噸基、吩噁嗪基、2H-吡咯基、異噻唑基、異噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、中氮茚基、異吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、肽嗪基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、異色滿基、色滿基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、奎寧環(huán)基、嗎啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并噁唑基、氧吲哚基、苯并噁唑基和isatinoyl。碳連接的雜環(huán)包括但不限于，在吡啶的2，3，4，5或6位，噠嗪的3，4，5或6位，嘧啶的2，4，5或6位，吡嗪的2，3，5或6位，呋喃、四氫呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯的2，3，4或5位，噁唑、咪唑或噻唑的2，4或5位，異噁唑、吡唑或異噻唑的3，4或5位，氮丙啶的2或3位，吖丁啶的2，3或4位，喹啉的2，3，4，5，6，7或8位或者異喹啉的1，3，4，5，6，7或8位連接的那些。更典型的，碳連接的雜環(huán)包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、5-噠嗪基、6-噠嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。氮連接的雜環(huán)包括但不限于，在氮丙啶、吖丁啶、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氫吲哚、1H-吲唑的1位，異吲哚或異二氫吲哚的2位，嗎啉的4位和咔唑或β-咔啉的9位連接的那些。更典型地，氮連接的雜環(huán)包括1-氮丙啶基、1-吖丁啶基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。“碳環(huán)”是指飽和、不飽和或芳環(huán)，作為單環(huán)時其具有3到7個碳原子，作為雙環(huán)時其具有7到12碳原子。單環(huán)碳環(huán)具有3到6個環(huán)原子，更典型地具有5或6個環(huán)原子。雙環(huán)碳環(huán)具有7－12個環(huán)原子，例如排列為雙環(huán)[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]環(huán)，或具有9或10個碳原子，排列為雙環(huán)[5,6]或[6,6]系統(tǒng)。單環(huán)碳環(huán)包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、1-環(huán)戊-1-烯基、1-環(huán)戊-2-烯基、1-環(huán)戊-3-烯基、環(huán)己基、1-環(huán)己-1-烯基、1-環(huán)己-2-烯基、1-環(huán)己-3-烯基、苯基、spiryl和萘基。因此碳環(huán)包括芳基。本文使用的術(shù)語“手性”是指具有鏡像配偶體的不重疊性的分子，而術(shù)語“非手性”是指與它們的鏡像配偶體可重疊的分子。術(shù)語“立體異構(gòu)體”是指具有相同的化學(xué)結(jié)構(gòu)，但在空間上原子或基團的排列不同的化合物?！胺菍τ丑w”是指具有兩個或更多個的手性中心的立體異構(gòu)體，它的分子互相不為鏡像。非對映體具有不同的物理性質(zhì)，例如熔點、沸點、光譜性質(zhì)和反應(yīng)性。非對映體的混合物可以利用高分辨率分析方法例如電泳和色譜來分離?！皩τ丑w”是指化合物的兩種立體異構(gòu)體，它們互相之間是不可重疊的鏡像。本文使用的立體化學(xué)的定義和約定一般遵循MCGRAW-HILLDICTIONARYOFCHEMICALTERMS(S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillBookCompany,NewYork,1984)；和ELIEL,E.和WILEN,S.,STEREOCHEMISTRYOFORGANICCOMPOUNDS(JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,1994)。許多有機化合物以光學(xué)活性形式存在，即它們具有旋轉(zhuǎn)平面偏光的平面的能力。在描述光學(xué)活性的化合物時，使用前綴D和L或R和S來描述分子的絕對構(gòu)型的手性中心。使用前綴d和l或(+)和(-)來命名化合物的平面偏光的旋轉(zhuǎn)，(-)或l是指左旋的。具有前綴(+)或d的化合物是右旋的。對于給定的化學(xué)結(jié)構(gòu)，除了互為鏡像外這些立體異構(gòu)體是相同的。特定的立體異構(gòu)體也稱作對映體，這些異構(gòu)體的混合物通常稱作對映體混合物。對映體的50：50混合物稱作外消旋混合物或外消旋物，當在化學(xué)反應(yīng)或過程中沒有立體選擇性或立體專一性時通常會發(fā)生這種情況。術(shù)語“外消旋混合物”和“外消旋物”是指沒有光學(xué)活性的兩種對映體物質(zhì)的等摩爾混合物。本文使用的術(shù)語“治療”、“療法”等等一般是指獲得需要的藥理和/或生理效應(yīng)。該效應(yīng)可以是預(yù)防性的，完全或部分地預(yù)防了疾病或其癥狀和/或可以是治療性的，部分或完全穩(wěn)定或治愈疾病和/或由于疾病產(chǎn)生的副作用。本文使用的“治療”涵蓋了對患者疾病的任意治療，包括：(a)預(yù)防易感染疾病或癥狀但還沒診斷出患病的患者所發(fā)生的疾病或癥狀；(b)抑制疾病的癥狀，即阻止其發(fā)展；或(c)緩解疾病的癥狀，即，導(dǎo)致疾病或癥狀退化。本文使用的術(shù)語“藥學(xué)可接受的載體”是指任意和全部的溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗菌和抗真菌劑、等張劑和藥學(xué)活性物質(zhì)的吸收延遲劑，這些是本領(lǐng)域公知的。除了與該化合物不相容的任何常規(guī)介質(zhì)或試劑外，關(guān)注它在治療性組合物中的應(yīng)用。補充性的化合物也可以摻入到該組合物中。本文使用的術(shù)語“賦形劑”是指所使用的添加劑，以將活性化合物轉(zhuǎn)換為適合預(yù)定目的的形式。對于適合施用于人的本發(fā)明的組合物，術(shù)語“賦形劑”是指在HANDBOOKOFPHARMACEUTICALEXCIPIENTS,AmericanPharmaceuticalAssociation,2ndEd.(1994)中描述的那些賦形劑，將其以整體引入本文。術(shù)語“賦形劑”是指包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、溶劑、懸浮劑、染料、膨脹劑、表面活性劑、輔料等等。液體賦形劑可以選自各種油，包括石油、動物、植物或合成來源的油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油、氫化植物油、棉籽油、落花生油、玉米油、胚油、橄欖油或蓖麻油等等。適當?shù)馁x形劑也包括但不限于，填充劑例如糖、乳糖、果糖、蔗糖、肌醇、甘露醇或山梨糖醇、木糖醇、海藻糖、纖維素制品和/或磷酸鈣、磷酸三鈣或磷酸氫鈣，以及淀粉糊、使用變性淀粉、玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、西黃蓍膠、乙氧基化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨糖酯、微晶纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮和淀粉羥乙酸鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮及其混合物。如果需要，可以加入崩解劑，例如上述的淀粉和羧甲基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或海藻酸或其鹽例如海藻酸鈉。輔料包括硅石、硬脂酸或其鹽，例如硬脂酸鎂、硬脂酸延胡索酸鈉或硬脂酸鈣。短語“治療有效量”是指所述化合物的量可以有效地預(yù)防、改善、治療或延遲疾病或病癥的發(fā)生。本發(fā)明的藥物組合物可以施用于任何可以體驗本發(fā)明的化合物的有益效果的動物。這些動物包括人和非人的動物例如靈長類、寵物和農(nóng)場動物。II.化合物的描述在一個方面，本發(fā)明包括包含具有下列結(jié)構(gòu)的化合物的組合物：其中：在各個位置上的R1獨立地選自F、Cl、Br、R7或-O-R7，其中R7是任選取代的1-6個碳的烷基或6-14個碳的芳基或芳烷基；R2選自O(shè)或S；R3是(CH2)m，其中m是1，2或3；R4選自N和(CHn)，其中n等于1或2，條件是當R4是氮時，R3中的m應(yīng)當不等于1；R5是取代的雜環(huán)芳基；和R6是H。在另一個實施方案中，至少一個R1可以不是氫。在另一個實施方案中，取代的雜環(huán)芳基可以是任選取代的2-喹啉基、2-吡啶基、2-或4-嘧啶基或苯并噁唑基。在一個可替代的實施方案中，芳雜環(huán)基可以是任選取代的2-喹啉基、2-吡啶基、2-或4-嘧啶基、苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基或苯并噁唑基。進一步地，該組合物可以包含具有式4-(3-氰基-6-乙氧基-喹啉-2-基)-[1,4]二氮雜-1-羧酸(2-氟-苯基)-酰胺；4-(3-氰基-5,7-二甲基-喹啉-2-基)-[1,4]二氮雜-1-羧硫代酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺；4-苯并噁唑-2-基-哌啶-1-羧硫代酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺；或吡咯烷-l,2-二羧酸2-苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基酰胺1-[(4-氯-苯基)-酰胺]的化合物。在另一個方面，組合物可以包含具有下列結(jié)構(gòu)的化合物：其中：在各個位置上的R1獨立地選自F、Cl、Br、R7或-O-R7，其中R7是任選取代的1-6個碳的烷基或6-14個碳的芳基或芳烷基；R2選自O(shè)或S；和R3選自烷基、環(huán)烷基、1-10個碳的芳烷基、取代的芳基或取代的雜芳基。在另一個實施方案中，至少一個R1可以不是氫。該組合物可以包含具有式3-(環(huán)丙烷羰基-氨基)-9-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-羧酸對甲苯酰胺；3-(2-甲基-苯甲酰氨基)-9-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-羧酸對甲苯酰胺的化合物。在另一個方面，組合物可以包含具有下列結(jié)構(gòu)的化合物：其中：在各個位置上的R1獨立地選自F、Cl、Br、R7或-OR7，其中R7是任選取代的1-6個碳的烷基或6-14個碳的芳基或芳烷基；R2選自O(shè)或S；和R3選自取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、1-12個碳的芳烷基、雜芳基或雜芳-烷基。在另一個實施方案中，至少一個R1可以不是氫。該組合物可以包含式1-(8-芐基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(2-氯-苯基)-硫脲的化合物。在另一個實施方案中，至少一個R1可以不是氫。該組合物可以包含式1-(8-芐基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(2-氯-苯基)-硫脲的化合物。在另一個方面，組合物可以包含具有下列結(jié)構(gòu)的化合物：其中：在各個位置上的R1獨立地選自F、Cl、Br、R7或-O-R7，其中R7是任選取代的1-6個碳的烷基或6-14個碳的芳基或芳烷基；R2選自O(shè)或S；R3選自1-6個碳的烷基或1-6個碳的醚；和R4選自6-14個碳的芳基、芳烷基、取代的芳基、取代的雜芳基或取代的雜芳-烷基。在另一個實施方案中，R4可以選自任選取代的3-喹啉基甲基、2-吡啶基、2-吡啶基甲基、2-或4-嘧啶基、苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基或苯并噁唑基。本發(fā)明的進一步的實施方案包括具有下式的化合物：或包含所述組合物的藥物組合物。一個進一步的實施方案包括具有下式的化合物：或包含所述組合物的藥物組合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明包括具有下式的化合物：或包含所述組合物的組合物。本發(fā)明的其他實施方案包括下式的化合物和包含所述化合物的組合物：表1結(jié)構(gòu)名稱4-(3-氰基-6-乙氧基-喹啉-2-基)-[1,4]二氮雜-1-羧酸(2-氟-苯基)-酰胺1-(2-氯-7,8-二甲基-喹啉-3-基甲基)-1-(2-甲氧基-乙基)-3-(2-甲氧基-苯基)-脲4-(3-氰基-5,7-二甲基-喹啉-2-基)-[1,4]二氮雜-1-羧硫代酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺4-苯并噁唑-2-基-哌啶-1-羧硫代酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺4-(3-氰基-6-乙氧基-喹啉-1-基)-1,4-哌嗪-1-羧酸(2-氟苯基)-硫代酰胺4-(3-氰基-6-乙氧基-喹啉-1-基)-1,4-哌嗪-1-羧酸(2,4-二氟苯基)-酰胺4-(3-氰基-6-乙氧基-喹啉-1-基)-1,4-二氮雜-1-羧酸(2-氟苯基)-硫代酰胺。該組合物可以包含具有式1-(2-氯-7,8-二甲基-喹啉-3-基甲基)-1-(2-甲氧基-乙基)-3-(2-甲氧基-苯基)-脲的化合物。該組合物可以包含具有式1-(2-氯-7,8-二甲基-喹啉-3-基甲基)-1-(2-甲氧基-乙基)-3-(2-甲氧基-苯基)-脲的化合物。在某些實施方案中，R1到R6中的至少一個可以包括但不限于，烷基、芳基、烯基、炔基、亞烷基、烷基二基、亞烯基、亞炔基、芳基烷基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜烷基、雜芳基、鹵素、烷氧基、芳氧基、硫代烷基、硫代芳基、甲硅烷基、硅氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基等等，包括其直鏈或有支鏈的衍生物、其環(huán)狀衍生物、其取代的衍生物、其雜原子衍生物、其雜環(huán)衍生物、其官能化的衍生物、其鹽、其異構(gòu)體或其組合。在一個實施方案中，R1到R6中的至少一個可以是如上定義的雜環(huán)或碳環(huán)衍生物。此外，R1到R6的取代或官能化的衍生物包括但不限于，包含取代基例如?；?、甲?；?、羥基、酰鹵、酰胺、氨基、疊氮基、酸、烷氧基、芳氧基、鹵素、羰基、醚、酯、硫醚、硫酯、腈、硫代烷基、硫代芳基、磺酸及其鹽、硫醇、烯基、炔基、硝基、亞胺、酰亞胺、烷基、芳基、其組合等等的基團。本發(fā)明的R1到R6可以進一步包括但不限于，H；甲基；乙基；丙基；丁基；戊基；己基；庚基；辛基；乙烯基；丙烯基；丁烯基；乙炔基；丙炔基；丁炔基；環(huán)丁基；環(huán)戊基；環(huán)己基；環(huán)丁烯基；環(huán)戊烯基；環(huán)己烯基；苯基；甲苯基；二甲苯基；芐基；萘基；吡啶基；呋喃基；四氫-1-萘基；哌啶基；吲哚基；二氫吲哚基；吡咯烷基；2-(甲氧基甲基)吡咯烷基；哌嗪基；喹啉基；喹啉基；烷基化-1,3-二氧雜環(huán)戊烯；三嗪基；嗎啉基；苯基吡唑基；茚滿基；吲哚吡唑基；噻二唑基；繞丹基；硫代內(nèi)酯基；二苯并呋喃基；苯并噻唑基；同哌啶基；噻唑基；奎寧環(huán)基；異噁唑酮基；其任意的異構(gòu)體、衍生物或取代的類似物；或任意的取代或未取代的化學(xué)基團例如醇、醚、硫醇、硫醚；季胺、仲胺、伯胺、酯、硫酯、羧酸、二醇、二酯、丙烯酸、丙烯酸酯、甲硫氨酸乙酯、芐基-1-半胱氨酸乙酯、亞胺、醛、酮、酰胺或二烯。最后，本發(fā)明的化合物的一般結(jié)構(gòu)可以包括所有的所顯示的取代基的飽和狀態(tài)，例如任意取代基的所有烯、二烯、三烯和炔衍生物。一般結(jié)構(gòu)也包括由取代基的特定排列產(chǎn)生的所有構(gòu)象異構(gòu)體、結(jié)構(gòu)異構(gòu)體和立體異構(gòu)體。一般結(jié)構(gòu)也包括所有的對映體、非對映體和其他旋光異構(gòu)體，不論是對映體或外消旋的形式或立體異構(gòu)體的混合物。盡管在式I到XIV的圖中只描繪了單種的旋光異構(gòu)體，但我們認為這包括了每種旋光異構(gòu)體、對映體和外消旋混合物。III.包含本發(fā)明的化合物的組合物本發(fā)明也包括包含所述化合物的藥物組合物。也公開了有效量的包含該化合物的藥物組合物的施用途徑和劑量。本發(fā)明的化合物可以與其他藥劑以不同的方案聯(lián)合施用以有效地治療疾病。本發(fā)明的藥物組合物可以施用于任何可以體驗本發(fā)明的化合物的有益效果的動物。這些動物包括人和非人的動物例如寵物和農(nóng)場動物。本發(fā)明的藥物組合物可以以本領(lǐng)域已知的方式施用于患者。所施用的劑量將取決于受者的年齡、健康和重量、聯(lián)合治療的種類(如果需要)、治療的頻率和所需效果的性質(zhì)。除了本文所述的化合物，本發(fā)明的藥物組合物可以進一步包含至少一種任意適當?shù)妮o料，包括但不限于，稀釋劑、粘合劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、鹽、親脂性溶劑、防腐劑、佐劑等等。優(yōu)選藥學(xué)可接受的輔料。制備該無菌溶液的例子和方法是本領(lǐng)域公知的，可以在公知的文獻中發(fā)現(xiàn)，例如但不限于，REMINGTON'SPHARMACEUTICALSCIENCES(Gennaro,Ed.,18thEdition,MackPublishingCo.(1990))。藥學(xué)可接受的載體可以是常規(guī)選擇的，它適合施用途徑、化合物的溶解度和/或穩(wěn)定性。本發(fā)明有用的藥學(xué)賦形劑和添加劑，也可以包括但不限于，蛋白質(zhì)、肽、氨基酸、脂類和碳水化合物(例如糖，包括單糖、二-、三-、四-和低聚糖；衍生的糖例如糖醇、糖醛酸、酯化糖等等；和多糖或糖聚合物)，其可以單獨或組合形式存在，包含單獨或以1-99.99％重量或體積范圍存在于組合中。示例性的蛋白質(zhì)賦形劑包括血清白蛋白例如人血清白蛋白(HSA)、重組人血白蛋白(rHA)、明膠、酪蛋白等等。對緩沖容量也具有功能的代表性的氨基酸組分包括丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、甜菜堿、組氨酸、谷氨酸、門冬氨酸、半胱氨酸、賴氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、阿司帕坦等等。適合在本發(fā)明中使用的碳水化合物賦形劑包括單糖例如果糖、麥芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖等等；二糖，例如乳糖、蔗糖、海藻糖、纖維二糖等等；低聚糖，例如棉籽糖、木密三塘、麥芽糊精、葡聚糖、淀粉等等；和糖醇，例如甘露醇、木糖醇、麥芽糖醇、拉克替醇、木糖醇、山梨醇(清涼茶醇)、肌醇等等。該組合物進一步可以包含但不限于藥學(xué)可接受的載體，例如著色劑、乳化劑、懸浮劑、乙醇、EDTA、檸檬酸鹽緩沖液、調(diào)味劑和水。本發(fā)明的組合物也可以包含防腐劑尼泊金甲酯(也稱作4-羥基苯甲酸甲酯；對-羥苯甲酸甲酯；或METHYLCHEMOSEPT)、尼泊金乙酯(也稱作4-羥基苯甲酸乙酯；對-羥苯甲酸乙酯；或ETHYLCHEMOSEPT)、尼泊金丙酯(也稱作4-羥基苯甲酸丙酯；對-羥苯甲酸丙酯；NIPASOL；或PROPYLCHEMOSEPT)和/或尼泊金丁酯(也稱作4-羥基苯甲酸丙酯；對-羥苯甲酸丙酯；或BUTYLCHEMOSEPT)。在一些實施方案中，該組合物包含尼泊金甲酯和/或尼泊金丙酯。本發(fā)明的乳化劑包括但不限于，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐基醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和山梨糖醇的脂肪酸酯和其混合物。包含本發(fā)明的化合物的該藥物組合物也可以包括緩沖劑或pH調(diào)節(jié)劑。典型地，緩沖劑是由有機酸或堿制備的鹽。代表性的緩沖劑包括有機酸的鹽，例如檸檬酸、抗壞血酸、葡糖酸、碳酸、酒石酸、琥珀酸、乙酸或鄰苯二甲酸的鹽；Tris、鹽酸氨丁三醇或磷酸鹽緩沖液。此外，本發(fā)明的藥物組合物可以包括聚合物賦形劑/添加劑例如聚乙烯吡咯酮、聚蔗糖(聚合糖)、葡聚糖結(jié)合劑(例如，環(huán)糊精例如2-羥丙基-β-環(huán)糊精)、聚乙二醇、調(diào)味劑、抗微生物劑、甜味劑、抗氧化劑、抗靜電劑、表面活性劑(例如，聚山梨酯例如“吐溫20”和“吐溫80”)、脂類(例如，磷脂、脂肪酸)、類固醇(例如，膽固醇)和螯合劑(例如，EDTA或EGTA)。適合在本發(fā)明中使用的這些和其他已知的藥學(xué)賦形劑和/或添加劑是本領(lǐng)域已知的，例如在下列文獻中列出的那些：REMINGTON：THESCIENCE&PRACTICEOFPHARMACY(19thed.,Williams&Williams(1995))和PHYSICIAN'SDESKREFERENCE(52nded.,MedicalEconomics(1998))，將它們的內(nèi)容明確、完整地通過參考引入本文。本發(fā)明提供了穩(wěn)定的藥物組合物以及包含防腐劑的防腐溶液和組合物，以及適合藥學(xué)或獸醫(yī)使用的多用途防腐組合物，其中在藥學(xué)可接受的組合物中包含至少一種本文所述的化合物。本發(fā)明的藥物組合物可以任選包含至少一種已知的防腐劑。防腐劑包括但不限于，在水性稀釋劑中的苯酚、間甲酚、對甲酚、鄰甲酚、氯甲酚、芐基醇、苯基亞硝酸汞、苯氧乙醇、甲醛、氯丁醇、氯化鎂(例如，六水合物)、尼泊金烷基酯(甲基、乙基、丙基、丁基等等)、苯扎氯銨、芐索氯銨、甲醋吡喃酮鈉和硫柳汞或其混合物。任何適當?shù)臐舛然蚧旌衔锟梢允潜绢I(lǐng)域已知的，例如0.001-5％或任意范圍或值。非限制性的例子包括，不含防腐劑、0.1-2％間甲酚、0.1-3％芐基醇、0.001-0.5％硫柳汞、0.001-2.0％苯酚、0.0005-1.0％尼泊金烷基酯等等。可以任選向稀釋劑中加入其他賦形劑，例如等張劑、緩沖劑、抗氧化劑、防腐促進劑?？梢砸砸阎獫舛葋沓Ｒ?guī)性地使用等張劑例如甘油。優(yōu)選加入生理學(xué)耐受的緩沖劑以提供改善的pH控制。該藥物組合物可以覆蓋較寬范圍的pH，例如從約pH4到約pH10，特別地，范圍從約pH5到約pH9，更特別地，范圍從約pH6.0到約pH8.0。在一個方面，本發(fā)明的制劑的pH為約6.8到約7.8。適當?shù)木彌_劑包括磷酸鹽緩沖液、磷酸鈉和磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)?？梢匀芜x向藥物組合物中加入其他添加劑，例如藥學(xué)可接受的增溶劑如吐溫20(聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯)、吐溫40(聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單棕酸酯)、吐溫80(聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單油酸酯)、PluronicF68(聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物)和PEG(聚乙二醇)或非離子型表面活性劑例如聚山梨酯20或80或泊洛沙姆184或188、polyls、其他嵌段共聚物和螯合劑例如EDTA和EGTA，例如以減少聚集。如果使用泵或塑料容器來施用藥物組合物，那么這些添加劑是特別有用的。藥學(xué)可接受的表面活性劑的存在可以緩解這些組合物聚集的傾向。本發(fā)明的組合物也可以包含防腐劑尼泊金甲酯(也稱作4-羥基苯甲酸甲酯；對-羥苯甲酸甲酯；或METHYLCHEMOSEPT)、尼泊金乙酯(也稱作4-羥基苯甲酸乙酯；對-羥苯甲酸乙酯；或ETHYLCHEMOSEPT)、尼泊金丙酯(也稱作4-羥基苯甲酸丙酯；對-羥苯甲酸丙酯；NIPASOL；或PROPYLCHEMOSEPT)和/或尼泊金丁酯(也稱作4-羥基苯甲酸丙酯；對-羥苯甲酸丙酯；或BUTYLCHEMOSEPT)。在一些實施方案中，該組合物包含尼泊金甲酯和/或尼泊金丙酯。本發(fā)明的組合物也可以以脂質(zhì)體的形式施用。如本領(lǐng)域所知，脂質(zhì)體一般是由磷脂或其他脂類物質(zhì)產(chǎn)生的。脂質(zhì)體是由分散在水性介質(zhì)中的單-或多-層的水合液狀晶體形成的?？梢允褂媚苄纬芍|(zhì)體的任何無毒性的、生理學(xué)可接受的和可代謝的脂類。除了本發(fā)明的化合物以外，脂質(zhì)體形式的組合物可以包括穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑等等。優(yōu)選的脂類是磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)，包括天然和合成的。制備脂質(zhì)體的方法是本領(lǐng)域已知的(參見Prescott,ed.,METH.CELLBIOL.14：33(1976))。脂質(zhì)體、其制備方法和使用的方法在下列文獻中進行了描述：U.S.4,089,8091(processforthepreparationofliposomes)，4,233,871(methodsregardingbiologicallyactivematerialsinlipidvescicles)，4,438,052(processforproducingmixedmiscelles)，4,485,054(largemultilamellarvescisles)，4,532,089(giant-sizedliposomes和methodsthereof)，4,897,269(liposomaldrugdeliverysystem)，5,820,880(liposomalformulations)等等。在制備本發(fā)明的化合物的任意方法中，必須和/或需要保護在任意所關(guān)注分子上的敏感性或反應(yīng)性基團。這可以通過常規(guī)的保護基來實現(xiàn)，例如在PROTECTIVEGROUPSINORGANICCHEMISTRY(1973)；和GREENE和WUTS,PROTECTIVEGROUPSINORGANICSYNTHESIS(1991)中所述的那些?？梢杂帽绢I(lǐng)域已知的方法，在方便的后續(xù)階段除去保護基。本發(fā)明的化合物可以是溶解或懸浮于預(yù)濃縮物(在用稀釋劑稀釋前)中，在稀釋前加入到預(yù)濃縮物中，加入到稀釋的預(yù)濃縮物中或在與預(yù)濃縮物混合前加入到稀釋劑中。本發(fā)明的化合物也可以作為獨立的劑型來聯(lián)合施用以達到治療效果。任選地，本發(fā)明的化合物可以以第一、溶解量和第二、非溶解(懸浮)量來存在。該藥物制劑也可以包含適當?shù)陌x形劑和佐劑的藥學(xué)可接受的載體，如本文所述，所述載體促進了將活性藥物制備成可以施用于動物的制劑的過程。對于以片劑或膠囊的形式口服，化合物可以與口服、無毒性的藥學(xué)可接受的惰性載體例如乙醇、甘油、水等等聯(lián)合。此外，當需要或必要時，可以將適當?shù)恼澈蟿?、潤滑劑、崩解劑和著色劑摻入到混合物中。適當?shù)恼澈蟿┌ǖ幌抻?，淀粉；明膠；天然糖例如葡萄糖或β-乳糖；玉米甜味劑；天然和合成膠例如阿拉伯膠、西黃蓍膠或海藻酸鈉、羧甲基纖維素；聚乙二醇；蠟等等。在這些劑型中使用的潤滑劑包括但不限于，油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等等。崩解劑包括但不限于，淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃胞膠等等。對于口服，該組合物也任選包含甜味劑。甜味劑包括但不限于，蔗糖、果糖、糖精鈉、聚糖(SPLEND)、山梨糖醇、甘露醇、阿司帕坦、環(huán)拉酸鈉等等及其組合。除了稀釋劑例如水、甘油及各種組合外，本發(fā)明的口服的水性混懸液、乳液和/或酏劑可以與本文所述的各種甜味劑、調(diào)味劑例如但不限于橙子或檸檬調(diào)味劑、著色劑例如染料、天然著色劑或色素混合。適合口服的本發(fā)明的藥物組合物可以以不連續(xù)的單元例如分別包含預(yù)定量的化合物的膠囊、錠劑、扁囊劑或片劑；粉末或膠囊；在水性液體或非水性液體中的溶液或混懸液；或水包油型液體乳劑或油包水型乳劑和大丸劑等等存在。可以通過任選用一種或多種助劑壓制或制模來制備片劑。制備壓制片劑，包括在適當?shù)臋C器中壓縮自由流動形式例如粉末或膠囊形式的化合物，任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合。制備模制片劑，包括在適當?shù)臋C器中模壓用惰性液體稀釋劑濕潤的粉末狀化合物的混合物?？梢匀芜x將片劑包衣或刻痕，可以將其配制以實現(xiàn)所述化合物的緩慢或控釋釋放。此外，包含所述化合物的組合物可以摻入生物可降解的聚合物，以實現(xiàn)化合物的持續(xù)釋放。生物可降解的聚合物和它們的應(yīng)用在Brem等人,74J.NEUROSURG.441-46(1991)中進行了詳述。持續(xù)釋放組合物的適當例子包括包含本發(fā)明的化合物的固體疏水性聚合物的半滲透基質(zhì)，該基質(zhì)是一定形狀的物質(zhì)，例如膜或微囊。持續(xù)釋放基質(zhì)的例子包括聚酯、水凝膠(包括聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸)或聚(乙烯醇))、聚乳酸(U.S.3,773,919)、L-谷氨酸和L-谷氨酸乙酯的共聚物、不可降解的乙烯-醋酸乙烯、可降解的乳酸-羥基乙酸共聚物例如LUPRON(TapPharmaceuticals,Inc.,Chicago,IU.)(由乳酸羥基乙酸共聚物和乙酸亮丙瑞林組成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羥基丁酸。適合胃腸外施用的藥物組合物包括水性和非水性無水注射溶液，其可以包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和使該制劑與預(yù)定受者的血液等張的溶質(zhì)；和包含懸浮劑和增稠劑的水性和非水性無菌混懸液。該組合物可以存在于單位劑量或多劑量容器、密封的安瓿和管中，可以貯存在冷凍干燥(凍干)條件下，僅需要在使用前立即加入無菌液體載體、注射用水。可以由前述種類的無菌粉末、顆粒和片劑來制備即時的注射溶液和混懸液。對于胃腸外施用，需要無菌混懸液和溶液。當需要靜脈施用時，使用一般包含適當?shù)姆栏瘎┑牡葟堉苿?。該藥物組合物可以通過注射包含溶解在惰性水性載體中的化合物的藥物組合物來胃腸外施用。本文使用的術(shù)語“胃腸外”包括但不限于，皮下注射、靜脈、肌內(nèi)、腹腔內(nèi)注射或輸注技術(shù)?？山邮艿囊后w載體包括，植物油例如花生油、棉籽油、芝麻油等等，以及有機溶劑例如丙酮縮甘油、甘油、甲醛等等。該藥物組合物可以通過將該化合物溶解或懸浮在液體載體中來制備，以使得最終的制劑包含約0.005％到30％重量的化合物。本發(fā)明的組合物也可以包含其他的治療劑，例如但不限于，親水性藥物、疏水性藥物、親水性大分子、細胞因子、擬肽、肽、蛋白質(zhì)、類霉素、血清、抗體、疫苗、核苷、核苷酸、核苷類似物、遺傳物質(zhì)和/或其組合?？梢栽诒景l(fā)明的藥物組合物中使用的治療劑的例子包括但不限于，其他的抗腫瘤藥、鎮(zhèn)痛藥和抗炎藥、抗心絞痛藥、驅(qū)蟲藥、抗心律不齊藥、抗關(guān)節(jié)炎藥、抗哮喘藥、抗菌藥、抗病毒藥、抗生素、抗凝血藥、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、抗癲癇藥、抗吐藥、抗真菌藥、抗痛風藥、抗高血壓藥、抗瘧藥、抗偏頭痛藥、抗毒蕈堿劑、抗帕金森病藥、抗原蟲藥、抗甲狀腺藥、甲狀腺治療劑、止咳藥、抗焦慮藥、催眠藥、安定藥、β-阻滯藥、強心藥、皮質(zhì)激素、利尿藥、胃腸藥、組胺H-受體拮抗劑、免疫抑制劑、角質(zhì)層分離劑、血脂調(diào)節(jié)劑、肌松藥、營養(yǎng)藥、細胞因子、擬肽、肽、蛋白質(zhì)、類霉素、血清、鎮(zhèn)靜藥、性激素、性激素拮抗劑或激動劑、興奮性抗體、疫苗、核苷、核苷類似物和遺傳物質(zhì)。也可以包括兩性治療劑和營養(yǎng)藥。其他治療劑可以溶解或懸浮于預(yù)濃縮物(在用稀釋劑稀釋前)中，在稀釋前加入到預(yù)濃縮物中，加入到稀釋的預(yù)濃縮物中或在與預(yù)濃縮物混合前加入到稀釋劑中。其他治療劑也可以作為獨立的劑型來聯(lián)合施用以達到治療效果。任選地，其他治療劑可以以第一、溶解量和第二、非溶解(懸浮)量來存在。這些其他治療劑可以是當施用于動物，特別是哺乳動物時具有治療或其他價值的任意藥劑，例如藥物、營養(yǎng)藥和診斷藥。除了本發(fā)明的化合物和組合物和其他藥學(xué)活性劑外，該藥物制劑也可以包含適當?shù)陌x形劑和佐劑的藥學(xué)可接受的載體，如本文所述，所述載體促進了將活性藥物制備成可以施用于動物的制劑的過程。在本發(fā)明中有用的藥物制劑可以包含一定量的本發(fā)明的化合物，該量可以有效地治療所要治療的患者的情況、病癥或疾病。本發(fā)明也涉及用于施用于需要的患者的試劑盒。該試劑盒具有封閉起來以便于區(qū)分的載體裝置，以接受兩個或更多個容器裝置，第一容器包含治療有效量的藥物組合物和載體、賦形劑或稀釋劑。任選地，該試劑盒可以具有包含治療有效量的其他藥劑的其他容器裝置。該試劑盒包含用于分離組合物的容器，例如分開的瓶或分開的箔盒，但是不同的組合物也可以包含在單個、不分開的容器中。典型地，該試劑盒包含施用不同組分的說明。當不同的組分優(yōu)選是以不同給藥間隔施用時或當醫(yī)生需要各個組分的組合的滴定時，這種試劑盒的形式是特別有利的。本發(fā)明的試劑盒包括試驗和篩選試劑盒和方法，以便能使醫(yī)生測定體液中活性成分的水平。本發(fā)明的試劑盒也包括研究級的試劑及研究者可以使用和購買的試劑盒。IV.包含本發(fā)明的化合物的組合物的施用途徑本發(fā)明進一步涉及通過下列途徑施用所述的至少一種化合物，包括但不限于，口服、胃腸外、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、支氣管內(nèi)、腹內(nèi)、囊內(nèi)、軟骨內(nèi)、腔內(nèi)、提腔內(nèi)、小腦內(nèi)、腦室內(nèi)、結(jié)腸內(nèi)、頸內(nèi)、胃內(nèi)、肝內(nèi)、心肌內(nèi)、骨內(nèi)、骨盆內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸膜內(nèi)、前列腺內(nèi)、肺內(nèi)、腎內(nèi)、視網(wǎng)膜內(nèi)、脊柱內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸內(nèi)、子宮內(nèi)、膀胱內(nèi)、推注、陰道、直腸、含化、舌下、鼻內(nèi)、離子電滲法或經(jīng)皮法。有時可能需要單次施用后在較長的時間，一周到一年的時間里遞送本發(fā)明的化合物?？梢允褂媚承┽t(yī)學(xué)裝置來為患者提供連續(xù)的、間斷的或所需的劑量。該裝置可以是包含貯藥(任選診斷或檢測組分)器的擴散裝置或其他裝置的泵，以調(diào)節(jié)藥物的遞送?？梢允褂酶鞣N緩慢釋放、長效或植入劑型。劑型可以包含所述化合物的藥學(xué)可接受的無毒性的鹽，該鹽在體液中具有較低程度的溶解度，(a)與多元酸例如磷酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、鞣酸、巴莫酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘單-或二-磺酸、聚半乳糖醛酸等等的酸加成鹽；(b)與多價金屬陽離子例如鋅、鈣、鉍、鋇、鎂、鋁、銅、鈷、鎳、鎘等等或與由例如，N,N'-二芐基-乙二胺或乙二胺形成的有機陽離子的鹽；或(c)：(a)和(b)的組合，例如鞣酸鋅鹽。此外，本發(fā)明的化合物或相關(guān)的不溶性鹽，例如上述的那些，可以與例如適合注射的蓖麻油配制成凝膠，單硬脂酸鋁凝膠。鹽包括但不限于，鋅鹽、鞣酸鋅鹽、巴莫酸鹽等等。另一種形式的緩釋長效注射制劑包含分散或包封在緩慢降解、無毒性、非抗原性的聚合物例如聚乙酸/聚乙醇酸聚合物中的化合物或鹽，包括在U.S.3,773,919中描述的制劑。該化合物或其相關(guān)的不溶性鹽例如上述的那些也可以配制成膽固醇基質(zhì)的硅橡膠丸劑中，特別是可以用于動物。其他的緩釋、長效或植入制劑，例如氣體或液體脂質(zhì)體是文獻已知的。參見，例如，U.S.5,770,222；SUSTAINEDANDCONTROLLEDRELEASEDRUGDELIVERYSYSTEMS(1978)。其他例子包括提供本發(fā)明的化合物，以通過包含生物可降解的組合物的持續(xù)釋放遞送系統(tǒng)來施用。該生物可降解的組合物可以包含生物可降解的、水可凝固的、非聚合性物質(zhì)和生物相容性的、無毒性的有機溶劑，所述溶劑可以混溶至分散到水性介質(zhì)中。該遞送系統(tǒng)可以在植入位點植入，導(dǎo)致溶劑從該組合物中消散、分散或浸出并通過所產(chǎn)生的微孔基質(zhì)進入到外圍組織液中。術(shù)語“植入位點”包括一個位點，可以將非聚合性組合物應(yīng)用于其中或其上。植入或植入位點也可以包括用固體裝置摻入包含本發(fā)明的至少一種化合物的藥物組合物。該藥物組合物可以摻入到植入患者中的支架的涂層中。此外，其他固體或生物可降解的物質(zhì)可以用作底物，藥物組合物可以在該底物上使用。然后，將包含藥物組合物的涂層物質(zhì)植入、插入或靠近受者或患者。術(shù)語“生物可降解”是指非聚合性物質(zhì)和/或植入基質(zhì)在人體內(nèi)可以通過酶的作用，通過簡單或酶催化的水解作用和/或通過其他類似的機制隨著時間而降解?！吧锟晌g解”是指植入基質(zhì)將會由于，至少部分由于與外圍組織液中的物質(zhì)接觸、細胞作用等等而隨時間侵蝕或降解?！吧锟晌铡笔侵傅姆蔷酆闲曰|(zhì)在體內(nèi)通過細胞、組織等等分解并吸收。可以在該組合物中使用的非聚合性物質(zhì)一般是指生物相容的，在水和體液中基本不溶的和生物可降解的和/或生物可侵蝕的那些。非聚合性物質(zhì)能夠至少部分地溶解于水溶性有機溶劑中。非聚合性物質(zhì)也能夠凝固或固化以形成固體植入基質(zhì)。非聚合性物質(zhì)與生物相容的和適當?shù)挠袡C溶劑組合，以形成具有所需粘度的組合物，所述粘度的范圍是從水性到粘稠到可分散的油灰或糊劑。適當?shù)挠袡C溶劑是生物相容的、藥學(xué)可接受的那些，其可以至少部分地溶解非聚合性物質(zhì)。有機溶劑在水中的溶解度范圍是從可混溶到可分散。任選地，在該組合物中可以包含成孔劑以在植入基質(zhì)中產(chǎn)生其他的孔。成孔劑可以是任意的有機或無機、藥學(xué)可接受的物質(zhì)，它們基本上溶于水或體液，可以在植入位點從凝固的非聚合性物質(zhì)和/或植入體的固體基質(zhì)中分散到外圍體液中。本發(fā)明的化合物能夠在動物的體內(nèi)產(chǎn)生局部或系統(tǒng)性的生物學(xué)、生理學(xué)或治療效果。在配制本文所述的一些藥物組合物時，優(yōu)選將該化合物溶解或分散到非聚合性組合物中以形成均勻的混合物，在植入時，可以摻入到植入基質(zhì)中。由于固體基質(zhì)隨著時間而降解，該化合物能優(yōu)選以可控的速率從基質(zhì)中釋放到鄰近的組織液和相關(guān)的身體組織或器官中，而不論其鄰近還是遠離植入位點。可以通過該化合物在水性介質(zhì)中的溶解度、該化合物在基質(zhì)中的分布、固體基質(zhì)的大小、形狀、多孔度和溶解度和生物可降解性來改變該化合物從基質(zhì)中的釋放。參見例如U.S.5,888,533。施用于患者的組合物中成分的量和濃度一般可以有效地完成預(yù)定的任務(wù)。在其他的實施方案中，本發(fā)明的化合物可以通過生物活性劑遞送系統(tǒng)來施用，該系統(tǒng)包含懸浮于聚合物基質(zhì)中的微粒。微?？梢允潜绢I(lǐng)域現(xiàn)今已知的微囊、微球或毫微球。該微粒應(yīng)當能夠在聚合物中保持完整，當在生物學(xué)環(huán)境中時它是或變成凝膠。該微?？梢允巧锟山到獾幕蛏锊豢山到獾?。在本領(lǐng)域中教導(dǎo)了很多用于將生物活性劑摻入到微粒載體中的微囊化技術(shù)。參見例如，U.S.4,652,441；5,100,669；4,438,253；和5,665,428。優(yōu)選的聚合物基質(zhì)是生物可降解的，在低溫下顯示水溶性，在哺乳動物的生理體溫下會發(fā)生可逆的熱膠凝作用。該聚合基質(zhì)能夠隨著時間以可控的方式釋放出保持在基質(zhì)中的物質(zhì)。通過在水性或生物學(xué)環(huán)境中的酶或非酶水解作用可以逐漸降解該聚合物。參見例如，U.S.6,287,588。制備方法制備各種含有一定量的活性成分的藥物組合物的方法是已知的，或根據(jù)本發(fā)明的公開內(nèi)容對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。如REMINGTON'SPHARMACEUTICALSCIENCES,Martin,E.W.,ed.,MackPublishingCompany,19thed.(1995)所述，制備所述藥物組合物的方法可以摻入其他適當?shù)乃帉W(xué)賦形劑和它們的制劑。制造本發(fā)明的制劑的方法是以以已知的方法制備的，包括常規(guī)的混合、溶解或凍干方法。因此，可以通過將活性化合物與固體賦形劑混合，任選將所得到的混合物研磨并在加入適當?shù)淖魟?如果需要或必要)后處理混合物顆粒，來得到液體藥物制劑。治療方法本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將會認識到，一種將藥學(xué)有效量的本發(fā)明的組合物施用于需要的患者的方法，可以是根據(jù)經(jīng)驗或通過醫(yī)藥領(lǐng)域當前公認的標準來確定。該藥劑可以作為藥物組合物與一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑組合來施用于患者。應(yīng)當理解的是，當施用于人類患者時，本發(fā)明的組合物的藥劑的總每日劑量將是在合理的醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)由主治醫(yī)師確定的。任意特定患者的特定治療有效劑量水平將取決于很多因素：要達到的細胞應(yīng)答的類型和程度；所使用的特定藥劑或組合物的活性；患者的年齡、體重、一般健康度、性別和飲食；施用的時間、施用途徑和藥劑的排泄率；治療的持續(xù)時間；與該特定藥劑聯(lián)合或同時使用的藥物；及醫(yī)藥領(lǐng)域公知的類似因素。本領(lǐng)域技術(shù)人員公知，藥劑初始劑量的水平低于實現(xiàn)所需的治療效果時的水平，并逐漸提高劑量直至實現(xiàn)所需的效果。也可以以患者特異性的方式來施用藥物，以在血液中達到藥劑的預(yù)定濃度，這是由本領(lǐng)域可接受和常規(guī)的技術(shù)可以確定的。V.劑量確定一般地，本文所述的化合物可以單獨使用或與其他治療劑以適當?shù)膭┝恳黄鹗褂?，所述適當劑量是通過常規(guī)試驗確定的以得到最佳的效果同時使任何可能的毒性最小。使用本發(fā)明的化合物的劑量方法可以根據(jù)很多因素來選擇，包括患者的類型、種類、年齡、體重、性別、醫(yī)療條件；所要治療的疾病的嚴重度；施用途徑；患者的腎和肝功能；所使用的特定化合物。普通的醫(yī)生或獸醫(yī)可以很容易地確定并開出有效量的預(yù)防、逆轉(zhuǎn)或緩解疾病發(fā)展的藥物。在實現(xiàn)藥物濃度在效力最大并且毒性最小的范圍時，最佳的精密度需要某個方案，該方案基于藥物對一個或多個靶點的利用度的動力學(xué)。當確定治療方案的最佳濃度時，可以考慮藥物的分布、平衡和排出。當組合以實現(xiàn)需要的效果時，可以調(diào)整本文所述的化合物的劑量。另一方面，這些不同的治療劑的劑量可以是獨立優(yōu)化的，并組合以實現(xiàn)協(xié)同效果，其中病理學(xué)的減小大于單獨使用某一藥劑時的效果。特別地，本文所述的化合物的毒性和治療效果可以通過在細胞培養(yǎng)或試驗動物中的標準藥學(xué)方法來確定，例如確定LD50(50％的人群致死的劑量水平)和ED50(在50％的人群中治療有效的劑量)。毒性和治療效果的劑量比稱作治療指數(shù)，它可以表示為比例LD50/ED50。除了化合物的細胞毒性是所需的活性或治療結(jié)果以外，顯示較大的治療指數(shù)的化合物是優(yōu)選的。盡管可以使用顯示毒性副作用的化合物，但遞送系統(tǒng)可以將這些化合物靶向遞送到所作用組織的位點，以使對非發(fā)炎細胞的可能的傷害最小，因此，減少了副作用。一般地，本發(fā)明的化合物可以以使效力最大和毒性最小的方式施用。從細胞培養(yǎng)分析和動物研究中得到的數(shù)據(jù)可以用于計算人使用的劑量范圍。這些化合物的劑量優(yōu)選在循環(huán)濃度的范圍內(nèi)，其中該范圍包括幾乎沒有或沒有毒性時的ED50。根據(jù)所使用的劑型和所使用的施用途徑，可以在該范圍內(nèi)改變劑量。對于在本發(fā)明的方法中使用的任意化合物，開始時可以由細胞培養(yǎng)分析評價治療有效劑量?？梢栽趧游锬Ｐ椭杏嬎愠鰟┝?，以得到循環(huán)血漿濃度范圍，其包括在細胞培養(yǎng)中確定的IC50(實現(xiàn)癥狀的半數(shù)最大抑制的受試化合物的濃度)。這些信息可以用于精確地確定人的有用劑量?？梢酝ㄟ^高效液相色譜法來測定血漿水平。此外，可以用藥物代謝動力學(xué)/藥效學(xué)模式系統(tǒng)優(yōu)化本發(fā)明的藥物組合物的給藥劑量?？梢赃x擇一個或多個劑量方案，可以使用藥物代謝動力學(xué)/藥效學(xué)模型來確定一個或多個劑量方案的藥物代謝動力學(xué)/藥效學(xué)性質(zhì)。其次，可以選擇一個施用的劑量方案，基于特定的藥物代謝動力學(xué)/藥效學(xué)性質(zhì)，該方案可以實現(xiàn)需要的藥物代謝動力學(xué)/藥效學(xué)應(yīng)答。參見U.S.6,747,002，將其完整、明確地通過參考引入本文。本領(lǐng)域已知的方法可以用于確定所述藥物組合物或所述藥物組合的治療和預(yù)防目的的有效劑量，而不論是否配制成相同的組合物。對于治療目的，本文使用的術(shù)語“共同有效量”是指每種活性化合物或藥劑單獨或組合時的量，該量在組織系統(tǒng)、動物或人中產(chǎn)生了生物或醫(yī)學(xué)應(yīng)答，該應(yīng)答是研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)師所尋求的，該應(yīng)答包括緩解所要治療的疾病或病癥的癥狀。對于預(yù)防目的(即，抑制疾病的發(fā)生或發(fā)展)，“共同有效量”是指每種活性化合物或藥劑單獨或組合時的量，該量可以抑制患者的疾病的發(fā)生或發(fā)展，該抑制是研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)師所尋求的。這樣，本發(fā)明進一步提供了兩種或更多種治療劑的組合，其中(a)以獨立的治療或預(yù)防有效量施用每種治療劑；(b)如果是單獨施用，在組合中至少一種治療劑是以低于治療或低于預(yù)防的量施用，但是當與本發(fā)明的第二或其他治療劑組合施用時，是治療或預(yù)防性的；或(c)如果單獨施用，兩種治療劑都以低于治療或低于預(yù)防的量施用，但當一起施用時是治療或預(yù)防性的。三種或更多種治療劑的組合是類似的。聯(lián)合治療的方法包括聯(lián)合施用包含所有活性劑的單個制劑；基本上同時施用一種以上的制劑；和施用分別配制的兩種或更多種活性劑。更具體地，該藥物組合物可以以單個每日劑量施用或可以以每日兩、三或四次的分份劑量施用總每日劑量。劑量可以施用1周，1月或數(shù)月，3，6，9或12個月的時程或以本領(lǐng)域已知的間隔施用，其確定與臨床有關(guān)。當臨床判斷可以保證時，可以在患者的一生或間斷地繼續(xù)給藥。該組合物的每日劑量可以不同，其廣泛范圍為約0.0001到約1,000mg/人/日。更特別地，劑量可以是約0.001mg/kg到10mg/kg體重/日，對于成人(約60kg)，為約0.1-100mg，約1.0-50mg或約1.0-20mg/日。此外，劑量可以是約0.5-10mg/kg/日，約1.0-5.0mg/kg/日，5.0-10mg/kg/日或醫(yī)生所確定的等效劑量，以實現(xiàn)臨床上相關(guān)的血清濃度。在注射時，通過靜脈途徑給予成人(約60kg)約0.01-30mg，約0.1-20mg或約0.1-10mg/日通常是方便的。靜脈給藥可以包括推注或緩慢給藥，在其他動物中，可以施用根據(jù)60kg計算的劑量。作為一個非限制性的例子，人或動物的治療可以是一次或周期性地施用0.0001到約1,000mg/人/日的本發(fā)明的化合物。更特別地，該范圍可以是約0.001mg/kg到10mg/kg體重/日，對于成人(約60kg)，為約0.1-100mg，約1.0-50mg或約1.0-20mg/日。此外，劑量可以是約0.5-10mg/kg/日，約1.0-5.0mg/kg/日，5.0-10mg/kg/日或醫(yī)生所確定的等效劑量，以實現(xiàn)臨床上相關(guān)的血清濃度。特別地，本發(fā)明的藥物組合物可以在超過數(shù)周的時程里至少一周施用一次。在一個實施方案中，該藥物組合物可以在超過數(shù)周到數(shù)月的時間里至少一周施用一次。在另一個實施方案中，該藥物組合物可以在超過4到8周的時間里至少一周施用一次。在另一個實施方案中，該藥物組合物可以在超過4周的時間里至少一周施用一次。VI.使用本發(fā)明的化合物的方法在另一個方面，本發(fā)明進一步涉及在治療與神經(jīng)元喪失有關(guān)的任何疾病中應(yīng)用的方法。更特別地，本發(fā)明進一步涉及在哺乳動物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法。在一個具體的實施方案中，該方法可以包括將包含所述化合物的組合物施用于哺乳動物。包含所述化合物的組合物可以以在哺乳動物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的量施用。在一個進一步的實施方案中，一種治療患有神經(jīng)變性疾病或病癥的哺乳動物的方法，可以包括給哺乳動物施用有效量的包含所述化合物的組合物。在其他的實施方案中，神經(jīng)變性疾病或病癥可以選自缺血性中風、外傷性腦損傷、急性播散性腦脊髓炎、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)、視網(wǎng)膜色素變性、輕度認知缺損、阿爾茨海默病、Pick's病、老年癡呆、進行性核上性麻痹、皮質(zhì)下癡呆、威爾遜病、多發(fā)性梗死病、腦動脈硬化性癡呆、與AIDS有關(guān)的癡呆、小腦變性、脊髓小腦變性綜合征、弗里德賴希共濟失調(diào)、運動失調(diào)性毛細管擴張癥、與癲癇有關(guān)的腦損傷、脊髓損傷、多動腿綜合征、亨廷頓病、帕金森病、紋狀體黑質(zhì)變性、大腦血管炎、線粒體腦肌病、神經(jīng)元臘樣脂褐質(zhì)癥、脊椎肌萎縮、涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的溶酶體貯積癥、腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、鳥氨酸循環(huán)缺乏癥、肝性腦病、腎性腦病、代謝性腦病、卟啉病、細菌性腦膜炎、病毒性腦膜炎、腦膜腦炎、阮病毒病、神經(jīng)毒性化合物中毒、GuillainBarre綜合征、鉻炎癥性神經(jīng)病、多肌炎、皮肌炎和輻射誘發(fā)的腦損傷。在實施方案中包括的神經(jīng)變性，包括由于頭顱輻射或化學(xué)治療劑的施用治療而產(chǎn)生的周圍神經(jīng)病變。在另一個實施方案中，一種治療患有神經(jīng)精神疾病或病癥的哺乳動物的方法可以包括將有效量的包含所述化合物的組合物施用于哺乳動物。在其他實施方案中，神經(jīng)精神疾病或病癥可以選自焦慮癥、兒童疾病、進食障礙、心境障礙、認知障礙、人格障礙、精神障礙和與物質(zhì)有關(guān)的疾病。更特別地，可以使用本發(fā)明的化合物治療的精神疾病/障礙/病癥包括焦慮癥，包括但不限于，急性應(yīng)激障礙、驚恐性障礙、廣場恐怖、社交恐怖癥、強制性障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和一般焦慮癥；兒童疾病包括但不限于，注意缺陷障礙、asperger障礙、孤獨癥、行為紊亂、對立違抗性障礙、離別焦慮障礙和圖雷特精神障礙；進食障礙包括但不限于，神經(jīng)性厭食和神經(jīng)性貪食；心境障礙包括但不限于，嚴重的抑郁性障礙、雙相障礙(狂躁抑郁癥)、循環(huán)情感性障礙和心境惡劣障礙；認知障礙包括但不限于，精神錯亂、多發(fā)性腦梗死性癡呆、酒精中毒相關(guān)的癡呆、阿爾茨海默型癡呆和癡呆；人格障礙包括但不限于，偏執(zhí)型人格障礙、分裂樣人格障礙、分裂型人格障礙、反社會型人格障礙、邊緣型人格障礙、表演型人格障礙、自戀型人格障礙、回避型人格障礙、依賴型人格障礙和強迫強制型人格障礙；精神障礙包括但不限于，精神分裂癥、妄想性障礙、短時精神障礙、精神分裂癥樣精神障礙、情感分裂性精神障礙和分享性精神障礙；與物質(zhì)相關(guān)的疾病包括但不限于，酒精依賴、安非他明依賴、大麻類依賴、可卡因依賴、致幻劑依賴、吸入劑依賴、尼古丁依賴、類阿片依賴、苯環(huán)利定依賴和鎮(zhèn)靜藥依賴。本發(fā)明包括下式的化合物本發(fā)明也包括一種在哺乳動物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含式XII的化合物，其中將該藥物組合物施用于需要的患者以治療包括但不限于神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。本發(fā)明還包括下式的化合物，此外還包括一種在哺乳動物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含具有下式的化合物：其中將該藥物組合物施用于需要的患者以治療包括但不限于神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。本發(fā)明還包括下式的化合物，此外還包括一種在哺乳動物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含：其中將該藥物組合物施用于需要的患者以治療包括但不限于神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。本發(fā)明也包括式的化合物：其中：R1選自F、Cl、Br、R7和-O-R7，其中R7是任選取代的1-6個碳的烷基或6-14個碳的芳基或芳烷基；R2選自O(shè)或S；R3是(CH2)m，其中m可以是1,2或3；R4選自N或(CHn)，其中n等于1或2，條件是當R4是氮時，R3中的m應(yīng)當不等于1；R5是取代的雜環(huán)芳基；和R6是H；其中至少一個R1可以不是氫，或其中R1可以互相相同或至少一個R1不同。本發(fā)明還包括包含式I的化合物的藥物組合物及藥學(xué)可接受的載體：其中：R1選自F、Cl、Br、R7和-OR7，其中R7是取代的1-6個碳的烷基或6-14個碳的芳基或芳烷基；R2選自O(shè)或S；R3是(CH2)m，其中m是1，2或3；R4選自N和(CHn)，其中n等于1或2，條件是當R4是氮時，R3中的m應(yīng)當不等于1；R5是取代的雜環(huán)芳基；和R6是H，其中至少一個R1可以不是氫及藥學(xué)可接受的載體，其中R1可以互相相同或至少一個R1不同及藥學(xué)可接受的載體。本發(fā)明也包括一種在哺乳動物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含：其中：R1選自F、Cl、Br、R7和-OR7，其中R7是取代的1-6個碳的烷基或6-14個碳的芳基或芳烷基；R2選自O(shè)或S；R3是(CH2)m，其中m是1，2或3；R4選自N和(CHn)，其中n等于1或2，條件是當R4是氮時，R3中的m應(yīng)當不等于1；R5是取代的雜環(huán)芳基；和R6是H，及藥學(xué)可接受的載體，任選其中R1可以互相相同或至少一個R1不同及藥學(xué)可接受的載體，任選其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。一種在哺乳動物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含：其中：在各個位置上的R1獨立地選自F、Cl、Br、R7和-OR7，其中R7是取代的1-6個碳的烷基或6-14個碳的芳基或芳烷基；R2選自O(shè)或S；和R3選自烷基、環(huán)烷基、1-10個碳的芳烷基、取代的芳基或取代的雜芳基，和/或其中R1可以互相相同或至少一個R1不同，及藥學(xué)可接受的載體，和/或其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。本發(fā)明包括一種在哺乳動物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含：其中：在各個位置上的R1獨立地選自F、Cl、Br、R7和-OR7，其中R7是取代的1-6個碳的烷基、6-14個碳的芳基或芳烷基；R2選自O(shè)或S；和R3選自烷基、環(huán)烷基、1-10個碳的芳烷基、取代的芳基或取代的雜芳基，及藥學(xué)可接受的載體，和/或任選其中R1可以互相相同或至少一個R1不同及藥學(xué)可接受的載體，和/或其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。在另一個實施方案中，本發(fā)明包括一種在哺乳動物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含：其中：在各個位置上的R1獨立地選自F、Cl、Br、R7和-OR7，其中R7是任選取代的1-6個碳的烷基或6-14個碳的芳基或芳烷基；R2選自O(shè)或S；和R3選自1-6個碳的烷基或1-6個碳的醚；和R4選自6-14個碳的芳基、芳烷基、取代的芳基、取代的雜芳基或取代的雜芳-烷基。在另一個實施方案中，R4可以選自任選取代的3-喹啉基甲基、2-吡啶基、2-吡啶甲基、2-或4-嘧啶基、苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基或苯并噁唑基。也包括一種在哺乳動物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，也包括，其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。藥物組合物，包含：及藥學(xué)可接受的載體；藥物組合物，包含：及藥學(xué)可接受的載體；和藥物組合物，包含：及藥學(xué)可接受的載體；和藥物組合物，包含：及藥學(xué)可接受的載體；和藥物組合物，包含：及藥學(xué)可接受的載體；和藥物組合物，包含：及藥學(xué)可接受的載體；和藥物組合物，包含：及藥學(xué)可接受的載體。本發(fā)明也包括一種在哺乳動物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含：及藥學(xué)可接受的載體。本發(fā)明也包括一種在哺乳動物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含：及藥學(xué)可接受的載體。本發(fā)明也包括一種在哺乳動物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含：本發(fā)明也包括一種在哺乳動物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含：及藥學(xué)可接受的載體。本發(fā)明也包括一種方法，其中包含本文所述的組合物中的任一或其組合的藥物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和/或老化的疾病。本發(fā)明也包括化合物和組合物，其中本發(fā)明的化合物以鹽的形式存在。鹽的例子包括堿性包含氮的二磷酸鹽、銨鹽、堿金屬鹽例如鉀和鈉(包括但不限于，單-、二-和三-鈉鹽)鹽、堿土金屬鹽例如鈣、鎂和錳，與有機堿的鹽例如二己環(huán)己胺的鹽、N-甲基-D-葡萄糖胺的鹽，和與有機氨基酸例如精氨酸、賴氨酸或組胺的鹽。優(yōu)選無毒性的生理學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明也包括一種試劑盒，包含兩個或更多個容器，具有包含治療有效量的藥物組合物的第一容器，所述藥物組合物包含式I到式XV化合物中的任一種，和包含載體、賦形劑或稀釋劑的第二容器和/或其中第三容器包含治療可接受量的其他治療活性劑。該試劑盒也包含含式I到XV任一的化合物的組合物、標準的研究級試劑和對照標準品，也可以包含兩種或多種包含式I到XV任一的化合物的組合物。本發(fā)明包括一種在包括神經(jīng)干細胞、胚胎干細胞和祖細胞和其他哺乳動物的干細胞和祖細胞的哺乳動物細胞培養(yǎng)中促進神經(jīng)形成的方法，所述方法包括：在包含式I到XV任一化合物或組合的組合物存在下，在細胞培養(yǎng)基中培養(yǎng)細胞，和觀察所述細胞的神經(jīng)形成的表達，包括更大的細胞數(shù)目、細胞的質(zhì)量、細胞的分化或其組合。本發(fā)明的其他目的、特征和優(yōu)點從下列具體的實施例中會變得顯而易見。盡管指出了本發(fā)明的具體實施方案，但這些具體實施例僅用于解釋說明。因此，本發(fā)明也包括在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的各種改變和變更，從該詳述中這對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將變得顯而易見。通過下面的非限制性實施例進一步解釋本發(fā)明。僅出于舉例的目的，本發(fā)明包括但不限于如下技術(shù)方案：技術(shù)方案1：一種藥物組合物，包含下式的化合物及藥學(xué)可接受的載體：其中：R1選自F、Cl、Br、R7和-OR7，其中R7是取代的1-6個碳的烷基或6-14個碳的芳基或芳烷基；R2選自O(shè)或S；R3是(CH2)m，其中m是1、2或3；R4選自N和(CHn)，其中n等于1或2，條件是當R4是氮時，R3中的m應(yīng)當不等于1；R5是取代的雜環(huán)芳基；和R6是H。技術(shù)方案2：技術(shù)方案1的藥物組合物，其中至少一個R1不是氫及藥學(xué)可接受的載體。技術(shù)方案3：技術(shù)方案1的組合物，其中R1可以互相相同或至少一個R1不同，及藥學(xué)可接受的載體。技術(shù)方案4：一種在哺乳動物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含：其中：R1選自F、Cl、Br、R7和-OR7，其中R7是取代的1-6個碳的烷基或6-14個碳的芳基或芳烷基；R2選自O(shè)或S；R3是(CH2)m，其中m是1、2或3；R4選自N和(CHn)，其中n等于1或2，條件是當R4是氮時，R3中的m應(yīng)當不等于1；R5是取代的雜環(huán)芳基；和R6是H，及藥學(xué)可接受的載體。技術(shù)方案5：技術(shù)方案4的方法，其中R1可以互相相同或至少一個R1不同，及藥學(xué)可接受的載體。技術(shù)方案6：技術(shù)方案4的方法，其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。技術(shù)方案7：一種在哺乳動物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含：其中：在各個位置上的R1獨立地選自F、Cl、Br、R7和-OR7，其中R7是取代的1-6個碳的烷基或6-14個碳的芳基或芳烷基；R2選自O(shè)或S；和R3選自烷基、環(huán)烷基、1-10個碳的芳烷基、取代的芳基或取代的雜芳基。技術(shù)方案8：技術(shù)方案7的方法，其中R1可以互相相同或至少一個R1不同，及藥學(xué)可接受的載體。技術(shù)方案9：技術(shù)方案7的方法，其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。技術(shù)方案10：一種在哺乳動物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含：其中：在各個位置上的R1獨立地選自F、Cl、Br、R7和-O-R7，其中R7是取代的1-6個碳的烷基、6-14個碳的芳基或芳烷基；R2選自O(shè)或S；和R3選自烷基、環(huán)烷基、1-10個碳的芳烷基、取代的芳基或取代的雜芳基，及藥學(xué)可接受的載體。技術(shù)方案11：技術(shù)方案10的方法，其中R1可以互相相同或至少一個R1不同，及藥學(xué)可接受的載體。技術(shù)方案12：技術(shù)方案10的方法，其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。技術(shù)方案13：下式的化合物：其中：R1選自F、Cl、Br、R7和-O-R7，其中R7是取代的1-6個碳的烷基或6-14個碳的芳基或芳烷基；R2選自O(shè)或S；R3是(CH2)m，其中m是1、2或3；R4選自N和(CHn)，其中n等于1或2，條件是當R4是氮時，R3中的m應(yīng)當不等于1；R5是取代的雜環(huán)芳基；和R6選自H或CO-N-R，其中R是芳雜環(huán)基。技術(shù)方案14：技術(shù)方案13的化合物，其中至少一個R1不是氫。技術(shù)方案15：技術(shù)方案13的化合物，其中R1可以互相相同或至少一個R1不同。技術(shù)方案16：具有下列結(jié)構(gòu)的化合物：技術(shù)方案17：一種在哺乳動物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含：技術(shù)方案18：技術(shù)方案17的方法，其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。技術(shù)方案19：具有下列結(jié)構(gòu)的化合物：技術(shù)方案20：一種在哺乳動物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含：技術(shù)方案21：技術(shù)方案20的方法，其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。技術(shù)方案22：具有下列結(jié)構(gòu)的化合物：技術(shù)方案23：一種在哺乳動物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含：技術(shù)方案24：技術(shù)方案23的方法，其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。技術(shù)方案25：一種在哺乳動物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含具有下列結(jié)構(gòu)的化合物：及藥學(xué)可接受的載體。技術(shù)方案26：技術(shù)方案25的方法，其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。技術(shù)方案27：一種在哺乳動物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含具有下列結(jié)構(gòu)的化合物：及藥學(xué)可接受的載體。技術(shù)方案28：技術(shù)方案27的方法，其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。技術(shù)方案29：一種在哺乳動物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含具有下列結(jié)構(gòu)的化合物：及藥學(xué)可接受的載體。技術(shù)方案30：技術(shù)方案29的方法，其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。技術(shù)方案31：一種在哺乳動物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含具有下列結(jié)構(gòu)的化合物：及藥學(xué)可接受的載體。技術(shù)方案32：技術(shù)方案31的方法，其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。技術(shù)方案33：一種在哺乳動物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含具有下列結(jié)構(gòu)的化合物：及藥學(xué)可接受的載體。技術(shù)方案34：技術(shù)方案33的方法，其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。技術(shù)方案35：一種在哺乳動物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含具有下列結(jié)構(gòu)的化合物：及藥學(xué)可接受的載體。技術(shù)方案36：技術(shù)方案35的方法，其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。技術(shù)方案37：一種在哺乳動物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含具有下列結(jié)構(gòu)的化合物：及藥學(xué)可接受的載體。技術(shù)方案38：技術(shù)方案37的方法，其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。技術(shù)方案39：一種試劑盒，包含兩個或更多個容器，具有包含治療有效量的藥物組合物的第一容器，和包含載體、賦形劑或稀釋劑的第二容器，其中該藥物組合物包含式I到XV的任一化合物。技術(shù)方案40：技術(shù)方案39的試劑盒，其中第三容器包含治療可接受量的其他治療活性劑。技術(shù)方案41：一種試劑盒，包含含式I到XV任一化合物的組合物，標準的研究級試劑和對照標準品。技術(shù)方案42：技術(shù)方案41的試劑盒，包含兩種或更多種包含含式I到XV任一化合物的組合物。技術(shù)方案43：一種使用技術(shù)方案42的試劑盒在選自神經(jīng)干細胞、胚胎干細胞和祖細胞的哺乳動物細胞中促進神經(jīng)形成的方法，所述方法包括：在包含式I到XV任一化合物的組合物存在下，在細胞培養(yǎng)基中培養(yǎng)細胞，和觀察所述細胞的神經(jīng)形成的表達，選自更大的細胞數(shù)目、細胞的質(zhì)量、細胞的分化或其組合。技術(shù)方案44：一種在哺乳動物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含：其中：在各個位置上的R1獨立地選自F、Cl、Br、R7或-O-R7，其中R7是取代的1-6個碳的烷基或6-14個碳的芳基或芳烷基；R2選自O(shè)或S；R3選自1-6個碳的烷基或1-6個碳的醚；和R4選自6-14個碳的芳基、芳烷基、取代的芳基、取代的雜芳基或取代的雜芳-烷基或R4選自取代的3-喹啉基甲基、2-吡啶基、2-吡啶基甲基、2-或4-嘧啶基、苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基或苯并噁唑基。技術(shù)方案45：技術(shù)方案44的方法，其中R1互相相同或至少一個R1不同，及藥學(xué)可接受的載體。技術(shù)方案46：技術(shù)方案44的方法，其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。技術(shù)方案47：一種在哺乳動物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含具有下列結(jié)構(gòu)的化合物：及藥學(xué)可接受的載體。技術(shù)方案48：技術(shù)方案47的方法，其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。實施例實施例1：化合物的制備2-(1,4)二氮雜-1-基-6-乙氧基-喹啉-3-甲腈的制備將2-氯-6-乙氧基喹啉-3-甲腈和高哌嗪(10倍當量)在150℃下加熱1-2小時，直至通過TLC(CHCl3：MeOH9：1)顯示出反應(yīng)完全。在冷卻后，用冰停止反應(yīng)，并在CHCl3(X3)中萃取，用鹽水洗滌并干燥(K2CO3)。在除去溶劑后，在丙酮中將產(chǎn)品純化為草酸鹽形式。4-(3-氰基-6-乙氧基-喹啉-1-基)-(1,4)二氮雜-1-羧酸(2-氟苯基)-硫代酰胺HCl的制備在干燥乙腈中，將1-異硫代氰酰-2-氟苯(1.3倍當量)從上面加入到仲胺的溶液中。在攪拌過夜后，除去溶劑，并在丙酮中將產(chǎn)品(NNT5)純化為鹽酸鹽形式。實施例2：化合物的鑒定用人神經(jīng)元祖細胞進行體外神經(jīng)形成試驗。通過
背景技術(shù)：
：，可以將人神經(jīng)元祖細胞在培養(yǎng)基中培養(yǎng)并具有產(chǎn)生成熟的功能性神經(jīng)元的傾向。在細胞培養(yǎng)基中神經(jīng)形成因子可以增加祖細胞的數(shù)目，祖細胞可以分化為神經(jīng)元。確實，在體外模型中試驗化學(xué)品的神經(jīng)形成性質(zhì)是人們廣泛接受的。從商業(yè)來源獲得細胞作為人神經(jīng)元祖細胞，并生長最高至三代或在任意時間可以在培養(yǎng)時可以分化產(chǎn)生成熟的功能性祖細胞。在2代以膨脹細胞后，將祖細胞植入到多孔微板中，將培養(yǎng)基變?yōu)榉只|(zhì)(陰性血清和促細胞分裂素)。在改變該介質(zhì)2小時內(nèi)，向每個孔中加入載體、陽性對照或受試化合物。同時，用每天改變的介質(zhì)(每隔一日改變50％體積)加入它們之中。對照孔包含細胞和載體(在DMEM/F12中的0.2％DMSO)。其他孔包含用于神經(jīng)元祖細胞生長、白血球抑制因子(LIF，10ng/ml)的陽性對照。在第11日，用MAP-2(一種神經(jīng)元標記物)將細胞染色。然后測定每種受試化合物促進神經(jīng)元數(shù)量增加的能力，并與陽性對照、白血球抑制因子(LIF)比較。表2的數(shù)據(jù)表明，在體外神經(jīng)形成試驗中，本發(fā)明的化合物的實施例顯示了比陽性對照更高的神經(jīng)形成活性。也就是說，與在陽性對照中給出的細胞相比，受試化合物給出的細胞顯示了神經(jīng)元數(shù)量的進一步增加。表2與載體對照物相比，化合物對神經(jīng)元數(shù)量增加的作用實施例3：檢驗化合物對抑制神經(jīng)元變性的有效性然后將有效的化合物用于體外神經(jīng)元變性試驗。該用于發(fā)現(xiàn)神經(jīng)保護的試驗涉及藥物抑制細胞凋亡和壞死的能力。在測定抑制細胞凋亡的能力時，用十字孢堿處理成熟的神經(jīng)元(在開始分化后3-4周)以誘導(dǎo)細胞凋亡。使用低濃度的十字孢堿(10-100nM)或1-10μM的β淀粉狀蛋白1-43肽或濃度為10-75μM的肽β淀粉狀蛋白25-35來刺激細胞凋亡。在用十字孢堿處理的同時，用載體或受試試劑之一處理神經(jīng)元。由于有有力的數(shù)據(jù)顯示十字孢堿激活了細胞凋亡蛋白酶-3以啟動細胞凋亡途徑，因此可以通過所激活的細胞凋亡蛋白酶-3的量確定本發(fā)明的化合物抑制十字孢堿-誘導(dǎo)的細胞凋亡的能力。將每種化合物的抑制能力與載體和十字孢堿進行比較。用1-10μM的β淀粉狀蛋白1-42肽或濃度為10-75μM的肽β淀粉狀蛋白25-35啟動成熟神經(jīng)元的壞死。該合成肽與在AD腦中天然發(fā)現(xiàn)的肽具有相同長度。由于當質(zhì)膜被破壞時從細胞中釋放出乳酸脫氫酶(LDH)，因此可以通過在處理24-48小時后釋放到介質(zhì)中的LDH的量來定量細胞喪失。與載體對照相比，神經(jīng)形成劑減少β淀粉狀蛋白誘導(dǎo)的LDH釋放的能力可以用于測定對神經(jīng)變性的抑制作用。用上述的任意試劑或用濃度1-100μM的過氧化氫來產(chǎn)生功能失常的神經(jīng)。使用測定細胞的代謝活性的染料例如MTT或我們確定了細胞的呼吸容量減小，表明神經(jīng)功能失常。神經(jīng)形成劑抑制過氧化氫誘導(dǎo)的細胞呼吸減少的能力可以用于測定神經(jīng)功能失常的抑制，神經(jīng)失常是導(dǎo)致變性的一個可能的階段。表3.化合物對由于過氧化氫毒性而神經(jīng)變性的抑制作用在用過氧化氫處理8小時后進行LDH分析。載體對照相當于0％抑制作用。值是每個治療條件n＝5個孔。表4.化合物對由于過氧化氫毒性而神經(jīng)功能失常的抑制作用在用過氧化氫處理8小時后進行分析。載體對照相當于0％抑制作用。值是每個治療條件n＝5個孔。表5.化合物對β淀粉狀蛋白肽毒性的抑制作用這些化合物抑制或預(yù)防神經(jīng)元變性的能力相對于對照物是統(tǒng)計學(xué)顯著的。所選擇的試驗的化合物，特別是式VIII到XIV的那些在改良的Irwin篩選(IrwinS.(1968)Psychopharmacology13：222)中具有相當?shù)乃幬镄再|(zhì)，包括口服利用度和較低的毒性。在C57BL6小鼠中試驗該化合物，包括以在高達100mg/kg的較高濃度口服所述化合物，用Irwin篩選方法確定中樞神經(jīng)毒性，未觀測到顯著的毒性。所選擇的試驗的化合物具有相當?shù)难X屏障滲透性(LogBB>-0.3)，同時具有藥物樣性質(zhì)，即，它們符合“Lipinki'sRuleofFive”(參見，CALipinski,Adv.DrugDel.Rev.1997,23,3)?！癛uleof5”是指當出現(xiàn)下列情形時，更可能出現(xiàn)較差的吸收或滲透性：1.有5個以上的氫鍵供體(表示為OHs和NHs的總數(shù))。2.分子量超過500。3.LogP超過5(或MLogP超過4.15)。4.有10個以上的氫鍵受體(表示為Ns和Os的總數(shù))。盡管現(xiàn)在完整地描述了本發(fā)明，但應(yīng)當理解的是，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)當理解的是，可以在廣泛和相當范圍的條件、制劑和其他參數(shù)下進行相同的試驗，而不會影響本發(fā)明的范圍或其任意的實施方案。本文引用的所有專利和出版物都以它們的整體通過參考完整地引入。當前第1頁1 2 3