專利名稱：：通過pde抑制調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本申請涉及通過抑制環(huán)核苷酸磷酸二酯酶("PDE"席性刺激或提高神經(jīng)發(fā)生，從而治療中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的疾病和病癥的方法，任選與另一種神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用。本申請包括基于應(yīng)用PDE抑制劑和另一神經(jīng)發(fā)生劑以刺激或激活新神經(jīng)細(xì)胞形成的方法。
背景技術(shù)：
：神經(jīng)發(fā)生在動(dòng)物和人腦中是一個(gè)重要過程，籍此，有機(jī)體在整個(gè)生命周期中不斷產(chǎn)生新的神經(jīng)細(xì)胞。新產(chǎn)生的細(xì)胞能夠分化成中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能細(xì)胞和整合進(jìn)腦中已有的神經(jīng)回路中。在整個(gè)成年期，已知神經(jīng)發(fā)生局限在哺乳動(dòng)物的腦的兩個(gè)區(qū)域側(cè)腦室的腦室下區(qū)(SVZ)和海馬齒狀回。在這些區(qū)域，多能神經(jīng)祖細(xì)胞(NPC)不斷分裂形成新的功能性神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(請參閱Gage2000的綜述)。顯示有各種因素能夠刺激成年人海馬的神經(jīng)發(fā)生，例如，腎上腺切除術(shù)、自發(fā)鍛煉、富有營養(yǎng)的(生長)環(huán)境、海馬依賴型學(xué)習(xí)和抗抑郁劑(Yehuda1989、vanPraag1999、BrownJ2003、Gould1999、Malberg2000、Santarelli2003)。其它因素，如腎上腺激素、應(yīng)激、年齡和藥物濫用均對神經(jīng)發(fā)生有負(fù)面影響(Cameron1994、McEwen1999、Kuhn1996、Eisch2004)。環(huán)腺苷酸(cAMP)和環(huán)鳥苷酸(cGMP)是普遍存在的第二信使，它們在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中介導(dǎo)各種過程，包括視覺、嗅覺、血小板聚集、醛固酮合成、胰島素分泌、T細(xì)胞激活和平滑肌松弛。環(huán)核苷酸磷酸二酯酶("PDE")能通過催化它們水解成相應(yīng)的5'-單磷酸核苷酸而調(diào)節(jié)cAMP和cGMP的胞內(nèi)水平。已經(jīng)克隆了超過20種PDE基因，它們編碼按照序列同源性，以及編碼PDE的生化和藥理學(xué)特性(如對cAMP和/或cGMP的特異性，對調(diào)節(jié)化合物的反應(yīng))分類的11個(gè)基因家族(PDEl-PDEll)。特異性/優(yōu)選水解cAMP的PDE家族包括PDE4、PDE7和PDE8，而特異性/優(yōu)選水解cGMP的家族包括PDE5、PDE6禾卩PDE9。PDE1、PDE2、PDE3、PDE10和PDE11家族對cAMP和cGMP都有顯著的活性激動(dòng)作用。許多PDE基因家族包括多種基因，它們產(chǎn)生不同的同工酶。例如，PDE3、PDE6、PDE7和PDE8家族各自包括至少兩種基因(3A、3B;6A、6B;7A、7B;8A、8B)，而PDE1家族包括至少三種基因(1A、1B、1C)，PDE4家族包括至少四種基因(4A、4B、4C、4D)。此外，對大多數(shù)PDE基因轉(zhuǎn)錄物進(jìn)行可變剪接，使各個(gè)家族中產(chǎn)生多種同工酶。在各種組織、細(xì)胞類型和亞細(xì)胞位置中，PDE同工酶的表達(dá)有差異，已經(jīng)在整個(gè)CNS中檢測到許多PDE同工酶。對上述文件的引用并非打算承認(rèn)任何上述文件是有關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)。所有與日期有關(guān)的聲明或與這些文件內(nèi)容有關(guān)的陳述，均基于本申請人所獲得的信息，而不構(gòu)成與日期或這些文件內(nèi)容的正確性有關(guān)的任何承認(rèn)。發(fā)明概述本文公開了通過刺激或提高神經(jīng)發(fā)生，預(yù)防和治療中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的疾病、病癥和損傷的組合物和方法。所述方法的方面和所述組合物的活性包括在神經(jīng)系統(tǒng)的疾病、失調(diào)或病癥中提高或促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生。本發(fā)明實(shí)施方式包括治療下述疾病的方法，所述疾病指神經(jīng)變性疾??；神經(jīng)外傷，包括腦或中樞神經(jīng)系統(tǒng)外傷和/或由所述外傷恢復(fù)；抑郁；焦慮；精神?。粚W(xué)習(xí)和記憶障礙；以及中樞和/或周圍神經(jīng)系統(tǒng)缺血等。在其它實(shí)施方式中，用所述方法改善認(rèn)知功能表現(xiàn)和心境障礙。一方面，公開了調(diào)節(jié)(如刺激或提高)神經(jīng)發(fā)生的方法。神經(jīng)發(fā)生可以在細(xì)胞或組織水平。細(xì)胞或組織可以存在于動(dòng)物對象或人類體內(nèi)，或者可以在體外或離體狀態(tài)進(jìn)行。在一些實(shí)施方式中，在神經(jīng)細(xì)胞或組織，如動(dòng)物或人類的中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)細(xì)胞或組織中刺激或提高神經(jīng)發(fā)生。在動(dòng)物或人的情況下，該方法可用于該動(dòng)物或人對象中出現(xiàn)的一種或多種神經(jīng)系統(tǒng)的疾病、失調(diào)或病癥。因此，本文所述實(shí)施方式包括通過給予對環(huán)核苷酸磷酸二酯酶("PDE")有抑制活性的至少一種神經(jīng)發(fā)生調(diào)節(jié)劑(下文中稱為"PDE藥物")治療疾病、失調(diào)或病癥的方法。PDE藥物可以單獨(dú)配制或使用，或者可與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑，如另一種PDE藥物或非PDE藥物聯(lián)用。因此，本發(fā)明包括使用化學(xué)實(shí)體作為PDE藥物來提高神經(jīng)發(fā)生的方法。在一些實(shí)施方式中，用作藥劑的化學(xué)實(shí)體是治療或藥學(xué)上可接受的可逆PDE抑制劑?；蛘?，在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，也可采用可接受的不可逆PDE抑制劑。其它實(shí)施方式包括作為能夠跨越血腦屏障的叔胺的抑制劑。雖然可以認(rèn)為PDE藥物是"直接"藥劑，因?yàn)樗ㄟ^與PDE的相互作用對PDE產(chǎn)生直接活性，但本發(fā)明包括因?yàn)椴慌cPDE直接作用而被認(rèn)為是"間接"藥劑的PDE藥物。因此，間接藥劑對PDE起間接作用，或通過與PDE直接作用的中間藥劑的生產(chǎn)、產(chǎn)生、穩(wěn)定或停留起作用。本發(fā)明實(shí)施方式包括PDE藥物和本文所述或本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用。本文所述的其它神經(jīng)發(fā)生劑可以是直接PDE藥物、間接PDE藥物或不直接或間接通過PDE起作用的神經(jīng)發(fā)生劑。因此，在一些實(shí)施方式中，其它神經(jīng)發(fā)生劑是通過PDE以外的機(jī)制直接或間接作用的神經(jīng)發(fā)生劑。本文所述的其它神經(jīng)發(fā)生劑可能是通過已知受體起作用的神經(jīng)發(fā)生劑或己知能治療疾病或病癥的神經(jīng)發(fā)生劑。本發(fā)明還包括含有PDE藥物與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑的組合的組合物。第二方面，本發(fā)明包括減輕和/或減緩對象或患者的認(rèn)知功能下降或降低的方法。在一些情況下，可應(yīng)用所述方法，以維持和/或穩(wěn)定對象或患者的認(rèn)知功能。所述方法可包括將任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用的PDE藥物給予對象或患者，其用量能有效減輕或減緩認(rèn)知功能的下降或降低。另一方面，本發(fā)明包括任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)合使用PDE藥物治療心境障礙的方法。在一些實(shí)施方式中，可采用該方法緩解或減輕對象或患者的心境障礙。非限制性例子包括患有或診斷有本文所述疾病或病癥的對象或患者。在其它實(shí)施方式中，可采用該方法改善、維持或穩(wěn)定對象或患者的情緒。當(dāng)然，該方法可任選地與用于治療心境障礙的任何其它治療或條件聯(lián)用。第三方面，所述方法包括鑒定患有一種或多種疾病、失調(diào)或病癥，或其癥狀的患者，并且如本文所述給予該患者PDE藥物，任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用。在一些實(shí)施方式中，本文所述的方法包括鑒定需要提高神經(jīng)發(fā)生的對象，并且給予該對象PDE藥物，任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用。在其它實(shí)施方式中，所述對象是患者，如人患者。本發(fā)明另一方面描述的方法包括將PDE藥物給予神經(jīng)發(fā)生的量或水平不足的對象，任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用。在一些實(shí)施方式中，該對象可以是已給予降低或抑制神經(jīng)發(fā)生的藥劑的對象。神經(jīng)發(fā)生抑制劑的非限制性例子包括阿片類受體激動(dòng)劑，如嗎啡等p受體亞型激動(dòng)劑。在其它情況下，需要額外神經(jīng)發(fā)生的是可檢測到認(rèn)知功能下降，非限制性的例子例如由于衰老相關(guān)性認(rèn)知下降、阿耳茨海默病、癲癇癥或與癲癇癥有關(guān)的病癥引起的認(rèn)知下降。以類似方式，方法可包括將PDE藥物給予將要給予降低或抑制神經(jīng)發(fā)生的藥劑的對象或人，任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用。非限制性實(shí)施方式包括要將嗎啡或另一種阿片類受體激動(dòng)劑，如另一種阿片制劑給予對象或人，以便降低或抑制神經(jīng)發(fā)生的實(shí)施方式。非限制性例子包括與手術(shù)過程聯(lián)用嗎啡或其它阿片制劑之前、同時(shí)或之后，給予對象PDE藥物，任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用。第五方面，本發(fā)明包括制備適合移植的神經(jīng)干細(xì)胞群的方法，所述方法包括體外培養(yǎng)神經(jīng)干細(xì)胞(NSC)群，使培養(yǎng)的神經(jīng)干細(xì)胞與PDE藥物相接觸，任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用。在一些實(shí)施方式中，制備干細(xì)胞，然后轉(zhuǎn)移到受體宿主動(dòng)物或人體中。制備的非限制性例子包括l)接觸PDE藥物，任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用，直到細(xì)胞完成神經(jīng)發(fā)生，例如可通過目測或細(xì)胞計(jì)數(shù)檢測到神經(jīng)發(fā)生，或者2)接觸PDE藥物，任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用，直到足以刺激或誘導(dǎo)細(xì)胞向神經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)化或進(jìn)行神經(jīng)發(fā)生。任選于在給予對象另一種神經(jīng)發(fā)生劑之前、同時(shí)或之后，將以這種非限制性方式制備的細(xì)胞移植給對象。雖然神經(jīng)干細(xì)胞可以是體外培養(yǎng)物或細(xì)胞系的形式，但在其它實(shí)施方式中，該細(xì)胞可以是隨后轉(zhuǎn)移到對象體內(nèi)的組織的一部分。另一方面，本發(fā)明包括通過任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)合給予PDE藥物調(diào)節(jié)(如刺激或提高)對象的神經(jīng)發(fā)生的方法。在一些實(shí)施方式中，神經(jīng)發(fā)生與刺激血管新生一起出現(xiàn)，刺激血管新生使新細(xì)胞能進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。附圖和以下描述中列出了其它實(shí)施方式的詳情。從附圖和詳述、以及權(quán)利要求書中可以明顯看出這些實(shí)施方式的其它特征、目的和優(yōu)點(diǎn)。附圖簡要說明圖1是劑量反應(yīng)曲線，顯示了與單用相比，聯(lián)用神經(jīng)發(fā)生劑卡托普利(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(或ACE)抑制劑)與異丁司特(PDE抑制劑)對神經(jīng)元分化的影響。獨(dú)立作用時(shí)，在0.01pM-10.0范圍內(nèi)檢測異丁司特的濃度反應(yīng)曲線(CRC)，在O.OlpM-31.6^M范圍檢測卡托普利的CRC。聯(lián)用時(shí)，異丁司特的濃度反應(yīng)曲線范圍是0.003iiM-IO.OpM，在每個(gè)點(diǎn)以高3.16倍的濃度加入卡托普利(例如，聯(lián)用曲線的第一個(gè)點(diǎn)反映了0.003pM異丁司特和0.01卡托普利聯(lián)用的情況)。數(shù)據(jù)表示為減掉了基礎(chǔ)培養(yǎng)基值后，占神經(jīng)元陽性對照的百分?jǐn)?shù)。單獨(dú)使用時(shí)，當(dāng)卡托普利濃度為3.8pM或異丁司特濃度為6.2pM時(shí)觀察到測試細(xì)胞的EC50。聯(lián)用時(shí)，聯(lián)用的卡托普利濃度為0.15^M、異丁司特濃度為0.05liM時(shí)觀察到EC50。圖2是劑量反應(yīng)曲線，顯示了與單用相比，聯(lián)用神經(jīng)發(fā)生劑卡托普利(ACE抑制劑)和依諾昔酮(PDE-3抑制劑)對神經(jīng)元分化的影響。獨(dú)立作用時(shí)，在O.OlMM范圍內(nèi)檢測各化合物的濃度反應(yīng)曲線。聯(lián)用時(shí)，各點(diǎn)上以相同濃度聯(lián)用化合物(例如，聯(lián)用曲線的第一個(gè)點(diǎn)由0.01卡托普利和0.01依諾昔酮的測試組成)。數(shù)據(jù)表示為減掉基礎(chǔ)培養(yǎng)基值后，占神經(jīng)元陽性對照的百分?jǐn)?shù)。單獨(dú)使用時(shí)，當(dāng)卡托普利濃度為3.8pM或依諾昔酮濃度為6.8pM時(shí)觀察到測試細(xì)胞的EC5Q。聯(lián)用時(shí)，聯(lián)用的卡托普利和依諾昔酮濃度各自為1.1時(shí)觀察到EC5Q。圖3是類似于圖2的劑量反應(yīng)曲線，顯示了與單用相比，聯(lián)用神經(jīng)發(fā)生劑5-羥色胺和依諾昔酮(PDE-3抑制劑)對神經(jīng)元分化的影響。單用時(shí)，在5-羥色胺濃度為7.4jaM或依諾昔酮濃度為6.8時(shí)觀察到測試細(xì)胞的EQo。聯(lián)用時(shí)，聯(lián)用的5-羥色胺和依諾昔酮濃度各自為0.74)iM時(shí)觀察到EC5()。圖4是類似于圖2和3的劑量反應(yīng)曲線，顯示了與單用相比，聯(lián)用神經(jīng)發(fā)生劑5-羥色胺和咯利普蘭(PDE-4抑制劑)對神經(jīng)元分化的影響。單用時(shí)，在5-羥色胺濃度為7.4pM或咯利普蘭濃度為2.3時(shí)觀察到測試細(xì)胞的EC5Q。聯(lián)用時(shí)，聯(lián)用的5-羥色胺和咯利普蘭濃度各自為0.58時(shí)觀察到EC50。圖5是類似于圖2-4的劑量反應(yīng)曲線，顯示了與單用相比，聯(lián)用神經(jīng)發(fā)生劑丁螺環(huán)酮(5-HTla受體激動(dòng)劑)和咯利普蘭(PDE-4抑制劑)對神經(jīng)元分化的影響。單用時(shí)，在丁螺環(huán)酮濃度為9.4pM或咯利普蘭濃度為2.3pM時(shí)觀察到測試細(xì)胞的EC5。。聯(lián)用時(shí)，聯(lián)用的丁螺環(huán)酮和咯利普蘭濃度各自為0.74pM時(shí)觀察到EC5()。圖6是類似于圖1的劑量反應(yīng)曲線，顯示了與單用相比，聯(lián)用神經(jīng)發(fā)生劑異丁司特(PDE抑制劑)和坎地沙坦(血管緊張素IIATI受體拮抗劑)對神經(jīng)元分化的影響。單用時(shí)，在坎地沙坦?jié)舛葹?.2pM或異丁司特濃度為6.2pM時(shí)觀察到測試細(xì)胞的EC5Q。聯(lián)用時(shí)，聯(lián)用的坎地沙坦?jié)舛葹?.35^M和異丁司特濃度為0.11時(shí)觀察到EC50。定義在本文中將"神經(jīng)發(fā)生"定義為神經(jīng)細(xì)胞在體內(nèi)或體外增殖、分化、遷移和/或存活。在一些實(shí)施方式中，神經(jīng)細(xì)胞是成人、胎兒或胚胎神經(jīng)干細(xì)胞或細(xì)胞群。該細(xì)胞可位于動(dòng)物或人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)或其它地方。該細(xì)胞也可以在組織，如神經(jīng)組織中。在一些實(shí)施方式中，神經(jīng)細(xì)胞是成人、胎兒或胚胎祖細(xì)胞或細(xì)胞群，或者包含干細(xì)胞和祖細(xì)胞混合物的細(xì)胞群。神經(jīng)細(xì)胞包括所有腦干細(xì)胞、所有腦祖細(xì)胞和所有腦前體細(xì)胞。神經(jīng)發(fā)生包括在正常發(fā)育過程中的神經(jīng)發(fā)生，以及疾病、損傷或治療性干預(yù)(如本文所述治療)后發(fā)生的神經(jīng)再生。將"神經(jīng)發(fā)生劑"定義為與沒有該物質(zhì)或試劑時(shí)神經(jīng)發(fā)生的數(shù)量、程度或特性相比，可促進(jìn)、剌激或增加體內(nèi)或離體或體外神經(jīng)發(fā)生的數(shù)量或程度或特性的化學(xué)物質(zhì)或試劑。在一些實(shí)施方式中，如果與沒有該物質(zhì)時(shí)神經(jīng)發(fā)生的數(shù)量、程度和/或特性相比，在用于檢測或測定神經(jīng)發(fā)生的方法條件下使神經(jīng)發(fā)生促進(jìn)了至少約5%，至少約10%，至少約25%，至少約50%，至少約100%,至少約500%或更高，則該神經(jīng)發(fā)生劑的治療能增加神經(jīng)發(fā)生。本文所述能促進(jìn)、刺激或提高神經(jīng)發(fā)生的數(shù)量或程度或特性的PDE藥物是神經(jīng)發(fā)生劑。根據(jù)"星形細(xì)胞發(fā)生"定義了術(shù)語"星形細(xì)胞發(fā)生的"，"星形細(xì)胞發(fā)生"指星形細(xì)胞的體內(nèi)或體外激活、增殖、分化、遷移和/或存活。星形細(xì)胞的非限制性例子包括星形細(xì)胞、活化的小膠質(zhì)細(xì)胞，星形細(xì)胞前體和增效細(xì)胞(potentiatedcell)，以及星形細(xì)胞祖細(xì)胞和衍生細(xì)胞。在一些實(shí)施方式中，星形細(xì)胞是成人、胎兒或胚胎星形細(xì)胞或星形細(xì)胞群。星形細(xì)胞可以位于動(dòng)物或人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)或其它地方。星形細(xì)胞也可以在組織如神經(jīng)組織中。在一些實(shí)施方式中，星形細(xì)胞可以是成人、胎兒或胚胎祖細(xì)胞或細(xì)胞群，或含有能夠發(fā)育成星形細(xì)胞的干細(xì)胞和/或祖細(xì)胞混合物的細(xì)胞群。星形細(xì)胞發(fā)生包括星形細(xì)胞如同在正常發(fā)育過程中那樣增殖和/或分化，以及疾病、損傷或治療性干預(yù)后發(fā)生的星形細(xì)胞發(fā)生。本文采用的術(shù)語"干細(xì)胞"(或神經(jīng)干細(xì)胞(NSC))指能夠自我更新和分化成神經(jīng)元、星形細(xì)胞和/或少突膠質(zhì)細(xì)胞的未分化細(xì)胞。本文采用的術(shù)語"祖細(xì)胞"(例如神經(jīng)祖細(xì)胞)指本身不是干細(xì)胞的衍生自干細(xì)胞的細(xì)胞。一些祖細(xì)胞能夠產(chǎn)生能夠分化成一種以上細(xì)胞類型的后代。術(shù)語"動(dòng)物"或"動(dòng)物對象"指非人哺乳動(dòng)物，如靈長動(dòng)物、犬科動(dòng)物或貓科動(dòng)物。在其它實(shí)施方式中，該術(shù)語指詞養(yǎng)動(dòng)物(如家畜)或由人照料和/或撫養(yǎng)的動(dòng)物(如動(dòng)物園動(dòng)物和其它展示動(dòng)物)。在其它非限制性例子中，該術(shù)語指反芻動(dòng)物或肉食動(dòng)物，如狗、貓、鳥、馬、牛、綿羊、山羊、海洋動(dòng)物和哺乳動(dòng)物、企鵝、鹿、麋和狐貍。本文所用術(shù)語"PDE藥物"包括接觸PDE(包括一種或多種已知同工酶)后可引發(fā)可觀察反應(yīng)的本文所述的神經(jīng)發(fā)生劑。用于本文所述方法的"PDE藥物"包括在某些條件下可用作PDE活性的調(diào)節(jié)劑或抑制劑(能夠通過(例如)競爭性或非競爭性結(jié)合于PDE、PDE配體和/或下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子調(diào)節(jié)或抑制PDE的一種或多種特征活性)的化合物或物質(zhì)。術(shù)語"PDE抑制劑"通常指與沒有該物質(zhì)時(shí)的PDE活性相比，能降低PDE活性的本文所述的神經(jīng)發(fā)生劑。在一些實(shí)施方式中，使PDE活性降低至少約50%，或至少約75%，或至少約90%。在其它實(shí)施方式中，PDE活性降低至少約95%，或至少約99%。用于本文所述方法的PDE抑制劑可用作競爭性抑制劑、非競爭性抑制劑、變構(gòu)抑制劑和/或抑制目標(biāo)PDE活性的任何機(jī)制。在各種實(shí)施方式中，PDE藥物可直接對抗PDE，或與輔因子、底物或其它分子聯(lián)用間接對抗PDE。例如，通過內(nèi)源性激活物和/或抑制劑對一些PDE同工酶進(jìn)行變構(gòu)調(diào)節(jié)，其中變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的結(jié)合能調(diào)節(jié)酶活性。進(jìn)行變構(gòu)調(diào)節(jié)的PDE的例子包括被Ca^/鈣調(diào)蛋白變構(gòu)激活的PDE1、以及被cGMP變構(gòu)激活的PDE2和PDE5。變構(gòu)調(diào)節(jié)劑常常調(diào)節(jié)PDE對特定抑制劑抑制作用的易感性。例如，cGMP與PDE5變構(gòu)位點(diǎn)的結(jié)合增強(qiáng)了如昔多芬等PDE5抑制劑的結(jié)合。因此，在一些實(shí)施方式中，與目標(biāo)PDE的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，或者調(diào)節(jié)目標(biāo)PDE的內(nèi)源性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的活性和/或水平的藥物(如鈣通道調(diào)節(jié)劑、環(huán)核苷酸環(huán)化酶激活劑)聯(lián)合給予PDE藥物。檢測與PDE變構(gòu)結(jié)合的方法參見例如Weeks等，MethodsMolBiol.2005;307:239-62。在一些實(shí)施方式中，PDE藥物可通過對另一種化合物或治療方案的反應(yīng)調(diào)節(jié)PDE活性。在其它實(shí)施方式中，與對另外一種或多種PDE同工酶的活性程度和/或特性相比，用于本文所述方法的PDE藥物在某些條件下對一種或多種PDE同工酶具有"選擇性"活性。在某些實(shí)施方式中，一種或多種PDE藥物的選擇性活性導(dǎo)致功效提高、副作用較少、有效劑量較低、給藥頻率較低或其它需要的屬性。術(shù)語"cGMP-特異性PDE"和"cAMP-特異性PDE"分別指特異性和/或優(yōu)選水解cGMP或cAMP的PDE。在一些實(shí)施方式中，如果非優(yōu)選底物核苷酸的Km比優(yōu)選底物的Km高2倍、5倍、10倍、20倍、50倍或更多倍，那么PDE優(yōu)選或特異性水解特定環(huán)核苷酸。例如，對cAMP有選擇性的PDE4對cGMP的Km比cAMP高約1000倍，而對cGMP有選擇性的PDE5對cAMP的Km比cGMP高約100倍。在一些實(shí)施方式中，如果優(yōu)選底物核苷酸的V^J匕非優(yōu)選底物的V咖x高2倍、5倍、10倍、20倍、50倍或更多倍，那么PDE優(yōu)選或特異性水解特定環(huán)核苷酸。例如，優(yōu)先水解cAMP的PDE3對cAMP和cGMP的Km基本類似，但對cAMP的Vm^約高5倍。在一些實(shí)施方式中，由于其它和/或額外因素，如PDE在細(xì)胞中的定位、PDE與內(nèi)源性調(diào)節(jié)劑的相互作用等，PDE特異性/優(yōu)選水解cAMP或cGMP。術(shù)語"雙特異性PDE"通常指在生理相關(guān)條件下能夠水解cAMP和cGMP的PDE。通常，PDE1、PDE2、PDE10和PDE11是雙特異性PDE，PDE3、PDE4和PDE8是cAMP-特異性PDE，PDE5、PDE6和PDE9是cGMP-特異性PDE。PDE的底物特異性可能取決于若干因素，例如測定它們的條件、物種差異、組織特異性或疾病特異性同種型/剪接變體等。因此，上述定義不是普遍適用的。在一些實(shí)施方式中，用于本文所述方法的PDE藥物對其它受體(即非PDE)，如毒蕈堿受體、5-HT受體、多巴胺受體、腎上腺素受體、組胺受體、谷氨酸受體等基本無活性。然而，在其它實(shí)施方式中，PDE藥物對一種或多種其它受體亞型有活性。在其它實(shí)施方式中，本文所用的PDE藥物包括生產(chǎn)、產(chǎn)生、穩(wěn)定或增加接觸PDE時(shí)導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)生反應(yīng)的中間體的停留時(shí)間，而引發(fā)可觀察的神經(jīng)發(fā)生反應(yīng)的神經(jīng)發(fā)生調(diào)節(jié)劑(如本文所述)。本文所用術(shù)語"增加保留時(shí)間"或該術(shù)語的變型或術(shù)語"保留"指減少中間體的降解或提高中間體的穩(wěn)定性。在一些情況下，與單獨(dú)使用神經(jīng)發(fā)生調(diào)節(jié)劑(如較高劑量)相比，由于(如)在特定組織和/或細(xì)胞類型中差異表達(dá)的協(xié)同活性和/或分子耙向和/或活性，任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用的PDE藥物導(dǎo)致功效提高、副作用較少、有效劑量較低、給藥頻率較低和/或其它需要的作用。術(shù)語"PDE藥物與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑神經(jīng)發(fā)生性聯(lián)合用藥"指聯(lián)合使用神經(jīng)發(fā)生調(diào)節(jié)劑。在一些實(shí)施方式中，與不進(jìn)行該聯(lián)合用藥相比，按照本文所述方法進(jìn)行神經(jīng)發(fā)生性或神經(jīng)調(diào)節(jié)性聯(lián)合用藥能將靶組織和/或細(xì)胞類型中的神經(jīng)發(fā)生調(diào)節(jié)至少約50%、至少約75%或至少約90%或更多。在其它實(shí)施方式中，將神經(jīng)發(fā)生調(diào)節(jié)至少約95%，或至少約99%或更多?？刹捎蒙窠?jīng)調(diào)節(jié)性聯(lián)合用藥抑制神經(jīng)細(xì)胞的增殖、分裂或細(xì)胞周期進(jìn)程?；蛘?，可采用神經(jīng)調(diào)節(jié)性聯(lián)合用藥刺激神經(jīng)細(xì)胞的存活和/或分化。另外，例如，可采用神經(jīng)調(diào)節(jié)性聯(lián)合用藥抑制、減少或防止星形細(xì)胞活化和/或星形細(xì)胞發(fā)生或星形細(xì)胞分化。"ICW'指能將PDE活性降低到最大值一半水平的PDE抑制劑濃度。如本文所述，可采用體外試驗(yàn)(如無細(xì)胞試驗(yàn))或細(xì)胞試驗(yàn)測定IC5。值。如果不局限于理論且想要深化對本發(fā)明的理解，無細(xì)胞試驗(yàn)通常檢測對PDE活性直接行使其作用和/或需要輔因子的化合物，而細(xì)胞試驗(yàn)則檢測直接和/或間接行使其13作用的化合物。本領(lǐng)域知道檢測和定量對各種PDE活性的抑制活性的實(shí)驗(yàn)，參見例如6,348,602、5,932,465、US20030190672、US20020115176、US20040018542、US20050009062、Loughney等，</5fo/.C/em.，271，第796-806頁(1996)'Thompson等，Biochemistry10:311-316(1971)，Kincaid等，J層Ozem.，259(8):5158-66(1984)，Davis等，5/oc/w.m.^o//,」cto797,354-362(1984)和Kincaid等，MethodsEnzymol.，159:457-70(1988)，將所有這些文獻(xiàn)納入本文作參考?？稍隗w內(nèi)檢測PDE活性，參見例如Rich等，/尸Ajw'o/ogy，118(1);63-78(2001)，納入本文作參考。本文所述方法所用的PDE抑制劑對CNS中一種或多種目標(biāo)PDE活性的IC5o值優(yōu)選小于約10pM，或小于約1pM，或小于約O.lpM。在一些實(shí)施方式中，PDE抑制劑的ICso小于約50nM，或小于約10nM，或小于約1nM。在一些實(shí)施方式中，按照本文所述方法給予PDE抑制劑能使靶組織內(nèi)的PDE活性降低至少約50%，或至少約75%，或至少約卯％。在其它實(shí)施方式中，使PDE活性降低至少約95%，或至少約99%。在一些實(shí)施方式中，在低于產(chǎn)生另一種無關(guān)生物作用所需的抑制劑濃度的濃度下，PDE抑制劑具有所需活性。在一些示范性實(shí)施方式中，PDE抑制活性所需的抑制劑濃度比產(chǎn)生無關(guān)生物作用所需的濃度低至少約2倍，或低至少約5倍，或低至少約10倍，或低至少約20倍。可通過目標(biāo)PDE的ICso:非目標(biāo)PDE的IC5Q的比值確定同工酶選擇性。本領(lǐng)域已知測定同工酶選擇性的方法，參見例如，刊于Weeks等，/〃/mpW^&2005年1月-2月；17(1):5-9和Gupta等，M"/wifc尸/"flf五x/C7/"P/z"rmaco/.2005年3月；27(2):101-18。在一些實(shí)施方式中，"同工酶-選擇性"PDE藥物的同工酶選擇性小于約1:2，或者小于約1:5，或者小于約1:10，或者小于約1:50。在其它實(shí)施方式中，由于(如)組織和/或細(xì)胞特異性PDE同工酶的靶向，相對于非選擇性抑制劑，本文所述方法所用的PDE藥物的同工酶選擇性活性導(dǎo)致功效提高、副作用較少、有效劑量較低、給藥頻率較低和/或其它需要的屬性。"ICW鄰"EC5()"值也指PDE藥物與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用時(shí)，分別將神經(jīng)發(fā)生或另一種生理活性(如受體活性)降低和促進(jìn)到最大值的一半水平時(shí)藥物的濃度。可以在各種環(huán)境，包括無細(xì)胞環(huán)境、細(xì)胞環(huán)境(如細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn))、多細(xì)胞環(huán)境(如組織或其它多細(xì)胞結(jié)構(gòu))和域體內(nèi)檢測IC5Q和EC5Q值。在一些實(shí)施方式中，聯(lián)用的一種或多種神經(jīng)發(fā)生調(diào)節(jié)劑或本文所述方法的ic5()或ECso值各自小于約10pM、小于約liLiM或小于約O.lpM或更低。在其它實(shí)施方式中，聯(lián)用藥物的IC5o小于約50nM、小于約10nM、或小于約lnM、或更低。在一些實(shí)施方式中，PDE藥物與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用時(shí)，相對于不良作用的IC5。或EC5。值，通過所需作用(如調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生)的IC5?；駿C50值的比值單獨(dú)測定一種或多種藥物的選擇性。在一些實(shí)施方式中，聯(lián)用的"選擇性"藥物的選擇性小于約1:2，小于約1:10，小于約1:50，或小于約1:100。在一些實(shí)施方式中，與另一種器官、組織和/或細(xì)胞類型相比，聯(lián)用的一種或多種藥物對一種或多種器官、組織和/或細(xì)胞單獨(dú)產(chǎn)生選擇性活性。例如，在一些實(shí)施方式中，聯(lián)合用藥中的一種藥物在腦的神經(jīng)發(fā)生區(qū)中選擇性調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生，所述神經(jīng)發(fā)生區(qū)如海馬區(qū)(如齒狀回)、腦室下區(qū)和/或嗅球。在其它實(shí)施方式中，通過聯(lián)合用藥在含有受疾病或損傷影響的神經(jīng)細(xì)胞的區(qū)域、含有與疾病作用或過程有關(guān)的神經(jīng)細(xì)胞的區(qū)域、或含有影響對神經(jīng)細(xì)胞有害的其它事件的神經(jīng)細(xì)胞的區(qū)域中調(diào)節(jié)。這類事件的非限制性例子包括該區(qū)域發(fā)生中風(fēng)或進(jìn)行放療。在其它實(shí)施方式中，神經(jīng)調(diào)節(jié)性聯(lián)合用藥主要調(diào)節(jié)兩種或多種生理活性或耙分子，而對一種或多種其它分子和/或活性基本無活性。術(shù)語"認(rèn)知功能"指動(dòng)物或人類對象關(guān)于信息收集和/或加工；理解、推理和/或應(yīng)用信息和/或想法；提取或描述想法和/或信息；產(chǎn)生創(chuàng)造力、解決問題和可能的直覺的心理過程；和諸如學(xué)習(xí)、感知和/或了解想法和/或信息的心理過程。心理過程不同于信仰、欲望等。在一些實(shí)施方式中，可通過一項(xiàng)或多項(xiàng)認(rèn)知功能的測試或試驗(yàn)評估和確定認(rèn)知功能。認(rèn)知功能的測試或試驗(yàn)的非限制性例子包括CANTAB(參見例如Fray等，"CANTABbattery,proposedutilityinneurotoxicology(CANTAB電池，神經(jīng)毒理學(xué)中的建議用途)"A^wratoa'co/Terato/.1996;18(4):499-504)、斯特魯測驗(yàn)、連線測驗(yàn)(TrailMaking)、韋氏數(shù)字廣度測驗(yàn)(WechslerDigitSpan)或CogState計(jì)算機(jī)化認(rèn)知測驗(yàn)(也參見Dehaene等，"Reward-dependentlearninginneuronalnetworksforplanninganddecisionmaking.(用于計(jì)劃和制定決策的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)中的獎(jiǎng)勵(lì)依賴性學(xué)習(xí))"5ra/"2000;126:217-29;Iverson等，"InterpretingchangeontheWAIS-m/WMS-IIIinclinicalsamples."(解釋臨床樣本中WAIS-m/WMS-III的改變)C//"iVe腳拜c/w/.2001;16(2):183-91;和Weaver等，"Mildmemoryimpairmentinhealthyolderadultsisdistinctfromnormalaging."(健康老年人的中度記憶損傷不同于正常衰老)5ra/"Cog仏2006;60(2):146-55)。本發(fā)明實(shí)施方式的詳述概述可采用本文所述方法治療促進(jìn)或剌激或提高神經(jīng)發(fā)生會(huì)產(chǎn)生有益作用的疾病或病癥。本文所述方法的一個(gè)焦點(diǎn)是通過調(diào)節(jié)PDE活性刺激或提高神經(jīng)發(fā)生，從而獲得治療效果。因此，可采用本文所述的某些方法治療易于通過提高神經(jīng)發(fā)生水平治療的疾病或病癥。在一些實(shí)施方式中，將所述方法以體內(nèi)、體外或離體方式應(yīng)用于調(diào)節(jié)性神經(jīng)發(fā)生。在體內(nèi)實(shí)施方式中，細(xì)胞可以是動(dòng)物或人類對象的組織或器官的細(xì)胞。細(xì)胞的非限制性例子包括能夠神經(jīng)發(fā)生，例如通過分化或者分化和增殖導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞分化的細(xì)胞。本文所述的神經(jīng)發(fā)生包括神經(jīng)細(xì)胞沿不同的可能譜系分化。在一些實(shí)施方式中，神經(jīng)干細(xì)胞或祖細(xì)胞沿神經(jīng)元譜系分化，以產(chǎn)生神經(jīng)元。在其它實(shí)施方式中，沿神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞譜系分化。在其它實(shí)施方式中，本發(fā)明還包括沿神經(jīng)元譜系分化，以排除膠質(zhì)細(xì)胞譜系的一種或多種細(xì)胞類型。膠質(zhì)細(xì)胞類型的非限制性例子包括少突膠質(zhì)細(xì)胞和放射狀膠質(zhì)細(xì)胞，以及據(jù)報(bào)道是"星形細(xì)胞譜系"的星形細(xì)胞。因此，本發(fā)明實(shí)施方式包括沿神經(jīng)元譜系分化，以排除選自少突膠質(zhì)細(xì)胞、放射狀膠質(zhì)細(xì)胞或星形細(xì)胞的一種或多種細(xì)胞類型。應(yīng)用于動(dòng)物或人類時(shí)，本發(fā)明包括使細(xì)胞接觸有效量的PDE藥物，任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用的方法，與沒有該藥物或聯(lián)合用藥時(shí)相比能導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)生增加。非限制性例子是將該藥物或藥物組合給予動(dòng)物或人。也可將這類接觸或給藥描述為通過外部將該藥物組合提供給細(xì)胞或組織。本發(fā)明實(shí)施方式包括治療認(rèn)知功能下降或損傷、或減輕其水平的方法。也包括治療心境障礙的方法。在其它實(shí)施方式中，用所述方法治療疾病或病癥涉及疼痛和/或成癮，但與已知方法相反，所述治療基本上通過提高神經(jīng)發(fā)生水平介導(dǎo)。作為另一非限制性例子，本文所述方法可包括離體提高神經(jīng)發(fā)生水平，以便隨后將含有神經(jīng)干細(xì)胞、神經(jīng)祖細(xì)胞和/或分化的神經(jīng)細(xì)胞的組合物給予個(gè)體，以治療疾病或病癥。在其它實(shí)施方式中，本文所述方法能夠通過直接補(bǔ)充、替換和/或增加神經(jīng)元和/或膠質(zhì)細(xì)胞治療以疼痛、成癮和/或抑郁為特征的疾病。在其它實(shí)施方式中，本文所述方法能增強(qiáng)現(xiàn)有神經(jīng)細(xì)胞的生長和/或存活，和/或減慢或逆轉(zhuǎn)神經(jīng)變性疾病中這類細(xì)胞的損失。當(dāng)方法包括使神經(jīng)細(xì)胞與PDE藥物接觸時(shí)，結(jié)果可以是神經(jīng)分化增加?？刹捎迷摲椒ǎㄟ^與PDE藥物聯(lián)用的一種或多種其它藥物促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的增殖，從而促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生。因此，本發(fā)明包括釆用PDE藥物(任選與也能提高神經(jīng)分化的一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用)維持、穩(wěn)定、刺激或提高細(xì)胞或組織的神經(jīng)分化的方法。所述方法可包括使細(xì)胞或組織與PDE藥物相接觸，任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用，以便維持、穩(wěn)定、刺激或提高細(xì)胞或組織的神經(jīng)分化。本發(fā)明方法包括使細(xì)胞或組織與PDE藥物(與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用)相接觸，其中聯(lián)合用藥能刺激或提高神經(jīng)細(xì)胞的增殖或細(xì)胞分裂。神經(jīng)增殖的增加可能是由一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑和/或PDE藥物引起的。在一些情況下，包括這種聯(lián)合用藥的方法可用于在神經(jīng)細(xì)胞群體中產(chǎn)生神經(jīng)發(fā)生(在這種情況下產(chǎn)生神經(jīng)分化和/或增殖)。在一些實(shí)施方式中，該細(xì)胞或組織是動(dòng)物對象或人類患者的細(xì)胞或組織，如本文所述。非限制性例子包括用化療或放療，或其他對損傷認(rèn)知功能的治療或病癥的人類患者；或診斷患有癲癇癥、癲癇癥相關(guān)性疾病或癲癇癥相關(guān)性發(fā)作的人類患者?？梢栽诹硪环N藥物、條件或治療之前、之后或同時(shí)，任選與一種或多種其它祌經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)合給予PDE藥物。在一些實(shí)施方式中，總體聯(lián)合用藥可以是PDE藥物，任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用。使用PDE藥物本發(fā)明第一方面的實(shí)施方式包括通過使一種或多種神經(jīng)細(xì)胞接觸PDE藥物，任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用而調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生的方法?？蛇x擇PDE藥物的用量，或與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)合用藥的用量，以便有效改善治療對象，或在體外產(chǎn)生可檢測到的神經(jīng)發(fā)生。在一些實(shí)施方式中，所述用量是將該抑制劑給予對象時(shí)最大程度減少臨床副作用的用量。如果不局限于理論且想要深化對本發(fā)明的理解，認(rèn)為抑制磷酸二酯酶能通過攻擊第二信使系統(tǒng)下游神經(jīng)遞質(zhì)和其他信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，而促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生。環(huán)腺苷酸(cAMP)和環(huán)鳥苷酸(cGMP)都是這類第二信使的例子，抑制PDE可能延長cAMP和cGMP信號，并可增加通過神經(jīng)發(fā)生信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。認(rèn)知功能在其它實(shí)施方式中，如果與認(rèn)知功能水平降低相比，本發(fā)明方法可用于提高或改善對象或患者中降低的認(rèn)知功能。該方法可包括將任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用的PDE藥物給予對象或患者，以提高或改善由降低認(rèn)知功能的治療和/或條件引起的認(rèn)知功能下降或降低。本發(fā)明其它方法包括治療以影響或維持對象或患者的認(rèn)知功能。在一些實(shí)施方式中，可以將認(rèn)知功能維持或穩(wěn)定在沒有接受降低認(rèn)知功能的治療和/或條件的對象或患者中的水平，或其附近。在其它實(shí)施方式中，維持或穩(wěn)定在接受降低認(rèn)知功能的治療和/或條件的對象或患者中的水平，或其附近。在其它實(shí)施方式中，如果與由降低認(rèn)知功能的治療和/或條件引起的認(rèn)知功能水平降低相比，本發(fā)明方法可用于提高或改善對象或患者中降低的認(rèn)知功能。該方法可包括向?qū)ο蠡蚧颊呓o予PDE藥物，或者與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)合給予PDE藥物，以提高或改善由所述治療或條件引起的認(rèn)知功能下降或降低。所述給藥可以是與所述治療或條件聯(lián)合給藥。這些方法任選包括給予該治療之前、期間或之后評估和測定對象或患者的認(rèn)知功能，以檢測或測定它對認(rèn)知功能的影響。因此，在一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法可包括i)治療以前評估過認(rèn)知功能的對象或患者和ii)在治療過程期間或之后重新評估對象或患者的認(rèn)知功能。所述評估可以測定認(rèn)知功能，與沒有給予PDE藥物、或沒有與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)合給予PDE藥物的對象或患者的對照或標(biāo)準(zhǔn)值(或范圍)作比較。可采用這種方法評估單用或聯(lián)用PDE藥物減輕認(rèn)知功能下降的作用。心境障礙在其它實(shí)施方式中，可采用所述方法緩解或減輕對象或患者的心境障礙，如本文所述。因此，本發(fā)明包括治療這類對象或患者的心境障礙的方法。所述方法的非限制性例子包括向正在接受導(dǎo)致心境障礙的治療和/或條件的對象或患者給予PDE藥物，或者與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)合給予PDE藥物。所述藥物可以與任何藥物聯(lián)合給藥和/或給藥量能有效改善心境障礙。本文描述了代表性和非限制性的心境障礙。心境障礙的非限制性例子包括抑郁、焦慮、輕躁狂、驚恐發(fā)作、過度情感高漲、季節(jié)性情緒(或情感)障礙、精神分裂癥和其它精神病、無腦回畸形綜合征、焦慮綜合征、焦慮癥、恐怖癥、壓力和相關(guān)綜合征、攻擊、非老年性癡呆、疼痛后抑郁和它們的組合。鑒定對象和患者本發(fā)明方法包括鑒定患有一種或多種疾病、失調(diào)或病癥，或其癥狀的個(gè)體和給予對象或患者PDE藥物，任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用，如本文所述。本領(lǐng)域?qū)嵺`者可采用本領(lǐng)域已知方式鑒定患有一種或多種疾病、失調(diào)或病癥，或其癥狀的個(gè)體。本發(fā)明也包括鑒定或診斷患有一種或多種疾病、失調(diào)或病癥，或其癥狀的對象或患者，且適合或最好通過提高該對象或患者的神經(jīng)發(fā)生進(jìn)行治療或處理。隨后可根據(jù)對象或患者的鑒定或診斷結(jié)果，認(rèn)為需要PDE藥物或聯(lián)合用藥提供的一種或多種作用，而單獨(dú)或如本文所述聯(lián)合給予PDE藥物。所述作用的非限制性例子包括神經(jīng)發(fā)生活性和/或促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生。在一些實(shí)施方式中，鑒定需要調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生的患者包括鑒定已經(jīng)接觸或?qū)⒁佑|己知會(huì)抑制神經(jīng)發(fā)生的因素或條件的患者，所述因素或條件包括但不限于壓力、衰老、失眠、激素改變(例如與青春期、孕期或衰老(如絕經(jīng)期)有關(guān)的激素改變)、缺乏鍛煉、缺少環(huán)境刺激(如社會(huì)隔離)、糖尿病和藥物濫用(如酒精，特別是長期服用酒精；阿片制劑和阿片類；精神興奮藥)。在一些情況下，患者被鑒定為對靶向治療疾病的初始藥物的治療不反應(yīng)(例如對治療抑郁的抗抑郁劑不反應(yīng))，則在一種方法中給予PDE藥物，任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用，以提高患者對同時(shí)存在或預(yù)先存在治療方案的反應(yīng)。在其它實(shí)施方式中，所述方法或治療包括聯(lián)合給予靶向治療疾病的初始藥物或治療與PDE藥物，任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用。例如，在抑郁或相關(guān)性神經(jīng)性精神病的治療中，可與以下治療方法一起，或除以下治療方法外另外進(jìn)行聯(lián)合用藥，這些治療方法是電休克治療、單胺氧化酶調(diào)節(jié)劑和/或5-羥色胺和/或去甲腎上腺素的選擇性再攝取調(diào)節(jié)劑。在其它實(shí)施方式中，需要調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生的患者患有經(jīng)前綜合征、產(chǎn)后抑郁或妊娠相關(guān)性疲勞和/或抑郁，所述治療包括給予治療有效量的PDE藥物，任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用。如果不局限于理論且想要深化對本發(fā)明的理解，認(rèn)為在妊娠期間或妊娠后的月經(jīng)周期中如雌激素等類固醇激素的水平升高，這類激素對神經(jīng)發(fā)生有調(diào)節(jié)作用。在一些實(shí)施方式中，患者是娛樂性藥物使用者，所述藥物包括但不限于酒精、安非他明、PCP、可卡因和阿片制劑。如果不局限于理論且想要深化對本發(fā)明的理解，認(rèn)為一些藥物濫用對神經(jīng)發(fā)生有調(diào)節(jié)作用，這種作用與抑郁、焦慮和其它心境障礙有關(guān)聯(lián)，并能損害認(rèn)知、學(xué)習(xí)和記憶能力。而且，心境障礙是藥物濫用的病因因素/風(fēng)險(xiǎn)因素，藥物濫用是心境障礙常見的行為癥狀(如自我治療)。因此，藥物濫用和心境障礙可能互相加強(qiáng)，使得產(chǎn)生兩種病癥的患者對治療無反應(yīng)。因此，在一些實(shí)施方式中，PDE藥物任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用，以治療患有藥物濫用和/或心境障礙的患者。在其它實(shí)施方式中，任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用的PDE藥物可與選自下組的一種或多種其它藥物聯(lián)用抗抑郁劑、抗精神病藥、心境穩(wěn)定劑或已知能治療該患者的一種或多種癥狀的任何其它藥物。在一些實(shí)施方式中，PDE藥物與能治療患有藥物濫用和/或心境障礙的患者的這兩種病癥的一種或多種其它藥物有協(xié)同作用。在其它實(shí)施方式中，患者正在進(jìn)行共同存在和/或預(yù)先存在的治療方案，包括給予一種或多種對神經(jīng)發(fā)生有調(diào)節(jié)作用的處方藥。例如，在一些實(shí)施方式中，患者患有慢性疼痛，開給一種或多種阿片制劑/阿片類藥物；和/或患有ADD、ADHD或相關(guān)疾病，并開給精神興奮藥，如利他林、右旋苯丙胺硫酸鹽、艾德洛(adderall)或抑制神經(jīng)發(fā)生的相似藥物。如果不局限于理論且想要深化對本發(fā)明的理解，認(rèn)為這類藥物可能對神經(jīng)發(fā)生有調(diào)節(jié)作用，導(dǎo)致抑郁、焦慮和其它心境障礙，以及認(rèn)知、學(xué)習(xí)和記憶的缺陷。因此，在一些優(yōu)選實(shí)施方式中，將任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用的PDE藥物給予目前或已經(jīng)開給對神經(jīng)發(fā)生有調(diào)節(jié)作用的藥物的患者，以治療抑郁、焦慮和/或其它心境障礙，和/或提高認(rèn)知水平。在其它實(shí)施方式中，患者患有慢性疲勞綜合征；睡眠疾病；缺乏鍛煉(如老年人、虛弱的人或身體殘疾的患者)；和/或缺少環(huán)境刺激(如社會(huì)隔離)；該治療包括任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)合給予治療有效量的PDE藥物。在更多實(shí)施方式中，患者是患有或可能發(fā)生涉及神經(jīng)變性、神經(jīng)損傷和/或神經(jīng)脫髓鞘的疾病的患者。在其它實(shí)施方式中，對象或患者包括測定與神經(jīng)發(fā)生有聯(lián)系的行為的人類和動(dòng)物。本領(lǐng)域技術(shù)人員了解示范性的人和動(dòng)物試驗(yàn)。在其它實(shí)施方式中，鑒定需要調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生的患者包括選擇與患有同一疾病或病癥的其它患者相比，對治療順應(yīng)性高和/或不易產(chǎn)生副作用的患者群體或亞群體，或者患者個(gè)體。在一些實(shí)施方式中，鑒定順應(yīng)任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用的PDE藥物治療的患者，包括鑒定接觸了已知能增強(qiáng)神經(jīng)發(fā)生的因素的患者，這些因素包括但不限于作為現(xiàn)有治療方案一部分的鍛煉，激素或其它內(nèi)源性因素和藥物。在一些實(shí)施方式中，通過取得預(yù)期患者的細(xì)胞或組織樣品、分離和培養(yǎng)來自樣品的神經(jīng)細(xì)胞、測定聯(lián)合給藥對細(xì)胞的神經(jīng)發(fā)生程度和特性的影響、以選擇治療劑對神經(jīng)發(fā)生有顯著影響的患者，從而將某患者亞群鑒定為更順應(yīng)任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用的PDE藥物的神經(jīng)發(fā)生調(diào)節(jié)作用。有利的是，與采用相同或相似化合物的已知方法相比，選擇需要或順應(yīng)任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用進(jìn)行本發(fā)明PDE藥物治療的患者或患者群體，能夠更有效地治療治療靶向的疾病或病癥。在一些實(shí)施方式中，患者患有CNS傷害，如CNS損傷、發(fā)作(如電擊試驗(yàn)處理；癲癇發(fā)作)、放療、化療和/或中風(fēng)或其它缺血性傷口。如果不局限于理論且想要深化對本發(fā)明的理解，認(rèn)為一些CNS傷害/損傷導(dǎo)致神經(jīng)干細(xì)胞增殖增加，但得到的神經(jīng)細(xì)胞形成異常連接，可導(dǎo)致CNS功能受損和/或疾病，如顳葉癲癇癥。在其它實(shí)施方式中，將任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用的PDE藥物給予患有或可能患有CNS傷害或損傷的患者，以刺激神經(jīng)發(fā)生。有利的是，用任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用的PDE藥物刺激神經(jīng)干細(xì)胞分化，能激活祖細(xì)胞有效遷移并摻入現(xiàn)有神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)或阻斷不適當(dāng)?shù)脑鲋乘匦璧男盘杺鲗?dǎo)途徑。阿片制劑或基于阿片類的鎮(zhèn)痛劑此外，所述方法采用任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用的PDE藥物，治療對象或患者中由阿片制劑或基于阿片類的鎮(zhèn)痛劑的抗神經(jīng)發(fā)生作用引起的病癥。在一些實(shí)施方式中，將阿片制劑或基于阿片類的鎮(zhèn)痛劑，如嗎啡等阿片制劑或其它阿片類受體激動(dòng)劑給予對象或患者，導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)生的降低或抑制。阿片制劑或基于阿片類的止痛劑會(huì)降低任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)合給予PDE藥物的抗神經(jīng)發(fā)生作用。一個(gè)非限制性例子是在手術(shù)后與阿片類受體激動(dòng)劑聯(lián)合給藥(如用于治療術(shù)后疼痛)。因此，所述實(shí)施方式包括通過聯(lián)合給予阿片制劑或基于阿片類的止痛劑與PDE藥物，任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用，治療對象或患者的術(shù)后疼痛的方法。在聯(lián)合給藥之前、同時(shí)或之后給予所述止痛劑。在一些情況下，所述止痛劑或阿片類受體激動(dòng)劑是嗎啡或另一種阿片制劑。其它公開的實(shí)施方式包括在包括使用阿片類受體激動(dòng)劑的其它情況下治療或預(yù)防神經(jīng)發(fā)生的降低或抑制的方法。所述方法包括給予PDE藥物，任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用，如本文所述。非限制性例子包括使用能降低或抑制神經(jīng)發(fā)生和藥物成癮、藥物康復(fù)和/或防止成癮復(fù)發(fā)的阿片類受體激動(dòng)劑。在一些實(shí)施方式中，阿片類受體激動(dòng)劑是嗎啡、鴉片或另一種阿片制劑。在其它實(shí)施方式中，本發(fā)明包括治療神經(jīng)發(fā)生降低或神經(jīng)變性增加的細(xì)胞、組織或?qū)ο蟮姆椒?。在一些情況下，細(xì)胞、組織或?qū)ο髴?yīng)用或接觸降低或抑制神經(jīng)發(fā)生的藥物。一個(gè)非限制性例子是己經(jīng)給予嗎啡或其它能降低或抑制神經(jīng)發(fā)生的藥物的人對象。其它藥物的非限制性例子包括阿片制劑和阿片類受體激動(dòng)劑，如抑制或降低神經(jīng)發(fā)生的"受體亞型激動(dòng)劑。因此，在其它實(shí)施方式中，可采用該方法治療患有或診斷有降低或抑制神經(jīng)發(fā)生的嗎啡或其它藥物產(chǎn)生的抑郁或其它斷癮癥狀的對象。這與治療患有或診斷有與阿片制劑無關(guān)的抑郁的對象(如精神病學(xué)特性的對象)不同，如本文所述。在其它實(shí)施方式中，可采用該方法治療一種或多種化學(xué)物質(zhì)，如嗎啡或其它阿片制劑成癮或依賴的對象，其中通過提高神經(jīng)發(fā)生改善或減輕成癮性和依賴性。移植在其它實(shí)施方式中，本文所述方法包括釆用任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用的PDE藥物體外或離體調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生，以便隨后將含有神經(jīng)干細(xì)胞、神經(jīng)祖細(xì)胞和/或分化神經(jīng)細(xì)胞的組合物給予個(gè)體，以治療疾病或病癥。在一些實(shí)施方式中，治療方法包括以下步驟使神經(jīng)干細(xì)胞或祖細(xì)胞與PDE藥物相接觸，任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用，以調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生；并將該細(xì)胞植入需要治療的患者。本領(lǐng)域了解移植干細(xì)胞和祖細(xì)胞的方法，參見例如美國專利5,928,947;5,817,773和5,800,539以及PCT公開號WO01/176507和WO01/170243，將所有這些文獻(xiàn)全文納入本文作參考。在一些實(shí)施方式中，本文所述方法能夠通過直接補(bǔ)充、替換和/或增加受損或功能障礙性神經(jīng)元而治療疾病或病癥。在其它實(shí)施方式中，本文所述方法能提高現(xiàn)有神經(jīng)細(xì)胞的生長和/或存活，和/或減緩或逆轉(zhuǎn)神經(jīng)變性或其它病癥中這類細(xì)胞的損失。在另一種實(shí)施方式中，治療方法包括體外或離體鑒定、產(chǎn)生和/或繁殖接觸與任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用的PDE藥物的神經(jīng)細(xì)胞并將該細(xì)胞植入對象體內(nèi)。在另一實(shí)施方式中，治療方法包括以下步驟使祖細(xì)胞的神經(jīng)干細(xì)胞接觸PDE藥物，任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用，以刺激神經(jīng)發(fā)生或神經(jīng)分化，并且將該細(xì)胞植入需要治療的患者體內(nèi)。本發(fā)明還公開了制備適合移植的神經(jīng)干細(xì)胞群的方法，該方法包括體外培養(yǎng)神經(jīng)干細(xì)胞(NSC)群，使培養(yǎng)的神經(jīng)干細(xì)胞接觸PDE藥物，任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用，如本文所述。本發(fā)明還包括治療本文所述的疾病、失調(diào)和病癥的方法，該方法將這類治療的細(xì)胞植入對象或患者體內(nèi)。伴有血管新生的神經(jīng)發(fā)生23在其它實(shí)施方式中，本發(fā)明包括剌激或增加對象或患者的神經(jīng)發(fā)生、并剌激對象或患者的血管新生的方法。可采用這種共同刺激提供分化和/或增殖的細(xì)胞，更多進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。例如，采用(如本文所述)任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用的PDE藥物調(diào)節(jié)PDE活性，從而引起神經(jīng)發(fā)生?？赏ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式介導(dǎo)血管新生增加，包括給予血管新生因子或用血管新生療法治療。血管新生因子或條件的非限制性例子包括血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、促血管生成素-1或-2、紅細(xì)胞生成素、鍛煉或其組合。因此，在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明方法包括給予對象或患者i)任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用的PDE藥物，和ii)一種或多種血管新生因子。在其它實(shí)施方式中，本發(fā)明方法包括給予對象或患者i)任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用的PDE藥物，并且ii)用一種或多種血管新生條件治療所述對象或患者。對象或患者如本文所述。共同治療對象或患者的非限制性例子包括同時(shí)治療或連續(xù)治療。在連續(xù)治療的情況下，可以在給予血管新生因子或條件之前或之后，與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)合給予PDE藥物。當(dāng)然，在聯(lián)合使用PDE藥物和一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑的情況下，PDE藥物可以與所述一種或多種其它藥物分開給藥，以便在給予血管新生因子或條件之前或之后給予所述一種或多種其它藥物。其它疾病和病癥如本文所述,所公開的實(shí)施方式包括任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)合給予PDE藥物，治療中樞和/或周圍神經(jīng)系統(tǒng)(分別為CNS和PNS)疾病、紊亂和病癥的方法。本文所使用的"治療"包括通過客觀和/或主觀標(biāo)準(zhǔn)的測定，防止、改善、緩和和/或消除所治療疾病、紊亂或病癥，或一種或多種所治療疾病、紊亂或病癥的癥狀，同時(shí)提高患者的總體良好狀態(tài)。在一些實(shí)施方式中，治療用于逆轉(zhuǎn)、削弱、最小化、抑制或阻斷中樞和/或周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病、紊亂或病癥非期望的或有害的效應(yīng)或其進(jìn)展中的非期望的或有害的效應(yīng)。在其它實(shí)施方式中，當(dāng)額外的神經(jīng)發(fā)生將替換、補(bǔ)充或增加在非限定性實(shí)施例中由于損傷或疾病造成的細(xì)胞損失，宜使用所述治療方法。PDE藥物的量，任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用，可為任一引起可測量的本文所述疾病狀況減輕的量。在一個(gè)非限制性實(shí)施例中，用于抑郁癥的漢密頓抑郁量表(HAM-D)評分改善可用于測定(如定量地)或檢測(如定性地)對象抑郁改善的測量水平。可用本文所述方法治療的癥狀的非限制性例子包括行為異常、行動(dòng)異常、多動(dòng)、幻覺、急性錯(cuò)覺、好斗、敵意、消極、淡漠、隔離、記憶缺陷、感官缺陷、認(rèn)知缺陷和緊張。行為異常的非限制性例子包括易怒、沖動(dòng)控制差、注意力分散和好斗。用本文公開方法治療的結(jié)果包括與未治療組比較，認(rèn)知功能或能力的改善。用本文所述方法治療的其它疾病和病癥包括但不限于神經(jīng)變性疾病和神經(jīng)疾病，如癡呆(如老年性癡呆、記憶混亂/記憶丟失、神經(jīng)變性疾病(如阿爾茨海默病、帕金森病、帕金森紊亂、亨廷頓病(亨廷頓舞蹈癥)、洛蓋赫里格病、多發(fā)性硬化、匹克氏病、帕金森癡呆綜合征))引起的癡呆)、進(jìn)行性皮層下膠質(zhì)過多、進(jìn)行性核上性麻痹、丘腦變性綜合征、遺傳性失語癥、肌萎縮側(cè)索硬化、Shy-Drager綜合征和路易體疾??；血管病癥(如梗死、出血、心臟紊亂)；混合型血管和阿爾茨海默?。患?xì)菌性腦膜炎；克雅病和庫欣病。本文公開的實(shí)施方式也用于治療神經(jīng)損傷、細(xì)胞變性、精神病癥、細(xì)胞(神經(jīng)學(xué)的)外傷和/或損傷(如硬膜下出血或外傷性腦損傷)、毒性化合物(如重金屬、酒精和一些藥物)、CNS缺氧、或其它神經(jīng)學(xué)相關(guān)癥狀相關(guān)的的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。實(shí)踐中，本文公開的組合物和方法可用于罹患或診斷為一種或多種中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病任意組合的對象或患者。應(yīng)用本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員使用已知和常規(guī)的鑒別和/或區(qū)分此類神經(jīng)系統(tǒng)紊亂與其它病癥的方法進(jìn)行診斷。細(xì)胞變性相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的非限制性例子包括神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)干細(xì)胞疾病、神經(jīng)祖細(xì)胞疾病、視網(wǎng)膜退行性疾病和缺血性疾病。在一些實(shí)施方式中，缺血性疾病包含氧和血管新生不足或缺少，非限制性例子包括脊椎缺血、缺血性中風(fēng)、大腦梗死、多梗阻癡呆。雖然這些病癥會(huì)分別表現(xiàn)于某個(gè)對象或患者，但本發(fā)明公開的方法也提供治療某一罹患或診斷為多于一種此類病癥任意組合的對象或患者。精神病相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的非限制性例子包括精神病和情感障礙。如本文所用情感障礙指心境障礙，例如但不限于抑郁、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)、輕躁狂、驚恐發(fā)作、過度情感高漲、雙相抑郁、雙相情感障礙(躁狂-抑郁)和季節(jié)性情緒(或情感)障礙。其他非限制性例子包括精神分裂癥和其它精神病、無腦回綜合征、焦慮綜合征、焦慮癥、恐怖癥、壓力和相關(guān)綜合征(如驚恐障礙、恐怖病、適應(yīng)障礙、偏頭痛)、認(rèn)知功能障礙、侵略性、藥物和酒精濫用、藥物成癮和藥物誘導(dǎo)的神經(jīng)損傷、強(qiáng)迫行為綜合征、邊緣型人格障礙、非老年性癡呆、疼痛后抑郁、產(chǎn)后抑郁和大腦性麻痹。細(xì)胞或組織外傷和/或損傷相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的例子包括但不限于神經(jīng)性外傷和損傷、手術(shù)相關(guān)性外傷和/或損傷、視網(wǎng)膜損傷和外傷、癲癇相關(guān)性損傷、髓損傷(cordinjury)、脊髓損傷、腦損傷、腦手術(shù)、外傷相關(guān)性腦損傷、脊髓損傷相關(guān)性外傷、癌癥治療相關(guān)性腦損傷、癌癥治療相關(guān)性脊髓損傷、感染相關(guān)性腦損傷、炎癥相關(guān)性腦損傷、感染相關(guān)性脊髓損傷、炎癥相關(guān)性脊髓損傷、環(huán)境毒素相關(guān)性腦損傷和環(huán)境毒素相關(guān)性脊髓損傷。其它與神經(jīng)相關(guān)病癥有關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的非限制性例子包括學(xué)習(xí)障礙、記憶障礙、衰老相關(guān)記憶損傷(AAMI)或衰老相關(guān)記憶丟失、孤獨(dú)癥、學(xué)習(xí)或注意力缺陷病(ADD或注意力缺陷多動(dòng)癥，ADHD)，嗜睡、睡眠障礙和缺乏睡眠(如失眠、慢性疲勞綜合征)、認(rèn)知障礙、癲癇癥、癲癇癥相關(guān)性損傷和顳葉癲癇癥?？捎帽疚乃龇椒ㄖ委煹募膊『筒“Y的其他非限制性例子包括但不限于激素變化(如抑郁和其它青春期、孕期或衰老(如絕經(jīng)期)相關(guān)心境障礙；和缺乏鍛煉(如老年人、癱瘓或生理殘疾患者中的抑郁或其它精神障礙)；感染(如HIV);遺傳學(xué)異常(唐氏綜合征)；代謝性異常(如維生素B12或葉酸缺乏)；腦水腫；非癡呆性記憶丟失，包括輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)，衰老相關(guān)的認(rèn)知下降和使用常用麻醉藥、化療、放療、手術(shù)后外傷或治療干預(yù)引起的記憶丟失；和周圍神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)疾病，包括但不限于PNS神經(jīng)病(如血管神經(jīng)病、糖尿病神經(jīng)病、淀粉樣神經(jīng)病等)、神經(jīng)痛、腫瘤、髓磷脂相關(guān)性疾病等。其它可受益于增加神經(jīng)發(fā)生治療的病癥為本領(lǐng)域所知(參見如美國公開號20020106731、2005/0009742和2005/0009847、20050032702、2005/0031538、2005/0004046、2004/0254152、2004/0229291和2004/0185429，將其全文納入本文作參考)。PDE藥物本發(fā)明PDE藥物是調(diào)節(jié)一種或多種PDE同工酶活性的配體。在一些情況下，所述配體可作為抑制劑結(jié)合或作用于PDE。在其它情況下，所述藥物可間接調(diào)節(jié)其活性，如本文所述。在一些實(shí)施方式中，所述藥物是一種或多種同工酶的抑制劑。在其它實(shí)施方式中，所述藥物是PDE活性的阻斷劑或抑制劑。用于本文所述方法的PDE藥物包括在酶水平(如直接結(jié)合于PDE)、轉(zhuǎn)錄和/或翻譯水平(如防止PDE基因表達(dá))和/或其它方式(如結(jié)合于PDE的底物或輔因子、或調(diào)節(jié)直接或間接調(diào)節(jié)PDE活性的藥物活性)調(diào)節(jié)PDE活性的藥物。例如，在一些實(shí)施方式中，PDE藥物是調(diào)節(jié)內(nèi)源性PDE抑制劑的活性的化合物。PDE藥物可以是任何物質(zhì)，包括但不限于化合物、蛋白質(zhì)或多肽、肽模擬物、或反義分子或核酶。本領(lǐng)域已知具有PDE抑制活性的許多結(jié)構(gòu)上不同的分子。在本文文本和引用的參考文獻(xiàn)中描述了用于本文所述方法的PDE藥物的結(jié)構(gòu)、合成方案、安全性概況、生物學(xué)活性數(shù)據(jù)、生物學(xué)活性測定方法、藥物制劑和給藥方法，將所有這些文獻(xiàn)全文納入本文作參考。用于本發(fā)明實(shí)施方式的PDE配體包括非選擇性抑制劑，如異丁司特或MN-166,或迪普萊達(dá)莫(潘生丁)；PDE1抑制劑，如長春西丁；PDE3抑制劑，如依諾昔酮、米力農(nóng)、匹莫苯、氟司喹南、左西孟旦、維司力農(nóng)、奧普力農(nóng)、氨力農(nóng)、因那尼農(nóng)(inamnirone)、阿那格雷、西洛他唑或伊馬唑旦；PDE4抑制劑，如西洛司特、羅氟司特、咯利普蘭、MEM1414、MEM1971、NIK616、GK07294A、256066、GW842470、ONO6126、PLX369、HT陽0712、IPL455903、IC485或NVP-ABE171;或者PDE5抑制劑，如拉瓦迪(revatio)、西里斯(cialis)(塔達(dá)拉芬(tadalafil))、樂福坦(levitra)(伐地那非)、DA-8159、達(dá)泊西汀、阿瓦納氟(avanafil)(TA-1790)、SCH-466132或ABT-670。在一些實(shí)施方式中，將PDE配體和另一種藥物聯(lián)合用于本文所述組合物、制劑和方法。一個(gè)非限制性例子是將PDE抑制劑與ACE抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、HMG-CoA還原酶抑制劑或維生素聯(lián)用，所述PDE抑制劑如異丁司特，不僅限于具體PDE亞型(抑制劑)。用于這類聯(lián)合用藥的ACE抑制劑的非限制性例子包括卡托普利、依那普利、群多普利或培哚普利，而血管緊張素受體拮抗劑的非限制性例子包括坎地沙坦或替米沙坦?？捎糜谶@類聯(lián)合用藥的HMG-CoA還原酶抑制劑的非限制性例子是阿托伐他汀，而維生素的非限制性例子是葉酸。在其它實(shí)施方式中，本發(fā)明的聯(lián)合用藥含有PDE3抑制劑如依諾昔酮，或PDE4抑制劑如咯利普蘭和第二種藥物。聯(lián)合用藥中第二種藥物的非限制性例子包括ACE抑制劑、SSRI或5HTla受體激動(dòng)劑。ACE抑制劑的非限制性例子包括卡托普利和本文所述的其它抑制劑，而5HTla受體激動(dòng)劑的非限制性例子包括丁螺環(huán)酮和本文所述的其它激動(dòng)劑。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明包括單獨(dú)或與另一種藥物聯(lián)合使用PDE配體，其中該配體能影響一種以上PDE同工酶的活性。換句話說，該配體可以是在PDE調(diào)節(jié)作用上沒有選擇性的配體。這類配體的非限制性例子包括異丁司特和迪普萊達(dá)莫。在一些情況下，非選擇性配體是對PDE5和一種或多種PDE其它同工酶有PDE調(diào)節(jié)活性，如抑制活性的配體。在其它情況下，非選擇性配體對PDE11和一種或多種其它PDE同工酶有PDE調(diào)節(jié)活性。本發(fā)明范圍包括調(diào)節(jié)或抑制選自下組的兩種或多種PDE同工酶的非選擇性配體PDE5、PDE6、PDE8、PDE10禾卩PDEll、或者PDEla、PDE2、PDE3、PDE4、PDE5和PDEll。在其它實(shí)施方式中，PDE抑制劑抑制了cAMP-特異性PDE。用于本文所述方法的cAMP特異性PDE抑制劑的例子包括吡咯烷酮，如5,665,754、US20040152754和US20040023945所述的化合物；喹唑啉酮，如6,747,035、6,828,315、WO97/49702和WO97/42174所述的化合物；黃嘌呤衍生物；苯基吡啶，如6,410,547、6，090,817和WO97/22585所述的化合物；二氮雜萆衍生物，如WO97/36905所述的化合物；膀衍生物，如5,693,659和WO96/00215所述的化合物；萘啶，如5,817,670、6,740,662、6,136,821、6,331,548、6,297,248、6,541,480、6,642,250、6,900,205、Trifilieff等，Pharmacology，301(1):241-248(2002)和Hersperger等，JMedC/zem.，43(4):675-82(2000)所述的化合物；苯并呋喃，如5,卯2，824、6,211,203、6,514,996、6,716,987、6,376,535、6,080,782、6，054，475、EP819688、EP685479和Perrier等，5/離g.9:323-326(1999)所述的化合物；菲啶，如6,191,138，6,121,279和6,127,378所述的化合物；苯并噁唑，如6,166,041和6,376,485所述的化合物；嘌呤衍生物，如6,228,859所述的化合物；苯甲酰胺，如5,981,527、5，712,298、WO95/01338、W097/48697和Ashton等，J.MedChem37:1696-1703(1994)所述的化合物；取代的苯基化合物，如6,297,264、5,866,593,655,859,034、6,245,774、6,197,792、6,080,790、6,077,854、5,962,483、5,674,880、5,786,354、5,739,144、5,776,958、5,798,373、5,891,896、5,849,770、5,550,137、5,340,827、5,780,478、5,780,477、5，633，257和W095/35283所述的化合物；和取代的聯(lián)苯基化合物，如5，877，190所述的化合物；奎尼啉酮(quinilinone)，如6，800，625和WO98/14432所述的化合物。用于本文所述方法的cAMP特異性PDE抑制劑的其它例子包括6,818,651、6,737,436、6,613,778、6,617,357、6,146,876、6,838,559、6,884,800、6,716,987、6,514,996、6,376,535、6,740,655、6,559,168、6,069,151、6,365,585、6,313,116、6,245,774、6,011,037、6,127,363、6,303,789、6,316,472、6,348,602、6,331,543、6,333,354、5,491,147、5,608,070、5,622,977、5,580,888、6,680,336、6,569,890、6,569,885、6,500,856、6,486,186、6,458,787、6,455,562、6,444,671、6,423,710、6,376,489、6,372,777、6,362,213、6,313,156、6,294,561、6,258,843、6,258,833、6,121,279、6,043,263、RE38,624、6,297,257、6,251,923、6,613,794、6,407,108、6,107,295、6,103,718、6,479,494、6,602,890、6,545,158、6,545,025、6,498,160、6,743,802、6,787,554、6,828,333、6,869,945、6,894,041、6,924,292、6,949,573、6,953,810、6,156,753、5,972,927、5,962,492、5,814,651、5,723,460、5,716,967、5，686，434、5,502,072、5,116,837、5,091,431;4,670,434;4,490,371;5,710,160、5,710,170、6,384,236、3,941,785、US20050119225、US20050026913、US20050059686、US20040138279、US20050222138、US20040214843、US20040106631、US20030045557、US20020198198、US20030162802、US20030092908、US20030104974、US20030100571、20030092721、US20050148604、WO99/65880、WO00/26201、WO98/06704、WO00/59890、WO9907704、W09422852、WO98/20007、WO02/096423、W098/18796、WO98/02440、WO02/096463、W097/44337、WO97/44036、W097/44322、EP0763534，Aoki等，JPharmacolExpTher.，295(1):255-60(2000)，DelPiaz等，五w.JC7^w.，35;463-480(2000)和Barnette等，尸termaco/.iev.Commw".8:65-73(1997)所述的化合物。在一些實(shí)施方式中，cAMP-特異性PDE抑制劑是西洛司特(SB-207499);非明司特；硫苯司特(LY-186655);異丁司特；吡拉米司特(RP73401);多索茶堿；西潘茶堿(HEP-688);阿替佐萊(atizoram)(CP-80633);茶堿；異丁基甲基黃嘌呤；麥素樸萊(Mesopram)(ZK-117137);扎達(dá)維林；長春西?。豢├仗m(ZK-62711);阿羅茶堿(LAS-31025);羅氟司特(BY-217);普馬芬群(BY-343);登布茶堿；EHNA;米力農(nóng)；氰胍佐旦；扎普司特；托拉芬群；異丁茶堿；IBMX;1C-485;二羥丙茶堿；維羅茶堿；巴米茶堿；己酮可可堿；恩丙茶堿；麗米斯特(lirimilast)(BAY19-8004);非明司特(WAY-PDA-641);苯芬群；曲喹辛；硝喹宗；西洛酰胺；維司力農(nóng)；匹羅昔酮；依諾昔酮；氨力農(nóng)；奧普力農(nóng)；伊馬唑旦和5-甲基-伊馬唑旦；吲哚利旦；阿那格雷；卡巴折倫；安皮腙(ampizone);埃莫丹(emoradan);莫他匹酮；酞嗪醇(phthalazinol);利沙齊農(nóng)(RS82856);喹齊酮；備莫丹(bemorandan)(RWJ22867);阿地本旦(BM14,478);匹莫苯(MCI-154);沙特力農(nóng)(BDF8634);泰脫米斯特(Tetomilast)(OPC-6535);苯扎芬林；硫馬唑(ARL115);瑞維齊農(nóng)；349-U-85;AH-21-132;ATZ-1993;AWD-12隱343;AWD-12-281;AWD陽12-232;BRL50481;CC陽7085;CDC-801;CDC-998;CDP-840;CH-422;CH-673;CH-928;CH-3697;CH-3442;CH-2874;CH-4139;Chiroscience245412;CI-930;CI-1018;CI-1044;CI-1118;CP-353164;CP-77059;CP-146523;CP-293321;CP-220629;CT誦2450;CT陽2820;CT-3883;CT-5210;D-4418;D-22888;E-4021;EMD54622;EMD隱53998;EMD-57033;GF-248;GW-3600;IC-485;ICI63197;ICI153,110;IPL-4088;KF-19514;KW-4490;L-787258;L陽826141;L-791943;LY181512;NCS-613;NM-702;NSP-153;NSP隱306;NSP-307;Org-30029;Org-20241;Org-9731;ORG9935;PD-168787;PD-190749;PD-190036;PDB-093;PLX650;PLX369;PLX371;PLX788;PLX939;Ro-20-1724;RPR國132294;RPR-117658A;RPR-114597;RPR-122818;RPR-132703;RS-17597;RS-25344;RS-14203;SCA40;Sch-351591;SDZ-ISQ-844;SDZ-MKS-492;SKF94120;SKF-95654;SKF-107806;SKF96231;T-440;T-2585;WAY-126120;WAY-122331;WAY匿127093B;WIN隱63291;WIN隱62582;V-11294A;VMX554;VMX565;XT-044;XT-611;Y-590;YM-58897;YM-976;ZK-62711;3-[6-(2H-3,4,5,6-四氫吡喃-2-基氧基)-2-(3-噻吩基羰基)苯并[b]呋喃-3-基兩酸甲酯；4-[4-甲氧基-3-(5-苯基戊基氧基)苯基]-2-甲基苯甲酸；3-(2-[(4-氯苯基)羰基]-6-羥基苯并[b]呋喃-3-基}丙酸甲酯；(^*,7*)-(±)-3-乙?；?4-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基-l-吡咯烷羧酸甲酯；或4-(3-溴苯基)-1-乙基-7-甲基氫吡啶射2,3七]吡啶-2-酮。PDE3抑制劑的例子包括二氫喹啉酮類化合物如西洛酰胺、西洛他唑、維司力農(nóng)和OPC3911;咪唑酮如匹羅昔酮和依諾昔酮；雙吡徒如米力農(nóng)、氨力農(nóng)和奧普力農(nóng)；咪唑啉如伊馬唑旦和5-甲基-伊馬唑旦；噠嗪酮如H引哚利旦和LY181512;異丁司特、伊索馬唑、莫他匹酮、酞嗪醇、曲喹辛、利沙齊農(nóng)(RS82856)、Y-590、SKF94120、喹齊酮、ICI153,110、備莫丹(RWJ22867)、氰胍佐旦(SK&F94836)、阿地本旦(BM14,478)、匹莫苯(UD-CG115、MCI-154)、沙特力農(nóng)(BDF8634)、NSP-153、扎達(dá)維林、喹唑啉、苯扎芬林、硫馬唑(ARL115)、ORG9935、CI-930、SKF匿95654、SDZ-MKS-492、349-U-85、EMD-53998、EMD-57033、NSP-306、NSP-307、瑞維齊農(nóng)、NM-702、WIN-62582、ATZ-1993、WIN-63291、ZK-62711、PLX650;PLX369;PLX788;PLX939;阿那格雷、卡巴折倫、ampizone、艾莫拉旦和6,156,753所述的化合物。PDE4抑制劑的例子包括吡咯烷酮，如5,665,754、US20040152754和US20040023945所述的化合物；喹唑啉酮，如6，747，035、6,828,315、WO97/49702和WO97/42174所述的化合物；黃嘌呤衍生物；苯基吡啶，如6,410,547、6,090,817和WO97/22585所述的化合物；二氮雜萆衍生物，如WO97/36905所述的化合物；肟衍生物，如5,693,659和WO96/00215所述的化合物；萘啶，如5,817,670、6,740,662、6，136,821、6,331,548、6,297,248、6,541,480、6,642,250、6,900,205,Trifilieff等，Pharmacology,301(1):241-248(2002)和Hersperger等，JMedChem.，43(4):675-82(2000)所述的化合物;苯并呋喃，如5,902,824、6,211,203、6，514，996、6,716,987、6,376,535、6,080,782、6,054,475、EP819688、EP685479和Perrier等，Mec/.Ozem.9:323-326(1999)所述的化合物；菲啶，如6，191,138、6,121,279和6,127,378公開的化合物；苯并嗯唑，如6,166,041和6,376,485公開的化合物；嘌呤衍生物，如6,228,859公開的化合物；苯甲酰胺，如5,981,527、5,712,298、WO95/01338、W097/48697和Ashton等，JMedOzew37:1696-1703(1994)公開的化合物；取代的苯基化合物，如6,297,264、5,866,593，655，859，034、6,245,774、6,197,792、6,080,790、6,077,854、5,962,483、5，674，880、5,786,354、5,739,144、5,776,958、5,798,373、5,891,896、5,849,770、5,550,137、5,340,827、5,780,478、5,780,477、5,633,257和W095/35283公開的化合物；和取代的聯(lián)苯基化合物，如5,877,190公開的化合物；奎尼啉酮，如6,800,625和WO98/14432公開的化合物。本文所述方法所用的PDE4抑制劑的其它例子包括下述文獻(xiàn)公開的化合物6,716,987、6，514，996、6,376,535、6,740,655、6,559,168、6,069,151、6,365,585、6,313,116、6,245,774、6,011,037、6,127,363、6,303,789、6,316,472、6,348,602、6,331,543、6,333,354、5,491,147、5,608,070、5,622,977、5,580,888、6,680,336、6,569,890、6,569,885、6,500,856、6,486,186、6,458,787、6,455,562、6，444，671、6,423,710、6,376,489、6,372,777、6,362,213、6,313,156、6,294,561、6,258,843、6,258,833、6,121,279、6,043,263、RE38,624、6,297,257、6,251,923、6,613,794、6,407,108、6,107,295、6,103,718、6,479,494、6,602,8%、6,545,158、6,545,025、6,498,160、6,743,802、6,787,554、6,828,333、6,869,945、6,894,041、6,924,292、6,949,573、6,953,810、5,972,927、5,962,492、5,814,651、5,723,460、5,716,967、5,686,434、5，502，072、5,116,837、5,091,431;4,670,434;4,490,371;5,710,160、5,710,170、6，384，236、3,941,785、US20050119225、US20050026913、WO99/65880、WO00/26201、WO98/06704、WO00/59890、WO9907704、W09422852、WO98/20007、WO02/096423、W098/18796、WO98/02440、WO02/096463、W097/44337、WO97/44036、W097/44322、EP0763534,Aoki等，JP/zarmaco/五;c;7Tzer，295(l):255-60(2000)，DelPiaz等，/MedC/zem.，35;463曙480(2000)和Barnette等，P/zarmaco/.Cowmm.8:65-73(1997)。在一些實(shí)施方式中，PDE4抑制劑是西洛司特(SB-207499);非明司特；硫苯司特(LY-186655);異丁司特；吡拉米司特(RP73401);多索茶堿；西潘茶堿(HEP-688);阿替佐萊(CP-80633);茶堿；異丁基甲基黃嘌呤；麥素樸萊(ZK-117137);扎達(dá)維林；長春西??；咯利普蘭(ZK-62711);阿羅茶堿(LAS-31025);羅氟司特(BY-217);普馬芬群(BY-343);登布茶堿；EHNA;米32力農(nóng)；氰胍佐旦；扎普司特；托拉芬群；異丁茶堿；IBMX;1C-485;二羥丙茶堿；維羅茶堿；巴米茶堿；己酮可可堿；恩丙茶堿；麗米斯特(BAY19-8004);非明司特(WAY-PDA-641);苯芬群；曲喹辛；硝喹宗；泰脫米斯特(OPC-6535);AH-21-132;AWD-12-343;AWD-12-281;AWD-12-232;CC-7085;CDC-801;CDC隱998;CDP-840;CH-422;CH-673;CH-928;CH-3697;CH陽3442;CH-2874;CH-4139;Chi腦ience245412;CI-1018;CI-1044;CI-1118;CP-353164;CP國77059;CP隱146523;CP-293321;CP-220629;CT-2450;CT-2820;CT-3883;CT國5210;D隱4418;D-22888;E-4021;EMD54622;GF-248;GW隱3600;IC陽485;ICI63197;DPL-4088;KF-19514;KW-4490;L-787258;L-826141;L-791943;NCS-613;Org-30029;Org國20241;Org-9731;PD-168787;PD-190749;PD-190036;PDB-093;PLX650;PLX369;PLX371;PLX788;PLX939;Ro-20-1724;RPR-132294;RPR-117658A;RPR-114597;RPR-122818;RPR-132703;RS-17597;RS-25344;RS-14203;SCA40;Sch-351591;SDZ-ISQ-844;SKF-107806;SKF96231;T-440;T-2585;WAY-126120;WAY-122331;WAY-127093B;V-11294A;VMX554;VMX565;XT-044;XT國611;YM-58897;YM-976;3-[6-(211-3,4，5，6-四氫吡喃-2-基氧基)-2-(3-噻吩基羰基)苯并[1)]呋喃-3-基]丙酸甲酯；4-[4-甲氧基-3-(5-苯基戊基氧基)苯基]-2-甲基苯甲酸；3-{2-[(4-氯苯基滯基]-6-羥基苯并[b]呋喃-3-基)丙酸甲酯；(R、R"-(土)-3-乙?；?4-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基-l-吡咯烷羧酸甲酯；或4-(3-溴苯基)-1-乙基-7-甲基氫吡啶并[2,3-b]吡啶-2-酮。本文所述方法所用的PDE7抑制劑的例子包括BRL50481;PLX369;PLX788;和6,818,651;6,737,436，6,613,778，6,617,357;6，146，876，6,838,559，6,884,800，US20050059686;US20040138279;US20050222138;US20040214843;US20040106631;US20030045557;US20020198198;US20030162802,US20030092908，US20030104974;US20030100571;20030092721;和US20050148604所述的化合物。PDE8抑制劑的例子包括迪普萊達(dá)莫。在一些實(shí)施方式中，PDE抑制劑抑制了cGMP-特異性PDE。本文所述方法所用的cGMP特異性PDE抑制劑的例子包括嘧啶和嘧啶酮衍生物，如6,677,335、6,458,951、6,251,904、6,787,548、5,294,612、5,250,534、6,469,012、WO94/28902、W096/16657、EP0702555和Eddahibi，/尸/zarmaco/.，125(4)-681-688(1988)所述的化合物；灰藤黃酸衍生物，如4,460,765所述的化合物；1-芳基萘木脂素，如Ukita，/她dCT柳.42(7》1293-1305(1999)所述的化合物；喹唑啉衍生物，如4-[[3'，4'-(亞甲基二氧)芐基]氨基]-6-甲氧基喹唑啉)和3,932,407、4,146,718和RE31,617所述的化合物；吡咯并喹諾酮和吡咯并吡腔酮，如6,686,349、6,635,638、6,818,646、US20050113402所述的化合物；咔啉衍生物，如6,492,358、6,462,047、6,821,975、6,306,870、6,117,881、6,043,252、3,819,631、US20030166641、W097/43287、Daugan等，JMedChem.，46(21):4533-42(2003)和Daugan等，JMedChem.，9;46(21):4525-32(2003)所述的化合物；咪唑衍生物，如6,130,333、6,566,360、6,362,178、6,582,351、US20050070541和US20040067945所述的化合物；和6,825，197、5,719,283、6,943,166、5,981,527、6,576,644、5，859,009、6,943,253、6,864,253、5,869,516、5,488,055、6,140,329、5,859,006、6,143,777、W096/16644、WO01/19802、WO96/26940、Dunn,Org,iVoc.Dev.，9:88-97(2005)和Bi等，說oorgMec/C/zem丄e"，11(18):2461-4(2001)所述的化合物。本文所述方法所用的PDE5抑制劑的例子包括嘧啶和嘧啶酮衍生物，如6,677,335、6,458,951、6,251,904、6,787,548、5,294,612、5,250,534、6,469,012、WO94/28902、W096/16657、EP0702555和Eddahibi，份.</P/zanwaco/.，125(4):681-688(1988)所述的化合物；灰藤黃酸衍生物，如4,460,765所述的化合物；1-芳基萘木脂素，如Ukita，JMMC/zem.42(7):1293-1305(1999)所述的化合物；喹唑啉衍生物，如4-[[3',4'-(亞甲基二氧)芐基]氨基]-6-甲氧基喹唑啉)和3,932,407、4,146,718和RE31,617所述的化合物；妣咯并喹諾酮和吡咯并吡啶酮，如6,686,349、6,635,638、6,818,646、US20050113402所述的化合物;咔啉衍生物，如6,492,358、6,462,047、6,821,975、6,306,870、6,117,881、6,043,252、3,819,631、US20030166641、W097/43287，Daugan等，《/Afet/CTew.，46(21):4533-42(2003)和Daugan等，JMedC/zem.，9;46(21):4525-32(2003)所述的化合物；咪唑衍生物，如6,130,333、6,566,360、6,362,178、6,582,351、US20050070541和US20040067945所述的化合物；和6,825,197、6,943,166、5,981,527、6,576,644、5,859,009、6,943,253、6,864,253、5,869,516、5,488,055、6,140,329、5,859,006、6,143,777、W096/16644、WO01謂02、WO96/26940、Dunn，Og.尸rac.Dev.，9:88-97(2005)和Bi等，M^/C/zem，11(18):2461-4(2001)所述的化合物。在一些實(shí)施方式中，PDE5抑制劑是扎普司特；MY-5445;迪普萊達(dá)莫；長春西?。籉R229934;l-甲基-3-異丁基-8-(甲基氨基)黃嘌呤；呋喃洛西林(furazlocillin);Sch-51866;E4021;GF-196960;IC-351;T-1032;昔多芬；塔達(dá)拉芬；伐地那非；DMPPO;RX-RA-69;KT-734;SKF-96231;ER-21355;BF/GP-385;NM-702;PLX650;PLX134;PLX369;PLX788;或維司力農(nóng)。在一些實(shí)施方式中，PDE5抑制劑為昔多芬或5,346,901、5,250,534或6,469,012所述的相關(guān)化合物;塔達(dá)拉芬或5,859,006、6,140,329、6,821,975或6，943，166所述的相關(guān)化合物；或者伐地那非或6,362,178所述的相關(guān)化合物。本文所述方法所用的PDE6抑制劑的例子包括迪普萊達(dá)莫和扎普司特。本文所述方法所用的PDE9抑制劑的例子包括SCH-51866;IBMX;和BAY73-6691。在一些實(shí)施方式中，PDE抑制劑抑制了雙特異性PDE。本文所述方法所用的雙特異性PDE抑制劑的例子包括本文所述的cAMP-特異性和cGMP-特異性PDE抑制劑；MMPX;KS-505a;W-7;吩噻嗪；Bay60-7550和Boess等，Neuropharmacology,47(7):1081-92(2004)所述的相關(guān)化合物；UK-235,187和EP579496所述的相關(guān)化合物；和6,930,114、4,861,891、US20020132754、US20040138249、US20040249148、US20040106631、WO951997和Maw等，M^/2003Apr17;13(8):1425-8所述的相關(guān)化合物。PDE1抑制劑的例子包括IBMX;長春西?。籑MPX;KS-505a;SCH-51866;W隱7;PLX650;PLX371;PLX788;吩噻嗪；和4,861,891所述的化合物。PDE2抑制劑的例子包括EHNA;PLX650;PLX369;PLX788;PLX939;Bay60-7550和Boess等，Neuropharmacology,47(7):1081-92(2004)所述的相關(guān)化合物；和US20020132754所述的化合物。PDE10抑制劑的例子包括昔多芬；SCH-51866;罌粟堿；扎普司特；迪普萊達(dá)莫；E4021;長春西?。籈HNA;米力農(nóng)；咯利普蘭；PLX107;和6,930,114、US20040138249、US20040249148所述的化合物。PDE11抑制劑的例子包括IC-351和WO9519978所述的相關(guān)化合物；E4021和WO9307124所述的相關(guān)化合物；UK-235,187和EP579496所述的相關(guān)化合物；PLX788;扎普司特；迪普萊達(dá)莫；以及US20040106631和Maw等，5/cwgMet/Ozew丄e".2003年4月17日；13(8):1425-8所述的相關(guān)化合物。在一些實(shí)施方式中，PDE抑制劑是5,091,431、5,081,242、5，066,653、5,010,086、4,971,972、4,963,561、4,943,573、4,906，628、4,861,891、4,775,674、4,766,118、4,761,416、4,739,056、4,721,784、4,701,459、4,670,434、4,663,320、4,642,345、4,593,029、4,564,619、4,490,371、4,489,078、4,404,380、4,370,328、4,366,156、4,298,734、4,289,772、RE30，511、4,188,391、4,123,534、4,107,309、4,107,307、4,096,257、4,093,617、4,051,236或4,036,840所述的化合物。本文所述的PDE藥物包括該藥物的藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、前藥、代謝物、立體異構(gòu)體或其它變體。例如，在一些實(shí)施方式中，PDE抑制劑是羅氟司特N-氧化物，它是羅氟司特在人體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物，已證明它在體內(nèi)效能提高。在一些實(shí)施方式中，化學(xué)修飾PDE抑制劑，以降低副作用、毒性、溶解度和/或其它特征。例如，在一些實(shí)施方式中，使PDE抑制劑芐基化，以降低致吐作用，如納入本文作參考的6,555,572所述。本領(lǐng)域熟知制備和給予各種化合物的鹽、衍生物、前藥和代謝產(chǎn)物的方法。含有手性中心的本文所述化合物包括該化合物的所有可能的立體異構(gòu)體，包括含有兩種對映異構(gòu)體的外消旋混合物的組合物，以及單獨(dú)含有各對映異構(gòu)體，基本不含其它對映異構(gòu)體的組合物。因此，例如，本文考慮的是包含基本不含R對映異構(gòu)體的S對映異構(gòu)體，或者基本不含S對映異構(gòu)體的R對映異構(gòu)體的組合物。如果標(biāo)示化合物包含一個(gè)以上手性中心，本發(fā)明的范圍也包括含有不同比例非對映異構(gòu)體的混合物的組合物，以及含有一種或多種非對映異構(gòu)體但基本不含另外一種或多種非對映異構(gòu)體的組合物。"基本不含"指該組合物中較少對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的含量小于25%、15%、10%、8%、5%、3%，或小于1%。本領(lǐng)域了解合成、分離、制備和給予各種立體異構(gòu)體的方法。在一些實(shí)施方式中，相對于較少立體異構(gòu)體含量較高的組合物，含有一種或多種立體異構(gòu)體而基本不含另外一種或多種其它立體異構(gòu)體的組合物能提高親和力、效能、選擇性和/或療效。例如，在一些實(shí)施方式中，PDE藥物是咯利普蘭的(-)-對映異構(gòu)體，由于對PDE(如PDE4)的親和力較高和/或立體特異性代謝，并且(+)-對映異構(gòu)體的清除率高于(-)-對映異構(gòu)體，所以(-)-對映異構(gòu)體的藥理學(xué)效能高于(+)-對映異構(gòu)體。在一些實(shí)施方式中，PDE藥物是能提高親和力、效能、選擇性和/或療效的己知PDE抑制劑的變體。在一些實(shí)施方式中，本文所述方法所用的PDE藥物對數(shù)種PDE同工酶的活性相似。非選擇性抑制劑的例子包括(例如)茶堿、可可堿、迪普萊達(dá)莫、IBMX、己酮可可堿、異丁司特和罌粟堿。在其它實(shí)施方式中，PDE藥物可能具有"同工酶選擇性"活性。例如，在各種實(shí)施方式中，PDE藥物對一種或多種PDE家族有活性，對一種或多種其它PDE家族基本無活性。在一些實(shí)施方式中，PDE藥物對CNS中有活性的一種或多種PDE家族有同工酶選擇性活性，所述PDE家族包括但不限于PDE1、PDE2、PDE3、PDE4(如PDE4A、PDE4B、PDE4D)、PDE5、PDE7、PDE8(如PDE8B)、PDE9、PDE10和/或PDEll。在其它實(shí)施方式中，PDE藥物在PDE家族內(nèi)具有同工酶選擇性。例如，與PDE4A、PDE4B和PDE4C相比，PDE4抑制劑西洛司特對PDE4D的選擇性高出約10倍。在其它實(shí)施方式中，PDE抑制劑對腦的神經(jīng)發(fā)生區(qū)，如齒狀回、腦室下區(qū)和/或嗅球中存在的一種或多種PDE有同工酶選擇性活性。例如，PDE抑制劑對腦室下區(qū)、海馬區(qū)和嗅球，以及整個(gè)腦中表達(dá)的PDE1A、PDE1B、PDE1C、PDE2A和/或PDE5A有活性。在腦中高水平表達(dá)的其它同工酶包括但不限于PDE4A、PDE4B、PDE4D、PDE9A和PDE10A。在一些實(shí)施方式中，在某些條件下PDE抑制劑具有"靶點(diǎn)選擇"活性，其中PDE抑制劑對非PDE分子靶點(diǎn)基本無活性，例如(i)CNS受體，包括但不限于谷氨酸受體、GABA受體、阿片類受體(如p、S和k阿片類受體)、毒蕈堿性受體(如ml-m5受體)、組胺能受體、苯環(huán)利定受體、多巴胺受體、a和P-腎上腺素受體、cj受體(l型和2型)以及5HT-1和5-HT-2受體；(ii)激酶，包括但不限于促分裂原活化蛋白激酶、PKA、PKB、PKC、CK-2、c-Met、JAK、SYK、KDR、FLT-3、c-Kit、Aurora激酶、CDK激酶(如CDK4/細(xì)胞周期蛋白D、CDK2/細(xì)胞周期蛋白E、CDK2/細(xì)胞周期蛋白A、CDKl/細(xì)胞周期蛋白B)和TAK-1;(iii)離子通道(如轉(zhuǎn)、氯、鉀等)和/或(iv)酶，包括但不限于腺嘌呤或鳥嘌呤環(huán)化酶、HDAC等。在其它實(shí)施方式中，本文所述方法所用的PDE藥物相對于其它受體基本無活性，所述其他受體的非限制性例子如毒蕈堿性受體、煙堿受體、多巴胺受體和阿片類受體。在一些實(shí)施方式中，PDE抑制劑具有同工酶和靶點(diǎn)選擇性。在其它實(shí)施方式中，通過給予PDE抑制劑實(shí)現(xiàn)同工酶和/或靶點(diǎn)選擇性，其給藥劑量和方式能使PDE抑制劑在靶器官和組織中的濃度能有效治療一種或多種PDE同工酶，而對其它PDE同工酶和/或靶點(diǎn)的療效欠佳。有利的是，相對于非選擇性調(diào)節(jié)劑，PDE抑制劑的同工酶和/或耙點(diǎn)選擇性導(dǎo)致功效提高、副作用較少、有效劑量較低、給藥頻率較低和其它需要的屬性。在一些實(shí)施方式中，PDE抑制劑具有雙選擇性，對兩種PDE同工酶的活性大大高于其它PDE同工酶。例如，在一些實(shí)施方式中，PDE抑制劑是PDE4/PDE7雙抑制劑，如US20030104974所述的化合物；PDE3/PDE4雙抑制劑，如扎達(dá)維林、托拉芬群、苯芬群、曲喹辛、Org-30029、L-686398、SDZ-ISQ-844、Org-20241、EMD-54622或5,521，187或6,306,869所述的化合物；或PDE1/PDE4雙抑制劑，如KF19514(5-苯基-3-(3-吡啶基)甲基-3H-咪唑[4，5-c][l，8]萘啶-4(5H)-酮)。在一些實(shí)施方式中，本文所述的聯(lián)合用藥或方法所用的PDE抑制劑是咖啡因或其它服用的化合物，例如維生素如葉酸。在一些實(shí)施方式中，在含有PDE藥物的制劑中給予咖啡因或葉酸。在其它實(shí)施方式中，咖啡因或葉酸與PDE藥物同時(shí)給藥。在其它實(shí)施方式中，咖啡因的給藥配方、劑量或濃度可高于或低于含咖啡因飲料如咖啡、茶或軟飲料。相似地，葉酸的給藥配方、劑量或濃度可高于或低于含有葉酸的營養(yǎng)補(bǔ)充劑。在其它實(shí)施方式中，通過非口服方式給予咖啡因或葉酸，這些方式包括但不限于胃腸道外(如靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、吸入)、透皮(局部)、跨粘膜、直腸或鼻內(nèi)(包括但不限于吸入氣霧懸浮劑，以將組合物遞送至鼻粘膜、氣管和支氣管)給藥。本發(fā)明包括明確排除咖啡因、葉酸或另外一種或多種與PDE藥物聯(lián)用的所述藥物的實(shí)施方式。在其它實(shí)施方式中，咖啡因是分離形式，如與用于本文所述的聯(lián)合用藥或方法之前通常與咖啡因同時(shí)存在的一種或多種分子或大分子分離開。在其它實(shí)施方式中，咖啡因與通常與咖啡因一起發(fā)現(xiàn)的一種或多種分子或大分子完全或部分分離。與咖啡因一起發(fā)現(xiàn)的分子或大分子的示范性例子包括植物或植物部分，動(dòng)物或動(dòng)物部分，以及食品或飲料產(chǎn)品。在一些實(shí)施方式中，PDE藥物是用結(jié)構(gòu)活性關(guān)系和本領(lǐng)域知識鑒定的新型PDE抑制劑，參見例如Keller等，C7^m尸/^mSw〃(東京)2001年8月；49(8):1009-17;Jin等，J腺0em267:18929-18939(1992)，Pillai等，尸rac胸"ca""5L490:11970-11974(1993)，Atienza等，歷o/.C7e附.，274:4839-4847(1997)，Xu等，Sc/e"ce(華盛頓特區(qū))288:1822-1825(2000)，Boyle等，說oorgMeofC/zem，15(9):2365-9(2005);Lee等，F(xiàn)五5S，530(l-3):53-8(2002);Maw等，5/oorgMedC/zem2003Apr17;13(8):1425-8;和Richter等，13(3):159-67(2001)，將各自的內(nèi)容全文納入本文作參考。在其它實(shí)施方式中，PDE藥物是抑制目標(biāo)PDE表達(dá)的分子或組合物，如特異性雜交對應(yīng)于目標(biāo)PDE的基因的細(xì)胞mRNA和/或基因組DNA的反義核苷酸(如siRNA)(以便抑制其轉(zhuǎn)錄和/或翻譯)，或者特異性切割目標(biāo)PDE的mRNA的核酶。反義核苷酸和核酶可直接遞送至細(xì)胞，或通過在細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄時(shí)產(chǎn)生所述核苷酸的表達(dá)載體間接遞送。設(shè)計(jì)和給予反義寡核苷酸和核酶的方法是本領(lǐng)域熟知的，參見例如Mautino等，7%er13:1027-37(2002)和Pachori等，Z/j;;eWe"j/o"39:969-75(2002)，納入本文作參考。針對PDE的反義組合物的例子包括(如)US20030045490和WO00/40714所述的抗PDE4組合物以及5,885,834所述的抗PDE1和抗PDE4組合物，將所有這些文獻(xiàn)納入本文作參考。在一些實(shí)施方式中，通過聯(lián)合給予至少一種PDE抑制劑和至少一種PDE轉(zhuǎn)錄/翻譯抑制劑實(shí)現(xiàn)神經(jīng)發(fā)生調(diào)節(jié)。將本文所述PDE藥物任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)合給予動(dòng)物或人類對象，以導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)生。因此，可采用聯(lián)合用藥治療本發(fā)明的疾病、失調(diào)或病癥。本文公開了在體內(nèi)和體外評估神經(jīng)發(fā)生的特性和/或程度，以檢測神經(jīng)發(fā)生特性和/或程度的改變、以鑒定神經(jīng)發(fā)生調(diào)節(jié)劑、以分離和培養(yǎng)神經(jīng)干細(xì)胞、以制備用于移植或其它目的的神經(jīng)干細(xì)胞的方法，參見例如，美國臨時(shí)申請?zhí)?0/697,905和美國公開號2005/0009742和2005/0009847、20050032702、2005/0031538、2005/0004046、2004/0254152、2004/0229291和2004/0185429，將所有這些文獻(xiàn)全文納入本文作參考?？刹捎帽疚乃龊捅绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法評估相對于神經(jīng)發(fā)生的強(qiáng)度和目標(biāo)選擇性，從而容易地選擇PDE藥物或聯(lián)用的其它藥物。然后，可采用公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)藥物技術(shù)評估這些藥物的毒性(如果有)、藥代動(dòng)力學(xué)特性(如吸收、代謝、分布和降解/清除)。本發(fā)明實(shí)施方式包括采用有效、有選擇性，并且在治療劑量下毒性水平可接受或無顯著毒性作用的藥物?？筛鶕?jù)口服給藥后藥物的生物利用度進(jìn)行其它選擇。制劑和劑量在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用的PDE藥物是含有至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合物的形式。本文所用術(shù)語"藥學(xué)上可接受的賦形劑"包括適合藥學(xué)應(yīng)用的本領(lǐng)域已知的任何賦形劑。本領(lǐng)域已知合適的藥物賦形劑和制劑，參見例如，Remington'sPharmaceuticalSciences(雷明頓藥物科學(xué))(第19版)(Genarro編輯(1995)麥克出版公司(MackPublishingCo.),賓夕法尼亞州伊斯頓(Easton，Pa.))。優(yōu)選地，根據(jù)任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用時(shí)PDE藥物需要的給藥方式選擇藥物運(yùn)載體。藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體可以包括(例如)崩解劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑、潤膚劑、濕潤劑、增稠劑、硅酮、調(diào)味劑和水?？蓪⑷芜x與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用的PDE藥物與賦形劑混合，以可服用片劑、含服片劑、含片、膠囊、酏劑、懸浮劑、糖漿、薄片或藥學(xué)領(lǐng)域已知的任何其它形式給藥。藥物組合物也可配制成緩釋形式。本領(lǐng)域知道緩釋組合物、腸溶衣等?；蛘?，該組合物可以是速釋制劑。聯(lián)用的PDE藥物，或者與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)合給予PDE藥物的用量可以是能通過(例如)激活或誘導(dǎo)細(xì)胞分化，增強(qiáng)或敏化神經(jīng)細(xì)胞群的神經(jīng)發(fā)生的量?？梢栽谌魏魏线m的神經(jīng)發(fā)生試驗(yàn)中聯(lián)合測定增強(qiáng)或敏化神經(jīng)發(fā)生的程度，這類試驗(yàn)包括但不限于本文所述的神經(jīng)元分化試驗(yàn)。在一些實(shí)施方式中，任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用的PDE藥物的用量基于聯(lián)用的一種藥物的最高用量，該用量在體外不產(chǎn)生可檢測的神經(jīng)增殖，但引起神經(jīng)發(fā)生，或者聯(lián)用時(shí)在體外促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生的效能產(chǎn)生可檢測的改變。所述方法中，任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用的本文所述PDE藥物的有效量是如本文所述使用時(shí)，與不采用聯(lián)合用藥時(shí)相比，足以刺激或提高待治療對象的神經(jīng)發(fā)生的用量。單用或聯(lián)用的PDE藥物的有效量可能因多種因素而改變，這些因素包括但不限于活性化合物的活性、對象的生理特征、待治療疾病的特性以及給藥的途徑和/或方法。本文中和引用的參考文獻(xiàn)中提供了基于CNS疾病和病癥的動(dòng)物模型的某些化合物的普通劑量范圍。本領(lǐng)域已知各種轉(zhuǎn)換因子、公式和測定相當(dāng)于動(dòng)物劑量的人劑量的方法，參見(例如)，F(xiàn)reireich等，CawcerCAe腳//^50(4):219(1966)，Monro等，7bx/co/ogy尸W/jo/ogy，23:187-98(1995)，Boxenbaum和Dilea，C//".尸/wm^co/.35:957-966(1995)和Voisin等，7bx/co/.尸/wrw"co/.，12(2):107-116(1990)，將它們納入本文作參考。所述方法一般包括任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)合給予PDE藥物，劑量范圍為約0.001ng/kg/天-200mg/kg/天。其它非限制性劑量包括約0.001-0.01ng/kg/天、約0.01-0.1ng/kg/天、約0.1-1ng/kg/天、約1-10ng/kg/天、約10-100ng/kg/天、約100ng/kg/天-lpg/kg/天、約1-2iig/kg/天、約2pg/kg/天-0.02mg/kg/天、約0.02-0.2mg/kg/天、約0.2-2mg/kg/天、約2-20mg/kg/天、或者約20-200mg/kg/天。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，在實(shí)踐中用于治療特定病癥的任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用的PDE藥物的準(zhǔn)確劑量將取決于各種因素。因此，本文提供的劑量指南并不僅限于實(shí)際劑量范圍，而是向技術(shù)人員提供選擇用于憑經(jīng)驗(yàn)確定患者個(gè)體劑量的指南。有利的是，本文所述方法能夠治療一種或多種病癥，同時(shí)降低副作用、劑量水平、給藥頻率、治療持續(xù)時(shí)間、安全性、耐受性和/或其它因素。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員知道PDE藥物調(diào)節(jié)PDE活性的合適劑量時(shí)，本發(fā)明包括采用己知?jiǎng)┝康募s75%、約50%、約33%、約25%、約20%、約15%、約10%、約5%、約2.5%、約1%、約0.5%、約0.25%、約0.2%、約0.1%、約0.05%、約0.025%、約0.02%、約0.01%或更低。在一些實(shí)施方式中，有效的神經(jīng)發(fā)生調(diào)節(jié)量是采用特定給藥方式時(shí)，使耙組織內(nèi)的藥物濃度等于或高于PDE藥物活性的IC5。的用量。在一些實(shí)施方式中，以使得峰濃度約為IQo濃度的1、1.5、2、2.5、5、10、20或更多倍的方式和劑量給予PDE藥物。本領(lǐng)域已知各種PDE藥物的IC5o值和生物利用度數(shù)據(jù)，參見(例如)本文引用的參考文獻(xiàn)。在其它實(shí)施方式中，有效的神經(jīng)發(fā)生調(diào)節(jié)量是包含ED5o(50。/。對象中的藥理學(xué)有效劑量)且毒性很小或無毒性的循環(huán)濃度范圍內(nèi)的劑量。在一些實(shí)施方式中，有效的神經(jīng)發(fā)生調(diào)節(jié)量是采用具體給藥方式時(shí)，使靶組織中的峰濃度等于或高于調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生的IQo或EQ。濃度的用量。在各種實(shí)施方式中，以使得峰濃度約為調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生的IC5o或EC5o濃度的1、1.5、2、2.5、5、10、20或更多倍的方式和劑量給予PDE藥物。在一些實(shí)施方式中，調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生的ICso或ECso濃度顯著低于PDE藥物活性的ICso濃度，相對于已知治療，能夠以較低劑量水平、給藥頻率和/或治療持續(xù)時(shí)間調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生，有利地治療病癥?？刹捎肂arlow等于2005年7月8日提交的美國臨時(shí)申請?zhí)?0/697,905(納入本文作參考)所述的方法或本領(lǐng)域已知的其它方法測定調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生的IC5o和ECso值。在一些實(shí)施方式中，調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生的ICs?；駿Cso濃度顯著低于PDE藥物活性對非PDE靶點(diǎn)，如其它激酶、受體或信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的IC5?；駿CM)濃度。PDE藥物對各種激酶和其它分子的ICso和ECso值是本領(lǐng)域已知的，不難通過已建立方法測定。在其它實(shí)施方式中，體內(nèi)使用PDE藥物的用量可以是對象的最大耐受劑量的約50%、約45%、約40%、約35%、約30%、約25°/。、約20%、約18%、約16%、約14°/。、約12%、約10%、約8%、約6%、約4%、約2°/?；蚣s1%或更低，包括當(dāng)一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑與PDE藥物聯(lián)用時(shí)。不難確定已經(jīng)在臨床使用或測試(例如在人體內(nèi))的各種PDE藥物的體內(nèi)用量?；蛘撸芜x與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用的PDE藥物的用量可以是根據(jù)體外可檢測的神經(jīng)發(fā)生(如上所述)選擇的能有效改善治療對象的用量。在一些實(shí)施方式中，例如，在已知PDE藥物的情況下，該用量是最大程度降低將該藥物給予對象時(shí)觀察到的臨床副作用的用量。根據(jù)對象的可接受副作用，體內(nèi)藥物用量可以是最大耐受劑量的約50%、約45%、約40%、約35%、約30%、約25%、約20%、約18%、約16%、約14%、約12%、約10%、約8%、約6%、約4%、約2%或約1%或更少。不難測定各種PDE藥物或本文所述聯(lián)合用藥的其它藥物以及已經(jīng)在臨床使用或測試(例如在人體內(nèi))的各種藥物的用在其它實(shí)施方式中，與本發(fā)明PDE藥物聯(lián)用的其它神經(jīng)發(fā)生敏化劑的用量是與PDE藥物聯(lián)用時(shí)，在體外，包括在動(dòng)物(或非人動(dòng)物)的與神經(jīng)發(fā)生有關(guān)的行為模型中不產(chǎn)生可檢測神經(jīng)發(fā)生，但仍產(chǎn)生神經(jīng)發(fā)生，或者在體外實(shí)驗(yàn)中促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生的效能發(fā)生可檢測改變的最高用量。實(shí)施方式包括使神經(jīng)發(fā)生水平為體外試驗(yàn)中獲得最高水平神經(jīng)發(fā)生的用量下觀察到的神經(jīng)發(fā)生水平的約1%、約2%、約4%、約6%、約8%、約10%、約12%、約14%、約16%、約18%、約20%、約25%、約30%、約35%或約40%或更高的用量。本文所述任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用的PDE藥物用量可以是有效產(chǎn)生神經(jīng)發(fā)生，任選降低或最大程度降低了星形細(xì)胞發(fā)生量的任何用量。在一些實(shí)施方式中，該用量可以是產(chǎn)生所需或最低水平的可檢測神經(jīng)發(fā)生或有益效果需要的最低量。當(dāng)然，單獨(dú)或如本文所述聯(lián)合給予的PDE藥物可以是藥物組合物形式。在一些實(shí)施方式中，任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用的PDE藥物的有效神經(jīng)發(fā)生調(diào)節(jié)量是采用特定給藥方式時(shí)，使靶組織內(nèi)的藥物濃度等于或高于靶分子或生理過程的活性的IC5Q或EC5Q的PDE藥物(或者聯(lián)合用藥中的各藥物)用量。在一些情況下，以使得峰濃度為PDE藥物(或聯(lián)合用藥中的各藥物)IC5o或ECso濃度的約1、約1.5、約2、約2.5、約5、約10、約20或更多倍的方式和劑量，任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)合給予PDE藥物。本文所述PDE藥物和其它藥物的IQo和EC5o值和生物利用度數(shù)據(jù)是本領(lǐng)域已知的，參見例如，本文引用的參考文獻(xiàn)，不難采用已建立的方法測定。此外，本領(lǐng)域已知測定血漿和CNS胞外液體中游離化合物濃度，以及藥代動(dòng)力學(xué)特性的方法，參見例如，deLange等，AAPSJournal,7(3):532-543(2005)。在一些實(shí)施方式中，任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)合給予PDE藥物(聯(lián)用或單獨(dú)的藥物一起使用)，其給藥頻率為至少約每天一次，或約每天兩次，或約每天三次或更多次，持續(xù)時(shí)間為至少約3天、約5天、約7天、約10天、約14天、或約21天、或約4周、或約2個(gè)月、或約4個(gè)月、或約6個(gè)月、或約8個(gè)月、或約10個(gè)月、或約1年、或約2年、或約4年、或約6年或更長時(shí)間。在其它實(shí)施方式中，有效的神經(jīng)發(fā)生調(diào)節(jié)量是在器官、組織、細(xì)胞和/或感興趣其它區(qū)域中PDE藥物(或聯(lián)合給藥的各藥物)的濃度包含ED5。(5(P/。對象中的藥理學(xué)有效劑量)且毒性很小或無毒性的劑量?？刹捎肂arlow等于2005年7月8日提交的美國臨時(shí)申請?zhí)?0/697，905(納入本文作參考)所述的方法或本領(lǐng)域已知的其它方法測定調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生的IQ()和EQo值。在一些實(shí)施方式中，調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生的IC5Q或EC5()濃度顯著低于PDE藥物和/或其它藥物對非靶分子和/或生理過程的活性的IQ()或ECs。濃度。在本文所述的一些方法中，與現(xiàn)有治療相比，與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)合使用PDE藥物可有效治療，而副作用顯著較少和/或程度較輕。在一些實(shí)施方式中，采用PDE藥物與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)合治療能夠以在單獨(dú)給藥時(shí)或與其它治療相比療效較差的劑量給藥。在其它實(shí)施方式中，與較大用量時(shí)相比，聯(lián)合給藥中各藥物的用量導(dǎo)致的副作用可能較少和/或程度較輕。因此，神經(jīng)發(fā)生劑的聯(lián)合作用將提供所需的神經(jīng)發(fā)生活性，而總體來看副作用較少和/或程度較輕?？赡茉跀?shù)量上和/或程度上降低的副作用的非限制性例子包括但不限于出汗、腹瀉、臉紅、高血壓、心動(dòng)過緩、支氣管收縮、膀胱收縮、惡心、嘔吐、帕金森病和死亡風(fēng)險(xiǎn)提高。在其它實(shí)施方式中，本文所述方法能夠治療某些病癥，由于(例如)劑量限制性副作用、毒性和/或其它因素，通過已知方法用相同或相似化合物治療這些病癥無效。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明包括聯(lián)合使用PDE藥物和第二種藥物，其中用一種或兩種藥物治療高血壓，例如在一種或兩種藥物具有降壓效果的情況下。本發(fā)明包括含有能降低這類降壓效果的劑量的聯(lián)合用藥的組合物或制劑。這類劑量的非限制性例子包括低于在動(dòng)物對象或人類患者中治療高血壓的劑量，或低于在動(dòng)物對象或人類患者中足以治療高血壓的劑量。在一些情況下，一種或兩種藥物的劑量可以是用于治療高血壓的劑量或足以治療高血壓的劑量的約1/30至1/2。在其它情況下，一種或兩種藥物的劑量可以小于約1/30的在其它實(shí)施方式中，一種或兩種藥物的劑量是在血壓正常的對象或患者中產(chǎn)生可接受低血壓水平的劑量。該劑量可以是不足以在高血壓對象或患者中產(chǎn)生可檢測或可測定的高血壓降低的劑量。給藥途徑如上所述，本發(fā)明方法包括使細(xì)胞接觸PDE藥物，任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用，或者將這類藥物或聯(lián)合用藥給予對象，以導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)生。這類實(shí)施方式包括與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)合使用一種PDE藥物，如異丁司特或MN-166，或者迪普萊達(dá)莫(潘生丁)；PDE1抑制劑，如長春西??；PDE3抑制劑，如依諾昔酮、米力農(nóng)、匹莫苯、氟司喹南、左西孟旦、維司力農(nóng)、奧普力農(nóng)、氨力農(nóng)、因那尼農(nóng)、阿那格雷、西洛他唑或伊馬唑旦；PDE4抑制劑，如西洛司特、羅氟司特、咯利普蘭、MEM1414、MEM1971、NDC616、GK07294A、256066、GW842470、ONO6126、PLX369、HT國0712、IPL455903、IC485或NVP-ABE171;或PDE5抑制劑，如拉瓦迪、西里斯(塔達(dá)拉芬)、樂福坦(伐地那非)、DA-8159、達(dá)泊西汀、阿瓦納氟(TA-1790)、SCH-466132或ABT-670。在其它實(shí)施方式中，兩種或多種上述藥物與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)合使用。在一些實(shí)施方式中，本文所述的治療方法包括以下步驟以足以治療該治療所靶向病癥的時(shí)間和濃度將PDE藥物任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)合給予哺乳動(dòng)物。本發(fā)明方法可應(yīng)用于患有、或可能發(fā)生與神經(jīng)變性、神經(jīng)損傷和/或神經(jīng)脫髓鞘有關(guān)的疾病的個(gè)體。根據(jù)所需的臨床結(jié)果，通過適合產(chǎn)生所需效果的任何方式給予公開的藥物或藥物組合物。本領(lǐng)域已知各種遞送方法，可采用這些方法將藥物遞送給對象或感興趣組織內(nèi)的NSC或祖細(xì)胞。遞送方法將取決于以下因素，如感興趣組織、化合物特性(如其穩(wěn)定性和跨過血腦屏障的能力)和實(shí)驗(yàn)或治療持續(xù)時(shí)間等等。例如，可將等滲小型泵植入神經(jīng)發(fā)生區(qū)，如側(cè)腦室中?；蛘撸赏ㄟ^直接注射到腦或脊柱的腦脊液中，或注入眼中給予該化合物。也可將該化合物給予外周(如通過靜脈內(nèi)或皮下注射，或口服遞送)，隨后跨過血腦屏障。在一些實(shí)施方式中，通過使它們接觸側(cè)腦室腦室下區(qū)(SVZ)和/或海馬齒狀回的方式給予所述藥物或藥物組合物。任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用的PDE藥物遞送或靶向神經(jīng)發(fā)生區(qū)，如齒狀回或腦室下區(qū)，相對于已知的給予相同或相似化合物的方法，能夠提高功效和降低副作用。給藥途徑的例子包括胃腸道外，如靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、口服(如吸入)、透皮(局部)、跨粘膜和直腸給藥。鼻內(nèi)給藥通常包括但不限于，吸入將該組合物遞送至鼻粘膜、氣管和支氣管的氣溶膠懸液。在其它實(shí)施方式中，給予任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用的PDE藥物，以便通過或繞過血腦屏障。本領(lǐng)域己知使因子通過血腦屏障的方法，包括最大程度縮小因子的大小、提供促進(jìn)通過的疏水因子、和偶聯(lián)于具有顯著的跨血腦屏障通透性的運(yùn)載體分子。在某些情況下，可通過手術(shù)方法植入偶聯(lián)于泵裝置的導(dǎo)管，給予藥物或藥物組合。也可以植入或體外安置泵裝置。任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)合給予PDE藥物可以是以間歇性脈沖給藥或連續(xù)輸注給藥。本領(lǐng)域已知注射到腦的非連續(xù)區(qū)域的裝置。在某些實(shí)施方式中，通過(如)注射將藥物組合局部給予腦室、黑質(zhì)、紋狀體、藍(lán)斑(locusceruleous)、Meynert基底核、腳橋核、大腦皮層和/或脊髓。本領(lǐng)域己知遞送治療劑，包括治療CNS和PNS的疾病和病癥的治療劑的方法、組合物和裝置。在一些實(shí)施方式中，修飾聯(lián)合給予的PDE藥物和/或其它藥物，以促進(jìn)跨過腸道上皮。例如，在一些實(shí)施方式中，PDE藥物或其它藥物是跨腸上皮主動(dòng)運(yùn)輸并且在全身循環(huán)和/或CNS中代謝成活性藥物的前藥。在其它實(shí)施方式中，聯(lián)用的PDE藥物和/或其它藥物偶聯(lián)于耙定結(jié)構(gòu)域，形成嵌合治療劑，其中靶定結(jié)構(gòu)域能促進(jìn)通過血腦屏障(如上所述)和/或結(jié)合CNS中的一種或多種分子靶點(diǎn)。在一些實(shí)施方式中，靶定結(jié)構(gòu)域能結(jié)合在感興趣的組織、器官和/或細(xì)胞上、或其附近區(qū)別表達(dá)或展示的耙點(diǎn)。在一些情況下，該靶點(diǎn)優(yōu)選分布在腦的神經(jīng)發(fā)生區(qū)，如齒狀回和/或SVZ中。例如，在一些實(shí)施方式中，聯(lián)用的PDE藥物和/或其它藥物偶聯(lián)或復(fù)合于脂肪酸二十二碳六烯酸(DHA)，它容易跨血腦屏障運(yùn)輸并進(jìn)入CNS細(xì)胞內(nèi)。代表性病癥本發(fā)明包括治療抑郁和其它神經(jīng)性疾病和病癥的方法。在一些實(shí)施方式中，該方法可包括聯(lián)合使用PDE藥物和報(bào)道為抗抑郁藥的一種或多種藥物。因此，該方法可包括用PDE藥物和一種或多種報(bào)道的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的抗抑郁藥治療。這類藥物的非限制性例子包括SSRI(選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑)，如氟西汀(百憂解⑧；參見例如，美國專利4,314,081和4,194,009)、西酞普蘭(西羅薩(Celexa);參見例如美國專利4,136,193)、依他普侖(來薩普(Lexapro);參見例如美國專利4,136,193)、氟伏沙明(參見例如美國專利4,085,225)或馬來酸氟伏沙明(CASRN:61718-82-9)和蘭釋⑧、帕羅西汀(帕西羅(Paxil)⑧；參見例如美國專利3，912，743和4，007，196)或舍曲林(佐洛夫特(Zoloft);參見例如美國專利4,536,518)，或阿拉丙酯；化合物奈法唑酮(司羅淙(Serozone)⑧；參見例如美國專利4,338,317)。本領(lǐng)域技術(shù)人員能認(rèn)識到，5-羥色胺的作用反映了這些藥物的影響。這類藥物的其它非限制性例子包括選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)如瑞波西汀(艾羅納(Edronax)⑧)、阿托西汀(斯特拉(Strattera)⑧)、米那普侖(參見例如美國專利4,478,836)、西布曲明或其伯胺代謝物(BTS54505)、阿莫沙平或馬普替林；選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SSNRI)如文拉法辛(郁復(fù)伸(Effexor);參見例如美國專利4，761，501)和其報(bào)道的代謝物地法拉辛(desvenlafaxine)或度洛西汀(昔巴塔(Cymbalta);參見例如美國專利4,956,388);5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺"三重?cái)z取抑制劑"，如DOV102,677(參見Popik等，"PharmacologicalProfileofthe"Triple"MonoamineNeurotransmitterUptakeInhibitor,DOV102,677("三重"單胺神經(jīng)遞質(zhì)攝取抑制劑DOV102,677的藥理學(xué)概況)"Ce〃Mo/A^nWo/.2006年4月2日5;印刷前電子出版)，DOV216，303(參見Beer等，"DOV216,303，a"triple"reuptakeinhibitor:safety,tolerabilityandpharmacokineticprofile"(DOV216,303，"三重"再攝取抑制劑安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)概況)JC7/"尸/^m"co/.200444(12):1360-7)，DOV21,947(鹽酸(+)-l-(3,4-二氯苯基)-3-氮雜雙環(huán)-(3丄0)己垸)，參見Skolnick等，"Antidepressant-likeactionsofDOV21,947:a"triple"reuptakeinhibitor."(DOV21,947的抗抑郁樣作用"三重"再攝取抑制劑)*JP/armaco/.2003461(2隱3):99-104),NS-2330或泰索芬辛(tesofensine)(CASRN402856-42-2)，或NS2359(CASRN843660-54-8);和藥物如二氫表雄甾酮(DHEA)和硫酸DHEA(DHEAS)、CP-122,72l(CASRN145742-28-5)。這類藥物的其它非限制性例子包括三環(huán)化合物如氯米帕明、度硫平或二苯噻庚英、洛非帕明(參見例如4，172，074)、曲米帕明、普羅替林、阿米替林、地昔帕明(參見例如美國專利3,454,554)、多塞平、丙米嗪或去甲替林；精神興奮藥如右旋安非他明和哌甲酯；MAO抑制劑如司立吉林(Emsam⑧)；安帕金如科特克斯制藥公司(CortexPharmaceuticals)的CX516(或Ampalex，CASRN:154235-83-3)、CX546(或l-(l,4-苯并二噁烷-6-基羰基)哌啶)禾卩CX614(CASRN191744-13-5);Vlb拮抗劑如SSR149415((2S，4R)-l-[5-氯-l-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧基-苯基)-2-氧-2,3-二氫-111-吲哚-3-基]-4-羥基-^^二甲基-2-吡咯垸羧酰胺)、[l-(p-巰基-P，(3-環(huán)五亞甲基丙酸),2-0-乙基酪氨酸，4-纈氨酸]精氨酸加壓素(d(CH2)5[Tyr(Et2)]VAVP(WK1-1)，9-去甘氨酸[l-(P-巰基-(3，P-環(huán)五亞甲基丙酸)，2-0-乙基酪氨酸，4-纈氨酸]精氨酸加壓素去Gly9d(CH2)5[Tyr(Et2)]-VAVP(WK3-6)，或9-去甘氨酸[l-((3-巰基-P,(3-環(huán)五亞甲基丙酸),2-D-(0-乙基)酪氨酸，4-纈氨酸]精氨酸加壓素去Gly9d(CH2)5[D-Tyr(Et2)]VAVP(AO3-21);促腎上腺皮質(zhì)激素-釋放因子(CRF)R拮抗劑如CP-154，526(Schulz等，"CP-154,526:促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子受體的有效和選擇性的非肽拮抗劑"，/Voc7VW/^cflc/Scf199693(19):10477-82所述的結(jié)構(gòu))，NBI30775(也稱為R121919或2,5-二甲基-3-(6-二甲基-4-甲基吡啶-3-基)-7-二丙基氨基吡唑[l，5-a]嘧啶)、緊張素(astressin)(CASRN170809-51-5)，或其可光敏化類似物，如Bonk等，"Novelhigh-affinityphotoactivatableantagonistsofcorticotropin-releasingfactor(CRF)(促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)的新型高親和力可光敏化拮抗劑)/&oc/^m.267:3017-3024(2000)所述，或AAG561(來自諾華制藥公司(Novartis));黑色素濃縮激素(MCH)拮抗劑如3，5-二甲氧基-N-(l-(萘-2-基甲基)哌啶-4-基)苯甲酰胺或(R)-3,5-二甲氧基-N-(l-(萘-2-基甲基)-吡咯垸-3-基)苯甲酰胺(參見Kim等"Identificationofsubstituted4-aminopiperidinesand3-aminopyrrolidinesaspotentMCH-Rlantagonistsfortreatmentofobesity."(將取代的4-氨基哌啶和3-氨基吡咯垸鑒定為有效治療肥胖的MCH-Rl拮抗劑)C&w2006年7月29日；[均為印刷前電子出版])，或美國專利7,045,636或公開的美國專利申請US2005/0171098所述的任何MCH拮抗劑。這類藥物的其它非限制性例子包括四環(huán)化合物如米氮平(參見例如美國專利4,062,848;參見CASRN61337-67-5;也稱為瑞美隆，或CASRN85650-52-8)，米安色林(參見例如美國專利3,534,041)或司普替林。這類藥物的其它非限制性例子包括阿戈美拉汀(CASRN138112-76-2)、吲哚洛爾(CASRN13523-86-9)、安塔拉明(antalarmin)(CASRN157284-96-3)、米非司酮(CASRN84371-65-3)、奈米非替(nemifitide)(CASRN173240-15-8)或二-三氟醋酸奈米非替(CASRN204992-09-6)、YKP-IOA或R228060(CASRN561069-23-6)、曲唑酮(CASRN19794-93-5)、丁氨苯丙酮(CASRN34841-39-9或34911-55-2)或鹽酸丁氨苯丙酮(或Wellbutrin，CASRN31677-93-7)和其報(bào)道的代謝物拉達(dá)法辛(radafaxine)(CASRN192374-14-4)、NS2359(CASRN843660-54-8)、Org34517(CASRN189035-07-2)、Org34850(CASRN162607-84-3)、維拉佐酮(CASRN163521-12-8)、CP-122,721(CASRN145742-28-5)、吉哌隆(CASRN83928-76-1)、SR58611(參見Mizuno等，"Thestimulationofbeta(3)-adrenoceptorcausesphosphorylationofextracellularsignal-regulatedkinases1and2throughaG(s)-butnotG(i)-dependentpathwayin3T3-L1adipocytes"(刺激p(3)-腎上腺素受體通過3T3-L1脂肪細(xì)胞中的G(s)而非G(i)-依賴性途徑使得胞外信號調(diào)節(jié)的激酶1和2磷酸化)￡w/i^arwaco/.2000404(l-2):63-8)、沙瑞度坦或SR48968(CASRN142001-63-6)、PRX-00023(N-P-[4-(4-環(huán)己基甲磺?；被』?哌嗪-l-基]苯基)乙酰胺，參見Becker等，"Anintegratedinsilico3Dmodel-drivendiscoveryofanovel,potentandselectiveamidosulfonamide5-HT1Aagonist(PRX-00023)forthetreatmentofanxietyanddepression.(通過計(jì)算機(jī)集成3D模型發(fā)現(xiàn)了用于治療焦慮和抑郁的有效和選擇性的新型氨基磺酰胺5-HT1A激動(dòng)劑(PRX-00023))"JMMC/zem.200649(11):3116-35)、維司特頓(Vestipitant)(或GW597599、CASRN334476-46-9)、OPC-14523或VPI-013(參見Bermack等，"EffectsofthepotentialantidepressantOPC-14523[1-[3-[4-(3-chlorophenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5-methoxy-3，4-dihydro-2-quinolinonemonomethanesulfonate]acombinedsigmaand5-HT1Aligand:modulationofneuronalactivityinthedorsalraphenucleus."(—種聯(lián)用的cr和5-HT1A配體潛在抗抑郁劑OPC-14523[l-[3-[4-(3-氯苯基)-l-哌嗪基]丙基]-5-甲氧基-3,4-二氫-2-喹啉酮單甲基磺酸酯]的作用調(diào)節(jié)背部中縫核中的神經(jīng)元活性)J尸/armaco/77^.2004310(2):578-83)、卡索頓(Casopitant)或GW679769(CASRN852393-14-7)、艾薩孫南(Elzasonan)或CP-448,187(CASRN361343-19-3)、GW823296(參見公開的美國專利申請US2005/0119248)、德路司明(Delucemine)或NPS1506(CASRN186495-49-8)或者奧西普隆(CASRN96604-21-6)。這類藥物的其他非限制性例子包括科特克斯制藥公司的CX717、法科制藥公司(Fabre-KramerPharmaceuticals,Inc.)的TGBA01AD(5-羥色胺再攝取抑制劑、5-HT2激動(dòng)劑、5-HT1A激動(dòng)劑和5-HT1D激動(dòng)劑)、奧各農(nóng)公司(Organon)的ORG4420(NaSSA(去甲腎上腺素能/特異性血清素能抗抑郁劑)、輝瑞制藥公司(Pfizer)的CP-316,311(CRF1拮抗劑)、布-麥?zhǔn)瞎?Bristol-MyersSquibb)的BMS-562086(CRF1拮抗劑)、神經(jīng)內(nèi)分泌/葛蘭素史克公司(Neurocrine/GlaxoSmithKline)的GW876008(CRF1拮抗劑)、歐諾制藥有限公司(OnoPharmaceuticalCo.，Ltd.)的ONO-2333Ms(CRFl拮抗劑)、楊森公司(Janssen，強(qiáng)生公司，Johnson&Johnson)的JNJ-19567470或TS-041(CRF1拮抗劑)以及圣諾非-艾文公司(Sanofi-Aventis)的Taisho、SSR125543或SSR126374(CRF1拮抗劑)、LuAA21004和LuAA24530(均來自H.侖背公司(H.LundbeckAJS))，賽普科公司(SepracorInc.)的SEP-225289、Neuro3d公司的ND7001(PDE2抑制劑)、圣諾非-艾文公司的SSR411298或SSRIOIOIO(脂肪酸酰胺水解酶或FAAH的抑制劑)、葛蘭素史克公司(GlaxoSm池Kline)的163090(混合的5-羥色胺受體抑制劑)、圣諾非-艾文公司的SSR241586(NK2和NK3受體拮抗劑)、圣諾非-艾文公司的SAR102279(NK2受體拮抗劑)、SK制藥公司(強(qiáng)生)的YKP581、羅氏公司(Roche)的R1576(GPCR調(diào)節(jié)劑)或者Neuro3d公司的ND1251(PDE4抑制劑)。在其它實(shí)施方式中，所述方法可包括聯(lián)合使用PDE藥物與據(jù)報(bào)道是抗精神病藥的一種或多種藥物。作為聯(lián)用藥物成員的報(bào)道的抗精神病藥的非限制性例子包括奧氮平、喹硫平(斯洛克(Seroquel))、氯氮平(CASRN5786-21-0)或其代謝物ACP-104(N-去甲基氯氮平或去甲氯氮平、CASRN6104-71-8)、利血平、阿立哌唑、利培酮、齊拉西酮、舍U引哚、曲唑酮、帕潘立酮(CASRN144598-75-4)、米非司酮(CASRN84371-65-3)、拜非普司(bifeprunox)或DU-127090(CASRN350992-10-8)、阿森納平(asenapine)或ORG5222(CASRN65576-45-6)、伊潘立酮(CASRN133454-47-4)、奧卡哌酮(CASRN129029-23-8)、SLV308(CASRN269718-83-4)、利卡西平或GP47779(CASRN29331-92-8)、Org34517(CASRN18卯35-07-2)、ORG34850(CASRN162607-84-3)、Org24448(CASRN211735-76-1)、盧錫酮(lurasidone)(CASRN367514-87-2)、布南色林或龍鈉森(lonasen)(CASRN132810-10-7)、他奈坦或SB-223412(CASRN174636-32-9)、作為內(nèi)源性胰腺激素的促胰液素(CASRN1393-25-5)或人促胰液素(CASRN108153-74-8)、ABT089(CASRN161417-03-4)、SSR504734(參見Hashimoto"GlycineTransporterInhibitorasTherapeuticsforSchizophrenia"(用作精神分裂癥治療劑的甘氨酸運(yùn)輸?shù)鞍滓种苿?"iece"尸"&"toCA/SDwg"/5cove7(《近期關(guān)于CNS藥物發(fā)現(xiàn)的專利》)，20061:43-53中的化合物13)、MEM3454(參見Mazurov等，"Selectivealpha7nicotinicacetylcholinereceptorligands."(選擇性a7煙酸乙?；憠A受體配體)O^M^/C/zem.200613(13):1567-84)、磷酸二酯酶10A(PDE10A)抑制劑如罌粟堿(CASRN58-74-2)或鹽酸罌粟堿(CASRN6卜25-6)、帕潘立酮(CASRN144598-75-4)、三氟培拉嗪(CASRN117-89-5)或鹽酸三氟培拉嗪(CASRN440-17-5)。這類藥物的其它非限制性例子包括三氟培拉嗪、氟奮乃靜、氯丙嗪、奮乃靜、硫利達(dá)嗪、氟哌啶醇、洛沙平、美索達(dá)嗪、嗎茚酮、匹莫齊特或替沃噻噸、SSR146977(參見Emonds-Alt等，"BiochemicalandpharmacologicalactivitiesofSSR146977，anewpotentnonpeptidetachykininNK3receptorantagonist"(新型強(qiáng)效非肽速激肽NK3受體拮抗劑SSR146977的生化和藥理學(xué)活性)C""/P/z;^o/尸/^maco/.200280(5):482-8)、SSR181507(單鹽酸(3-外)-8-苯甲酰-N國[[(2s)7-氯-2,3-二氫-1，4-苯并二嗯英-1-基]甲基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛垸-3-甲胺)或SLV313(l-(2,3-二氫-苯并[l,4]二嗯英-5-基)-4-[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-哌嗪)。這類藥物的其它非限制性例子包括侖背公司的Lu-35-138(D4/5-HT拮抗劑)、圣諾非-艾文公司的AVE1625(CB1拮抗劑)、索爾韋公司(Solvay)的SLV310,313(5-HT2A拮抗劑)、圣諾非-艾文公司的SSR181507(D2/5-HT2拮抗劑)、葛蘭素史克公司的GW07034(5-HT6拮抗劑)或GW773812(D2,5-HT拮抗劑)、SK制藥公司的YKP1538、圣諾非-艾文公司的SSR125047(cy受體拮抗劑)、記憶制藥公司(MemoryPharmaceuticals)的MEM1003(L-型鈣通道調(diào)節(jié)劑)、強(qiáng)生公司的JNJ-17305600(GLYT1抑制劑)、錫帝司公司(Xytis)的XY2401(甘氨酸位點(diǎn)特異性NMDA調(diào)節(jié)劑)、輝瑞公司的PNU170413、福雷斯特公司的RGH-188(D2,D3拮抗劑)、SSR180711(a7煙酸乙?；憠A受體部分激動(dòng)劑)或SSR103800(GLYT1(1型甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)抑制劑)或圣諾非-艾文公司的SSR241586(NK3拮抗劑)。在其它公開的實(shí)施方式中，報(bào)道的抗精神病藥可以是用于治療精神分裂癥的藥物。作為與PDE藥物聯(lián)用藥物的成員的報(bào)道的抗精神分裂癥藥物的非限制性例子包括鹽酸嗎茚酮(MOBAN⑧)和TC-1827(參見Bohme等，"InvitroandinvivocharacterizationofTC-1827,anovelbraina4卩2nicotinicreceptoragonistwithpro-cognitiveactivity"(—種具有促認(rèn)知活性的新型腦a4(32煙酸受體激動(dòng)劑TC-1827的體外和體內(nèi)鑒定)，DrugDevelopmentResearch200462(l):26-40)。在一些實(shí)施方式中，所述方法可包括聯(lián)合使用PDE藥物與據(jù)報(bào)道能治療體重增加、代謝綜合征或肥胖、和/或誘導(dǎo)體重降低或防止體重增加的一種或多種藥物。報(bào)道藥物的非限制性例子包括市售或臨床可用的各種減肥藥。在一些實(shí)施方式中，報(bào)道的藥物是奧利司他(CASRN96829-58-2)、西布曲明(CASRN106650-56-0)或鹽酸西布曲明(CASRN84485-00-7)、芬特明(phetermine)(CASRN122-09-8)或鹽酸芬特明(CASRN1197-21-3)、二乙胺苯丙酮或安非拉酮(CASRN90-84-6)或鹽酸二乙胺苯丙酮、芐非他明(CASRN156-08-1)或鹽酸節(jié)非他明、苯甲曲秦(CASRN634-03-7或21784-30-5)或鹽酸苯甲曲秦(CASRN17140-98-6)或酒石酸苯甲曲秦、利莫那班(CASRN168273-06-1)、鹽酸丁氨苯丙酮(CASRN:31677-93-7)、托B比酯(CASRN97240-79-4)、唑尼沙胺(CASRN68291國97-4)或APD-356(CASRN846589-98-8)。52在其它非限制性實(shí)施方式中，該藥物可以是芬氟拉明或伯尼明(Pondimin)(CASRN458-24-2)、右旋芬氟拉明或雷德科司(Redux)(CASRN3239-44-9)或左旋芬氟拉明(CASRN37577-24-5);或它們的組合或與苯丁胺聯(lián)用。非限制性例子包括芬氟拉明與苯丁胺(或"fen-phen")聯(lián)用以及右旋芬氟拉明和苯丁胺(或"dexfen-phen")聯(lián)用。該聯(lián)合治療可以是上述藥物之一與本文所述的PDE藥物聯(lián)用，以改善對象或患者的病癥。聯(lián)合治療的非限制性例子包括使用較低劑量的上述其它藥物或其聯(lián)合用藥，能降低該藥物或聯(lián)合用藥單獨(dú)使用時(shí)的副作用。例如，可以給予降低或有限劑量的抗抑郁藥如氟西汀或帕羅西汀或舍曲林，也任選以降低的給藥頻率與PDE藥物聯(lián)合給藥。相似地，可給予降低或有限劑量的芬氟拉明與苯丁胺，或苯丁胺與右旋芬氟拉明的組合，也任選以降低的給藥頻率與PDE藥物聯(lián)合給藥。降低的劑量或頻率應(yīng)能降低或消除聯(lián)合用藥的副作用。根據(jù)與另選藥物聯(lián)用來治療本文所述病癥的正面敘述(上述和下述)，本發(fā)明包括明確排除一種或多種另選藥物或者一種或多種另選藥物類型的實(shí)施方式。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識到，對整個(gè)多種另選藥物(或藥物類型)的描述必須包含和描述可能的另選藥物的亞組，如排除一種或多種另選藥物或排除一種或多種類型后剩余的部分。代表性聯(lián)合用藥如本文所述，本發(fā)明包括聯(lián)合治療，其中采用與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)合給予的PDE藥物產(chǎn)生神經(jīng)發(fā)生。聯(lián)合給藥時(shí)，治療性化合物可以配制成同時(shí)或不同時(shí)間依次給予的分離的組合物，或者治療性化合物可以作為一種組合物給藥。本發(fā)明方法不受給藥順序的限制。取而代之，本發(fā)明包括在超過約48小時(shí)、超過約72小時(shí)、超過約96小時(shí)、超過約120小時(shí)、超過約144小時(shí)、超過約7天、超過約9天、超過約11天、超過約14天、超過約21天、超過約28天、超過約35天、超過約42天、超過約49天、超過約56天、超過約63天、超過約70天、超過約77天、超過約12周、超過約16周、超過約20周、或超過約24周或者更長時(shí)間的一段時(shí)間內(nèi)用PDE藥物和另一種神經(jīng)發(fā)生劑治療的方法。在一些實(shí)施方式中，在給予另一種神經(jīng)發(fā)生劑之前至少約12小時(shí)，如至少約24或至少約36小時(shí)通過給予PDE藥物進(jìn)行治療。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，給予PDE藥物后，還可以只給予其它神經(jīng)發(fā)生劑。在其它實(shí)施方式中，還可只給予PDE藥物。在一些情況下，PDE藥物與一種或多種其它藥物聯(lián)合治療導(dǎo)致效能、安全性、治療指數(shù)和/或耐受性提高，和/或副作用(頻率、嚴(yán)重程度或其它方面)、給藥水平、給藥頻率和/或治療時(shí)間降低。上文和下文提供了用于本文所述聯(lián)合用藥的化合物的例子。本領(lǐng)域已知和/或參考文獻(xiàn)中提供了與化合物有關(guān)的結(jié)構(gòu)、合成方法、安全性概況、生物學(xué)活性數(shù)據(jù)、測定生物學(xué)活性的方法、藥物制劑和給藥方法，將所有這些文獻(xiàn)全文納入本文作參考。與PDE藥物聯(lián)合給藥的化合物劑量可以是(例如)在人體內(nèi)建立的藥理學(xué)劑量范圍內(nèi)的劑量，或者是建立的人體劑量的一部分，如70%、50%、30%、10%的劑量，或小于建立的人體劑量。在一些實(shí)施方式中，與PDE藥物聯(lián)用的神經(jīng)發(fā)生劑可以是報(bào)道的阿片類或非阿片類(其作用不依賴阿片類受體)藥物。在一些實(shí)施方式中，神經(jīng)發(fā)生劑是報(bào)道能拮抗一種或多種阿片類受體的藥物或是至少一種阿片類受體的逆向激動(dòng)劑。阿片類受體拮抗劑或逆向激動(dòng)劑可以是阿片類受體亞型的特異性或選擇性(或者非特異性或非選擇性)藥物。因此，拮抗劑可以是非特異性或非選擇性藥物，以使其拮抗稱為OP"OP2和OP3(也分別稱為delta或5、kappa或k和mu或p)的三種已知阿片類受體亞型的一種以上。因此，在實(shí)踐中，拮抗任何兩種或所有三種亞型的阿片類或者對任何兩種或所有三種亞型有特異性或選擇性的逆向激動(dòng)劑，可用作神經(jīng)發(fā)生劑。或者，拮抗劑或逆向激動(dòng)劑可以對三種亞型之一(如k亞型)有特異性或選擇性。報(bào)道的阿片類拮抗劑的非限制性例子包括納屈n引哚、納洛酮、納絡(luò)烯(naloxene)、納曲酮、JDTic(注冊號785835-79-2;也稱為3-異喹啉羧酰胺、1，2,3，4-四氫-7-羥基^-[(18)-1-[[(311，411)-4-(3-羥基苯基)-3,4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-2-甲基丙基]-二氫氯化物、(3R)-(9CI))、去甲-雙托非胺(nor-binaltorphimine)和丁丙諾啡。在一些實(shí)施方式中，可采用報(bào)道的選擇性k阿片類受體拮抗劑化合物，如US20020132828、美國專利6,559,159和/或WO2002/053533所述。將所有這三篇文獻(xiàn)全文納入本文作參考，就好像在本文中完整列出的那樣。這類報(bào)道拮抗劑的其它非限制性例子是美國專利6,900,228所述的化合物(全文納入本文作參考)、阿羅定(arodyn)(Ac[Phe(l,2，3),Arg(4),d-Ala(8)]DynA-(1-11)NH(2)，如Bennett等(2002)乂M^/.Ozem.45:5617-5619所述)和阿羅定的活性類似物(如Bennett等(2005)1/尸6^及"65(3):322-32所述)愛維莫潘(alvimopan)。在一些實(shí)施方式中，根據(jù)對一種或多種其它阿片類受體亞型的活性的程度和/或特性，本文所述方法所用的神經(jīng)發(fā)生劑在某些條件下對一種或多種阿片類受體亞型具有"選擇性"活性(例如在拮抗劑或逆向激動(dòng)劑的情況下)。例如，在一些實(shí)施方式中，神經(jīng)發(fā)生劑對一種或多種亞型具有拮抗作用，對其它亞型的作用弱得多或基本無作用。例如，本文所述方法所用的其它神經(jīng)發(fā)生劑可用作一種或多種阿片類受體亞型的激動(dòng)劑，并可用作另外一種或多種阿片類受體亞型的拮抗劑。在一些實(shí)施方式中，神經(jīng)發(fā)生劑對K阿片類受體有活性，而對S和II受體亞型中的一種或兩種的活性則大大降低。在其它實(shí)施方式中，神經(jīng)發(fā)生劑對兩種阿片類受體亞型，如K和S亞型有活性。作為非限制性例子，藥物納洛酮和納曲酮對一種以上阿片類受體亞型有非選擇性拮抗活性。在某些實(shí)施方式中，一種或多種阿片類拮抗劑的選擇性活性導(dǎo)致效能提高、副作用較少、有效劑量較低、給藥頻率較低或其它所需屬性。阿片類受體拮抗劑是能夠抑制一種或多種阿片類受體或受體亞型的特征性反應(yīng)的藥物。作為非限制性例子，拮抗劑可競爭性或非競爭性結(jié)合阿片類受體、受體的激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑(或其它配體)和/或下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，以抑制受體功能。也可采用能夠阻斷或抑制阿片類受體的組成性活性的逆向激動(dòng)劑。逆向激動(dòng)劑可競爭型或非競爭性結(jié)合阿片類受體和/或下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，以抑制受體功能。用于所述方法的逆向激動(dòng)劑的非限制性例子包括ICI-174864(N,N-二烯丙基-Tyr-Aib-Aib-Phe-Leu)、RTI-5989-l、RTI-5989-23和RTI-5989-25(參見Zaki等，P/7fl畫co/.五平772e，.298(3):1015-1020，2001)。本發(fā)明其它實(shí)施方式包括PDE藥物與其它藥物如乙酰基膽堿或報(bào)道的雄激素受體調(diào)節(jié)劑聯(lián)用。非限制性例子包括雄激素受體激動(dòng)劑脫氫表雄甾酮(DHEA)和硫酸DHEA(DHEAS)?；蛘?，與PDE藥物聯(lián)用的神經(jīng)發(fā)生劑可以是酶抑制劑，如報(bào)道的HMGCoA還原酶抑制劑。這類抑制劑的非限制性例子包括阿托伐他汀(CASRN134523-00-5)、薛利伐史達(dá)丁(cerivastatin)(CASRN145599-86-6)、克伐他汀(CASRN120551-59-9)、氟伐他汀(CASRN93957-54-l)和氟伐他汀鈉(CASRN93957-55-2)、辛伐他汀(CASRN79902-63-9)、洛伐他汀(CASRN75330-75-5)、普伐他汀(CASRN81093-37-0)或普伐他汀鈉、羅伐他汀(CASRN287714-41-4)和辛伐他汀(CASRN79902-63-9)。也可以聯(lián)合使用含有一種或多種這類抑制劑的制劑。非限制性例子包括含有洛伐他汀的制劑，如埃維科(Advicor)傻釋，含煙酸制劑)或阿爾特克(Altocor)(緩釋制劑)；和含有辛伐他汀的制劑如維妥力(Vytorin)(辛伐他汀和依澤替米貝聯(lián)用)。在其它非限制性實(shí)施方式中，與PDE藥物聯(lián)用的神經(jīng)發(fā)生劑可以是報(bào)道的Rho激酶抑制劑。這類抑制劑的非限制性例子包括法舒地爾(CASRN103745-39-7);鹽酸法舒地爾(CASRN105628-07-7);法舒地爾的代謝物，它是P圣基f去舒i也爾(參見Shimokawa等，"Rho-kinase-mediatedpathwayinducesenhancedmyosinlightchainphosphorylationsinaswinemodelofcoronaryarteryspasm."(Rho激酶介導(dǎo)的通路在豬冠狀動(dòng)脈痙攣模型中誘導(dǎo)增強(qiáng)肌球蛋白輕鏈的磷酸化)Caw/ova"199943:1029-1039)、Y27632(CASRN138381-45-0);其法舒地爾類似物如(S)-六氫-l-(4-乙烯基異喹啉-5-磺酰基)-2-甲基-lH-l,4-二氮雜萆、(S)-六氫-4-甘氨酰-2-甲基-l-(4-甲基異喹啉-5-磺酰基)-lH-l，4-二氮雜萆或(S)-(+)-2-甲基-l-[(4-甲基-5-異喹啉)磺酰基]-高哌嗪(也稱為H-1152P;參見Sasaki等，"ThenovelandspecificRho-kinaseinhibitor(S)-(+)-2-methyl-l-[(4-methyl-5-isoquinoline)sulfonyl]-homopiperazineasaprobingmoleculeforRho-kinase-involvedpathway."(用作Rho-激酶相關(guān)途徑的探針分子的新型和特異性的Rho激酶抑制劑(S)-(+)-2-甲基-l-[(4-甲基-5-異喹啉)磺?；鵠-高哌嗪)，PharmacolTher.200293(2-3):225-32);或如美國專利6,906,061所述的取代的異喹啉磺酰胺化合物。而且，與PDE藥物聯(lián)用的神經(jīng)發(fā)生劑可以是報(bào)道的GSK-3抑制劑或調(diào)節(jié)劑。在一些非限制性實(shí)施方式中，報(bào)道的調(diào)節(jié)劑是保羅酮(paullone)如阿爾保羅酮(alsterpaullone)、肯保羅酮(kenpaullone)(9-溴-7,12-二氫卩引哚[3，2-d][l]苯并氮雜萆-6(5H)-酮)、格溫保羅酮(gwen叩aullone)(參見Knockaert等，"IntracellularTargetsofPaullones,Identificationfollowingaffinitypurificationonimmobilizedinhibitor."(保羅酮的胞內(nèi)靶點(diǎn)，在固定的抑制劑上親和純化后進(jìn)行鑒定)J歷o/C/zew.2002277(28):25493-501)、氮雜肯保羅酮(參見Kunick等"1-Azakenpaulloneisaselectiveinhibitorofglycogensynthasekinase-3beta."(l-氮雜肯保羅酮是糖原合酶激酶-3P的選擇性抑制劑)BioorgMedChemLett.200414(2):413-6)，或美國公開號20030181439;國際公開號WO01/60374;Leost等，￡5,oc/zem.267:5983-5994(2000);Kunick等，JMWC/^??；47(1):22-36(2004);或Shultz等，/C/ze附.42:2卯9-2919(1999)所述的化合物；抗驚厥藥，如鋰或其衍生物(如美國專利1,873,732、3,814,812和4，301,176所述的化合物)；丙戊酸或其衍生物(如2-丙基戊酸納，或Werstuck等，BioorgMedChemLett.，14(22):5465-7(2004)所述的化合物)；拉莫三嗪；SL〃6002(普羅加比(Progabide))，加巴噴??；噻加賓；或氨己烯酸；馬來酰亞胺或相關(guān)化合物，如Ro31-8220、SB隱216763、SB-4101U、SB-495052或SB誦415286，或以下文獻(xiàn)所述的化合物，參見例如美國專利6,719,520;美國公開號20040010031;國際公開號WO-2004072062;WO-03082859;WO-03104222;WO-03103663，WO-03095452，WO-2005000836;WO0021927;WO-03076398;WO隱00021927;WO-00038675;或WO-03076442;或Coghlan等，Chemistry和Biology7:793(2000);吡啶或嘧啶衍生物，或相關(guān)化合物(如5-碘殺結(jié)核菌素、GI179186X、GW784752X和GW784775X和以下文獻(xiàn)所述的化合物，參見例如美國專利6489344;6417185;和6153618;美國公開號20050171094;和20030130289;歐洲專利EP-01454908、EP-01454910、EP-01295884、EP-01295885和EP-01460076;EP-01454900;國際公開號WO01/70683;WO01/70729;WO01/70728;WO01/70727;WO01/70726;WO01/70725;WO-00218385;WO-00218386;WO-03072579;WO-03072580;WO-03027115;WO陽03027116;WO-2004078760;WO-2005037800，WO-2004026881，WO-03076437，WO-03029223;WO-2004098607;WO-2005026155;WO-2005026159;WO-2005025567;WO-03070730;WO-03070729;WO-2005019218;WO-2005019219;WO-2004013140;WO-2004080977;WO-2004026229，WO-2004022561;WO-03080616;WO-03080609;WO-03051847;WO-2004009602;WO-2004009596;WO-2004009597;WO-03045949;WO-03068773;WO-03080617;WO99/65897;WO00/18758;WO0307073;WO-00220495;WO-2004043953，WO-2004056368，WO-2005012298，WO-2005012262，WO-2005042525，WO-2005005438，WO-2004009562，WO-03037877;WO-03037869;WO-03037891;WO-05012307;WO-05012304和WO98/16528;和Massillon等，BiochemJ299:123-8(1994));吡嗪衍生物，如阿羅辛(Aloisine)A(7-正丁基-6-(4-羥基苯基)[5H]吡咯并[2,3-b]吡嗪)或以下文獻(xiàn)描述的化合物國際公開號WO-00144206;WO0144246;或WO-2005035532;噻二唑或噻唑，如TDZD-8(節(jié)基-2-甲基-l,2,4-噻二唑-3，5-二酮)；OTDZT(4-聯(lián)芐基-5-氧代噻唑烷-3-三酮)；或相關(guān)化合物，參見例如美國專利66459卯或6762179;美國公開號20010039275;國際公開號WO01/56567、WO-03011843、WO-03004478或WO-03089419;或Mettey，Y.等，JMedC&m.46，222(2003);TWS119或相關(guān)化合物，如Ding等，ProcNatlAcadSciUSA.，100(13):7632-7(2003)所述的化合物；吲哚衍生物，如國際公開號WO-03053330、WO-03053444、WO-03055877、WO-03055492、WO-03082853或WO-2005027823所述的化合物；吡嗪或吡唑衍生物，如美國專利6727251、6696452、6664247、666073、6656939、6653301、6653300、6638926、6613776或6610677;或國際公開號WO-2005002552、WO-2005002576或WO-2005012256所述的化合物；美國專利號6719520;6,498,176;6,800,632;或6,872,737;美國公開號20050137201;20050176713;20050004125;20040010031;20030105075;20030008866;20010044436;20040138273;或20040214928;國際公開號WO99/21859;WO-00210158;WO-05051919;WO-00232896;WO-2004046117;WO-2004106343;WO隱00210141;WO-00218346;WO00/21927;WO01/81345;WO01〃4771;WO05/028475;WO01/09106;WO00/21927;WO01/41768;WO00/17184;WO04/037791;WO-04065370;WO01/37819;WO01/42224;WO01/85685;WO04/072063;WO-2004085439;WO-2005000303;WO-2005000304;或WO99/47522;或者Naerum，L.等，MW.CTem.12，1525(2002)所述的化合物；CP陽79049、GI179186X、GW784752X、GW784775X、AZD-1080、AR-014418、SN-8914、SN-3728、OTDZT、AloisineA、TWS119、CHIR98023、CHIR99021、CHIR98014、CHIR98023、5-碘殺結(jié)核菌素、Ro31-8220、SB-216763、SB-楊lll、SB-495052、SB-415286、阿爾保羅酮、肯保羅酮、格溫保羅酮、LY294002、渥曼青霉素、昔多芬、CT98014、CT-99025、黃哌力多(flav叩eridol)或L803-mts。在其它實(shí)施方式中，與PDE藥物聯(lián)用的神經(jīng)發(fā)生劑可以是報(bào)道的谷氨酸調(diào)節(jié)劑或代謝型谷氨酸(mGlu)受體調(diào)節(jié)劑。在一些實(shí)施方式中，報(bào)道的mGlu受體調(diào)節(jié)劑是II類調(diào)節(jié)劑，對一種或多種II類受體(mGhi2和/或mGki3)有活性。實(shí)施方式包括II類調(diào)節(jié)劑是II類激動(dòng)劑的實(shí)施方式。n類激動(dòng)劑的非限制性例子包括(i)(lS,3R)-l-氨基環(huán)戊垸-l,3-二羧酸(ACPD)，它是對I類和II類受體有顯著活性的廣譜mGlu激動(dòng)劑；(ii)(-)-2-硫代-4-氨基雙環(huán)-己垸-4,6-二羧酸(LY389795)，參見Monn等，乂Ozem.，42(6):1027-40(1999);(iii)美國申請?zhí)?0040102521和Pellicciari等，/Ozem.39，2259-2269(1996)所述的化合物；和(iv)下述II類-特異性調(diào)節(jié)劑。報(bào)道的II類拮抗劑的非限制性例子包括:(i)苯基甘氨酸類似物，如(RS)-a-甲基-4-磺酰苯基甘氨酸(MSPG)，(RS)-a-甲基-4-膦?；交拾彼醊0)和(RS)-a-甲基-4-四唑基苯基甘氨酸(MTPG)，參見Jane等，Neuropharmacology34:851-856(1995);(ii)LY366457,參見O'Neill等，Neuropharmacol.45(5):565-74(2003);(iii)美國申請?zhí)?0050049243、20050119345和20030157647所述的化合物；和(iv)下述II類特異性調(diào)節(jié)劑。在一些非限制性實(shí)施方式中，報(bào)道的n類調(diào)節(jié)劑是II類選擇性調(diào)節(jié)劑，在某些條件下它能夠調(diào)節(jié)mGhi2和/或mGlu3，而對其它mGlu亞型(I類和III類)基本無活性。II類選擇性調(diào)節(jié)劑的例子包括Monn等，J^fe^C7ze肌，40，528-537(1997);Schoepp等，A^wra//zarmaco/.36，l-ll(1997)(如1S,2S，5R，6S曙2.氨基雙環(huán)己烷-2，6-二羧酸酯)；和Schoepp，A^rac/zem./"f.，24，439(1994)所述的化合物。報(bào)道的II類選擇性激動(dòng)劑的非限制性例子包括(0(+)-2-氨基雙環(huán)己烷-2，6-二羧酸(LY354740)，參見Johnson等，Z>wgMeto6.Z)/^oy加o"，30(1):27-33(2002)和Bond等，A^腳/，W8:1463-1466(1997)，在口服給藥后有全身活性(如59Grillon等，尸^c/w;^aw2flco/.(Berl)，168:446隱454(2003)所述)；(ii)(-)-2-氧-4匿氨基雙環(huán)己烷-4,6-二羧酸(LY379268)，參見Monn等，MedC/ze附.42:1027-1040(1999)和美國專利號5,688,826。LY379268容易通過血腦屏障，其在體外對人mGhi2和mGlu3的EC5Q值在低納摩爾范圍內(nèi)(如低于約10nM，或低于約5nM)受體；(iii)(2R,4R)-4-氨基吡咯烷-2,4-二羧酸酯((2R，4R)-APDC)，參見Monn等，《/CTem.39:2990(1996)和Schoepp等，7Vewrap/zamrnco/ogy38:1431(1999);(iv)(lS,3S)-l-氨基環(huán)戊垸-l,3-二羧酸((lS，3S)-ACPD)，參見Schoepp，A/^TOc/zem,/"A24:439(1994);(v)(2R，4R)-4-氨基吡咯烷-2,4-二羧酸((2R,4R)-APDC)，參見Howson和Jane，BritishJournalofPharmacology.139，147-155(2003);(vi)(2S，l'S,2'S)-2-(羧基環(huán)丙基)-甘氨酸(L-CCG-I)，參見Brabet等，Neuropharmacology37:1043-1051(1998);(vii)(2S，2'R,3'R)-2陽(2',3'-二羧基環(huán)丙基)甘氨酸(DCG-IV)，參見Hayashi等，Nature,366，687-690(1993);(viii)1S,2S，5R,6S-2-氨基雙環(huán)己烷2,6-二羧酸酯，參見Monn等，MMC%，.40，528(1997)和Schoepp等，胸—畫,/.36，1(1997);和(vii)美國申請?zhí)?0040002478;美國專利號6,204,292，6,333,428，5,750,566和6,498,180;和Bond等，A^"ra"/wW8:1463-1466(1997)所述的化合物。本文提供方法中所用的已報(bào)道的II類選擇性拮抗劑的非限制性例子包括競爭性拮抗劑(2S)-2-氨基-2-(1S,2S-2-羧基環(huán)丙-1-基)-3-(咕噸-9-基)丙酸(LY341495)，如Kingston等，Neuropharmacology37:1-12(1998)和Monn等，JMedChem42:1027-1040(1999)所述。LY341495易于通過血腦屏障，其抑制克隆的人mGlu2和mGlu3受體的IC5o值在低納莫爾范圍內(nèi)(如，低于約10nM，或低于約5nM)。相對于I類和III類受體，LY341495在低濃度時(shí)對II類受體具有高度選擇性(如納摩爾范圍)，然而在高濃度時(shí)(如約1^M),LY341495除了抑制mGlu2/3，對mGlu7和mGlu8同樣具有拮抗活性。LY341495對KA、AMPA和NMDAiGlu受體基本無抑制活性。己報(bào)道的II類選擇性拮抗劑的非限制性例子還包括下列化合物，以化學(xué)名和/或在引用參考文獻(xiàn)中描述(i)K-甲基-L-(羧基環(huán)丙基)甘氨酸(CCG);(ii)(2S，3S,4S)-2-甲基-2-(羧基環(huán)丙基)甘氨酸(MCCG);(iii)(lR,2R，3R,5R,6R)-2-氨基-3-(3,4-二氯芐氧基)-6-氟二環(huán)己烷-2,6-二羧酸(MGS0039)，如Nakazato等，J.Med.Chem.，47(18):4570-87(2004)所述；(iv)正己基、正庚基、正辛基、5-甲基丁基或6-甲基戊基酯前藥MGS0039;(v)MGS0210(3-(3,4-二氯節(jié)氧基)-2-氨基-6-氟二環(huán)己垸-2，6-二羧酸正庚酯)；(vi)(RS)-l-氨基-5-膦?；釢M-l-羧酸(APICA)，如Ma等，Bioorg.Med.Chem.Lett7:1195(1997)所述；(vii)(2S)-乙基谷氨酸(EGLU)，如Thomas等，Br.J.Pharmacol.117:70P(1996)所述；(viii)(2S，l'S,2'S,3'R)-2-(2'-羧基-3'-苯基環(huán)丙基)甘氨酸(PCCG-IV);和(ix)如美國專利號6,107,342和美國申請?zhí)?0040006114所述化合物。APICA抑制mGluR2和mGluR3的IC5o值約為30pM，在亞mM濃度時(shí)對I類或III類受體無明顯抑制活性。在一些非限制性實(shí)施方式中，已報(bào)道的II類選擇性調(diào)節(jié)劑為亞型選擇性調(diào)節(jié)劑，在對mGlu3完全無活性的條件下可以調(diào)節(jié)mGlu2的活性(mGlu2-選擇性)，反之亦然(mGlu3-選擇性)。亞型選擇性調(diào)節(jié)劑的非限制性例子如美國專利號6,376,532所述的化合物(mGlu2-選擇性激動(dòng)劑)和美國申請?zhí)?0040002478所述的化合物(mGlu3-選擇性激動(dòng)劑)。其他亞型選擇性調(diào)節(jié)劑的非限制性例子包括變構(gòu)mGlu受體調(diào)節(jié)劑(mGlu2和mGhi3)和NAAG-相關(guān)化合物(mGhi3)，如下所述。在其它的非限制性實(shí)施方式中，己報(bào)道的II類調(diào)節(jié)劑為除了對II類調(diào)節(jié)劑有活性外，同時(shí)對I類和/或III類受體有活性，并且對于一種或多種mGlu受體亞型有選擇性的化合物。此類化合物的非限制性例子包括(i)(2S,3S，4S)-2-(羧基環(huán)丙基)甘氨酸(L-CCG-I)(1類/II類激動(dòng)劑)，如Nicoletti等，TrendsNeurosci.19:267-271(1996)，Nakagawa等，Eur.J.Pharmacol.184，205(1990)，Hayashi等，Br.J.Pharmacol.107，539(1992)和Sehoepp等，J.Neurochem.63.，第769-772頁(1994)所述；(ii)(S)-4-羧基-3-羥基苯基甘氨酸(4C3HPG)(H類激動(dòng)劑/I類競爭性拮抗劑)；(iii)Y-羧基-L-谷氨酸(GLA)(II類拮抗劑/III類部分激動(dòng)劑/拮抗劑)；(iv)(2S,2'R,3'R)-2-(2,3-二羧基環(huán)丙基)甘氨酸(DCG-IV)(II類激動(dòng)劑/III類拮抗劑)，如Ohfune等，Bioorg.Med.Chem.Lett.3:15(1993)所述；(v)(RS)-a-甲基-4-羧基苯基甘氨酸(MCPG)(1類/II類競爭性拮抗劑)，如Eaton等，Eur.J.Pharmacol.244:195(1993)，Collingridge和Watkins，TiPS.15:333(1994)和Joly等，J.Neurosci.15:3970(1995)所述；和(vi)II/III類調(diào)節(jié)劑如美國專利號5,916,920、5,688,826、5,945,417、5,958,960、6,143,783、6,268,507、6，284，785所述。在一些非限制性的實(shí)施方式中，已報(bào)道的mGlu受體調(diào)節(jié)劑包含基本不含(R)-MCPG的(S)-MCPG(I類/II類競爭性拮抗劑(RS)-MCPG的活性異構(gòu)體)。(S)-MCPG，如Sekiyama等，Br.J.Pharmacol.117:1493(1996)和Collingridge和Watkins，TiPS，15:333(1994)所述。用于本文所公開方法中的已報(bào)道的mGlu調(diào)節(jié)劑的其他非限制性例子還包括如美國專利號6,956,049、6,825,211、5,473,077、5,912,248、6,054,448和5,500,420;美國申請?zhí)?0040077599、20040147482、20040102521、20030199533和20050234048;和國際公開/申請?zhí)朩O97/19049、WO98/00391和EP0870760所述的化合物。在一些非限制性的實(shí)施方式中，所報(bào)道的mGlu受體為N-乙?；於彼峁劝彼?NAAG)的前藥、代謝物、或其他衍生物。N-乙酰基天冬氨酸谷氨酸(NAAG)是哺乳動(dòng)物CNS中的肽神經(jīng)遞質(zhì)，也是mGluR3受體的高度選擇性激動(dòng)劑，如Wroblewska等，J.Neurochem.69(1):174-181(1997)所述。在其它實(shí)施方式中，mGlu調(diào)節(jié)劑為調(diào)節(jié)內(nèi)源性NAAG水平的化合物，如N-乙?；?a-連接-酸性二肽酶(NAALADase)(其催化NAAG水解為N-乙酰基-天冬氨酸和谷氨酸)的抑制劑。NAALADase抑制劑的例子包括2-PMPA(2-(膦?；谆?戊二酸)，如Slusher等，NatMed.5(12):1396-402(1999)所述；以及JMedChem.39:619(1996)、美國公開號20040002478和美國專利號6,313,159，6,479,470和6,528,499所述化合物。在一些實(shí)施方式中，mGlu調(diào)節(jié)劑為mGlii3-選擇性拮抗劑，(3-NAAG。已報(bào)道的谷氨酸調(diào)節(jié)劑的其他非限制性例子還包括美金剛胺(memantine)(CASRN19982-08-2)、鹽酸美金剛胺(CASRN41100-52-1)和力魯唑(riluzole)(CASRN1744-22-5)。在一些非限制性實(shí)施方式中，將已報(bào)道的II類調(diào)節(jié)劑與另外一種或多種已報(bào)道的具有抑制I類和/或III類mGhi受體活性的化合物進(jìn)行聯(lián)合用藥。例如，在一些情況下，所述方法包括調(diào)節(jié)至少一種I類受體和至少一種II類mGlu受體活性(如利用本文所述化合物)。用于調(diào)節(jié)I類受體活性的化合物的例子包括I類-選擇性激動(dòng)劑如(i)反式-吖丁啶-2,4,-二羧酸(tADA)，如Kozikowski等，J.Med.Chem.，36:2706(1993)禾卩Manahan-Vaughan等，Neuroscience72:999(1996)所述；(ii)(RS)-3，5-二羥基苯基甘氨酸(DHPG)，如Ito等，NeuroReport3:1013(1992)所述；或包含基本不含(R)-DHPG的(S)-DHPG的組合物，如Baker等，Bioorg.Med.Chem.Lett.5:223(1995)所述；(iii)(RS)-3-羥基苯基甘氨酸，如Birse等，Neuroscience52:481(1993)所述；或包含基本不含(R)-3-羥基苯基甘氨酸的(S)-3-羥基苯基甘氨酸的組合物，如Hayashi等，J.Neurosci.，14:3370(1994)所述；以及(iv)(S)-高使君子氨酸，如Porter等，Br.J.Pharmacol.,106:509(1992)所述。已報(bào)道的I類調(diào)節(jié)劑的非限制性例子還包括(i)I類激動(dòng)劑，如(RS)-3,5-二羥基苯基甘氨酸，如Brabet等，Neuropharmacology,34，895-903，1995所述；和如美國專利號6，399，641和6,589,978和美國公開號20030212066所述的化合物；(ii)I類拮抗劑，如(S)-4-羧基-3-羥基苯基甘氨酸；7-(羥基亞氨萄環(huán)丙基-卩-色烯-la-羧酸乙酯；(RS)-l-氨基茚滿-l,5二羧酸(AIDA);2-甲基-6(苯基乙炔基)吡啶(MPEP);2-甲基-6-(2-苯基乙烯基)吡啶(SIB-1893);6-甲基-2-(苯基偶氮)-3-羥基吡啶(SIB-1757);(Sa-氨基-4-羧基-2-甲基苯乙酸；以及如美國專利號6,586,422、5,783,575、5,843,988、5,536,721、6,429,207、5,696,148和6,218,385和美國專利號20030109504、20030013715、20050154027、20050004130、20050209273、20050197361和20040082592所述化合物；(iii)mGki5-選擇性激動(dòng)齊l」，如(RS)-2-氯-5-羥基苯基甘氨酸(CHPG);和(iv)mGhi5-選擇性拮抗劑，如2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶(MPEP);和如美國專利號6,660,753;和美國公開號20030195139、20040229917、20050153986、20050085514、20050065340、20050026963、20050020585和20040259917所述化合物。據(jù)報(bào)道能調(diào)節(jié)in類受體的化合物的非限制性例子包括(i)m類選擇性激動(dòng)劑(L)-2-氨基-4-膦?；∷?L-AP4)，如Knopfel等，MWC&m.38，1417-1426(1995)所述；和(S)-2-氨基-2-甲基-4-膦?；∷?；(ii)III類選擇性拮抗劑(RS)-a-環(huán)丙基-4-膦酰基苯基甘氨酸；(RS)-a-甲基絲氨酸-O-磷酸(MSOP);和美國申請?zhí)?0030109504所述的化合物；和(iii)(lS,3R,4S)-l-氨基環(huán)戊烷-1,2，4-三羧酸(八〔？1-1)。在其它實(shí)施方式中，與PDE藥物聯(lián)用的神經(jīng)發(fā)生劑可以是報(bào)道的AMPA調(diào)節(jié)劑。非限制性例子包括CX-516或安帕金(ampalex)(CASRN154235-83-3)、Org隱24448(CASRN211735-76誦l)、LY451395(2-丙基磺酰胺，N-[(2R)-2-[4'-[2-[甲磺?；?氨基]乙基][l,l'-聯(lián)苯基]-4-基]丙基]-)、LY-450108(參見Jhee等"Multiple-doseplasmapharmacokineticandsafetystudyofLY450108andLY451395(AMPAreceptorpotentiators)andtheirconcentrationsincerebrospinalfluidinhealthyhumansubjects."(LY450108和LY451395(AMPA受體強(qiáng)化劑)的多劑量血漿藥代動(dòng)力學(xué)和安全性研究和它們在健康人類對象的腦脊液中的濃度)JC/,'"尸/7armaco/.200646(4):424-32)和CX717。報(bào)道的拮抗劑的其它例子包括伊侖帕奈(CASRN206260-33-5)和E-2007。據(jù)報(bào)道，聯(lián)用的AMPA受體拮抗劑的其它非限制性例子包括YM90K(CASRN154164-30-4)、YM872或佐那普諾(Zonampanel)(CASRN210245-80-0)、NBQX(或2,3-二氧-6-硝基-7-氨磺酰苯并(f)喹喔啉；CASRN118876-58-7)、PNQX(1,4,7,8,9,10-六氫-9-甲基-6-硝基吡啶并[3,4-f]喹喔啉-2,3-二酮)和Zia00775([l,2,3,4-四氫-7-嗎啉基-2,3-二氧-6-(氟代甲基)喹喔啉-l-基]膦酸甲酯)。在其它實(shí)施方式中，與PDE藥物聯(lián)用的神經(jīng)發(fā)生劑可能是報(bào)道的毒蕈堿性藥物。報(bào)道的毒蕈堿性藥物的非限制性例子包括毒蕈堿性激動(dòng)劑如米拉美林(CI-979)，或者美國專利4,786,648、5,362,860、5,424,301、5,650,174、4,710,508、5,314,901、5,356,914或5,356,912所述的結(jié)構(gòu)或功能相關(guān)性化合物；或者卩占諾美林，或者美國專利5,041,455、5,043,345或5,260,314所述的結(jié)構(gòu)或功能相關(guān)性化合物。其它非限制性例子包括毒蕈堿性藥物如阿伐美林(LU25-109)，或美國專利6,297,262、4,866,077、RE36,374、4,925,858，PCT公開號WO97/17074，或Moltzen等，/MWOzew.1994年11月25曰;37(24):4085-99所述的功能或結(jié)構(gòu)相關(guān)性化合物；2，8-二甲基-3-亞甲基-l-氧-8-氮雜螺環(huán)[4.5]癸垸(YM-796)或YM-954,或者美國專利4,940,795、RE34,653、4,996,210、5,041,549、5,403,931或5,412,096，或Wanibuchi等，￡/P/zarmaco/.，187，479-486(1990)所述的功能或結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物；西維美林(AF102B)，或者美國專利4,855,290、5,340,821、5，580，880(美國家庭產(chǎn)品公司(AmericanHomeProducts))或4,981,858(AF102B的光學(xué)異構(gòu)體)所述的功能或結(jié)構(gòu)化合物；沙可美林(SB202026)，或者美國專利5,278,170、RE35,593、6,468,560、5,773,619、5,808,075、5，545，740、5，534，522或6,596,869、美國專利公開號2002/0127271、2003/0129246、2002/0150618、2001/0018074、2003/0157169或2001/0003588，Bromidge等，/Afec/O^m.19;40(26):4265-80(1997)，或Harries等，5nY,WJ124，409-415(1998)所述的功能或結(jié)構(gòu)相關(guān)性化合物；他沙利定(WAL2014FU)，或者美國專利5,451,587、5,286,864、5,508,405、5,451,587、5,286,864、5,508,405或5,137,895，或尸/wmaco/.7bx/co/.78，59-68(1996)所述的功能或結(jié)構(gòu)相關(guān)性化合物；或者l-甲基-l，2，5,6-四氫吡啶基-l,2，5-噻二唑衍生物，如四(乙二醇)(4-甲氧基-l,2,5-噻二唑-3-基)[3-(l-甲基-l，2,5,6-四氫吡啶-3-基)-l，2,5-噻二唑-4-基]醚，或者l-甲基-l，2,5,6-四氫吡啶基-l,2，5-噻二唑衍生物的功能或結(jié)構(gòu)相關(guān)性化合物，如Cao等，"Synthesisandbiologicalcharacterizationof1-methyl-l,2，5，6-tetrahydropyridyl-l,2,5-thiadiazolderivativesasmuscarinicagonistsforthetreatmentofneurologicaldisorders."(用作治療神經(jīng)病的毒蕈堿性激動(dòng)劑的l-甲基-l,2,5,6-四氫吡啶基-l,2,5-噻二唑衍生物的合成和生物鑒定)/MM.C/zem.46(20):4273-4286，2003)所述。其它非限制性例子包括貝西吡啶、SR-46559、L-689,660、S-9977-2、AF-102、硫代毛果蕓香堿(thiopilocarpine)或氯氮平類似物，如藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或其前藥形式，或二芳基[a，d]環(huán)庚烯，如其氨基取代形式，或N-去甲基氯氮平(據(jù)報(bào)道是氯氮平的代謝物)，或者US2005/0192268或WO05/63254所述的類似物或相關(guān)化合物。在其它實(shí)施方式中，毒蕈堿性藥物是riM受體激動(dòng)劑，選自55-LH-3B、55陽LH-25A、55-LH-30B、55-LH-4-lA、40-LH-67、55-LH-15A、55-LH-16B、55-LH-llC、55-LH-3IA、55-LH-46、55-LH-47、55-LH-4-3A或在功能上或結(jié)構(gòu)上與US2005/0130961或WO04/087158所述的一種或多種激動(dòng)劑有關(guān)的化合物。在其它實(shí)施方式中，毒蕈堿性藥物是苯并咪唑烷酮衍生物，或美國專利6,951,849、US2003/0100545、WO04/089942或WO03/028650所述的功能或結(jié)構(gòu)相關(guān)性化合物；螺氮雜環(huán)化合物，或功能或結(jié)構(gòu)相關(guān)性化合物如1-氧-3,8-二氮雜螺環(huán)[4,5]庚-2-酮或美國專利6,911,452或WO03/057698所述的化合物；或者四氫喹啉類似物，或者US2003/0176418、US2005/0209226或WO03/057672所述的功能或結(jié)構(gòu)相關(guān)性化合物。在其它實(shí)施方式中，與PDE藥物聯(lián)用的神經(jīng)發(fā)生劑是報(bào)道的HDAC抑制劑。術(shù)語"HDAC"指能去除組蛋白N末端賴氨酸殘基上《-氨基的乙?；拿讣易逯械娜魏我环N。HDAC抑制劑指能夠抑制、降低或調(diào)節(jié)組蛋白脫乙酰酶介導(dǎo)的組蛋白的脫乙酰化的化合物。報(bào)道的HDAC抑制劑的非限制性例子包括短鏈脂肪酸，如丁酸、苯基丁酸(PB)、4-苯基丁酸(4-PBA)、新戊酰氧基甲基丁酸(培負(fù)耐(Pivanex)、AN-9)、異戊酸、戊酸、2-丙基戊酸、丙戊酸、丙酸、丁酰胺、異丁酰胺、苯基乙酸、3-溴丙酸或三丁酸甘油酯；攜帶羥基酰胺酸基的化合物，如辛二酰苯胺氧肟酸(SAHA)、曲古抑菌素A(TSA)、曲古抑菌素C(TSC)、水楊基氧肟酸、奧姆拉汀(oxamflatin)、軟木酰雙氧月虧酸(SBHA)、間羧基-肉桂酸雙氧肟酸(CBHA)、焦草酰胺(pyroxamide)(CASRN382180-17-8)、雙(五亞甲基-N，N-二甲基羧酰胺)丙二酸二乙酯(EMBA)、壬二酰雙氧肟酸(ABHA)、壬二酰-1-氧肟酸-9-苯胺(AAHA)、6-(3-氯苯基脲基)卡波酸氧肟酸(6誦(3-Chlorophenylureido)carpoichydroxamicacid)或A-161906;環(huán)四月太，如縮酚肽(FK228)、FR225497、特迫素(tmpoxin)A、艾皮斯汀(叩icidin)、卡拉美辛(chlamydocin)或HC-毒素；苯甲酰胺，如MS-275;得普得辛(depudecin)、磺酰胺苯胺(如二烯丙基硫)、BL1521、姜黃素(二阿魏酰甲烷)、CI-994(N-乙?；啬橇?、斯普他汀(spiruchostatin)A、思科力普坦(Scriptaid)、卡馬西平(CBZ)或相關(guān)化合物；含有環(huán)四肽基團(tuán)和氧肟酸基團(tuán)的化合物(這類化合物的例子參見美國專利6,833,384和6,552,065);包含苯甲酰胺基團(tuán)和氧肟酸基團(tuán)的化合物(這類化合物的例子參見Ryu等，Ca"cer丄e".2005年7月9日(電子出版)，Plumb等，Mo/Ca"cer7Tzer.，2(8):721-8(2003)，Ragno等，JMedCAem.，47(6):1351-9(2004)，Mai等，JMed，47(5):1098-109(2004)，Mai等，《/MedCTzew.，46(4):512-24(2003)，Mai等，Ozem,，45(9):1778-84(2002)，Massa等，JMWC/em.，44(13):2069-72(2001)，Mai等，CAem.，48(9):3344-53(2005)和Mai等，JMet/C/^m.，46(23):4826-9(2003));美國專利6,897,220、6,888,027、5,369,108、6,541,661、6,720,445、6,562,995、6,777,217或6,387,673，或者美國專利公開號20050171347、20050165016、20050159470、20050143385、20050137234、20050137232、20050119250、20050113373、20050107445、20050107384、20050096468、20050085515、20050032831、20050014839、20040266769、20040254220、20040229889、20040198830、20040142953、20040106599、20040092598、20040077726、20040077698、20040053960、20030187027、20020177594、20020161045、20020119996、20020115826、20020103192或20020065282所述的基團(tuán);FK228、AN-9、MS-275、CI隱994、SAHA、G2M-777、PXD-lOl、LBH-589、MGCD-0103、MK0683、苯基丁酸鈉、CRA-024781和它們的衍生物、鹽、代謝物、前藥和立體異構(gòu)體；和抑制一種或多種HDAC的轉(zhuǎn)錄和/或翻譯的分子。其它非限制性例子包括HDAC抑制劑，選自O(shè)NO-2506或阿鹵酸(arundicacid)(CASRN185517-21-9);MGCD0103(參見Gelmon等，"PhaseItrialsoftheoralhistonedeacetylase(HDAC)inhibitorMGCDO103giveneitherdailyor3xweeklyfor14daysevery3weeksinpatients(pts)withadvancedsolidtumors."(在每三周的14天中，每天給藥或每周給藥3次，讓晚期實(shí)體瘤患者口服組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑MGCD0103的I期試驗(yàn))JournalofClinicalOncology,2005年ASCO年會(huì)學(xué)報(bào).23(16S，6月1日增刊)，2005:3147和Kalita等，"PharmacodynamiceffectofMGCDO103，anoralisotype-selectivehistonedeacetylase(HDAC)inhibitor,onHDACenzymeinhibitionandhistoneacetylationinductioninPhaseIclinicaltrialsinpatients(pts)withadvancedsolidtumorsornon-Hodgkin'slymphoma(NHL)"(在晚期實(shí)體瘤或非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者的I期臨床試驗(yàn)中，觀察口服同種型-選擇性組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑MGCD0103抑制HDAC酶和誘導(dǎo)組蛋白乙?；乃幮W(xué)作用)Jo"r"a/o/C7/m'ca/0"co/ogy，2005ASCO年會(huì)學(xué)報(bào).23(16S，II部分的第I部分，6月1日增刊)，2005:9631)，報(bào)道的苯甲酰胺HDAC抑制劑的苯硫基衍生物，如在華盛頓特區(qū)召開的第97屆美國癌癥研究協(xié)會(huì)(AACR)年會(huì)上題為"EnhancedIsotype匿SelectivityandAntiproliferativeActivityofThiophenylDerivativesofBenzamideHDACInhibitorsInHumanCancerCells"(苯甲酰胺HDAC抑制劑的苯硫基衍生物在人癌細(xì)胞中的同種型選擇性和抗增殖活性提高)的海報(bào)(摘要糾725)所述和如美國專利6，541，661所述的報(bào)道HDAC抑制劑；SAHA或伏立諾他(Vorinostat)(CASRN149647-78-9);PXD101或PXD101或PX105684(CASRN414864-00-9)、CI-994或泰克地那林(Tacedinaline)(CASRN112522-64-2)、MS-275(CASRN209783-80-2)或WO2005/108367報(bào)道的抑制劑。在其它實(shí)施方式中，與PDE藥物聯(lián)用的神經(jīng)發(fā)生劑是報(bào)道的GABA調(diào)節(jié)劑，它能在受體水平(如直接結(jié)合GABA受體)、轉(zhuǎn)錄和/或翻譯水平(如防止GABA受體基因表達(dá))和/或其它方式(如結(jié)合配體或GABA受體的效應(yīng)物，或調(diào)節(jié)直接或間接調(diào)節(jié)GABA受體活性的藥物的活性)調(diào)節(jié)GABA受體活性。本文所述方法所用的GABA-A受體調(diào)節(jié)劑的非限制性例子包括三唑酞嗪衍生物，如WO99/25353和WO/98/04560所述的物質(zhì)；三環(huán)吡唑并-噠嗪酮類似物，如WO99/00391所述的物質(zhì)；滅酸酯類，如5,637，617所述的物質(zhì)；三唑-噠嗪衍生物，如WO99/37649，WO99/37648和WO99/37644所述的物質(zhì)；吡唑并-吡啶衍生物，如WO99/48892所述的物質(zhì);煙酸衍生物，如WO99/43661和5,723,462所述的物質(zhì)；蠅蕈醇、硫蠅覃醇和3,242,190所述的化合物；巴氯芬和3,471,548所述的化合物；法克羅芬；奎可拉明(quisqualamine);ZAPA;扎來普隆；THIP;咪唑-4-乙酸(IMA);(+)-荷包牡丹堿；加巴亞油酰胺(gabalinoleamide);異去甲檳榔次堿(isoguvicaine);3-氨基丙磺酸；哌啶-4-磺酸；4,5,6，7-四氫-[5,4-c]-吡啶-3國醇；SR95531;RU5315;CGP55845;CGP35348;FG8094;SCH50911;NG2-73;NGD-96-3;印防己毒和Bowery等，/尸Awwaco/.，57;435(1976)所述的其它雙環(huán)磷酸酯。GABA-A調(diào)節(jié)劑的其它非限制性例子包括6,503,925;6,218,547;6,399,604;6,646,124;6，515，140;6,451,809;6,448，259;6,448,246;6,423,7116，414，147;6,399,604;6,380,209;6，353，109;6,297,256;6,297,252;6,268,4%6,211,365;6,166,203;6,177,569;6,194,427;6,156,898;6,143,760;6,127,3956,103,903;6,103,731;6,723,735;6,479,506;6,476,030;6,337,331;6,730,6766,730,681;6,828,322;6,872,720;6,699,859;6,696,444;6,617,326;6,608,0626,579,875;6,541,484;6,500,828;6,355,798;6,333,336;6,319,924;6,303,6056,303,597;6,291,460;6,255,305;6,133,255;6,872,731;6,900,215;6,642,2296,593,325;6,914,060;6,914,063;6，914，065;6,936,608;6,534,5056,313,125;6,310,203;6,200,975;6肌909;5,922,724;6,096,8876,013,7995,817,8135,696,2605,610,2995,473,0735,312,8225,185,4465,936,0955,804,6865,693,8015,608,0795,463,0545,306,8195,925,770;5,910,5905,792,766;5,750,7025,677,309;5,668,2835,606,059;5,604,2356,426,3436,080,8735,840,8885,723,4625,625,0635,484,9445,908,932;5,849,9275,744,603;5,744,6025,637,725;5,637,7245,585,490;5,510,4805,451,585;5,426,186;5,367,077;5,328,9125,326,8685,286,860;5,266,698;5,243,049;5，216，159;5,212,310;,185,446;5,182,290;5,130,430;5,095,015;20050014939;20040171633;20050165048;20050165023;20040259818;和20040192692所述的化合物。在一些實(shí)施方式中，GABA-A調(diào)節(jié)劑是亞基選擇性調(diào)節(jié)劑。對al亞基具有特異性的GABA-A調(diào)節(jié)劑的非限制性例子包括阿吡坦和唑吡坦。對a2和/或cc3亞基具有特異性的GABA-A調(diào)節(jié)劑的非限制性例子包括6,730,681;6,828,322;6,872,720;6,699,859;6,696,444;6,617,326;6,608,062;6,579,875;6,541,484;6,500,828;6,355,798;6,333,336;6,319,924;6,303,605;6,303,597;6,291,460;6,255,305;6,133,255;6,900,215;6,642,229;6,593,325;和6,914,063所述的化合物。對a2、a3和/或a5亞基具有特異性的GABA-A調(diào)節(jié)劑的非限制性例子包括6,730,676和6,936,608所述的化合物。對a5亞基具有特異性的GABA-A調(diào)節(jié)劑的非限制性例子包括6,534,505;6,426,343;6,313,125;6,310,203;6,200,975和6,399,604所述的化合物。其它非限制性亞基選擇性GABA-A調(diào)節(jié)劑包括CL218,872和Squires等，尸Aarmaco/.Aoc/ze肌Be/zav.，10:825(1979)所述的相關(guān)化合物；和Nielsen等，Nature,286:606(1980)所述的卩-咔啉-S-羧酸酯。在一些實(shí)施方式中，GABA-A受體調(diào)節(jié)劑是報(bào)道的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。在各種實(shí)施方式中，變構(gòu)調(diào)節(jié)劑能調(diào)節(jié)GABA對靶GABA受體的活性的一個(gè)或多個(gè)方面，如對其它GABA調(diào)節(jié)劑的強(qiáng)度、最大效果、親和力和/或反應(yīng)性。在一些實(shí)施方式中，變構(gòu)調(diào)節(jié)劑能促進(jìn)GABA的作用(如正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑)和/或降低GABA的作用(如逆向激動(dòng)劑)。苯并二氮雜萆GABA-A調(diào)節(jié)劑的非限制性例子包括阿普唑侖、苯他西泮、溴他西尼、溴西潘、溴替唑侖、卡納西泮(cannazepam)、氯氮萆、氯巴占、氯硝西泮、西諾西泮、氯噻西泮、氯嗯唑侖、氯氮平、地洛西泮、地西泮、二苯西平、氯氮萆二鉀、地伐普隆、艾司唑侖、乙基-洛夫西泮(loflazepat)、依替唑侖、氟地西泮、氟馬西尼、氟硝西泮、一鹽酸氟西泮、氟托西泮、哈拉西泮、鹵沙唑侖、依米西尼(imidazenil)、凱他唑侖、勞拉西泮、氯普唑侖、氯甲西泮、美達(dá)西泮、美他西泮、美索唑侖(mexozolam)、鹽酸咪達(dá)唑侖、納班尼西(nabanezil)、尼美西泮、硝西泮、去甲西泮、奧沙西泮-塔西泮(tazepam)、奧沙唑侖、匹那西泮、普拉西泮、夸西泮、沙馬西尼、舒立克隆、替馬西泮、四氫西泮、托非索泮、三唑侖、扎來普隆、佐來西泮(zolezepam)、唑吡坦、佐匹克隆和佐佩龍(zopielon)。苯并二氮雜萆GABA-A調(diào)節(jié)劑的其它非限制性例子包括Rol5-4513、CL218872、CGS8216、CGS9895、PK9084、U-93631、卩-CCM、(3-CCB、(3-CCP、Ro19-8022、CGS20625、麗C14-0590、Ru33-203、5-氨基-l-溴尿噴啶、GYKI-52322、FG8205、Ro19-4603、ZG-63、RWJ46771、SX-3228和L-655,078;NNC14-0578、麗C14-8198和Wong等，EurJPharmacol209:319-325(1995)所述的其它化合物；Y-23684禾卩Yasumatsu等，BrJPharmacol111:1170-1178(1994)所述的其它化合物；以及美國專利4,513,135所述的化合物。巴比妥酸鹽或巴比妥酸衍生物GABA-A調(diào)節(jié)劑的非限制性例子包括苯巴比妥、戊巴比妥、戊巴比妥、撲米酮、巴比沙隆、二丙基巴比妥酸、那可比妥、海索比妥、甲苯比妥、美索比妥、美索比妥鈉、2，4,6(1H，3H，5)-嘧啶三酮(2,4,6(1H,3H,5)-pyrimidintrion)、仲丁比妥和/或硫噴妥鈉。神經(jīng)甾體GABA-A調(diào)節(jié)劑的非限制性例子包括阿法沙龍、別四氫脫氧皮質(zhì)酮、四氫脫氧皮質(zhì)酮、雌激素、孕酮3-P-羥基雄-5-錫-17-酮-3-硫酸、脫氫表雄甾酮、乙他諾隆、炔雌醇、5-孕烯-3-p-醇-20酮-硫酸鹽、5a-孕垸-3a-醇-20-酮(5PG)、別孕甾垸醇酮、孕甾垸醇酮和類固醇衍生物和5,939,545、5,925,630、6,277,838、6,143,736、RE35,517、5,925,630、5,591,733、5,232,917、20050176976、W096116076、WO98/05337、W095/21617、WO94/27608、WO93/18053、WO93/05786、WO93/03732、WO91116897、EP01038880和Han等，JMedC/zew.36，3956-3967(1993)，Anderson等，《/MedCTzem.40，1668-1681(1997)，Hogenkamp等，C/zem.，40,61-72(1997)，Upasani等，/Med40，73-84(1997)，Majewska等，S"'潔e232:1004-1007(1986)，Harrison等，/尸/2orwaco/.Exp.rAer.241:346-353(1987)，Gee等，/尸/w77naco/.，136:419-423(1987)和Birtran等，5ra/"ie&，561，157-161(1991)所述的代謝物。P-咔啉GABA-A調(diào)節(jié)劑的非限制性例子包括阿貝卡爾、3,4-二氫-P-咔啉、吉多卡爾、l-甲基-l-乙烯基-2,3,4-三氫-P-咔啉-3-羧酸、6-甲氧基-1,2，3,4-四氫-|3-咔啉、N-BOC-L-l,2，3，4-四氫-(3-咔啉-3-羧酸、色烴(tryptoline)、松香烴(pinoline)、甲氧基哈梅藍(lán)、四氫-(3-咔啉(THBC)、l-甲基-THBC、6-甲氧基-THBC、6-羥基-THBC、6-甲氧基哈梅藍(lán)、去甲哈爾滿、3,4-二氫-P-咔啉和Nielsen等、Nature、286:606(1980)所述的化合物。在一些實(shí)施方式中，GABA調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)了GABA-B受體活性。本文所述方法所用的報(bào)道的GABA-B受體調(diào)節(jié)劑的非限制性例子包括CGP36742;CGP-64213;CGP56999A;CGP54433A;CGP36742;SCH50911;CGP7930;CGP13501;巴氯芬和3,471,548所述的化合物；薩洛芬(Saclofen);法克羅芬；2-羥基薩洛芬；SKF97541;CGP35348和01pe等，尸Awmaco/.187，27(19卯)所述的相關(guān)化合物；Hills等，/./^armaco/，102，第5-6頁(1991)所述的膦酸衍生物；4,656,298、5,929,236、EP0463969、EP0356128，Kaupmann等，Nature368:239(1997)，Karla等，JMWCAem.42(11):2053-9(1992)，Ansar等，Therapie.54(5):651-8(1999)和Castelli等，/泡薩co/.446(1-3):l-5(2002)所述的化合物。在一些實(shí)施方式中，GABA調(diào)節(jié)劑能調(diào)節(jié)GABA-C受體活性。本文所述方法所用的報(bào)道的GABA-C受體調(diào)節(jié)劑的非限制性例子包括順式-氨基巴豆酸(CACA);1,2,5，6-四氫吡啶-4-基甲基膦酸(TPMPA)和相關(guān)化合物，如P4MPA、PPA和SEPI;2陽甲基-TACA;(+/-)-TAMP;蠅蕈醇和3,242，1卯所述化合物；ZAPA;THIP和相關(guān)類似物，如氮雜-THIP;普力考辛(pricotroxin);咪唑-4-乙酸(MA);和CGP36742。在一些實(shí)施方式中，GABA調(diào)節(jié)劑能調(diào)節(jié)谷氨酸脫羧酶(GAD)的活性。在一些實(shí)施方式中，GABA調(diào)節(jié)劑能調(diào)節(jié)GABA轉(zhuǎn)氨酶(GTA)。GTA調(diào)節(jié)劑的非限制性例子包括GABA類似物氨己烯酸和3,960,927所述化合物。在一些實(shí)施方式中，GABA調(diào)節(jié)劑能調(diào)節(jié)從胞外區(qū)再攝取和/或運(yùn)輸GABA。在其它實(shí)施方式中，GABA調(diào)節(jié)劑能調(diào)節(jié)GABA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GAT-1、GAT-2、GAT-3和/或BGT-l的活性。GABA再攝取和/或運(yùn)輸調(diào)節(jié)劑的非限制性例子包括哌啶酸和相關(guān)衍生物，如CI966;SKF89976A;TACA;司替戊醇；噻加賓和5,010,090所述的GAT-1抑制劑；(R)-l-(4,4-二苯基-3-丁烯基)-3-哌啶羧酸和4，383，999所述的相關(guān)化合物；(R)-l-[4,4-雙(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁烯基]-3-哌啶羧酸和Anderson等，/淑.C/zem.36，(1993)1716-1725所述的相關(guān)化合物；去甲檳榔次堿和Krogsgaard-Larsen，MolecularandCellularBiochemistry31.105-121(1980)所述的相關(guān)化合物；6,071,932所述的GAT-4抑制劑；以及6,906,177和AH，F(xiàn).E.等，7AfedC/zew.1985，28，653-660所述的化合物。本領(lǐng)域已知檢測GABA再攝取抑制劑的方法，參見例如6,906,177;6,225,115;4,383,999;Ali，F(xiàn).E.等，/MedCAew.1985，28，653-660。在一些實(shí)施方式中，GABA調(diào)節(jié)劑是苯并二氮雜蕈氯硝西泮，參見例如，3,121,076和3,116,203;苯并二氮雜萆地西泮，參見例如，3,371,085;3,109,843;和3,136,815;短效地西泮衍生物咪達(dá)唑侖，參見例如，4,280,957;咪唑并二氮雜萆氟馬西尼，參見例如，4,316,839;苯并二氮雜萆勞拉西泮，參見例如，3,296,249;苯并二氮雜蕈L-655708,參見例如，Quirk等，Wewc^/zam^co/ogy1996，35，1331;Sur等，Mo/.尸/za畫co/.1998，54，928;和Sur等，5ra/"i"1999，822，265;苯并二氮雜蕈噻加賓；佐匹克隆，它能結(jié)合GABA-A受體上的苯并二氮雜萆位點(diǎn)，參見例如，3,862,149和4，220，646;GABA-A增強(qiáng)劑因地普龍(Indiplon)，參見例如，F(xiàn)oster等，尸/7wmac0/五xpT7zer，311(2):547-59(2004)，4,521,422和4,900,836;唑吡坦，參見例如，4,794,185和EP50563;扎來普隆，參見例如，4,626,538;阿貝卡爾，參見例如，Stephens等，/尸/zwmaco/五xpT7zer，253(1):334曙43(1990);GABA-A激動(dòng)劑異去甲檳榔次堿，參見例如，Chebib等，C//".五x;.尸/zam^co/.尸/zjw'o/.1999，26，937-940;Ldnekugel等，1995，487，319-29;和White等，JW綴oc/z置1983，40(6)，1701-8;GABA-A激動(dòng)劑加波沙朵(THIP)，參見例如，4,278,676和Krogsgaard-Larsen，」""，Ozem.1977，31，584;GABA-A激動(dòng)劑蠅蕈醇，參見例如，3,242,1卯和3,397,209;逆向GABA-A激動(dòng)劑卩-CCP，參見例如，Nielsen等，JA^腳cA匿36(1):276-85(1981);GABA-A增強(qiáng)劑利魯唑，參見例如，4,370,338和EP50,551;GABA-B激動(dòng)劑和GABA-C拮抗劑SKF97541，參見例如，F(xiàn)roestl等，/Meof.C7em.383297(1995);Hoskison等，2004，365(1)，48-53和Hue等，J/似ed尸Wo/.1997，43(12)，1125-1131;GABA-B激動(dòng)劑巴氯芬，參見例如，美國專利3,471,548;GABA-C激動(dòng)劑順式-4-氨基巴豆酸(CACA),參見例如，Ulloor等，J.A^wn;^)wW.2004，91(4)，1822-31;GABA-A拮抗劑法克羅芬，參見例如，Kerr等，腸/"L1987，405，150;Karlsson等，五wrJ尸/uannaco/.1988，148，485;禾卩Hasuo，GallagheriVewYwd.1988，86，77;GABA-A拮抗劑SR95531，參見例如，Stell等，/臉?biāo)_".,2002，22(10)，RC223;Wermuth等，C7zem.30239(1987);和Luddens和Korpi，/繪畫d.15:6957(1995);GABA-A拮抗劑荷包牡丹堿，參見例如，Groenewoud，/C/jem.Soc.1936，199;Olsen等，Brai"i仏102:283(1976)和Haworth等，Nature1950，165，529;選擇性GABA-B拮抗劑CGP35348，參見例如，Olpe等，/P/^mw!co/.1990，187，27;Hao等，TVewms"'.1994，182，299;和Froestl等，尸/2wmac0/.iev.Comw.1996，8，127;選擇性GABA-B拮抗劑CGP46381，參見例如，Lingenhoehl，尸/zwmflco/.Comm.1993，3，49;選擇性GABA-B拮抗劑CGP52432，參見例如，Lanza等，L/P/ww^co/.1993，237，191;Froestl等，尸/zarwaco/.iev.Comm.1996，8，127;Bonanno等，五w.P/zawraco/.1998，362，143;和Libri等，A^wm^-Sc/zw/^/.Jrc/z.尸/zamzflco/.1998，358，168;選擇性GABA-B拮抗劑CGP54626，參見例如，Brugger等，/i^amzaco/.1993，235，153;Froestl等，泡畫co/.Owjm.1996，8，127;和Ka邵mann等，Nature1998，396,683;選擇性GABA-B拮抗劑CGP55845，它是GABA-受體拮抗劑，如Davies等iVeMn//za7"waco/ogy1993，32,1071;Froestl等，尸/wrmaco/,Coww.1996，8，127;和Deisz7Vewmyc/e"ce1999，93，1241所述；選擇性GABA-B拮抗劑薩洛芬(Saclofen)，參見例如，Bowery,TiPS，1989，10，401;和Kerr等，7Ve"myd丄e".1988;92(l):92-6;GABA-B拮抗劑2-羥基薩洛芬，參見例如，Kerr等，Ze".1988，92，92;禾卩Curtis等，A^wmsc,.1988，92，97;GABA-B拮抗劑SCH50,911，參見例如，Carruthers等，MedCTzew738:3059-3064(1998);Bolser等，《/尸/amaco/.五x;.7T^r.1996，274，1393;Hosford等，■/P/zarwao/.77^.1996，274，1399;禾BOng等，五wn/尸/zarwaco/.1998，362,35;選擇性GABA-C拮抗劑TPMPA，參見例如，Schlicker等，5ra/"7"Sw〃，2004，63(2)，91-7;Murata等，5/00".A/edC/^w丄e",6:2073(1996);和Ragozzino等，Mo/.泡薩co/.50:1024(1996);GABA衍生物，如普加巴林[(S)-(+)-3-異丁基Y-氨基丁酸]或加巴噴丁[l-(氨基甲基)環(huán)己垸乙酸]。加巴噴丁參見例如，美國專利4,024,175;可溶于脂質(zhì)的GABA激動(dòng)劑普羅加胺，在體內(nèi)代謝成GABA和/或藥物活性GABA衍生物。普羅加胺參見例如，美國專利4,094,992和4,361,583;GAT1抑制劑噻加賓參見例如，美國專利5,010,090和Andersen等，Oz艮1993，36，1716;GABA轉(zhuǎn)氨酶抑制劑丙戊酸(2-丙基戊酸或雙丙基乙酸)參見例如，美國專利4，699，927和Carraz等，7T^ra//e.1965，20，419;GABA轉(zhuǎn)氨酶抑制劑氨己烯酸參見例如，美國專利3,960,927;或者托吡酯參見例如，美國專利4,513,006。此外，與PDE藥物聯(lián)用的神經(jīng)發(fā)生劑可以是報(bào)道為抗癲癇藥的神經(jīng)發(fā)生敏化劑。這類藥物的非限制性例子包括卡馬西平或得理多(CASRN298-46-4)、氯硝西泮(CASRN1622-61-3)、BPA或3-(對二羥硼基苯基)丙氨酸(CASRN90580-64-6)、加巴噴丁或紐浪汀(Neurontin)(CASRN60142-96-3)、苯妥英(CASRN57-41-0)、托吡酯、拉莫三嗪或利必通(CASRN84057-84-1)、苯巴比妥(CASRN50-06-6)、奧卡西平(CASRN28721-07-5)、撲米酮(CASKK125-33-7)、乙琥胺(CASRN77-67-8)、左乙拉西坦(CASRN102767-28-2)、唑尼沙胺、噻加賓(CASRN115103-54-3)、德帕客特(depakote)或雙丙戊酸鈉(CASRN76584-70-8)、非爾氨酯(Na-通道和NMDA受體拮抗劑)或普加巴林(CASRN148553-50-8)。在其它實(shí)施方式中，神經(jīng)發(fā)生敏化劑可以是報(bào)道的多巴胺受體的直接或間接調(diào)節(jié)劑。這類藥物的非限制性例子包括間接多巴胺激動(dòng)劑哌甲酯(CASRN113-45-l)或鹽酸哌甲酉旨(也稱為利他林CASRN298-59-9)、安非他明(CASRN300-62-9)和去氧麻黃堿(CASRN537-46-2)，以及直接多巴胺激動(dòng)劑舒曼尼絡(luò)(sumanirole)(CASRN179386-43-7)、羅匹尼羅(roprinirole)(CASRN91374-21-9)和羅替戈汀(CASRN99755-59-6)。其它非限制性例子包括7-OH-DPAT、喹批羅、氟哌啶醇或氯氮平。其它非限制性例子包括溴麥角環(huán)肽(CASRN25614-03-3)、阿屈高萊(CASRN171752-56-0)、普拉克索(CASRN104632-26-0)、羅匹尼羅(CASRN91374-21-9)、阿撲嗎啡(CASRN58-00-4)或鹽酸阿撲嗎啡(CASRN314-19-2)、麥角乙脲(CASRN18016-80-3)、鹽酸斯貝鈉得(Sibenadet)或瓦贊(Viozan)(CASRN154189-24-9)、L-DOPA或左旋多巴(CASRN59-92-7)、甲左旋多巴(CASRN7101-51-1)、乙左旋多巴(CASRN37178-37-3)、鹽酸他利克索(CASRN36085-73-l)或他利克索(CASRN101626-70-4)、諾絡(luò)醚爾(Nolomirole)(CASRN90060-42-7)、喹洛雷(CASRN97466-90-5)、培高利特(CASRN66104-22-1)、非諾多泮(CASRN67227-56-9)、卡莫昔羅(CASRN98323-83-2)、特麥角脲(CASRN37686-84-3)、卡麥角林(CASRN81409-90-7)、喹高利特(CASRN87056-78-8)或鹽酸喹高利特(CASRN94424-50-7)、舒曼尼絡(luò)、多卡巴胺(CASRN74639-40-0)、SLV-308或2(3H)-苯并嗯唑酮、7-(4-甲基-l-哌嗪基)-單鹽酸鹽(CASRN269718-83-4)、阿立哌唑(CASRN129722-12-9)、拜非普司、二甲磺酸賴右苯丙胺(lisdexamfetaminedimesylate)(CASRN608137-33-3)、沙芬酰胺(CASRN133865-89-l)或艾德洛或苯丙胺(CASRN300-62-9)。在其它實(shí)施方式中，與PDE藥物聯(lián)用的神經(jīng)發(fā)生劑可能是報(bào)道的鈉和鈣的雙通道調(diào)節(jié)劑。這類藥物的非限制性例子包括沙芬酰胺和唑尼沙胺。其它非限制性例子包括恩卡定(enecadin)(CASRN259525-01-4)、左司莫地爾(CASRN116476-16-5)，比沙雷米(CASRN89194-77-4)，SL-34.0829(參見美國專利6,897,305)，利法利嗪(CASRN119514-66-8)，JTV-519(單鹽酸4-[3-(4-節(jié)基哌啶-l-基)丙酰]-7-甲氧基-2，3,4,5-四氫-l,4-苯并噻氮萆)和地拉普利。在其它實(shí)施方式中，與PDE藥物聯(lián)用的神經(jīng)發(fā)生劑可以是報(bào)道的鈣通道拮抗劑如氨氯地平(CASRN88150-42-9)或馬來酸氨氯地平(CASRN88150-47-4)、硝苯地平(CASRN21829-25-4)、MEM-1003(CASRN，參見Rose等，"EfficacyofMEM1003，anovelcalciumchannelblocker,indelayandtraceeyeblinkconditioninginolderrabbits"(在老年兔中延遲和跟蹤眨眼條件反射的新型鈣通道阻斷劑MEM1003的功效)A^wra6/o"g/"g.2006年4月16日；[印刷前電子版])、伊拉地平(CASRN75695-93-1)、非洛地平(CASRN72509-76-3;3，5-吡啶二羧酸，1，4-二氫-4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-,乙基甲基酯)或非洛地平(CASRN86189-69-7;3,5-吡啶二羧酸、4-(2，3-二氯苯基)-l，4-二氫-2，6-二甲基畫，乙基甲基酯，(+-)-)、來米地平(CASRN125729-29-5或94739-29-4)、氯維地平(CASRN166432-28-6或167221-71-8)、維拉帕米(CASRN52-53-9)、齊考諾肽(CASRN107452-89-1)、馬來酸莫那匹爾(CASRN132046-06-1)、馬尼地平(CASRN89226-50-6)、呋尼地平(CASRN138661-03-7)、尼群地平(CASRN39562-70-4)、洛哌丁胺(CASRN53179-11-6)、胺碘酮(CASRN1951-25-3)、節(jié)普地爾(CASRN64706-54-3)、地爾硫萆(CASRN42399-41-7)、尼莫地平(CASRN66085-59-4)、拉莫三嗪、桂利嗪(CASRN298-57-7)、拉西皮定(lacipidine)(CASRN103890-78-4)、尼伐地平(CASRN75530-68-6)、多他利嗪(CASRN84625-59-2)、西尼地平(CASRN132203-70-4)、奧索地平(CASRN90729-41-2)、阿雷地平(CASRN86780-90-7)、阿尼帕米(CASRN83200-10-6)、伊培沙宗(CASRN104454-71-9)、鹽酸依福地平或NZ105(CASRN11101l-53-l)或依福地平(CASRN111011-63-3)、替米維林(CASRN173324-94-2)、普拉地平(CASRN99522-79-9)、多普吡地(CASRN79700-61-1)、樂卡地平(CASRN100427-26-7)、特羅地林(CASRN15793-40-5)、泛托法隆(CASRN114432-13-2)、阿折地平(CASRN123524-52-7)、米貝拉地爾(CASRN116644-53-2)或二鹽酸米貝拉地爾(CASRN116666-63-8)、SB-237376(參見Xu等，"ElectrophysiologiceffectsofSB陽237376:anewantiarrhythmiccompoundwithdualpotassiumandcalciumchannelblockingaction."(具有鉀和鈣的雙通道阻斷作用的新型抗心律不齊化合物SB-237376的電生理作用)JCaW/owwc戶/zannaco/.200341(3):414-21)、BRL-32872(CASRN113241-47-7)、S-2150(參見Ishibashi等，"PharmacodynamicsofS-2150,asimultaneouscalcium-blockingandal-inhibitingantihypertensivedrug,inrats."(同時(shí)阻斷鈣和抑制al的降壓藥S-2150在大鼠中的藥效學(xué))尸/wmj尸/wmiaco/.200052(3):273-80)、尼索地平(CASRN63675-72-9)、司莫地爾(CASRN116476-13-2)、帕洛地平(CASRN96515-73-0)或鹽酸帕洛地平(CASRN96515-74-1)、SL-87.0495(參見美國專利6,897,305)、YM430(4(((S)-2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)丁基甲基2,6-二甲基-((8)-4-(間硝基苯基))-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸酯)、巴尼地平(CASRN104713-75-9)和AM336或CVID(參見Adams等，"Omega陽conotoxinCVIDInhibitsaPharmacologicallyDistinctVoltage-sensitiveCalciumChannelAssociatedwithTransmitterReleasefromPreganglionicNerveTerminals"((D-芋螺毒素CVID能抑制與遞質(zhì)從節(jié)前神經(jīng)終端釋放有關(guān)的藥理學(xué)性質(zhì)上不同的電壓敏感型鈣通道)，乂艦C/縫，278(6):4057-4062，2003)。另一非限制性例子是NMED-160。在其它實(shí)施方式中，與PDE藥物聯(lián)用的神經(jīng)發(fā)生劑可以是報(bào)道的褪黑激素受體調(diào)節(jié)劑。這類調(diào)節(jié)劑的非限制性例子包括褪黑激素受體激動(dòng)劑褪黑激素、LY-156735(CASRN118702-11-7)、阿戈美拉汀(CASRN138112-76-2)、6-氯褪黑激素(CASRN63762-74-3)、拉美特昂(Ramelteon)(CASRN196597-26-9)、2-甲基-6,7-二氯褪黑激素(CASRN104513-29-3)和ML23(CASRN108929-03-9)。在其它實(shí)施方式中，與PDE藥物聯(lián)用的神經(jīng)發(fā)生劑可以是報(bào)道的黑皮質(zhì)素受體調(diào)節(jié)劑。這類藥物的非限制性例子包括黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑，選自美蘭坦(melanotan)II(CASRN121062-08-6)、PT-141或布理美德(Bremelanotide)(CASRN189691-06-3)、HP-228(參見Getting等，"ThemelanocortinpeptideHP228displaysprotectiveeffectsinacutemodelsofinflammationandorgandamage"(在炎癥和器官損傷的急性模型中黑皮質(zhì)素肽HP228顯示了保護(hù)性作用)，￡wr/尸/wmzflco/.2006年1月24日)、或來自艾可制藥公司A/S(ActionPha謹(jǐn)A/S)的AP214。其它實(shí)施方式包括聯(lián)用PDE藥物與報(bào)道的血管緊張素II功能調(diào)節(jié)劑，如血管緊張素II受體。在一些實(shí)施方式中，與PDE藥物一起使用的神經(jīng)發(fā)生性敏化劑可以是報(bào)道的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑。這類報(bào)道的抑制劑的非限制性例子包括含巰基的藥物，如阿拉普利，卡托普利(開博通⑧)，芬替普利、派佛普利、派法絡(luò)普利(pivalopril)或佐芬普利；含二羧酸的藥物，如依那普利(法索太(Vasotec)⑧或悅寧定⑧)或依那普利拉、雷米普利(奧泰(Altace)⑧或瑞泰⑧或拉馬斯(Ramace)⑧)、喹那普利(阿庫普利(Accupril)⑧)或鹽酸喹那普利、培哚普禾U(克佛西(Coversyl)⑧)或培哚普利特丁胺(阿司昂(Aceon)⑧)、賴諾普利(利索得(Lisodur)⑧或普利尼福(Prinivil)⑧或捷賜瑞⑧)；含膦酸(或含磷酸)藥物，如福辛普利(蒙諾⑧)、福辛普利拉、福辛普利鈉(CASRN88889-14-9)、貝那普利(洛汀新⑧)或鹽酸貝那普利、咪達(dá)普利或鹽酸咪達(dá)普利、莫昔普利(尤尼伐克(Univasc)),或者群多普利(馬夫克(Mavik)⑧)。在其它實(shí)施方式中，以口服給藥后生物利用度提高、隨后轉(zhuǎn)變成活性較高的代謝物的酯形式給予調(diào)節(jié)劑。其它實(shí)施方式包括報(bào)道的天然產(chǎn)生的血管緊張素II調(diào)節(jié)實(shí)體，如卡索基尼(casokinins)和乳糖基尼(lactokinins)(酪蛋白和乳清的降解產(chǎn)物)，可給予這些藥物，以便消除消化過程中形成它們的需要。報(bào)道的血管緊張素受體拮抗劑的其它非限制性實(shí)施方式包括坎地沙坦(阿塔肯(Atacand)⑧或拉塔肯(Ratacand)⑧，139481-59-7)或坎地沙坦環(huán)庚塞；依普羅沙坦(替維汀(Teveten)⑧)或甲磺酸依普羅沙坦；厄貝沙坦(安博維⑧或卡維亞(Karvea)⑧或阿伐普洛(Avapro)⑧)；氯沙坦(科素亞⑧或海捷亞⑧)；奧美沙坦(本尼卡(Benicar)⑧，CASRN144689-24-7)或奧美沙坦麥多索米(medoxomil)(CASRN144689-63-4);替米沙坦(米卡迪司(Micardis)⑧或普利特(Pritor)⑧)；或纈沙坦(得樊(Diovan)⑧)?？梢月?lián)用的報(bào)道的血管緊張素調(diào)節(jié)劑的其它非限制性例子包括那格列奈或司塔利息(starlix)(CASRN105816-04-4);他索沙坦或其代謝物烯醇他索沙坦；奧馬曲拉(CASRN167305-00-2);或者那格列奈和纈沙坦聯(lián)用、奧默地平(amoldipine)和貝那普禾U(勞特里(Lotrel)10-40或勞特里(Lotrel)5-40)聯(lián)用，或者地拉普利和馬尼地平(CHF1521)聯(lián)用。此外，與PDE藥物一起使用的藥物可以是報(bào)道的5HTla受體激動(dòng)劑(或部分激動(dòng)劑)如丁螺環(huán)酮(布斯帕)。在一些實(shí)施方式中，報(bào)道的5HTla受體激動(dòng)劑是氮雜皮龍(azapirone)，例如但不限于，坦度螺酮、吉哌隆和伊沙匹隆。其它報(bào)道的5HTla受體激動(dòng)劑的非限制性例子包括氟辛克生(CASRN98206-10-1)、鹽酸MDL72832、U-92016A、(+)-UH301、F13714、F13640、6-羥基-丁螺環(huán)酮(參見US2005/0137206)、S-6-羥基-丁螺環(huán)酮(參見US2003/0022899)、R-6-羥基-丁螺環(huán)酮(參見US2003/0009851)、阿達(dá)色林、丁螺環(huán)酮-糖(參見WO00/12067)或8-羥基-2-二丙基氨基四氫萘(8-OHDPAT)。報(bào)道的5HTla受體激動(dòng)劑的非限制性例子包括OPC-14523(l-[3-[4-(3-氯苯基)-l-哌嗪基]丙基]-5-甲氧基-3,4-二氫-2[lH]-喹啉酮單甲基磺酸鹽)；BMS-181100或BMY14802(CASRN105565-56-8);氟班色林(CASRN167933-07-5);來皮諾坦(repinotan)(CASRN144980-29-0);來索吡瓊(CASRN132449-46-8);皮羅唑坦(piclozotan)(CASRN182415-09-4);阿立哌唑、Org-13011(l-(4-三氟甲基-2-吡錠基)-4-[4-[2-氧代-l-吡咯烷基]丁基]哌嗪(E)-2-丁烯二酸鹽)；SDZ-MAR-327(參見Christian等，"PositronemissiontomographicanalysisofcentraldopamineDlreceptorbindinginnormalsubjectstreatedwiththeatypicalneuroleptic,SDZMAR327."(用非典型精神安定藥SDZMAR327治療的正常對象中中心多巴胺D1受體結(jié)合的正電子發(fā)射斷層分析)，/"fJ^fo/MW.1998l(l):243-7);MKC-242(鹽酸(S)-5-[3-[(l,4-苯并二嗯烷-2-基甲基)氨基]丙氧基]-l,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯)；維拉佐酮；沙立佐坦(CASRN177975-08-5);羅克吲哚(CASRN112192-04-8)或甲磺酸羅克吲哚(CASRN119742-13-1);阿奈螺酮(CASRN138298-79-0);溴麥角脲(CASRN83455-48-5);扎利羅登(CASRN135354-02-8);琥珀酸馬扎哌汀(CASRN134208-18-7)或馬扎哌汀(CASRN134208-17-6);PRX-00023;陽13640((3-氯-4-氟隱苯基)-[4-氟-4-[[(5-甲基-吡啶陽2-基甲基)-氨基]甲基]哌啶-l-基]甲酮，延胡索酸鹽)；依他匹隆(CASRN179756-85-5);齊拉西酮(CASRN146939-27-7);舒奈吡瓊(參見Becker等，"Gprotein-coupledreceptor:Insilicodrugdiscoveryin3D"(G蛋白偶聯(lián)受體3D計(jì)算機(jī)藥物發(fā)現(xiàn))PNAS2004101(31):11304-11309);烏美螺酮(CASRN107736-98-1);SLV-308;拜非諾司(bifeprunox);和扎螺酮(CASRN114298-18-9)。其它非限制性例子包括AP-521(來自朝日科賽公司(AsahiKasei)的部分激動(dòng)齊'J)和Du-123015(來自索爾韋公司)?；蛘撸cPDE藥物一起使用的藥物可以是報(bào)道的5HT4受體激動(dòng)劑(或部分激動(dòng)劑)。在一些實(shí)施方式中，報(bào)道的5HT4受體激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑是(例如)取代的苯甲酰胺，非限制性的例子如西沙必利；單用或聯(lián)用的西沙必利對映異構(gòu)體((+)西沙必利和(-)西沙必利)；莫沙必利；和倫扎必利。在其它實(shí)施方式中，化學(xué)實(shí)體是苯并呋喃衍生物，如普盧卡必利。其它實(shí)施方式包括吲哚，如替加色羅，或苯并咪唑酮。稱為5HT4受體激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑的其它非限制性化學(xué)實(shí)體包括扎考必利(CASRN90182-92-6)、SC-53116(CASRN141196-99-8)和其外消旋物SC-49518(CASRN146388-57-0)、BIMU1(CASRN127595-43-1)、TS-951(CASRN174486-39-6)或ML10302CASRN148868-55-7)。其它非限制性化學(xué)實(shí)體包括甲氧氯普胺、5-甲氧基色胺、RS67506、2-[l-(4-胡椒基)哌嗪基]苯并噻唑、RS66331、BIMU8、SB205149(倫扎必利的正丁基季胺類似物)或吲哚卡巴脒(carbazimidamide)，如Buchheit等("Theserotonin5-HT4receptor.2.Structure-activitystudiesoftheindolecarbazimidamideclassofagonists."(5-羥色胺5-HT4受體.2.噴哚卡巴脒類激動(dòng)劑的結(jié)構(gòu)-活性研究)/Me"C&m.(1995)38(13):2331-8)所述。其它非限制性例子包括去甲西沙必利(CASRN102671-04-5)，它是西沙必利的代謝物；檸檬酸莫沙必利；替加色羅的馬來酸形式(CASRN189188-57-6);鹽酸扎考必利(CASRN99617-34-2);美托必利(CASRN89613-77-4);SK-951((十-)-4-氮基-N-(2-(l-氮雜雙環(huán)(3.3.0)辛酰-5-基)乙基)-5-氯-2，3-二氫-2-甲基苯并(b)呋喃-7-羧酰胺半富馬酸)；ATI-7505,來自ARYx治療公司(ARYxTher叩eutics)的西沙必利類似物；SDZ-216-454，以濃度依賴性方式刺激cAMP形成的選擇性5HT4受體激動(dòng)劑(參見Markstein等，"Pharmacologicalcharacterisationof5曙HTreceptorpositivelycoupledtoadenylylcyclaseintherathippocampus."(在大鼠海馬中與腺苷酰環(huán)化酶正向偶聯(lián)的5-HT受體的藥理學(xué)鑒定)A^""，6Ww/e&Zw^J"力尸/wrw"co/.(1999)359(6):454-9);SC-54750,或氨基甲基氮雜金剛烷；Y-36912,或4-氨基-^[1-[3-(芐基磺酰基)丙基]哌啶-4-基甲基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺，如Sonda等("Synthesisandpharmacologicalpropertiesofbenzamidederivativesasselectiveserotonin4receptoragonists."(作為選擇性5-羥色胺4受體激動(dòng)劑的苯甲酰胺衍生物的合成和藥理學(xué)特性)S/oorgC&m.(2004)12(10):2737-47)所述；TKS159，或4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S,4S)-l-乙基-2-羥甲基-4-吡咯垸基]苯甲酰胺，女BHaga等("EffectofTKS159,anovel5-hydroxytryptamine4agonist,ongastriccontractileactivityinconsciousdogs."(在有意識的狗中新型5-羥色胺4激動(dòng)劑TKS159對胃收縮活性的影響))所述；RS67333,或l-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(l-正丁基-4-哌啶基)-l-丙酮；KDR-5169,或二水合鹽酸4-氨基-5-氯-N-[l-(3-氟-4-甲氧基芐基)哌啶-4-基]-2-(2-羥基乙氧基)苯甲酰胺，如Tazawa等(2002)"KDR-5169，anewgastrointestinalprokineticagent,enhancesgastriccontractileandemptyingactivitiesindogsandrats."(新型胃腸道促運(yùn)動(dòng)藥KDR-5169能增強(qiáng)狗和大鼠的胃收縮和排空活性)￡wJP^wwco/434(3):169-76)所述；SL65.0155，或單鹽酸5-(8-氨基-7-氯-2,3-二氫-1,4-苯并二噁英-5-基)-3-[l-(2-苯基乙基)-4-哌啶基]-l，3,4-嗯二唑-2(3H)-酮；和Y-34959，或4-氨基-5-氯-2-甲氧基^-[1-[5-(1-甲基吲哚-3-基羰基氨基)戊基]哌啶-4-基甲基]苯甲酰胺。報(bào)道的與PDE藥物聯(lián)用的其它非限制性5HT4受體激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑包括甲氧氯普胺(CASRN364-62-5)、5-甲氧基色胺(CASRN608-07-1)、RS67506(CASRN168986-61-6)、2-[l-(4-胡椒基)哌嗪基]苯并噻唑(CASRN155106-73-3)、RS66331(參見Buccafusco等，"MultipleCentralNervousSystemTargetsforElicitingBeneficialEffectsonMemoryandCognition."(在記憶和認(rèn)知方面引發(fā)有益作用的多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶點(diǎn))(2000)Pharmacology295(2):438-446)、BIMU8(內(nèi)-N-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2,3-脫氫-2-氧代-3-(丙-2-基)-111-苯并咪唑-1-羧酰胺)或SB205149(倫扎必利的正丁基季胺類似物)。與甲氧氯普胺，如二鹽酸甲氧氯普胺(CASRN2576-84-3)或二鹽酸甲氧氯普胺(CASRN5581-45-3)或鹽酸甲氧氯普胺(CASRN7232-21-5或54143-57-6)有關(guān)的化合物也可用于本文所述的聯(lián)合給藥或方法。此外，與PDE藥物一起使用的藥物可以是報(bào)道的5HT3受體拮抗劑如阿扎司瓊(CASRN123039-99-6);昂丹司瓊(CASRN99614-02-5)或鹽酸昂丹司瓊(CASRN99614-01-4);西蘭司瓊(CASRN120635-74-7);阿洛西或鹽酸帕洛司瓊(CASRN135729-62-3);帕洛司瓊(Palenosetron)(CASRN135729-61-2或135729-56-5);順鉑(CASRN15663-27-1);洛特奈克(Lotronex)或鹽酸阿洛司瓊(CASRN122852-69-1);多拉司瓊或甲磺酸多拉司瓊(CASRN115956-13-3);扎考必利或R-扎考必利；E-3620([3(S)-內(nèi)]-4-氨基-5-氯-N-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1-]辛-3-基-2[(1-甲基-2-丁炔基)氧]苯甲酰胺)或E-3620HCl(3(S)-內(nèi)-4-氨基-5-氯-^(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2-(1-甲基-2-丁炔基)氧)-苯甲酰胺-HC1);YM060或鹽酸雷莫司瓊(CASRN132907-72-3);美國專利6,846,823所述的噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物拮抗劑，如DDP225或MCI225(CASRN135991-48-9);屈大麻酚(CASRN1972-08-3);或乳酸海德林或乳酸銨(CASRN515-98-0);凱特瑞或鹽酸格拉司瓊(CASRN107007-99-8);貝美司瓊(CASRN40796-97-2);托垸司瓊(CASRN89565-68-4);扎托司瓊(CASRN123482-22-4);米立司瓊(CASRN135905-89-4)或馬來酸米立司瓊(CASRN148611-75-0);或倫扎必利(CASRN112727-80-7)。此外，與PDE藥物一起使用的藥物可以是報(bào)道的5HT2A/2C受體拮抗劑，如酮色林(CASRN74050-98-9)或酒石酸酮色林；利培酮；奧氮平；阿達(dá)色林(CASRN127266-56-2);利坦色林(CASRN87051-43-2);依托哌酮；奈法唑酮；德倫環(huán)烷(CASRN120444-71-5);佐登(Geoden)或鹽酸齊拉西酮(CASRN138982-67-9);澤多克(Zeldox)或齊拉西酮或鹽酸齊拉西酮；EMD2810I4(鹽酸7-[4-[2-(4-氟-苯基-乙基]-哌嗉-l-羰基]-lH-吲哚-3-腈)；MDL100907或M100907(CASRN139290-65-6);郁復(fù)伸XR(文拉法辛制劑)；佐瑪理(Zomaril)或琥珀里酮(Hoperidone);喹硫平(CASRN111974-69-7)或富馬酸喹硫平(CASRN111974-72-2)或思瑞康；SB228357或SB243213(參見Bromidge等，"Biarylcarbamoylindolinesarenovelandselective5-HT(2C)receptorinverseagonists:identificationof5-methyl-l-[[2-[(2-methyl-3-pyridyl)oxy]-5-pyridyl]carbamoyl]-6-trifluoromethylindoline(SB-243213)asapotentialantidepressant/anxiolyticagent."(聯(lián)芳基氨甲?；鋰娺崾切滦瓦x擇性5-HT(2C)受體逆向激動(dòng)劑5-甲基-l-[[2-[(2-甲基-3-吡啶基)氧]-5-吡啶基]氨甲?；鵠-6-三氟甲基二氫吲哚(SB-243213)鑒定為可能的抗抑郁劑/抗焦慮藥)JM^/Ozem.200043(6):1123-34;SB220453或托那博沙(CASRN175013-84-0);舍吲哚(CASRN106516-24-9);依利色林(CASRN130579-75-8)或富馬酸依利色林(CASRN130580-02-8);鹽酸盧巴佐酮(Lubazodonehydrochloride)(CASRN161178-10-5);賽庚啶(CASRN129-03-3);苯噻啶或苯唑替吩(CASRN15574-96-6);美舒麥角(CASRN64795-35-3);茚達(dá)酮(CASRN96478-43-2);MDL11939(CASRN107703-78-6);或普泛司林(pruvanserin)(CASRN443144-26-1)。調(diào)節(jié)劑的其它非限制性例子包括報(bào)道的5-HT2C激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑，如w-氯苯基哌嗪；或5-HT2A受體逆向激動(dòng)劑，如ACP103(CASRN:868855-07-6)、APD125(來自阿里納制藥公司(ArenaPharmaceuticals))、AVE8488(來自賽諾菲安萬特公司)或TGWOOAD/AA(來自法布開莫制藥公司(FabreKramerPharmaceuticals))。此外，與PDE藥物一起使用的藥物可能是報(bào)道的5HT6受體拮抗劑，如SB-357134(N-(2,5-二溴-3-氟苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺)；SB-271046(5-氯-N-(4-甲氧基-3-(哌嗉-l-基)苯基)-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺)；Ro04-06790(N-(2,6-雙(甲基氨基)嘧啶-4-基)-4-氨基苯磺酰胺)；Ro63-0563(4-氨基-N-(2,6-雙甲基氨基-吡啶-4-基)-苯酚磺酰胺)；氯氮平或其代謝物N-去甲基氯氮平；奧氮平(CASRN132539-06-1);氟培拉平(CASRN67121-76-0);思瑞康(喹硫平或富馬酸喹硫平)；氯米帕明(CASRN303-49-1);阿米替林(CASRN50-48-6);多塞平(CASRN1668-19-5);去甲替林(CASRN72-69-5);5-甲氧基色胺(CASRN608-07-1);溴隱亭(CASRN25614-03-3);氯替平(CASRN13448-22-1);氯丙嗪(CASRN50-53-3);洛沙平(CASRN1977-10-2);氟奮乃靜(CASRN69-23-8);或GSK742457(DavidWitty，"EarlyOptimisationofinvivoActivity:thediscoveryof5-HT6receptorantagonist742457"(體內(nèi)活性的早期優(yōu)化5-HT6受體拮抗劑742457的發(fā)現(xiàn))所述，葛蘭素史克公司(GlaxoSmithKIine)SCIpharm2006，2006年5月16日在愛丁堡召開的國際制藥工業(yè)會(huì)議)。另一個(gè)非限制性例子是,報(bào)道的5HT6調(diào)節(jié)劑可以是SB-258585(4-碘-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-苯磺酰胺)；PRX07034(來自普里蒂克制藥公司(PredixPharmaceuticals))或部分激動(dòng)劑，如E-6801(6-氯-N-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-lH-吲哚-5-基)咪唑并[2,l-b]噻唑-5-磺酰胺)或E-6837(5-氯-N-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-lH』引哚-5-基湊-2-磺酰胺)。此外，與PDE藥物聯(lián)用的藥物可以是已報(bào)道的(例如)調(diào)節(jié)一種或多種單胺神經(jīng)遞質(zhì)(稱為"單胺")或其它生物胺如痕量胺(TA)介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞的化合物(或"單胺調(diào)節(jié)劑")。TA是結(jié)構(gòu)上與經(jīng)典生物胺(如去甲腎上腺素、多巴胺(4-(2-氨基乙基)苯-l，2-二醇)和域5-羥色胺(5-羥色胺(5-HT))有關(guān)的內(nèi)源性CNS活性胺，或它們的代謝物、前體、前藥或類似物。因此，本發(fā)明方法包括與PDE藥物聯(lián)合給予一種或多種報(bào)道的TA。其它CNS活性單胺受體調(diào)節(jié)劑是本領(lǐng)域熟知的，參見例如MerckIndex(默克索引)，第12版(19%)。某些食品，如巧克力、奶酪和紅酒也可提供大量食物來源的1八和/或丁八-相關(guān)性化合物?？捎米鹘M成型因子的哺乳動(dòng)物TA的非限制性例子包括但不限于色胺、對酪胺、間酪胺、奧克巴胺、昔奈福林或P-苯基乙基胺(P-PEA)。其它有用的TA相關(guān)性化合物包括但不限于5-羥色胺、安非他明、蟾蜍色胺、5-甲氧基色胺、二氫甲氧基色胺、苯腎上腺素，或者它們的代謝物、前體、前藥或類似物。在一些實(shí)施方式中，組成型因子是生物胺或痕量胺相關(guān)受體(TAAR)的配體，和/或介導(dǎo)TA的一種或多種生物學(xué)作用的藥物。已證明，TA能結(jié)合并激活許多獨(dú)特的受體，稱為TAAR，它包括與經(jīng)典生物胺受體有同源性的G-蛋白偶聯(lián)受體家族(TAAR1-TAAR9)。例如，TAAR1由酪胺和J3-PEA激活。因此，非限制性實(shí)施方式包括組成型因子是I3-PEA的方法和聯(lián)用組合物，(3-PEA在晡乳動(dòng)物CNS中有顯著的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用，在海馬中的水平相當(dāng)高(如Taga等，BiomedCh匪atogr.，3(3):118-20(1989》;p-PEA的代謝物、前藥、前體或其它類似物，如P-PEA前體L-苯丙氨酸，(3-PEA代謝物p-苯基乙酸(p-PAA),或p-PEA類似物哌甲酯、安非他明和相關(guān)化合物。大多數(shù)TA和單胺的半衰期較短(如小于約30秒)，因?yàn)樗鼈冊诩?xì)胞外快速代謝。因此，本發(fā)明實(shí)施方式包括使用單胺"代謝調(diào)節(jié)劑"，它能通過抑制單胺代謝提高一種或多種單胺的胞外濃度。在一些實(shí)施方式中，代謝調(diào)節(jié)劑是酶單胺氧化酶(MAO)的抑制劑，它催化單胺在細(xì)胞外降解成無活性物質(zhì)。同種型MAO-A和/或MAO-B提供了TA代謝的主要途徑。因此，在一些實(shí)施方式中，通過調(diào)節(jié)MAO-A和/或MAO-B的活性調(diào)節(jié)TA水平。例如，在一些實(shí)施方式中，通過與PDE藥物聯(lián)合給予MAO-A和/或MAO-B的抑制劑(如本文所述)，提高內(nèi)源性TA水平(并增強(qiáng)TA信號轉(zhuǎn)導(dǎo))。單胺氧化酶(MAO)抑制劑的非限制性例子包括報(bào)道的優(yōu)選使5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)脫氨的MAO-A同種型抑制劑，和/或優(yōu)選使苯乙胺(PEA)和芐胺脫氨的MAO-B同種型抑制劑(MAO-A和MAO-B均能代謝多巴胺(DA))。在各種實(shí)施方式中，MAO抑制劑可能是不可逆或可逆的(例如MAO-A的可逆抑制劑(RIMA))，可能對MAO-A和/或MAO-B有不同效能的(如非選擇性雙抑制劑或同種型選擇性抑制劑)。本文所述方法所用的MAO抑制劑的非限制性例子包括氯吉蘭、L-司來吉蘭、異卡波肼(馬普蘭(Marplan))、南美卡皮木、尼亞拉胺、異丙異煙肼、異丙氯肼、嗎氯貝胺(奧羅力士)、苯乙肼(拿地爾)、84反苯環(huán)丙胺(帕內(nèi)特(Parnate))(苯乙肼的同源藥物)、托洛沙酮、左旋-司來吉蘭(司立吉林)、哈梅拉(harmala)、RIMA(如嗎氯貝胺，如DaPrada等，JPharmacolExpTher248:400-414(1989)所述；溴法羅明；和貝氟沙通，如Curet等，JAffectDisord51:287-303(1998))所述，拉扎貝胺(Ro196327)，如A^wra/.，40(1):99-107(1996)所述和SL25.1131,如Aubin等，/PAawzaco/.Exp.77zer，310:1171-1182(2004)所述。在其它實(shí)施方式中，單胺調(diào)節(jié)劑是"攝取抑制劑"，它通過抑制單胺從突觸間隙和/或其它胞外區(qū)移開提高了胞外的單胺水平。在一些實(shí)施方式中，單胺調(diào)節(jié)劑是單胺攝取抑制劑，它可以相對于一種或多種其它單胺，選擇性/優(yōu)選抑制攝取一種或多種單胺。術(shù)語"攝取抑制劑"包括抑制通過轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(如多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(DAT)、NE轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NET)、5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SERT)和/或神經(jīng)元外單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(EMT》和/或介導(dǎo)清除胞外單胺的其它分子運(yùn)輸單胺(如攝取抑制劑)和/或結(jié)合單胺底物(如攝取阻斷劑)的化合物。單胺攝取抑制劑通常按照對特定單胺的強(qiáng)度來分類，如Koe，尸/zamrnco/.￡x/7.7Tzer.199:649-661(1976)所述。然而，對一種或多種單胺有活性的化合物的說明不應(yīng)是窮舉，或包含體內(nèi)調(diào)節(jié)的單胺，而是對本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇用于本文所述治療方法的化合物的通用指南。在涉及與PDE藥物聯(lián)用或采用PDE藥物的方法所用的生物胺調(diào)節(jié)劑的實(shí)施方式中，調(diào)節(jié)劑可以是(i)去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑，如丁氨苯丙酮(參見例如美國專利3,819,706和3,885,046)或(S,S)-羥基丁氨苯丙酮(參見例如美國專利6,342,496);(ii)選擇性多巴胺再攝取抑制劑，如美地沙明、阿米庚酸(參見例如美國專利3,758,528禾卩3,821,249)、GBR12卯9、GBR12783和GBR13069，如Andersen，五wJ尸/wrmaco/，166:493陽504(1989)所述；或(iii)單胺"釋放物"，它通過(例如)調(diào)節(jié)突觸前受體(如自身受體、異身受體)、調(diào)節(jié)單胺的包裝(如囊泡形成)和/或釋放(如囊泡融合和釋放)和/或調(diào)節(jié)單胺釋放，刺激如生物胺等單胺由突觸前位點(diǎn)釋放。有利的是，單胺釋放物提供了不依賴于突觸前神經(jīng)元活性的提高突觸間隙或其它胞外區(qū)內(nèi)一種或多種單胺水平的方法。本文提供的聯(lián)合用藥中所用的單胺釋放物包括芬氟拉明或?qū)?氯安非他明(PCA)或多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺釋放化合物阿米庚酸(參見例如美國專利3,758,528和3,821,249)。而且，與PDE藥物聯(lián)用的神經(jīng)發(fā)生劑可能是報(bào)道的神經(jīng)類固醇。這類神經(jīng)類固醇的非限制性例子包括孕烯醇酮和別孕烯醇酮。或者，神經(jīng)發(fā)生敏化劑通常可能是報(bào)道的非類固醇消炎藥(NSAID)或抗炎機(jī)制耙向劑。報(bào)道的NSAID的非限制性例子包括環(huán)加氧酶抑制劑，如吲哚美辛、布洛芬、塞來考昔、科非考昔(cofecoxib)、萘普生或阿司匹林。與PDE藥物聯(lián)用的其它非限制性例子包括羅非考昔、美洛昔康、吡羅昔康、戊地昔布、帕瑞考昔、艾托考昔、依托度酸、尼美舒利、阿西美辛、丁苯羥酸、二氟尼柳、乙水楊胺、依托芬那酯、氟盧布芬(flobufen)、伊索昔康、凱布宗、氯那唑酸、甲氯芬那酸、安乃近、莫非布宗、尼氟酸、羥布宗、對乙酰氨基酚、菲尼定(phenidine)、丙帕他莫、異丙安替比林、水楊酰胺、替諾昔康、噻洛芬酸、奧沙普秦、氯諾昔康、萘丁美酮、米諾環(huán)素、貝諾酯、阿洛普令、雙水楊酸、氟比洛芬、酮洛芬、非諾洛芬、芬布芬、苯噁洛芬、舒洛芬、吡羅昔康、美洛昔康、雙氯芬酸、酮咯酸、芬氯酸、舒林酸、托美丁、二甲苯保泰松、苯保泰松、非普拉宗、阿扎丙宗、氟芬那酸或甲芬那酸。在其它實(shí)施方式中，與PDE藥物聯(lián)用的神經(jīng)發(fā)生劑可能是報(bào)道的治療偏頭痛的藥物。這類藥物的非限制性例子包括曲坦，如阿莫曲坦或蘋果酸阿莫曲坦；那拉曲坦或鹽酸那拉曲坦；利扎曲普坦或苯甲酸利扎曲普坦；舒馬普坦或琥珀酸舒馬普坦；佐瑪曲坦或佐米曲坦，夫羅曲普坦或琥珀酸夫羅曲普坦；或依來曲普坦或氫溴酸依來曲普坦。本發(fā)明實(shí)施方式可排除可導(dǎo)致威脅生命的5-羥色胺綜合征的曲坦與SSRI或SNRI的聯(lián)用。其它非限制性例子包括麥角衍生物，如二氫麥角胺或甲磺酸二氫麥角胺，麥角胺或酒石酸麥角胺；雙氯芬酸或雙氯芬酸鉀或雙氯芬酸鈉；氟比洛芬；阿米替林；去甲替林；雙丙戊酸或雙丙戊酸鈉；普萘洛爾或鹽酸普萘洛爾；維拉帕米；美西麥角(CASRN361-37-5);甲氧氯普胺；丙氯拉嗪(CASRN58-38-8);對乙酰氨基酚；托吡酯；GW274150([2-[(l-亞氨基乙基)氨基]乙基]-L-高半胱氨酸)；或嘎那索龍(ganaxalone)(CASRN38398-32-2)。其它非限制性例子包括C0X-2抑制劑，如塞來考昔。在其它實(shí)施方式中，與PDE藥物聯(lián)用的神經(jīng)發(fā)生劑可能是報(bào)道的核激素受體調(diào)節(jié)劑。通過配體相互作用激活核激素受體，以調(diào)節(jié)基因表達(dá)，在一些情況下作為細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑的一部分。報(bào)道調(diào)節(jié)劑的非限制性例子包括二氫睪酮激動(dòng)劑如二氫睪酮；2-喹諾酮，如LG121071(4-乙基-l,2,3,4-四氫-6-(三氟甲基)-8-吡啶并[5,6-g]-喹啉)；美國專利6,017,924所述的非類固醇激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑化合物；LGD2226(參見WO01/16108、WO01/16133、WO01/16139和Rosen等，"Novel,non-steroidal,selectiveandrogenreceptormodulators(SARMs)withanabolicactivityinboneandmuscleandimprovedsafetyprofile."(在骨禾卩肌肉中具有同化代謝活性并且安全性情況改善的新型非類固醇選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM))/M^cw/osfe/"A^wra"fl//"tera".20022(3):222-4);或LGD2941(配體制藥公司(LigandPharmaceuticalsInc.)和TAP藥品公司(TAPPharmaceuticalProductsInc.)之間的合作產(chǎn)品)。報(bào)道調(diào)節(jié)劑的非限制性例子包括選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)，如安達(dá)林(andarine)、澳斯達(dá)林(ostarine)、普羅達(dá)林(prostarin)或安德木定(andromustine)(均來自GTx公司(GTx，Inc.));比卡魯胺或比卡魯胺衍生物如GTx-007(美國專利6,492,554);或美國專利6，492，554所述的SARM。報(bào)道調(diào)節(jié)劑的其它非限制性例子包括雄激素受體拮抗劑如環(huán)丙孕酮、比卡魯胺、氟他胺或尼魯米特；2-喹諾酮如LG120907,結(jié)構(gòu)如下CF3或者以下結(jié)構(gòu)代表的衍生物化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>(參見Allan等，"Therapeuticandrogenreceptorligands"(治療性雄激素受體配體)A^c/iece^5Vg"fl/2003;1:e009);酞酰胺，如Miyachi等，("Potentnovelnonsteroidalandrogenantagonistswithaphthalimideskeleton."(具有酞酰亞月安骨架的新型強(qiáng)效非類固醇雄激素拮抗劑)，MdC&m.丄饑19977:1483-1488)所述的調(diào)節(jié)劑；奧沙特隆或乙酸奧沙特隆；羥基氟他胺；或美國專利號6,017,924所述的非類固醇拮抗劑。報(bào)道調(diào)節(jié)劑的其它非限制性例子包括視黃酸受體激動(dòng)劑如全反式視黃酸(維A酸)；異維A酸(13-順-視黃酸)；9-順視黃酸；貝沙羅??；TAC-101(4-[3,5-順(三甲基甲硅垸基)苯甲酰胺]苯甲酸)；AC-261066(參見Lund等，"Discoveryofapotent,orallyavailable,andisoform-selectiveretinoicacidbeta2receptoragonist."(強(qiáng)效的可口服的同種型選擇性視黃酸卩2受體激動(dòng)劑的發(fā)現(xiàn))/C&附.200548(24):7517-9);LGD1550((2E,4E，6E)-3-甲基-7-(3，5-二叔丁基苯基)辛三烯酸)；E6060(E6060[4-(5-[7-氟-4-(三氟甲基)苯并[b]呋喃-2-基]-lH-2-吡咯基〉苯甲酸];激動(dòng)劑1或2，如Schapira等("InsilicodiscoveryofnovelRetinoicAcidReceptoragoniststructures."(新型視黃酸受體激動(dòng)劑結(jié)構(gòu)的計(jì)算機(jī)發(fā)現(xiàn))5MC<SV"5/o/.2001;1:1(2001年6月4日在線公布)所述，其中"激動(dòng)劑1購自百奈特研究公司(BionetResearch)(目錄號1G-433S)。激動(dòng)劑2購自西格瑪-奧德里奇公司(Sigma-Aldrich)(西格瑪-奧德里奇罕見化合物庫，目錄號S08503-l");合成乙炔類視黃酸，如AGN190121(CASRN:132032-67-8)、AGN190168(或他扎羅汀或CASRN118292-40-3)，或其代謝物AGN190299(CASRN118292-41-4);阿維A酉旨；阿昔曲??；乙炔類視黃酸，如AGN190073(CAS132032-68-9)或AGN190089(或3-吡啶羧酸、6-(4-(2,6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-3-丁烯-l-基)-，乙酯或CASRN116627-73-7)。在其它實(shí)施方式中，與PDE藥物聯(lián)用的其它藥物可能是已報(bào)道的選自甲狀腺素、三碘甲腺原氨酸或左甲狀腺素的調(diào)節(jié)劑。或者，其它藥物為維生素D(l，25-二羥基維生素D3)受體調(diào)節(jié)劑，如骨化三酉享或Ma等("Identificationandcharacterizationofnoncalcemic,tissue-selective,nonsecosteroidalvitaminDreceptormodulators."(非f丐血性組織選擇性非裂環(huán)類固醇維生素D受體調(diào)節(jié)劑的鑒定和表征)JC/,'"/"ve"2006116(4):892-904)或Molnar等("VitaminDreceptoragonistsspecificallymodulatethevolumeoftheligand-bindingpocket."(維生素D受體激動(dòng)劑特異性調(diào)節(jié)配體結(jié)合口袋的容量)JCTzem.2006281(15):10516隱26)或Milliken等("EB1089,avitaminDreceptoragonist,reducesproliferationanddecreasestumorgrowthrateinamousemodelofhormone-inducedmammarycancer."(維生素D受體激動(dòng)劑EB1089在激素誘導(dǎo)的乳腺癌小鼠模型中減少增殖并降低腫瘤生長速率)丄e"2005229(2):205-15)或Yee等("VitaminDreceptormodulatorsforinflammationandcancer."(用于炎癥和癌癥的維生素D受體調(diào)節(jié)劑)Af/"/7ev7t/eJCAew.20055(8):761-78)或Adachi等，"SelectiveactivationofvitaminDreceptorbylithocholicacidacetate,abileacidderivative."(通過膽酸衍生物石膽酸乙酸酯選擇性激活維生素D受體)JL^V/i"200546(1):46-57)所述的化合物。而且，其它藥物可能是報(bào)道的氫化可的松受體調(diào)節(jié)劑，如甲潑尼龍或其前藥磺庚甲潑尼龍；PI-1020(NCX-1020或布地奈德-21-硝氧基甲基苯甲酸酯)；呋喃氟替卡松；GW-215864;戊酸倍他米松；倍氯米松；潑尼松龍；或BVT-3498(AMG-311)?；蛘?，其它藥物可能是報(bào)道的醛固酮(或鹽皮質(zhì)激素)受體調(diào)節(jié)劑，如螺內(nèi)酯或依普利酮。在其它實(shí)施方式中，其它藥物可能是報(bào)道的孕酮受體調(diào)節(jié)劑如阿索普尼(Asoprisnil)(CAS認(rèn)199396-76-4);中孕激素或J1042;J956;乙酸甲羥孕酮(MPA);R5020;塔納普格(tanaproget);曲美孕酮；孕酮；諾孕美特；乙酸美侖孕酮；米非司酮；奧那司酮；ZK137316;ZK230211(參見Fuhrmann等，"Synthesisandbiologicalactivityofanovel,highlypotentprogesteronereceptorantagonist."("新型高效孕酮受體拮抗劑的合成和生物學(xué)活性)C/zew.200043(26):5010-6);或Spitz，"Progesteroneantagonistsandprogesteronereceptormodulators:anoverview."(孕酮拮抗劑和孕酮受體調(diào)節(jié)劑概述)，Steroids200368(10-13):981-93所述的化合物。在其它實(shí)施方式中，其它藥物可能是報(bào)道的i)過氧化物酶體增殖物-活化受體(PPAR)激動(dòng)劑如莫格他唑(muraglitazar);特薩格里(tesaglitazar);雷格利塔(reglitazar);GW-409544(參見Xu等，"Structuraldeterminantsofligandbindingselectivitybetweentheperoxisomeproliferator-activatedreceptors."(過氧化物酶體增殖物-活化受體之間的配體結(jié)合選擇性的結(jié)構(gòu)決定簇)PracAto/」c^/200198(24):13919-24);或DRL11605(Reddy博士的實(shí)驗(yàn)室)；ii)過氧化物酶體增殖物-活化受體oc激動(dòng)劑如氯貝丁酯；環(huán)丙貝特；非諾貝特；吉非貝齊；DRF-10945(Reddy博士的實(shí)驗(yàn)室)；iii)過氧化物酶體增殖物-活化受體S激動(dòng)劑如GW501516(CASRN317318-70-0);或iv)過氧化物酶體增殖物-活化的y受體激動(dòng)劑如羥基亞油酸(HODE);前列腺素衍生物，如15-脫氧-S12,14-前列腺素J2;噻唑烷二酮類(格里塔腙(glitazone))，如吡格列酮、曲格列酮；羅格列酮或馬來酸羅格列酮；環(huán)格列酮；巴拉利腙(Balaglitazone)或DRF-2593;AMG131(來自阿根(Amgen));或G1262570(來自葛蘭素衛(wèi)康(GlaxoWdlcome))。在其它實(shí)施方式中，PPAR配體是PPARy拮抗劑如T0070907(CASRN313516-66-4)或GW9662(CASRN22978-25-2)。在其它實(shí)施方式中，其它藥物可能是報(bào)道的"孤兒"核激素受體調(diào)節(jié)劑。實(shí)施方式包括報(bào)道的肝X受體調(diào)節(jié)劑，如美國專利6,924,311所述的化合物；類法呢醇X受體，如Maloney等("IdentificationofachemicaltoolfortheorphannuclearreceptorFXR."(孤兒核受體FXR的化學(xué)工具的鑒定)CAew.200043(16):2971-4)所述的GW4064;RXR受體；CAR受體，如1,4-雙[2-(3,5-二氯吡啶基氧基)]苯(TCPOBOP);或PXR受體，如SR-12813(四-乙基2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)乙烯基-1,1-二膦酸鹽)。在其它實(shí)施方式中，與PDE藥物聯(lián)用的藥物是乙基二十碳五烯酸或乙基-EPA(也稱為5,8,1U4,17-二十碳五烯酸乙酯或米拉辛(miraxion)、CASRN86227-47-6)、二十二碳六烯酸(DHA)或視黃酸藥物。另一個(gè)非限制性例子是，所述藥物可能是復(fù)方"-3不飽和脂肪酸(Omacor)，它是聯(lián)用的DHA和EPA或艾地苯醌(CASRN58186-27-9)。在其它實(shí)施方式中，報(bào)道的促智化合物可與PDE藥物聯(lián)用。這類化合物的非限制性例子包括吡拉西坦(諾多必)、茴拉西坦、奧拉西坦、普拉西坦、吡硫醇(腦復(fù)新)、甲磺酰麥角堿(喜得鎮(zhèn))、加蘭他敏或氫溴酸加蘭他敏、司立吉林、甲氯芬酯(遺尿丁)、去氨加壓素(DDAVP)、尼麥角林、長春西丁、皮卡米龍(Picamilon)、加壓素、米拉醋胺、FK-960、FK-962、左乙拉西坦、奈非西坦或海迫秦(hyperzine)A(CASRN:102518-79-6)。這類化合物的其它非限制性例子包括昂鈉索(anapsos)(CASRN75919-65-2)、耐貝司坦(nebracetam)(CASRN97205-34-0或116041-13-5)、美曲磷酯、恩沙庫林(或CASRN155773-59-4或KA-672)或鹽酸恩沙庫林、羅康(Rokan)(CASRN122933-57-7或EGb761)、AC-3933(5-(3-甲氧基苯基)-3-(5-甲基-i，2，4-嗯二唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,6-萘啶)或其羥基化代謝物8乂-5745(3-(5-羥甲基-1,2，4-嗯二唑-3-基)-5-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2-二氫-1,6-萘啶)、JTP-2942(CASRN148152-77-6)、沙貝魯唑(CASRN104383-17-7)、拉多斯地(ladostigil)(CASRN209394-27-4)、甘磷酸膽堿(CASRN28319-77-9或Gliatilin)、帝鎂邦(Dimebon)(CASRN3613-73-8)、泰醚普特(tramiprosate)(CAS畫3687-18-1)、奧米甲批(omigapil)(CASRN181296-84-4)、西巴西坦(CASRN113957-09-8)、法索西坦(CASRN110958-19-5)、PD-151832(參見Jaen等，"Invitroandinvivoevaluationofthesubtype-selectivemuscarinicagonistPD151832."(亞型選擇性毒蕈堿性激動(dòng)劑PD151832的體外和體內(nèi)評估)h/e199556(ll-12):845-52)、長春考酯(CASRN70704-03-9)、如Harvey("NaturalProductsinDrugDiscoveryandDevelopment(藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)中的天然產(chǎn)物)，2005年6月27-28日，英國倫敦)//>"取20058(9):719-21)所述的PYM-50028、PYM-50028(考根(Cogane))或PYM-50018(麥根(Myogane))，SR-46559A(3扁[N-(2曙二乙基-氨基-2-甲基丙基)-6-苯基-5-丙基]、二氫麥角克堿(CASRN17479-19-5)、達(dá)貝洛汀(CASRN118976-38-8)、加納配奇(zanapezil)(CASRN142852-50-4)。其它非限制性例子包括NBI-113(神經(jīng)分泌生物科學(xué)公司(NeurocrineBiosciences,Inc.))、NDD-094(諾華制藥)、P-58或P58(輝瑞制藥)或者SR陽57667(圣諾非-辛拉公司(Sanofi-Synthelabo))。而且，與PDE藥物聯(lián)用的藥物可能是報(bào)道的煙酸受體調(diào)節(jié)劑。這類調(diào)節(jié)劑的非限制性例子包括煙堿、乙?；憠A、氨甲?；憠A、地棘蛙素、ABT-418(與煙堿結(jié)構(gòu)相似，用異嗯唑(ixoxazole)部分取代煙堿的吡啶基)、表波克昔定(含有地棘蛙素和ABT-418的元件的結(jié)構(gòu)類似物)、ABT-594(地棘蛙素的氮雜環(huán)丁烷類似物)、洛貝林、下式代表的SSR-591813，在其它實(shí)施方式中，與PDE藥物聯(lián)用的藥物是報(bào)道的芳香酶抑制劑。報(bào)道的芳香酶抑制劑包括但不限于非類固醇或類固醇藥物。通過血紅素輔基抑制芳香酶的前者(非類固醇藥物)的非限制性例子包括阿那曲唑(瑞寧得⑧)、來曲唑(弗?、?或伏氯唑(來非式(Rivisor))。能使芳香酶失活的類固醇芳香酶抑制劑AI的非限制性例子包括但不限于依西美坦(芳瑪辛(Aromasin)⑧)、雄烯二酮或福美坦(蘭他隆)。用于本文所述的聯(lián)合用藥或方法的報(bào)道的芳香酶的其它非限制性例子包括氨魯米特、4-雄烯-3，6，17-三酮(或"6-OXO")，或者唑來膦酸或佐梅塔(Zometa)(CASRN118072-93-8)。其它實(shí)施方式包括，可以如本文所述聯(lián)合使用PDE藥物與報(bào)道的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)。非限制性例子包括他莫昔芬、雷洛昔芬、托瑞米芬、恩氯米芬、貝多昔芬(bazedoxifene)、阿佐昔芬或拉索昔芬。其它非限制性例子包括類固醇拮抗劑或部分激動(dòng)劑，如苯并二氫吡喃、氯米芬或屈洛昔芬)，在其它實(shí)施方式中，可以如本文所述聯(lián)合使用PDE藥物與報(bào)道的大麻素受體調(diào)節(jié)劑。非限制性例子包括合成大麻素、內(nèi)源性大麻素或天然大麻素。在—些實(shí)施方式中，報(bào)道的大麻素受體調(diào)節(jié)劑是利莫那班(SR141716或阿康吡拉(Acomplia))、大麻隆、左南曲朵、屈大麻酚或沙替菲克(sativex)(含有THC和CBD的提取物)。內(nèi)源性大麻素的非限制性例子包括花生四烯酰乙醇胺(大麻酯)；大麻酯類似物，如二十二碳四烯酰乙醇酰胺或高-y-亞麻酰乙醇酰胺；N-酰基乙醇胺信號轉(zhuǎn)導(dǎo)脂質(zhì)，如非大麻模擬性棕櫚酰乙醇胺或油酰乙醇胺；或2-花生四烯酰甘油。天然大麻素的非限制性例子包括四氫大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)、大麻萜酚(CBG)、大麻色烯(CBC)、大麻環(huán)酚(CBL)、次大麻醇(cannabivarol)(CBV)、四氫次大麻酚(tetrahydrocannabivarin)(THCV)、次大麻二酚(CBDV)、卡納貝克(cannabichromevarin)(CBCV)、卡納貝格(cannabigerovarin)(CBGV)或大麻蔽酚單乙基醚(CBGM)。在其它實(shí)施方式中，與PDE藥物聯(lián)用的藥物是報(bào)道的FAAH(脂肪酸酰胺水解酶)抑制劑。報(bào)道抑制劑的非限制性例子包括URB597(3'-氨甲?；?聯(lián)苯基-3-基-環(huán)己基氨基甲酸酯)；CAY10401(l-嗯唑[4，5-b]吡啶-2-基-9-十八炔-l-酮)；OL-135(l-氧代-l[5-(2-吡啶基)-2-基]-7-苯基庚烷)；大麻酯(CASRN94421-68-8);AA-5-HT(參見Bisogno等，"Arachidonoylserotoninandothernovelinhibitorsoffattyacidamidehydrolase."(花生四烯酰5-羥色胺和其它新型脂肪酸酰胺水解酶抑制劑)5focfem5/op&siesComwww.1998248(3):515-22);l-辛垸磺酰氟；或0-2142或另一種阿瓦尼(arvanil)衍生物FAAH抑制劑，如DiMarzo等("Astructure/activityrelationshipstudyonarvanil，anendocannabinoidandvanilloidhybrid."(對一種內(nèi)源性大麻和香草素(vanilloid)的雜交體阿瓦尼進(jìn)行的構(gòu)效關(guān)系研究)J/^a，aco/^c;77Tzer2002300(3):984-91)所述。其它非限制性例子包括SSR411298(賽諾菲安萬特公司)、JNJ28614118(強(qiáng)生公司)或SSR101010(賽諾菲安萬特公司)。在其它實(shí)施方式中，與PDE藥物聯(lián)用的藥物可能是報(bào)道的氮氧化物功能調(diào)節(jié)劑。一個(gè)非限制性例子是昔多芬(萬艾可(Viagm)⑧)。在其它實(shí)施方式中，與PDE藥物聯(lián)用的藥物可能是報(bào)道的促乳素或促乳素調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)劑。在其它實(shí)施方式中，與PDE藥物聯(lián)用的藥物是報(bào)道的抗病毒劑，非限制性的例子如利巴韋林和金剛垸胺。在其它實(shí)施方式中，與PDE藥物聯(lián)用的藥物可能是天然產(chǎn)物的組分或這一組分的衍生物。在一些實(shí)施方式中，該組分或其衍生物是分離形式，如與用于聯(lián)合用藥或本文所述方法之前通常與該組分或衍生物同時(shí)存在的一種或多種分子或大分子分離開。在其它實(shí)施方式中，該組分或衍生物與通常與該組分或衍生物一起發(fā)現(xiàn)的一種或多種分子或大分子完全或部分分離。與本文所述組分或衍生物一起發(fā)現(xiàn)的分子或大分子的示范性例子包括植物或植物部分，動(dòng)物或動(dòng)物部分，以及食品或飲料產(chǎn)品。這類組分的非限制性例子包括葉酸；類黃素，如柑橘類黃素；黃酮醇，如槲皮素、山奈酚、楊梅黃酮或異鼠李黃素；黃酮，如四羥黃酮或芹菜素；黃垸酮，如橙皮素、柚皮苷或圣草酚；黃烷-3-醇(包括單體、二聚體或多聚體黃烷醇)，如(+)-西阿尼醇、(+)-沒食子西阿尼醇、(-)-表西阿尼醇、(-)-表沒食子西阿尼醇、(-)-表西阿尼醇3-沒食子酸酯、(-)-表沒食子西阿尼醇3-沒食子酸酯、茶黃素、茶黃素3-沒食子酸酯、茶黃素3'-沒食子酸酯、茶黃素3,3'二沒食子酸酯、茶紅素(Thearubigin)或原花色素；花色素，如花青素、翠雀定、錦葵花素、天竺葵色素、芍藥花青素或碧冬茄苷元；異黃酮，如黃豆苷元、染料木黃酮或大豆黃素；黃酮吡醇(flav叩iridol);苯基化查耳酮，如黃腐醇；苯基化黃烷酮，如異黃腐醇；非苯基化査耳酮，如柚皮苷査耳酮；非苯基化黃垸酮，如柚皮苷；白藜蘆醇；或者抗氧化劑營養(yǎng)品(neutraceutical)(如巧克力、如黑巧克力或者未加工或未精煉的巧克力中存在的物質(zhì))。其它非限制性例子包括銀杏(。'"gfeW/o^)的組分，如黃素糖苷或萜。在一些實(shí)施方式中，該組分是類黃素，如黃酮醇或黃酮糖苷，或者槲皮素或山奈酚糖苷，或者蘆??；或者類萜，如銀杏內(nèi)酯A、B、C或M，或白果內(nèi)酯。其它非限制性例子包括以下組分黃烷醇或相關(guān)性低聚物，或者多酚，如US2005/245601AA、US2002/018807AA、US2003/180406AA、US2002/086833AA、US2004/0236123、WO9809533或W09945788所述；US2005/171029AA所述的原花青素或其衍生物或多酚；原花青素，任選與L-精氨酸聯(lián)用，如US2003/104075AA所述；低脂可可提取物，如US2005/031762AA所述；含有如US2002/107292AA所述組合物的親脂性生物活性化合物；可可提取物，如含有一種或多種多酚或原花青素的提取物，如US2002/004523AA所述；氧化茶葉的提取物，如美國專利5,139,802或5,130,154所述；WO2002/024002所述的食品添加劑。當(dāng)然，本發(fā)明包括單獨(dú)使用含有上述任意組分的組合物或?qū)⑺c本文所述PDE藥物聯(lián)用。在其它實(shí)施方式中，與PDE藥物聯(lián)用的藥物可能是報(bào)道的降鈣素受體激動(dòng)劑如降鈣素或'孤兒肽'PHM-27(參見Ma等，"Discoveryofnovelpeptide/receptorinteractions:identificationofPHM-27asapotentagonistofthehumancalcitoninreceptor."(新型肽/受體相互作用的發(fā)現(xiàn)將PHM-27鑒定為人降鈣素受體的強(qiáng)效激動(dòng)劑)fi/oc^mP/wmaco/.200467(7):1279-84)。其它非限制性例子是科麥公司(Kemia，Inc.)的激動(dòng)劑。在另一實(shí)施方式中，該藥物可能是報(bào)道的甲狀旁腺激素活性調(diào)節(jié)劑，如甲狀旁腺激素，或者是甲狀旁腺激素受體的調(diào)節(jié)劑。在其它實(shí)施方式中，與PDE藥物聯(lián)用的藥物可能是報(bào)道的抗氧化劑，如N-乙?；腚装彼峄蛞阴；腚装彼幔欢蚍逾c(disufentonsodium)(或CASRN168021-79-2或昔羅服(Cerovive));活化素(CASRN104625-48-1);硒；L-甲硫氨酸；a、Y、(3或S，或者混合的生育酚；a硫辛酸；輔酶Q;苯并咪唑；苯甲酸；迪普萊達(dá)莫；葡糖胺；IRFI-016(2(2，3-二氫-5-乙酰氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃基)乙酸)；L-肌肽；L-組氨酸；甘氨酸；氟蘭克德(flavocoxid)(或LIMBREL);黃芩苷，任選與西阿尼醇(3，3',4',5,7-五羥基黃垸(2R,3S形式))和/或其立體異構(gòu)體聯(lián)用；馬索羅酚(CASRN27686-84-6);美司鈉(CASRN19767-45-4);普羅布考(CASRN23288-49-5);水飛薊賓(CASRN22888-70-6);索比尼爾(CASRN68367-52-2);精胺；紅橘素(CASRN481-53-8);丁基化的羥基茴香醚(BHA);丁基化的羥基甲苯(BHT);沒食子酸丙酯(PG);叔丁基-氫醌(TBHQ);去甲二氫愈創(chuàng)木脂酸(CASRN500-38-9);蝦青素(CASRN472-61-7);或者抗氧化劑類黃素。其它非限制性例子包括維生素，如維生素A(視黃醇)或C(抗壞血酸)或E(包括生育三烯酚和/或生育酚)；維生素輔因子或礦物質(zhì)，如輔酶Q10(CoQ10)、錳或褪黑激素；類胡蘿卜素類萜，如番茄紅素、葉黃素、a-胡蘿卜素、(3-胡蘿卜素、玉米黃質(zhì)、奸青素或角黃素(Canthaxantin);非類胡蘿卜素類萜，如丁香油酚；類黃素多酚類(或生物黃酮素)；黃酮醇，如白藜蘆醇，紫檀芪(甲氧基化的白藜蘆醇類似物)，山奈酚，楊梅黃酮，異鼠李黃素，原花色素或鞣質(zhì)；黃酮，如槲皮素、戸丁、四羥黃酮、齊菜素或柑桔黃酮；黃烷酮，如橙皮素或其代謝物橙皮苷、柚皮苷或其前體柚皮素，或圣草酚；黃烷-3-醇(花色素)，如西阿尼醇、沒食子西阿尼醇、表西阿尼醇或其沒食子酸酯形式，表沒食子西阿尼醇或其沒食子酸酯形式，茶黃素或其沒食子酸酯形式，或茶紅素；異黃酮植物雌激素，如染料木黃酮、黃豆苷元或大豆黃素；花色苷，如花青素、翠雀定、錦葵花素、天竺葵色素、芍藥花青素或碧冬茄苷元；酚酸或其酯，如柔花酸、沒食子酸、水楊酸、迷迭香酸、肉桂酸或其衍生物如阿魏酸、綠原酸、菊苣酸、沒食子鞣質(zhì)或柔花鞣質(zhì)；非黃酮類酚，如姜黃素、花黃素、卩-花青苷、檸檬酸、尿酸、R-a-硫辛酸或水飛薊素。其它非限制性例子包括l-(羧甲基硫)十四垸；2,2,5，7,8-五甲基-1-羥基色滿；2,2，6,6-四甲基-4-哌啶醇-N-氧基；2,5-二叔丁基氫醌；2-叔丁基氫醌；3,4-二羥基苯基乙醇；3-羥基吡啶；3-羥基他莫昔芬；4-香豆酸；4-羥基茴香醚；4-羥基苯基乙醇；4-甲基鄰苯二酚；5,6,7,8-四氫生物蝶呤；6,6'-亞甲基雙(2，2-二甲基_4-甲磺酸-1,2-二氫喹啉)；6-羥基-2，5,7，8-四甲基色滿-2-羧酸；6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶；6-0-棕櫚?？箟难?；香莢蘭乙酮；阿克替甙；愛維治；蒜素；硫化丙烯；a-戊基-3-(2-喹啉基甲氧基)苯甲醇；a-生育酚乙酸酯；脫輔基脂蛋白A-IV;比麥斯?fàn)?bemethyl);波爾定；布西拉明；檸檬酸鈣；角黃素；西紅花酸；三硫化二烯丙基；二甲吡吲；二氫硫辛酸；二甲磷(dimephosphon);依布硒；月見草油；腦啡肽-Leu，Ala(2)-Arg(6)-;麥角硫因；七葉亭；肝得健303(essentiale303forte);異繅尼(Ethonium);乙羥茶堿氯貝丁酯；酚鈉贊(fenozan);海罌粟堿；H290-51;組氨酰-脯氨酸diketO哌嗪；氫醌；次?；撬?；艾地苯醌；口引哚-3-原醇；異抗壞血酸；曲酸，拉西地平，洛草氨酸氨丁三醇；麥昔多爾(mexidol);桑黃素；N,N'-二苯基-4-苯二胺；N-異丙基-N-苯基-4-苯二胺；N-單乙?；装彼?；煙拉文，煙酰-GABA;硝替卡朋；硝酰；蜜柑黃素；氧美沙昔(oxymethacil);對叔丁基鄰苯二酚；菲尼酮(phenidone);普拉克索；原花色素；原花青素；脯氨酸二硫氨基甲酸酯；沒食子酸丙酯；紅掊酚；吡咯垸二硫氨基甲酸；瑞巴派特；棕櫚酸視黃醇；賽爾文(salvin);亞硒酸；芝麻素；芝麻酚；硒酸鈉；硫代硫酸鈉；茶黃素；噻唑垸-4-羧酸；替拉扎特；托可醌；ot生育三烯酚；生育三烯酚；三環(huán)癸垸-9-基-黃原酸酯；姜黃提取物；U74389F;U74500A;U78517F;泛醌9;香草醛；長春西??；賽洛唑啉；；胡蘿卜素；亞芐維C;硫因鋅；或唑尼沙胺。在其它實(shí)施方式中，與PDE藥物聯(lián)用的藥物可能是報(bào)道的去甲腎上腺素受體調(diào)節(jié)劑。非限制性例子包括阿托西汀(司查特拉公司(Strattera));去甲腎上腺素再攝取抑制劑，如他舒普侖、托莫西汀、去甲替林、尼索西汀、瑞波西汀(參見例如美國專利4,229，449)或托莫西汀(參見例如美國專利4,314,081);或者直接激動(dòng)劑，如P腎上腺素能激動(dòng)劑。其它非限制性例子包括a腎上腺素能激動(dòng)劑，如依替福林或已報(bào)道的a2-腎上腺素能受體(或a2腎上腺素受體)的激動(dòng)劑，如可樂定(CASRN4205-90-7)、育亨賓、米氮平(mirtazepine)、阿替美唑、卡維地洛；右美托咪定或鹽酸右美托咪定；麻黃堿，腎上腺素；依替福林；利達(dá)脒；四甲基吡嗪；替扎尼定或鹽酸替扎尼定；阿可樂定；甲磺酸比托特羅；溴莫尼定或酒石酸溴莫尼定；地匹96福林(在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槟I上腺素)；胍那芐；胍法辛；甲基多巴；(X甲基去甲腎上腺素；米伐折醇；天然麻黃堿或D(-)麻黃堿；兩種、三種或四種麻黃堿光學(xué)活性形式中的任何一種或任何混合物；CHF1035或鹽酸諾洛米羅(nolomirole)(CASRN138531-51-8);或洛非西定(CASRN31036-80-3)。其它非限制性例子包括腎上腺素能拮抗劑如報(bào)道的a2-腎上腺素能受體的拮抗劑，如育亨賓(CASRN146-48-5)或鹽酸育亨賓、咪唑克生、氟洛克生、米氮平、阿替美唑或RX781094(參見Elliott等，"Peripheralpreandpostjunctional(x2-adrenoceptorsinman:studieswithRX781094,aselectivea2antagonist."(人體內(nèi)外周神經(jīng)接頭前后a2腎上腺素受體用選擇性a2拮抗劑RX781094進(jìn)行的研究)/i/"eWeraSw/^/.19831(2):109-11)。其它非限制性實(shí)施方式包括報(bào)道的al-腎上腺素能受體的調(diào)節(jié)劑，如青蛋白石(cirazoline);莫達(dá)米爾(modafmil);麥角胺；間羥胺；甲氧明；米多君(能通過米多君脫甘氨酸化代謝形成主要代謝物脫甘氨酸米多君的前藥)；羥甲唑啉；苯腎上腺素；苯基丙醇胺；或偽麻黃堿。其它非限制性實(shí)施方式包括報(bào)道的卩腎上腺素能受體的調(diào)節(jié)劑，如阿布他明、苯呋洛爾、西馬特羅、去甲烏藥堿、異克舒令、甲氧基苯丙胺、奧昔非君、雷托帕明、曲托喹酚或TQ-1016(特拉生物科學(xué)公司(TheraQuestBiosciences,LLC)),或者報(bào)道的卩l(xiāng)-腎上腺素能受體調(diào)節(jié)劑如普瑞特羅、Ro363或扎莫特羅或報(bào)道的pi-腎上腺素能受體激動(dòng)劑如多巴酚丁胺?；蛘撸瑘?bào)道的調(diào)節(jié)劑可能是p2-腎上腺素能受體的調(diào)節(jié)劑，如左沙丁胺醇(CASRN34391-04-3)、間羥異丙腎上腺素、MN-221或KUR-1246((-)-雙(2-《[(2S)-2-(K2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(2-羥乙基)苯基]乙基》氨基)-l,2,3,4-四氫萘-7-基]氧》-N,N-二甲基乙酰胺)單硫酸鹽或雙(2-[[(2S)-2-([(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(2-羥乙基)-苯基]乙基]氨基)-1,2,3,4-四氫萘-7-基]氧]-N，N-二甲基乙酰胺)硫酸鹽或CASRN194785-31-4)、布酚寧、奧西那林、吡布特羅、丙卡特羅、瑞普特羅、利托君、沙美特羅、昔萘酸沙美特羅、特布他林、妥洛特羅、凈特羅或溴乙酰基阿普洛爾甲烷，或者報(bào)道的J32-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，如沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇、索必它(CASRN35763-26-9)、克侖特羅、溴沙特羅、多培沙明、福莫特羅、富馬酸福莫特羅、乙基異丙腎上腺素、酒石酸左旋沙丁胺醇?xì)浞⒒蝰R布特羅。其它非限制性實(shí)施方式包括報(bào)道的卩3-腎上腺素能受體的調(diào)節(jié)劑，如八《1-%77或丁八1<:677([3-[(211)-[[(211)-(3-氯苯基)-2-羥乙基]氨基]丙基]-111-吲哚-7-基氧基]乙酸)，或報(bào)道的p3-腎上腺素能受體激動(dòng)劑如SR58611A(如Simiand等，EurJPharmacol,219:193-201(1992)所述)、BRL26830A、BRL35135、BRL37344、CL316243或ICID7114。其它另選實(shí)施方式包括報(bào)道的非選擇性a和卩腎上腺素能受體激動(dòng)劑如腎上腺素或麻黃堿；報(bào)道的非選擇性a和|3腎上腺素能受體拮抗劑如卡維地洛；卩l(xiāng)和|32腎上腺素能受體激動(dòng)劑，如異丙基腎上腺素(is叩reoterenol);或(31和卩2腎上腺素能受體拮抗劑如CGP12177、非諾特羅或海索那林。在其它實(shí)施方式中，與PDE藥物聯(lián)用的藥物可能是報(bào)道的碳酸酐酶的調(diào)節(jié)劑。這類藥物的非限制性例子包括乙酰唑胺、苯磺酰胺、苯唑拉胺、布林唑胺、二氯磺胺、多佐胺或鹽酸多佐胺、依索唑胺、氟比洛芬、磺胺米隆、醋甲唑胺、司佐胺、唑尼沙胺、芐氟噻嗪、芐噻嗪、氯噻嗪、環(huán)噻嗪、丹酰胺、二氮嗪、炔己蟻胺、呋塞米、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、汞苯甲酸、甲氯噻嗪、三氯美沙德(trichloromethazide)、氨氯地平、氨腈或苯磺酰胺。這類藥物的其它非限制性例子包括(43-反式)-4-(乙基氨基)-5,6-二氫-6-甲基-411-噻吩并(2,3-8)噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物;(4s-反式)-4-(甲基氨基)-5,6-二氫-6-甲基-4h-噻吩并(2，3-B)噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物；(R)-N-(3-卩引哚-l-基-2-甲基-丙基)-4-氨磺酰-苯甲酰胺；(S)-N-(3』引哚-l-基-2-甲基-丙基)-4-氨磺?；?苯甲酰胺；1，2,4-三唑；1-甲基-3-氧代-l，3-二氫-苯并[C]異噻唑-5-磺酸酰胺；2,6-二氟苯磺酰胺；3,5-二氟苯磺酰胺；3-汞-4-氨基苯磺酰胺；3-硝基-4-(2-氧代-吡咯烷-l-基)-苯磺酰胺；4-(氨基磺?；?-N-[(2,3，4-三氟苯基)甲基]-苯甲酰胺；4-(氨基磺?；?^-[(2,4,6-三氟苯基)甲萄-苯甲酰胺；4-(氨基磺?；?-N-[(2,4二氟苯基)甲基]-苯甲酰胺；4-(氨基磺酰基)-N-[(2，5-二氟苯基)甲基]-苯甲酰胺；4-(氨基磺?；?-^[(3,4,5-三氟苯基)甲基]-苯甲酰胺；4-(氨基磺?；?-N-[(4-氟苯基)甲基]-苯甲酰胺；4-(羥基汞)苯甲酸；4-氟苯磺酰胺；4-甲基咪唑；4-磺酰胺-[l-(4-氨基丁烷)]苯甲酰胺；4-磺酰胺-[4-(硫代甲基氨基丁烷)]苯甲酰胺；5-乙酰胺基-l,3,4-噻二唑-2-磺酰胺；6-氧代-8，9，10,ll-四氫-7h-環(huán)七[C][l]苯并吡喃-3-O-氨基磺酸；(4-氨磺?；?苯基)-硫代氨基甲酸0-(2-噻吩-3-基-乙基)酯；(11)-4-乙基氨基-3,4-二氫-2-(2-甲?；一?-2H-噻吩并[3,2-E]-l,2-噻嗪-6-磺酰胺-I,l-二氧化物；3,4-二氫-4-羥基-2-(2-噻吩基甲基)-2H-噻吩并[3,2-E]-l,2-噻嗪-6-磺酰胺-U-二氧化物；3,4-二氫-4-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-2H-噻吩并[3,2-E]-l,2-噻嗪-6-磺酰胺-l,l-二氧化物；N-[(4-甲氧基苯基)甲基]2，5-噻吩磺酰胺；2-(3-甲氧基苯基)-2H-噻吩并-[3，2-司-1，2-噻嗪-6-磺酰胺-1,1-二氧化物；(11)-3，4-二氫-2-(3-甲氧基苯基)-4-甲基氨基-2H-噻吩并[3，2-E]-l,2-噻嗪-6-磺酰胺-l,l-二氧化物；(S)-3，4-二氫-2-(3-甲氧基苯基)-4-甲基氨基-2H-噻吩射3,2-E]-l，2-噻嗪-6-磺酰胺-l,l-二氧化物；3,4-二氫-2-(3-甲氧基苯基)-2H-噻吩并-[3,2-E]-l,2-噻嗪-6-磺酰胺-l，l-二氧化物；[2h-噻吩并[3,2-E]-l，2-噻嗪-6-磺酰胺，2-(3-羥基苯基)-3-(4-嗎啉基)-l，l-二氧化物];[2h-噻吩并[3,2-E]-l,2-噻嗪-6-磺酰胺，2-(3-甲氧基苯基)-3-(4-嗎啉基)-l,l-二氧化物];氨基二(乙氧基)乙基氨基羰基苯磺酰胺；N-(2,3，4,5，6-五氟-節(jié)基)-4-氨磺?；?苯甲酰胺；N-(2，6-二氟-芐基)-4-氨磺酰基-苯甲酰胺；N-(2-氟-節(jié)基)-4-氨磺酰基-苯甲酰胺；N-(2-噻吩基甲基)-2，5-噻吩二磺酰胺；N-[2-(lH』引哚-S-基)-丁基]-4-氨磺?；?苯甲酰胺；N-芐基-4-氨磺?；?苯甲酰胺；或氨基磺酸2,3-0-(1-甲基亞乙基)-4，5-0-磺?；?p-吡喃果糖酯。在其它實(shí)施方式中，與PDE藥物聯(lián)用的藥物可能是報(bào)道的鄰苯二酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)的調(diào)節(jié)劑如夫洛丙酮(fl叩roprione)，或COMT抑制劑如托卡朋(CASKN134308-13-7)、硝替卡朋(CASRN116313-94-l)或恩他卡朋(CASRN116314-67-1或130929-57-6)。在其它實(shí)施方式中，與PDE藥物聯(lián)用的藥物可能是報(bào)道的Hedgehog途徑或信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活性的調(diào)節(jié)劑，如環(huán)王巴明、蒜藜蘆堿、依澤替米貝、萊格德森(regadenoson)(CASRN313348-27-5或CVT-3146)、美國專利6,683,192所述或按照美國專利7,060,450所述鑒定的化合物，或者CUR-61414或美國專利6,552,016所述的另一種化合物。在其它實(shí)施方式中，與PDE藥物聯(lián)用的藥物可能是報(bào)道的IMPDH調(diào)節(jié)劑，如霉酚酸或麥考酚酸嗎乙酯(CASRN128794-94-5)。在其它實(shí)施方式中，與PDE藥物聯(lián)用的藥物可能是報(bào)道的cj受體，包括cj-l和cj-2的調(diào)節(jié)劑。這類調(diào)節(jié)劑的非限制性例子包括(J-1和/或o2受體的激動(dòng)劑，如(+)-鎮(zhèn)痛新、SKF10,047(N-烯丙基去甲變腎上腺素)或l,3-二o-甲苯基胍(DTG)。其它非限制性例子包括SPD-473(施爾制藥公司(ShirePharmaceuticals));本領(lǐng)域已知的具有cx調(diào)節(jié)活性的分子(參見如，Bowen等，PharmaceuticaActaHelvetiae74:211-218(2000》；胍衍生物，如美國專利5,489,709;6,147,063;5,298,657;6,087,346;5,574,070;5，502,255;4,709,094;5,478,863;5,385,946;5,312,840;或5,093,525;WO9014067所述；對一種或多種a受體有活性的抗精神病藥，如氟哌啶醇、林卡唑、奮乃靜、氟奮乃靜、(-)-布他拉莫、乙酰吩嗪、三氟拉嗪、嗎茚酮、匹莫齊特、硫利達(dá)嗪、氯丙嗪和三氟丙嗪、BMY14802、BMY13980、瑞莫必利、替螺酮、西奴哌隆(HR375)或WY47384。其它非限制性例子包括伊格美新；BD1008和美國公開號20030171347所述的相關(guān)化合物；U50488的順式異構(gòu)體和deCosta等，《/C&w.32(8):1996-2002(1989)所述的相關(guān)化合物；U101958;SKF10,047;阿撲嗎啡；OPC-14523和Oshiro等，/MedC7^m.;43(2):177-89(2000)所述的相關(guān)化合物；芳基環(huán)己胺如PCP;(+)-左嗎南如左特羅酚(dextralloiphan);苯基哌啶如(+)-3-PPP和OHBQ;神經(jīng)類固醇如孕酮和脫氧皮質(zhì)酮；丁酰苯(butryophenones);BD614;或PRX-00023。其它非限制性例子包括美國專利6,908,914;6,872,716;5,169,855;5,561,135;5,395,841;4,929,734;5,061,728;5,731,307;5,086,054;5,158,947;5,116,995;5,149,817;5,109,002;5,162,341;4,956,368;4,831,031;或4,957,916;美國公開號20050132429;20050107432;20050038011，20030105079;20030171355;20030212094;或20040019060;歐洲專利號EP5034U;EP362001-A1;或EP461986;國際公開號WO92/14464;WO93/09094;WO92/22554;WO95/15948;WO92/18127;91/06297;WO01/02380;W091/18868;或WO93/00313;或Russell等，JMWCTzem.:35(11):2025-33(1992)或Chambers等，《/M^/C%em.35(11):2033-9(1992)所述的化合物。其它非限制性例子包括cr-l激動(dòng)劑，如IPAG(l-(4-碘苯基)-3-(2-金剛垸基)胍)；pre-084;咳貝坦(carbetapentane);4-EBP;L-687,384禾卩Middlemiss等，份./尸&，.，102:153(1991)所述的相關(guān)化合物；BD737和Bowen等，/尸/z"畫co/~77^.，262(1):32-40(1992))所述的相關(guān)化合物；OPC-14523或Oshiro等，JM^/C/ze肌；43(2):177-89(2000)所述的相關(guān)化合物；o-l選擇性激動(dòng)劑，如伊格美新；(+)-苯并嗎吩垸，如(+)-鎮(zhèn)痛新和(+)-乙基酮基環(huán)唑新；SA-4503或美國專利5,736,546或Matsuno等，五wr/尸A頻譜/.306(1-3):271-9(1996)所述的相關(guān)化合物；SK&F10047;或艾芬地爾；o-2激動(dòng)劑，如氟哌啶醇、(+)-5,8-雙取代的嗎吩烷-7-酮，包括CB64D、CB184或Bowen等，五w./尸wm"co/.278:257-260(1995)或Bertha等，《/AfedCfem.38:4776-4785(1995)所述的相關(guān)化合物；或者a-2選擇性激動(dòng)劑，如l-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(4-氟苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-8-基]-l-丁基]-lH-吲哚、Lu28-179、Lu29-253或美國專利5,665,725或6,844,352、美國公開號20050171135、國際專利公開號WO92/22554或WO99/24436，Moltzen等，/MedC/zew.，26;38(11):2009-17(1995)或Perregaard等，JMWC/zew.，26;38(11):1998-2008(1995)所述的相關(guān)化合物。其他非限制性例子包括o-l拮抗劑，如BD-1047(N(-)[2-(3,4-二氯苯基)乙基]-N-甲基-2-(二甲基氨基)乙胺)、BD-1063(l(-)[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-4-甲基哌嗪、林卡唑、氟哌啶醇、BD-1047、BD-1063、BMY14802、DuP734、NE-IOO、AC915或R-(+)-3-PPP。具體的非限制性例子包括氟西汀、氟伏沙明、西酞普蘭、舍曲林(sertaline)、氯吉蘭、丙米嗪、伊格美新、奧匹哌醇、西拉美新、SL82.0715、林卡唑(imcazole)、DuP734、BMY14802、SA4503、OPC14523、帕拉瑪斯(panamasine)或PRX-00023。與PDE藥物聯(lián)用的藥物的其它非限制性例子包括阿坎酸(CASRN77337-76-9);生長因子，非限制性的例子如LIF、EGF、FGF、bFGF或VEGF;奧曲肽(CASRN83150-76-9);NMDA調(diào)節(jié)劑，非限制性的例子如氯胺酮、DTG、(+)-鎮(zhèn)痛新、DHEA、Lu28-179(l'-[4-[l-(4-氟苯基)-lH-吲哚-3-基]-l-丁基]-螺環(huán)[異苯并呋喃-1(3H),4'哌啶])、BD1008(CASRN138356-08-8)、ACEA1021(Licostinel或CASRN153504-81-5)、GV150526A(Gavestinel或CASRN153436-22-7)、舍曲林、氯吉蘭或美金剛；或者二甲雙胍。當(dāng)然，另一種聯(lián)合治療也可以是PDE藥物，任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用，與非化療性治療聯(lián)用。非限制性例子包括采用心理療法來治療本文所述的許多疾病，如精神病，還可采用行為矯正療法，例如與減肥程序連用的療法。現(xiàn)在總地描述了本發(fā)明，通過參考以下實(shí)施例能更容易地理解本發(fā)明，提供以下實(shí)施例只是為了說明，而不會(huì)限制本發(fā)明，除非特別說明。實(shí)施例實(shí)施例l一卡托普利和異丁司特聯(lián)用對人神經(jīng)干細(xì)胞的神經(jīng)元分化的影爐分離人神經(jīng)干細(xì)胞(hNSC)，單層培養(yǎng)，接種，用不同濃度的卡托普利和/或異丁司特(受試化合物)處理，用TUJ-1抗體染色，如美國臨時(shí)申請?zhí)?0/697,905(納入本文作參考)所述。采用含有神經(jīng)元分化陽性對照但不含促分裂原的測試培養(yǎng)基，并將不含生長因子的基礎(chǔ)培養(yǎng)基用作陰性對照。結(jié)果見圖1,該圖顯示了減去背景培養(yǎng)基值后神經(jīng)元分化的濃度反應(yīng)曲線。顯示了聯(lián)用卡托普利和異丁司特的濃度反應(yīng)曲線，以及單用卡托普利或異丁司特的濃度反應(yīng)曲線。數(shù)據(jù)表示為占神經(jīng)元陽性對照的百分?jǐn)?shù)。數(shù)據(jù)表明，與單用任一藥物相比，聯(lián)用卡托普利和異丁司特能顯著促進(jìn)神經(jīng)元分化。實(shí)施例2—卡托普利和依諾昔酮聯(lián)用對人神經(jīng)干細(xì)胞的神經(jīng)元分化的影胞分離人神經(jīng)干細(xì)胞(hNSC)，單層培養(yǎng)，接種，用不同濃度的卡托普利和/或依諾昔酮(受試化合物)處理，用TUJ-1抗體染色，如美國臨時(shí)申請?zhí)?0/697，905(納入本文作參考)所述。結(jié)果見圖2，該圖顯示了減去背景培養(yǎng)基值后神經(jīng)元分化的濃度反應(yīng)曲線。顯示了聯(lián)用卡托普利或依諾昔酮的濃度反應(yīng)曲線，以及單用卡托普利或依諾昔酮的濃度反應(yīng)曲線。數(shù)據(jù)表示為占神經(jīng)元陽性對照的百分?jǐn)?shù)。數(shù)據(jù)表明，與單用任一藥物相比，聯(lián)用卡托普利和依諾昔酮能顯著促進(jìn)神經(jīng)元分化。實(shí)施例3—5-羥色胺和依諾昔酮聯(lián)用對人神經(jīng)干細(xì)胞的神經(jīng)元分化的影響分離人神經(jīng)干細(xì)胞(hNSC)，單層培養(yǎng)，接種，用不同濃度的5-羥色胺和/或依諾昔酮(受試化合物)處理，用TUJ-1抗體染色，如實(shí)施例2所述。結(jié)果見圖3，該圖顯示了減去背景培養(yǎng)基值后神經(jīng)元分化的濃度反應(yīng)曲線。顯示了聯(lián)用5-羥色胺和依諾昔酮的濃度反應(yīng)曲線，以及單用5-羥色胺或依諾昔酮的濃度反應(yīng)曲線。數(shù)據(jù)表示為占神經(jīng)元陽性對照的百分?jǐn)?shù)。數(shù)據(jù)表明，與單用任一藥物相比，聯(lián)用5-羥色胺和依諾昔酮能顯著促進(jìn)神經(jīng)元分化。實(shí)施例4一5-羥色胺和咯利普蘭聯(lián)用對人神經(jīng)干細(xì)胞的神經(jīng)元分化的影響分離人神經(jīng)干細(xì)胞(hNSC)，單層培養(yǎng)，接種，用不同濃度的5-羥色胺和/或咯利普蘭(受試化合物)處理，用TUJ-1抗體染色，如實(shí)施例2和3所述。結(jié)果見圖4，該圖顯示了減去背景培養(yǎng)基值后神經(jīng)元分化的濃度反應(yīng)曲線。顯示了聯(lián)用5-羥色胺和咯利普蘭的濃度反應(yīng)曲線，以及單用5-羥色胺或咯利普蘭的濃度反應(yīng)曲線。數(shù)據(jù)表示為占神經(jīng)元陽性對照的百分?jǐn)?shù)。數(shù)據(jù)表明，與單用任一藥物相比，聯(lián)用5-羥色胺和咯利普蘭能顯著促進(jìn)神經(jīng)元分化。實(shí)施例5—丁螺環(huán)酮和咯利普蘭聯(lián)用對人神經(jīng)干細(xì)胞的神經(jīng)元分化的影跑分離人神經(jīng)干細(xì)胞(hNSC)，單層培養(yǎng)，接種，用不同濃度的丁螺環(huán)酮和/或咯利普蘭(受試化合物)處理，用TUJ-1抗體染色，如實(shí)施例2-4所述。結(jié)果見圖5，該圖顯示了減去背景培養(yǎng)基值后神經(jīng)元分化的濃度反應(yīng)曲線。顯示了聯(lián)用丁螺環(huán)酮和咯利普蘭的濃度反應(yīng)曲線，以及單用丁螺環(huán)酮或咯利普蘭的濃度反應(yīng)曲線。數(shù)據(jù)表示為占神經(jīng)元陽性對照的百分?jǐn)?shù)。數(shù)據(jù)表明，與單用任一藥物相比，聯(lián)用丁螺環(huán)酮和咯利普蘭能顯著促進(jìn)神經(jīng)元分化。實(shí)施例6—異丁司特和坎地沙坦聯(lián)用對人神經(jīng)干細(xì)胞的神經(jīng)元分化的影分離人神經(jīng)干細(xì)胞(hNSC)，單層培養(yǎng)，接種，用不同濃度的異丁司特和/或坎地沙坦(受試化合物)處理，用TUJ-1抗體染色，如實(shí)施例l所述。結(jié)果見圖6，該圖顯示了減去背景培養(yǎng)基值后神經(jīng)元分化的濃度反應(yīng)曲線。顯示了聯(lián)用異丁司特和坎地沙坦的濃度反應(yīng)曲線，以及單用異丁司特或坎地沙坦的濃度反應(yīng)曲線。數(shù)據(jù)表示為占神經(jīng)元陽性對照的百分?jǐn)?shù)。數(shù)據(jù)表明，與單用任一藥物相比，聯(lián)用異丁司特和坎地沙坦能顯著促進(jìn)神經(jīng)元分化。實(shí)施例7—測定協(xié)同作用采用聯(lián)合指數(shù)(CI)確定是否存在協(xié)同作用。釆用基于ECs。的CI確定一對化合物聯(lián)合使用時(shí)具有加成、協(xié)同(大于加成)或拮抗作用。CI是衡量藥物相互作用特性的定量指標(biāo)，它是兩種化合物各自單獨(dú)使用時(shí)的ECs。與化合物聯(lián)用時(shí)的ECso的比較。聯(lián)合指數(shù)(CI)等于下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>其中Cl和C2分別是聯(lián)用時(shí)使神經(jīng)元分化活性為50%時(shí)第一種和第二種化合物的濃度；IC1和IC2是單獨(dú)使用時(shí)，使神經(jīng)元分化活性為50%時(shí)各化合物的濃度。CI小于1表明存在協(xié)同作用；CI等于1表明是加成作用；CI大于1表明這兩種化合物之間存在拮抗作用。觀察到如本文所述聯(lián)用PDE抑制劑與其它藥物的非限制性例子能產(chǎn)生協(xié)同活性。下表中顯示了基于圖l-6的示范性結(jié)果。<table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table>因?yàn)楦髀?lián)合用藥的CI均小于1，所以兩種化合物均對神經(jīng)元分化具有協(xié)同作用。上述結(jié)果的基礎(chǔ)是選擇ECso作為兩種化合物的比較點(diǎn)。比較不僅限于所用點(diǎn)，也可在其它點(diǎn)上進(jìn)行這種比較，例如如EC20、EC30、EC40、EC60、EC70、EC8。、或這些點(diǎn)上方、下方或其間的任何其它EC值。無論之前是否特別納入過，將本文引用的所有參考文獻(xiàn)(包括專利、專利申請和發(fā)表物)全文納入本文作參考?，F(xiàn)在完全提供了本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，可以在不背離本發(fā)明構(gòu)思和范圍且無需過多實(shí)驗(yàn)的情況下，在廣泛的參數(shù)、濃度和條件下獲得本發(fā)明。雖然參照具體實(shí)施方式描述了本發(fā)明，但應(yīng)理解，能夠進(jìn)行進(jìn)一步修飾。本申請應(yīng)涵蓋通常按照所述原理對本發(fā)明進(jìn)行的任何改變、應(yīng)用或適應(yīng)形式，包括背離了本發(fā)明但屬于本發(fā)明所屬領(lǐng)域公知或慣用手段的內(nèi)容，因?yàn)榭梢赃m用前面列出的必要特征。權(quán)利要求1.一種刺激或提高細(xì)胞或組織的神經(jīng)發(fā)生的方法，所述方法包括使所述細(xì)胞或組織接觸與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用的PDE藥物，其中所述藥物或聯(lián)合用藥能在所述細(xì)胞或組織中有效產(chǎn)生神經(jīng)發(fā)生作用。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述細(xì)胞或組織是動(dòng)物對象或人類患者的細(xì)胞或組織。3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述患者已被鑒定為需要神經(jīng)發(fā)生或已被診斷患有中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)的疾病、病癥或損傷。4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑是ACE抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、SSRI、5HTla受體激動(dòng)劑或葉酸。5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述ACE抑制劑是卡托普利、依那普利、群多普利或培哚普利；或者所述血管緊張素受體拮抗劑是坎地沙坦或替米沙坦；或者所述HMG-CoA還原酶抑制劑是阿托伐他??；或者所述SSRI是氟西?。换蛘咚?HTla受體激動(dòng)劑是丁螺環(huán)酮。6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述神經(jīng)發(fā)生包括神經(jīng)干細(xì)胞(NSC)沿神經(jīng)元譜系分化。7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述神經(jīng)發(fā)生包括神經(jīng)干細(xì)胞(NSC)沿膠質(zhì)細(xì)胞譜系分化。8.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述PDE藥物是異丁司特。9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述PDE藥物是PDE3或PDE4的抑制劑。10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述藥物是依諾昔酮或咯利並AA曰二o11.如權(quán)利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述細(xì)胞或組織的神經(jīng)發(fā)生水平降低，或受到能降低或抑制神經(jīng)發(fā)生的藥物的作用。12.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述能降低或抑制神經(jīng)發(fā)生的藥物是阿片類受體激動(dòng)劑。13.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述阿片類受體激動(dòng)劑是嗎啡或另一種阿片制劑。14.如權(quán)利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述對象或患者具有一種或多種化學(xué)物質(zhì)成癮性或依賴性。15.—種治療對象或患者的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，所述疾病與細(xì)胞變性、精神狀況、細(xì)胞創(chuàng)傷和/或損傷、或另一種神經(jīng)相關(guān)性狀況有關(guān)聯(lián)，所述方法包括與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)合給予PDE藥物，以改善所述對象或患者的所述疾病。16.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述涉及細(xì)胞變性的神經(jīng)系統(tǒng)疾病選自神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)干細(xì)胞疾病、神經(jīng)祖細(xì)胞疾病、視網(wǎng)膜變性疾病、缺血性疾病和它們的組合。17.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述精神狀況相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病選自神經(jīng)性精神病、情感障礙、抑郁、輕躁狂、驚恐發(fā)作、焦慮、過度情感高漲、雙相抑郁、雙相情感障礙(燥狂抑郁癥)、季節(jié)性情緒(或情感)障礙、精神分裂癥和其它精神病、無腦回癥、焦慮綜合征、焦慮癥、恐怖癥、壓力和相關(guān)綜合征、認(rèn)知功能障礙、侵略性、藥物和酒精濫用、強(qiáng)迫行為綜合征、邊緣型人格障礙、非老年性癡呆、疼痛后抑郁、產(chǎn)后抑郁、大腦性麻痹和它們的組合。18.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述細(xì)胞創(chuàng)傷和/或損傷相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病選自神經(jīng)性創(chuàng)傷和損傷、手術(shù)相關(guān)性創(chuàng)傷和/或損傷、視網(wǎng)膜損傷和創(chuàng)傷、癲癇癥相關(guān)性損傷、脊髓損傷、腦損傷、腦手術(shù)、創(chuàng)傷相關(guān)性腦損傷、脊髓損傷相關(guān)性創(chuàng)傷、癌癥治療相關(guān)性腦損傷、癌癥治療相關(guān)性脊髓損傷、感染相關(guān)性腦損傷、炎癥相關(guān)性腦損傷、感染相關(guān)性脊髓損傷、炎癥相關(guān)性脊髓損傷、環(huán)境毒素相關(guān)性腦損傷、環(huán)境毒素相關(guān)性脊髓損傷或它們的組合。19.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述神經(jīng)相關(guān)性疾病選自學(xué)習(xí)障礙、記憶障礙、孤獨(dú)癥、注意力缺陷病、嗜睡、睡眠障礙、認(rèn)知障礙、癲癇癥、顳葉癲癇癥或它們的組合。20.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，所述精神狀況包括抑郁。21.如權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，所述一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑包含抗抑郁藥。22.如權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，所述抑郁是由對象或患者使用嗎啡、酒精或藥物引起的。23.如權(quán)利要求15-22中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述PDE藥物是PDE3或PDE4的抑制劑。24.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述PDE藥物是異丁司特、依諾昔酮或咯利普蘭。25.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述聯(lián)合用藥是在藥學(xué)上可接受的制劑中。26.—種制備用于移植給對象或患者的細(xì)胞或組織的方法，所述方法包括使所述細(xì)胞或組織接觸與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)用的PDE藥物，以刺激或提高所述細(xì)胞或組織中的神經(jīng)發(fā)生水平。全文摘要本發(fā)明描述了通過刺激或提高神經(jīng)發(fā)生治療中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的疾病和病癥的方法。本發(fā)明包括基于任選與一種或多種其它神經(jīng)發(fā)生劑聯(lián)合使用PDE藥物，以刺激或激活新神經(jīng)細(xì)胞形成的組合物和方法。文檔編號A61K31/4164GK101309682SQ200680039045公開日2008年11月19日申請日期2006年10月20日優(yōu)先權(quán)日2005年10月21日發(fā)明者C·巴洛,J·C·皮爾斯,K·I·洛蘭,K·特羅納,T·A·卡特爾申請人:腦細(xì)胞股份有限公司