用于抑制神經(jīng)元凋亡或神經(jīng)退行性變的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種抑制神經(jīng)元凋亡或神經(jīng)退行性變的藥物組合物。所述藥物組合物可有效地預(yù)防或治療與神經(jīng)元凋亡或神經(jīng)退行性變相關(guān)的疾病。
【專利說明】用于抑制神經(jīng)元凋亡或神經(jīng)退行性變的藥物組合物
[0001]本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2011年5月3日、發(fā)明名稱為“用于抑制神經(jīng)元凋亡或神經(jīng)退行性變的藥物組合物”的中國(guó)專利申請(qǐng)N0.201180022597.4的分案申請(qǐng)。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本申請(qǐng)要求于2010年5月3日在韓國(guó)知識(shí)產(chǎn)權(quán)局提交的韓國(guó)專利申請(qǐng)N0.10-2010-0041436的權(quán)益，其公開內(nèi)容以參閱的方式全文并入于此。
[0003]本發(fā)明涉及用于抑制神經(jīng)元凋亡或神經(jīng)退行性變的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0004]正常的生理功能如神經(jīng)發(fā)育或病理過程如疾病可誘導(dǎo)神經(jīng)元的凋亡。在神經(jīng)元的發(fā)育過程中，過量的神經(jīng)元通過凋亡而移除，以達(dá)到突觸前和突觸后之間最佳、精確的連接(神經(jīng)元(Neuron), 40:401-413 (2003);神經(jīng)元(Neuron)，20:633-647 (1998))。在神經(jīng)退行性疾病中可觀察到大范圍的神經(jīng)元凋亡，例如肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophic lateralsclerosis)，阿爾茲海默氏癥(Alzheimer，s disease)和帕金森氏癥(Parkinson’ sdisease),中風(fēng)和外傷(external injuries)。雖然還沒有發(fā)現(xiàn)這些疾病的直接病因，但是這與凋亡相關(guān)，且凋亡受多種因素影響，例如氧化應(yīng)激、鈣穩(wěn)態(tài)失衡、線粒體功能障礙、產(chǎn)生的活性氧簇增加、興奮性中毒、半胱天冬酶激活和營(yíng)養(yǎng)缺失(自然評(píng)論:分子細(xì)胞生物學(xué)(Nature Reviews Molecular Cell Biology), 1:120-130 (2000),神經(jīng)毒理學(xué)和畸形學(xué)(Neurotoxicology and Teratology), 24:675-682(2002))。
[0005]關(guān)于帕金森氏癥，據(jù)報(bào)道線粒體的功能障礙增加了鈣的分泌和活性氧簇的產(chǎn)生，從而誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，降低抗氧化系統(tǒng)活性。另外，還有關(guān)于谷氨酸致神經(jīng)性中毒和帕金森氏癥之間關(guān)系的報(bào)道(神經(jīng)毒理學(xué)和畸形學(xué)(Neurotoxicology andTeratology), 24:675-682(2002))。
[0006]關(guān)于阿爾茲海默氏癥，據(jù)報(bào)道神經(jīng)元的凋亡與氧化應(yīng)激、離子平衡失調(diào)、生長(zhǎng)因子缺失、淀粉狀物質(zhì)Αβ積累、代謝功能損害、線粒體功能障礙、DNA損傷和蛋白質(zhì)聚合有關(guān)(Nat.Rev.Neurosc1.,7:278-294(2006);小腦(Cerebellum)，2:270-278 (2003))。
[0007]目前，提出了各種類型的用于保護(hù)各種機(jī)制誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡的神經(jīng)保護(hù)劑(神經(jīng)毒理學(xué)和畸形學(xué)(Neurotoxicology and Teratology), 24:675-682 (2002))。這些神經(jīng)保護(hù)劑的實(shí)例包括抗氧化劑、離子螯合劑、自由基清除劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、興奮性氨基酸拮抗劑、生物能補(bǔ)充劑、免疫抑制劑，以及抑制蛋白聚集和積累的制劑。然而，可有效抑制神經(jīng)元凋亡或神經(jīng)退行性變的藥物還不能商購(gòu)得到，因此仍需要開發(fā)抑制神經(jīng)元凋亡或神經(jīng)退行性變的藥物組合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]技術(shù)問題
[0009]本發(fā)明提供一種抑制神經(jīng)元凋亡或神經(jīng)退行性變的藥物組合物。[0010]本發(fā)明還提供一種用于神經(jīng)保護(hù)或神經(jīng)元恢復(fù)(neurorestorat1n)的藥物組合物。
[0011]其他方面將部分描述于說明書中，這些方面遵循說明書，且其中部分通過說明書中將變得顯而易見，或者可通過本發(fā)明實(shí)施方案的實(shí)踐獲知。
[0012]技術(shù)方案
[0013]下面將參考附圖對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳述。
[0014]本發(fā)明提供一種抑制神經(jīng)元凋亡或神經(jīng)退行性變的藥物組合物，所述組合物包括選自下組的治療有效量的化合物:下式I表示的取代的唑類衍生物及其藥用鹽、取代的唑類衍生物的異構(gòu)體、取代的唑類衍生物的溶劑化物及其組合，以及藥用載體。
[0015]本發(fā)明還提供一種用于神經(jīng)保護(hù)的藥物組合物，包括選自下組的治療有效量的化合物:下式I表示的取代的唑類衍生物及其藥用鹽、取代的唑類衍生物的異構(gòu)體、取代的唑類衍生物的溶劑化物及其組合，以及藥用載體。
[0016]本發(fā)明還提供一種用于神經(jīng)元恢復(fù)的藥物組合物，包括選自下組的治療有效量的化合物:下式I表示的取代的唑類衍生物及其藥用鹽、取代的唑類衍生物的異構(gòu)體、取代的唑類衍生物的溶劑化物及其組合，以及藥用載體。
[0017]本發(fā)明還提供一種預(yù)防或治療神經(jīng)退行性疾病或缺血-或再灌注-相關(guān)疾病的藥物組合物，包括選自下組的治療有效量的化合物:下式I表示的取代的唑類衍生物及其藥用鹽、取代的唑類衍生物的異構(gòu)體、取代的唑類衍生物的溶劑化物及其組合，以及藥用載體。
[0018]本發(fā)明還提供一種預(yù)防或治療選自下組疾病的藥物組合物:中風(fēng)、阿爾茲海默氏癥、亨廷頓氏病、帕金森氏癥、匹克氏病、克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病、帕金森-ALS-癡呆綜合征、威爾森氏癥、多發(fā)性硬化癥、進(jìn)行性核上性麻痹、神經(jīng)性疼痛相關(guān)的躁郁癥、皮質(zhì)變性、精神分裂癥、注意缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)、癡呆癥、肌萎縮側(cè)索硬化、視網(wǎng)膜疾病、癲癇、卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、心肌缺血、肌肉缺血、與腦血流量暫停延長(zhǎng)有關(guān)的外科手術(shù)引起的缺血、腦損傷、脊髓損傷、缺氧和抑郁癥，所述組合物包括治療有效量的選自下組的化合物:下式I表示的取代的唑類衍生物及其藥用鹽、取代的唑類衍生物的異構(gòu)體、取代的唑類衍生物的溶劑化物及其組合，以及藥用載體:
[0019]式I
[0020]
【權(quán)利要求】
1.式I的化合物、其藥用鹽、異構(gòu)體、溶劑化物或水合物，或其任何組合在制造用于抑制神經(jīng)元凋亡或神經(jīng)退行性變的藥劑中的應(yīng)用:
2.式I的化合物、其藥用鹽、異構(gòu)體、溶劑化物或水合物，或其任何組合在制造用于神經(jīng)保護(hù)的藥劑中的應(yīng)用:
3.式I的化合物、其藥用鹽、異構(gòu)體、溶劑化物或水合物，或其任何組合在制造用于神經(jīng)元恢復(fù)的藥劑中的應(yīng)用: 式I
4.式I的化合物、其藥用鹽、異構(gòu)體、溶劑化物或水合物，或其任何組合在制造用于預(yù)防或治療神經(jīng)退行性疾病或缺血-或再灌注-相關(guān)疾病的藥劑中的應(yīng)用:
5.式I的化合物、其藥用鹽、異構(gòu)體、溶劑化物或水合物，或其任何組合在制造用于預(yù)防或治療選自下組疾病的藥劑中的應(yīng)用:中風(fēng)、阿爾茲海默氏癥、亨廷頓氏病、匹克氏病、克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病、帕金森-ALS-癡呆綜合征、威爾森氏癥、多發(fā)性硬化癥、進(jìn)行性核上性麻痹、神經(jīng)性疼痛相關(guān)的躁郁癥、皮質(zhì)變性、精神分裂癥、注意缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)、癡呆癥、肌萎縮側(cè)索硬化、視網(wǎng)膜疾病、癲癇、卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、心肌缺血、肌肉缺血、與腦血流量暫停延長(zhǎng)有關(guān)的外科手術(shù)引起的缺血、腦損傷、脊髓損傷、缺氧和抑郁癥: 式I
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述式I的化合物選自:氨基甲酸3-(4-芐氧基-苯基)-異噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-(4-芐氧基-苯基)_[1，2，4]噁二唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-(4-芐氧基-苯基)-異噻唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-(4-芐氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-(4-芐氧基-2-氯-苯基)_異噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-(4-芐氧基-3-氯-苯基)-異噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3- (4-節(jié)氧基-3-溴-苯基)-異B,惡唑-5-基甲酯、氨基甲酸3- (4-節(jié)氧基_3_氟-苯基)-異噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-(4-芐氧基-3，5- 二甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-[4-(1_苯基-乙氧基)-苯基]-異噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-[4-(2_氟-芐氧基)-苯基]-異噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-[4-(3_氟-芐氧基)-苯基]-異噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-[4-(4_氟-芐氧基)-苯基]-異噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-[4-(2，6_ 二氟-芐氧基)-苯基]-異噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-[4-(2，3-二氟-芐氧基)-苯基]-異噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-[4-(3，5- 二氟-芐氧基)_苯基]-異噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-[4- (3，4- 二氟-芐氧基)-苯基]-異噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-[4- (2，4，6-三氟-芐氧基)-苯基]異噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-[4-(3_三氟甲基-芐氧基)-苯基]-異噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-[4-(3-氯-芐氧基)-苯基]-異噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3- [4- (2-氯-芐氧基)-苯基]-異噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3- [4- (4-氯-芐氧基)-苯基]_異嚼唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-[4-(2，6- 二氯-節(jié)氧基)_苯基]_異嚼唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-[4-(2，5-二氯-芐氧基)-苯基]-異噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3- [4- (2-氯-5-氟-芐氧基)-苯基]-異噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3- [4- (3-硝基-芐氧基)-苯基]-異噁唑-5-基甲酯、4-[4- (5-氨基甲酰氧基甲基-異噁唑-3-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯、氨基甲酸3-[4-(4_甲基-芐氧基)_苯基]-異噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-[4-(2_甲基-芐氧基)_苯基]-異噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-[4-(3_甲氧基-芐氧基)-苯基]-異噁唑-5-基甲酯、3-[4-(3_三氟甲基-芐氧基)-苯基]-異噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3- [4- (4-異丙基-芐氧基)-苯基]-異噁唑-5-基甲酯、和氨基甲酸3-[4-(4-叔丁基-芐氧基)_苯基]-異噁唑-5-基甲酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述式I的化合物為式II的化合物:式II
【文檔編號(hào)】A61P25/00GK104013621SQ201410203010
【公開日】2014年9月3日 申請(qǐng)日期:2011年5月3日 優(yōu)先權(quán)日:2010年5月3日
【發(fā)明者】樸哲炯, 閔惠景, 樸寅奭, 林美貞, 李知遠(yuǎn), 鄭鎮(zhèn)龍, 尹汝珍, 樸奏映 申請(qǐng)人:愛思開生物制藥株式會(huì)社