專利名稱：：神經(jīng)元胞吐抑制性肽類的制作方法神經(jīng)元胞吐抑制性肽類
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及可調(diào)節(jié)神經(jīng)元胞吐的肽類及包含該肽類的美容或藥物組合物，它們可用于治療需要神經(jīng)元胞吐調(diào)節(jié)的病癥，諸如肌肉痙攣、面部不對(duì)稱和/或面部皺紋，優(yōu)選是表情紋。
背景技術(shù)：
：人類老化最明顯可見的征兆之一就是皮膚經(jīng)歷的變化干燥、出現(xiàn)斑點(diǎn)、松弛和皺紋。這些作用可由外在因素諸如長期曝曬陽光、大氣污染或接觸例如清潔產(chǎn)品中的化學(xué)物質(zhì)造成，但也可能由人體組織內(nèi)在的生理學(xué)、生物化學(xué)和組織學(xué)變化造成，因?yàn)榈鞍踪|(zhì)諸如膠原或彈性蛋白的合成降低、蛋白質(zhì)水解增加，和皮膚屏障、結(jié)締組織和內(nèi)聚力的整體破壞。用于預(yù)防和減少老化癥狀的不同活性成分已被描述，諸如維A酸、羥酸、類黃酮或維生素C及E衍生物。該化合物通常通過改善皮膚含水量、增加細(xì)胞修復(fù)或預(yù)防形成皮膚的組織退化來發(fā)揮作用；然而，它們?cè)陬A(yù)防和治療因肌肉收縮所造成的面部皺紋的效杲有限。面部表情紋形成基礎(chǔ)或機(jī)制是向內(nèi)牽引皮膚的表皮肌肉的張力。該肌肉張力是削弱面部肌肉的神經(jīng)過度活躍的結(jié)果。神經(jīng)過度活躍的特征為不受控制和過度釋放激活肌肉纖維的神經(jīng)遞質(zhì)。因此，調(diào)節(jié)神經(jīng)元胞吐的分子可松弛肌肉張力，由此消除面部皺紋。因此需要發(fā)展經(jīng)證實(shí)具有療效的新穎活性成分，以制備用于調(diào)節(jié)神經(jīng)元胞吐并由此治療肌肉痙攣及減少和/或消除面部不對(duì)稱和/或面部皺紋(特別是表情紋)的美容或藥物組合物。所造成的ic故。表情故出i的位置通常在;額、眉毛i間區(qū)域、嘴周圍和/或眼睛周圍。根據(jù)面部形狀、表情頻率及抽搐與否(經(jīng)常重復(fù)的痙攣性運(yùn)動(dòng)，由一種或數(shù)種肌肉不自主收縮造成，此例中為面部肌肉)，表情紋甚至可能在青少年時(shí)期出現(xiàn)。外在因素諸如陽光膝曬加強(qiáng)它們的深度及可見度。肉毒桿菌毒素已被廣泛用于減少和/或消除表情紋，特別是血清型A(BOTOXCosmetic,AllerganInc.)/Carriers/.".C,So"http:///2"/Z7-v4e^ofojrW/."erzz"o/.Swg.toco/.7《，W-M入BOTOX⑧的治療和美容處理包括局部注射經(jīng)稀釋的藥物制劑(500千道爾頓A型肉毒桿菌-血球凝集素復(fù)合體)至肌肉張力所在的區(qū)域。該毒素的麻瘠作用在平均6個(gè)月期間內(nèi)可被逆轉(zhuǎn)/"/s力iro7/c/.因此該治療需要重復(fù)注射肉毒桿菌毒素。該治療的主要問題在于可能出現(xiàn)對(duì)該藥物制劑的免疫反應(yīng)，因?yàn)槠浞肿哟笮?huì)被患者的免疫系統(tǒng)識(shí)別的事實(shí)?？谷舛緱U菌毒素的抗體出現(xiàn)是一個(gè)嚴(yán)重的問題，因?yàn)樗鼘?dǎo)致治療療效明顯喪失//s/2i:c"c/.aW5W/尸.#.(7"""r力era/7euf/cuses6c^i/7//2wz^0Ar2./2"iVe^f/g/./.J2夂F.(7夕夕""Aofi////2wz7^oat/tl-力/sfor/ca/perigeeres/dc//"/c"，"/W"考s化譜-《"/腸W"o/尸.f"幼/刀^、ease,sfrwetwre,/oodeai2dpreparad'o/z尸or厶及(7夕夕0"Ms^co/ce/7fs//6c^i////7wz/for//7f力ers/y""rw《5^尸ef777，/^"一/i7.'5r//7必尸.，Ah7zer丄，5^e附rfC.，,/"eZ,Cfl/7^/dfltes尸orfreflt邁e/7f//3tra邁i/scu/ar6ofu///7"/i7tcf//2(SoTbjrJ"5由/i/7咖a/d7Wa/7M腸r"o;r//^組A兄Zw^/7S"入JJ5K57W。所述B0T0X⑧的治療效果的喪失導(dǎo)致隨后治療必須增加該制劑的濃度，如此有可能引起免疫應(yīng)答。曾考慮使用不同血清型的肉毒桿菌毒素諸如BoToxB、BoToxF和BoToxE作為血清型A的肉毒桿菌毒素治療的替代療法。然而，使用不同血清型的藥物應(yīng)用不能被視為該問題的解決方案，因?yàn)槊庖叻磻?yīng)遲早會(huì)再次發(fā)生。另外，肉毒桿菌毒素治療昂貴，主要是因?yàn)榘鼈兊乃幬镏苿┤菀鬃兓筒环€(wěn)定。因此迫切需要發(fā)展模擬肉毒桿菌毒素的麻痹作用但具有更為簡單穩(wěn)定且不誘發(fā)免疫反應(yīng)的分子結(jié)構(gòu)的分子，及其生產(chǎn)費(fèi)用具成本效益的分子。肽分子的性質(zhì)符合這些特性。在分子層面上，肉毒桿菌毒素是降解神經(jīng)元蛋白質(zhì)的蛋白酶，該神經(jīng)元蛋白質(zhì)與鈣離子活化的胞吐才幾制有關(guān)/^c力/aroAosse"o"6c^w//s/z70"J"ye"/gac//67e/7c/a"《"-巧#o/Ueci/ccoC60^///u邁i3ewi"oto;r2./2s"M人#/cro6/oA7J，i^力/aKO0"^e/2/"e/3a尸.,戶ou/a//2及a/2d#o/7tecwcco，C."7bfa/7wsa刀cf"7//2"邁/7ei;rc^ari/2Sareprofessess/ec/Z7cco/z/70/e"f51o尸f力e"ewroeioc/toi^sa/^arsti/s"J/w.■ATJcad.Sc/.;7"fi"7i7。舉例來說，因?yàn)槠鋺?yīng)用可消除面部皺紋及面部不對(duì)稱及緩解痙孿性疾病的癥狀學(xué)而最常被用于臨床實(shí)踐及化妝品中的A型肉毒桿菌毒素截短神經(jīng)元SNAP-25蛋白質(zhì)。此SNAP-"蛋白質(zhì)對(duì)于神經(jīng)分泌非常重要，因?yàn)槠渑c引導(dǎo)及控制嚢泡中累積的乙酰膽堿釋放的蛋白質(zhì)復(fù)合體(稱為SNARE或融合復(fù)合體)形成有關(guān)。該融合復(fù)合體的核心是由位于突觸前質(zhì)膜上的突觸融合蛋白和SNAP-25蛋白質(zhì)與位于囊泡質(zhì)膜上的突觸嚢泡蛋白(synaptobrevin)或VAMP蛋白質(zhì)形成W7-J5J入該融合復(fù)合體的主要功能是移動(dòng)裝載神經(jīng)遞質(zhì)(乙酰膽堿)的嚢泡靠近并將其放置接觸突觸前質(zhì)膜/^/ai:osiV.5^力eZ/era2Z/o7ecu7ardescr/;7"'0/7"PAj^/o/.76，J-2久.^^fon兄及,re^/w〃'o/7"iVa&reW7-JJJ/。如此有利于為應(yīng)答鈣離子濃度上升而造成兩個(gè)質(zhì)膜融合，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)釋放。該嚢泡融合和錨定SNARE蛋白質(zhì)復(fù)合體因此成為控制神經(jīng)分泌的重要目標(biāo)。截短任何形成該融合復(fù)合體的蛋白質(zhì)防止其組合，因而抑制囊泡釋放及調(diào)節(jié)神經(jīng)元胞吐。目前本領(lǐng)域知道源自形成SNARE復(fù)合體的蛋白質(zhì)序列的特定肽類可抑制神經(jīng)元胞吐，諸如源自SNAP-25蛋白質(zhì)的氨基及羧基結(jié)構(gòu)域的肽類/Xp7s/7tf/.尸,，5/ser/.丄，j^/erM,Ferrer-#o"〃e7丄K,,,Cs力S7es/.#.a/^尸276ertI&(7夕夕"Matre/ease"a/7ap/,"'aw/7a;7W/.J/;/.7buW.J夕，Si/p/7人丄'^^-^<5;￥e/"尸.尸.，j9a"ei72gerAa/2d,/7so/2#<7夕夕""5^J,—2Ja/^^F"a;^0ag邁i/3i/7^/ye邁e/2t/刀t力e/7/2a7JcacT.Sc/.〃WW，W7J-JW7《.尸errer—^o/^/e/丄K，^/O'errez厶，J/7/a"(//.戶.，res/.,677J.,P7/n'e^raS.，AVer/.丄，Jd/ers/7if#0/7"/(^i^W"77e26-zz7erpe/〃cTe/.J/.，F(xiàn)errer—J/oo"'e7丄K.，Ae2'g/.丄，^/0/7ta7Ma/2f/V7/n'e^ra&(7夕夕JJpe/^/de邁/邊/csf力ecar6o;r7-teriZ7//7s/doiz7ai/2尸SA^Ze^LJ7《J^一4J/^;f2'errezr//22'e^raS.,ii/eda/.,Ferrer—#c/2f/e7j.K，Ca/2ares/.a/7d#o/^a/Gi^"pe/〃(/ef力eC—ter邊/力a7se《we刀ceCiftVlP-^5/"力/6/7ssecrefoiyyes/c/edoci://^//c力ro則/77//.A/o/.C力復(fù)"2，甜4-甜力A/a錯(cuò)-臉aC,，(.,#er//70/.^，P7//e^raS.，6^f/errez丄.,戶erez-戶fly《f.a/^尸errer"/l/b/2〃e7A(7M^，W//ep"espa〃er/2eda/Yerf力ere^;/"e"票j^,.s"/.腸露力e瓜化源自突觸融合蛋白氨基酸序列的肽類/"船"/"尸.，5^7//asA，K2z^/ez/.，j/77f力ef/cpe/^/dess力(9『f力e)7Jreg/anatt力eC—fer邁2'/2a/c^/5fl//7o/*s/z^au'/7—Jcrz/c/'a/ZVrCa^—6i/f"c^尸orgi/a"c^//ze5，一/^a邊邁a—^力/0/^7r//7/c^/7A3fe-//7i/i7cef/secret/oz""/oc/e邊./,W《2W-2。J厶源自突觸嚢泡蛋白氨基酸序列的肽類"or/7/7/e尸.，Ze7oye尸.，F(xiàn)ot/ri3/e-Z2/ysir/C.,Wc^wesA尸.a/2d尸ow/a//2pro7i/7e一r/c力pe/^idess/owst力eW—ter邁/力a7tfo邁a//3of/Vr膽濯-e篤一"s"/.腸/.，，雄M-憶緣突源自觸結(jié)合蛋白氨基酸序列的肽類/^e力"i7.戶,，"r/^erAa/2d戶roc.ScAW,JM77-7〃W、及源自snapin蛋白氨基酸序列的肽類/7"iY///.，&a/cT5^/2#么A(7夕夕刃fra/s邊/^/o/7"A"a亡jYewroyc/.2，HiK/2</。相同的，通過合理設(shè)計(jì)或通過跟蹤可千擾SNARE復(fù)合體形成的合成性化學(xué)庫所獲得的抑制神經(jīng)元胞吐的合成肽類也曾被描述/5/a/2es-WraC.,尸a^or^r.，此類化合物的產(chǎn)業(yè)應(yīng)用受到限制。美容工業(yè)已大力發(fā)展模擬肉毒桿菌毒素專門用于治療和預(yù)防表情紋形成的作用的化合物/^/ez-^27/esfer&,f/及,Ci/fierrez丄.V.,戶Srez-戶a7《2《JW-""入具體地i兌，Lipotec，S.A.的專利EP1，180，524描述具有抗皺功能的衍生自SNAP-25蛋白質(zhì)氨基末端片段的肽類，并且國際專利申請(qǐng)W097/34620也描述可抑制神經(jīng)元胞吐的衍生自SNAP-25蛋白質(zhì)氨基酸序列特別是源自其羧基末端區(qū)域、或源自突觸嚢泡蛋白或源自突觸融合蛋白的肽類。上述專利沒有一個(gè)涉及SNAP-25蛋白質(zhì)的不可逆的化學(xué)修飾衍生物作為神經(jīng)元胞吐的調(diào)節(jié)劑。專利EP1，180，524描述了潛在的可逆的化學(xué)修飾的SNAP-25蛋白質(zhì)氨基末端的肽類，以增加其生物利用度及便于通過血腦屏障和上皮組織，諸如酯化天冬氨酸及谷氨酸殘基的側(cè)鏈，該肽隨后將在活體內(nèi)由細(xì)胞內(nèi)酯酶降解，恢復(fù)為具有生物活性的未經(jīng)修飾的肽。意外的是，本發(fā)明的申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)對(duì)該肽類的氨基和羧高抗性，導(dǎo)致它們作為神經(jīng)元胞吐調(diào)節(jié)劑作用的更長持續(xù)時(shí)間，更意外的是它們?cè)诨铙w外的療效相對(duì)于未修飾肽可增加2至30倍。以脂鏈修飾蛋白質(zhì)若發(fā)生在蛋白質(zhì)序列的氨基基團(tuán)上被稱為不可逆修飾，不論是它們的氨基末端或賴氨酸殘基的側(cè)鏈，但若發(fā)生在半胱氨酸殘基的硫醇基團(tuán)上則被認(rèn)為是可逆的，因?yàn)榻?jīng)修飾的肽或蛋白質(zhì)在活體內(nèi)會(huì)被對(duì)應(yīng)的硫酯酶水解/他geeA/.(7"W"/.夕7,JW《々M/邁6y&"2'0厶夕，W《-U4入現(xiàn)有技術(shù)描述以脂肪酸鏈衍生物不可逆的修飾肽類的實(shí)例，其目的為改善它們活體內(nèi)療效、增加它們通過皮膚的滲透/Z/'/^/7era/7d"G"贈(zèng)""/o7og/cW〃ac〃Fe/7e/7/!7f/es.'尸ro邁a/s6orafor/々e/7c力cwr/051/0^s/wc/7oi7s/sir//carejwodi/""/W./.C0;y/z7etW,2"7-i7c57或?qū)崿F(xiàn)更好的免疫應(yīng)答以發(fā)展成為潛在的疫苗/^力e/yA,C/w/7/7/t7/.，^"i^aw"/.，尸/sc/ery^a///ere及C"/77ef/.《(^^i7prere/7t/7e7acc/z2eresesrc力atf力e力7Vi5Vt力e//pope/^/de^cc/"ea/7/roac力"TAerap/ed"。，^/J-2^7，以及誘導(dǎo)對(duì)細(xì)菌尸orf力efrea^ze/7to尸7卩e//2尸ect/o/5""^jJ77e/^^p//7."r柳"，"J夕-"W或?qū)φ婢?.3/2dF.?！ㄖ?JC0u;7ofj/z〃/w/^s/a/2d1n〃6a"er/a/更高的細(xì)胞毒作用。這種修飾不一定造成該肽類在活體外的療效改變；舉例來說，GHK三肽的十六?；桓淖兤湔T導(dǎo)纖維母細(xì)胞合成膠原的carepr油""M/.C膽".5W,",，一夕W，所以本領(lǐng)域修飾肽其活體外療效將是會(huì)增加、降低或不改變。由共價(jià)連接重復(fù)性聚乙二醇單位的方式對(duì)肽類及蛋白質(zhì)進(jìn)行不可逆的化學(xué)修飾稱為"聚乙二醇化"，其目的基本上是為了增加肽類及蛋白質(zhì)的活體內(nèi)半衰期、降低其毒性及減少其免疫原性及抗原性，這在本領(lǐng)內(nèi)也是公知的/^focsLK,J6wcAowh'A,Asr.,Z7aWs,.尸.a/7d戶a/cz〃i:C.(7夕Z^"戶re/wrafiono/*a"0/2—2'/ZM/u/7c^e/2/cri/rfz6erg/.，厶,/062yas力/兄A，/oAa/as//丄丄.，efa/.(7夕《7乂"rreaf邁e/2to/"a(/e/7os//2ef/ea邁/z7ssede/Vc/e/rc/『/f力JJf,5《夕一5夕(5"，'fatre見K^/夕i^,"http://Z7邁w7c^e"/c/7/o,/70//"力y/e"eg/yco/"/./邊/z7W20/."《2M-"J,'^/2g《C.，戶a/丄."e6i/7si"http://K，尸/fzGera/d",/.fl/2d尸asfs/7/.(7夕夕Jfra/7s/"or邁/z25"^row^力factorocfl/2d尸sei/do/z70/7sseic^ojr//"Cs/2cerJJ,^5"《《一^^々6Vari:兄，0"o/,尸w力#《"'<2/7,Morfe/7se/z".，fes//邊f(xié)lf7.，CAs/^,C力wM/iri:u「.，w/7//o//e/^//e/7eg/7c0/"/.^io厶C力e瓜27人^i^i一^夕77/〃e/邁/7r07i/3gt力e//y/yoacf/pi0^fr/c力osa/^力i/zs"e-d/re"ed/7egy7s〃0/7"5W.(!5",HarrisAe「."r"g""cor.2,Z^-2W7?，F(xiàn)有技術(shù)中的實(shí)例描述為了改善肽類和蛋白質(zhì)分布及排泄的藥理學(xué)特性及在不需改變它們活體外生物活性下改善它們活體內(nèi)生物活性所進(jìn)行的修飾，但是這些實(shí)例并未提到潛在的聚乙二醇化可增加蛋白質(zhì)的活體外生物活性，相反的，在諸如聚乙二醇化干擾素的實(shí)例中其活體外活性相對(duì)于天然干擾素是下降的/ia乂'e/^erAe^//匯，^Ka/d尸eWer&(7"""Weo//>e^7./^er/e_rana/尸a一2a"〃AT^f戶e^3S/^)/orf力etrea^ze/tAepa〃〃s(7"脅."rwgZ>e//r.紐5"仏J77-W。意外的是，本發(fā)明顯示源自SNAP-25蛋白質(zhì)的肽序列的不可逆化學(xué)修飾可增加該序列的神經(jīng)元胞吐抑制功效?，F(xiàn)有技術(shù)并未顯示該功效一定會(huì)增加該肽類的抑制作用，因此本領(lǐng)域技術(shù)人員無法推論出要增加肽類抑制神經(jīng)元胞吐能力所需要的修飾特性。因此本發(fā)明為存在需求提供一種新穎的解決方案，其包含發(fā)現(xiàn)源自SNAP-25蛋白質(zhì)的不可逆化學(xué)修飾肽序列，其相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)中已
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種簡單有效且無風(fēng)險(xiǎn)的調(diào)節(jié)神經(jīng)元胞吐的解決方案，其包含施用包含至少一種具有源自SNAP-25蛋白質(zhì)的氨基酸序列至哺乳動(dòng)物身體。因此，本發(fā)明的第一個(gè)方面涉及可調(diào)節(jié)神經(jīng)元胞吐的通式(I)的肽R廣AA-R2(I)其立體異構(gòu)物及其外消旋或非外消旋混合物，及其美容或藥學(xué)上可接受的鹽類，其中AA是3至40個(gè)包含在氨基酸序列SEQIDNO.1中的相鄰氨基酸的序列；^是選自H或烷基、芳基、芳烷基或?；?；且R2是選自經(jīng)脂肪族或環(huán)狀基團(tuán)取代或未經(jīng)取代的氨基、羥基或硫醇基中；條件是當(dāng)R!是H或乙酰基時(shí)，R2不是未經(jīng)取代的氨基、羥基或硫醇基。通式(I)所示的肽的優(yōu)選結(jié)構(gòu)是其中R!是H或乙酰基或飽和或不飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀&至"?；鶊F(tuán)或聚乙二醇聚合物；R2是經(jīng)飽和或不飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀G至Cm脂肪族任意取代的氨基或羥基；條件是當(dāng)K是H或乙酰基時(shí)，R2不是未經(jīng)取代的氨基或羥基。更優(yōu)選的結(jié)構(gòu)是其中該聚乙二醇聚合物是ooH3C^fN^^O^^O^^O^^N^^^、HH^/n其中n可從1至100不等，且更優(yōu)選的是其可從1至5不等。此外，優(yōu)選的結(jié)構(gòu)是其中R!是化學(xué)式CH3-(CEUfC0-的?；渲衜可從1至22不等。本發(fā)明的肽類可以立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物存在；舉例來說，形成它們的氨基酸可具有L_、D-構(gòu)型，或可各自獨(dú)立為外消旋形式。因此根據(jù)不對(duì)稱碳的數(shù)目及存在何種異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物，可能獲得異構(gòu)體混合物以及消旋體或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物或純的非對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體。本發(fā)明的肽的優(yōu)選結(jié)構(gòu)是純的異構(gòu)體，即對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體。在本發(fā)明中，術(shù)語"脂肪族"涉及飽和或不飽和的直鏈或環(huán)狀基團(tuán)。本發(fā)明所使用的術(shù)語"烴基"舉例來說包含烷基、烯基或炔基。術(shù)語"烷基"涉及飽和的直鏈或支鏈烴基，包括例如甲基、乙基、異丙基、異丁基、叔丁基、庚基、十二基、十六基、十八基、戊基、2-乙基己基、2-甲基丁基、5-甲基己基等。術(shù)語"烯基，，涉及具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵的不飽和直鏈或支鏈烴基，諸如乙烯基。術(shù)語"炔基"涉及具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵的不飽和直鏈或支鏈烴基。術(shù)語"環(huán)狀基團(tuán)"涉及封閉的烴環(huán)，其可被分成脂環(huán)族、芳香族或雜環(huán)基團(tuán)。術(shù)語"脂環(huán)基團(tuán)"涉及具有脂肪族類似特性的環(huán)狀烴基。術(shù)語"芳香族"或"芳基"涉及單環(huán)或多環(huán)的芳香烴基。術(shù)語"雜環(huán)基團(tuán)"涉及封閉的烴環(huán)，其中該環(huán)的一個(gè)或多個(gè)原子是碳以外的成分(例如氮、氧、硫等)。術(shù)語"聚乙二醇聚合物"涉及經(jīng)取代或未經(jīng)取代的包含重復(fù)性-CH2CH2(K^團(tuán)單位的烴鏈。如在本
技術(shù)領(lǐng)域：
所了解的，高度取代的存在不僅是被接受而是更為推薦的。因此，本發(fā)明的肽可被取代。為了簡化本發(fā)明的說明書，"基團(tuán)(group)"和"段(block)"將被用來區(qū)別允許取代或可被取代的化學(xué)物種(基團(tuán))和不允許取代或無法被取代的化學(xué)物種(段)。這樣，當(dāng)術(shù)語"基團(tuán)"被用于描述化學(xué)取代基，該被描述的化學(xué)物質(zhì)包括未被取代的基團(tuán)及包含0、N或S原子的基團(tuán)。另一方面，當(dāng)術(shù)語"段，，被用來描述化學(xué)化合物或取代基時(shí)，只有未被取代的化學(xué)物質(zhì)可被包括。舉例來說，"烷基基團(tuán)"的表示方式不只包括開放鏈的飽和烷基化合物諸如甲基、乙基、丙基、異丁基等，同時(shí)也包括包含其它現(xiàn)有技術(shù)的已知的取代基的烷基取代基諸如羥基、烷氧基、氨基、羧基、羧酰胺、卣素原子、氰基、硝基、烷基磺?；捌渌?。這樣，"烷基基團(tuán)，，包括醚、卣烷基、醇、硫醇基、羧基、胺、幾烷基、磺烷基、胍基團(tuán)及其它。另一方面，"烷基段"的表示方式僅限于包括開放鏈的飽和烷基取代基，諸如甲基、乙基、丙基、異丁基等。本發(fā)明中"源自SNAP-25蛋白質(zhì)的氨基酸序列的氨基酸序列"是指任何包含在SEQIDNo.l所定義的SNAP-25蛋白質(zhì)氨基酸序列中的氨基酸序列或片段，或任何通過突變、插入、刪除或取代至少一個(gè)氨基酸或通過遺傳密碼簡并而與包含在SEQIDNo.l序列中的序列不同的氨基酸序列，條件是該序列對(duì)應(yīng)具有SNAP-25蛋白質(zhì)活性的肽。該突變、插入或取代可借助于基因編碼的氨基酸或非編碼的氨基酸發(fā)生，不論該氨基酸是天然或合成的，諸如但不限于瓜氨酸、鳥氨酸、肌氨酸、鎖鏈素、正纈氨酸、4-氨基丁酸、2-氨基丁酸、2-氨基異丁酸、6-氨基己酸、1-萘基丙氨酸、2-萘基丙氨酸、2-氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、4-氯苯基丙氨酸、2,3-二氨基丙酸、2，4-二氨基丁酸、環(huán)絲氨酸、卡尼汀、胱氨酸、青霉胺、焦谷氨酸、噻吩丙氨酸、羥脯氨酸、別異殼氨酸、別蘇氨酸、六氫異煙酸、異絲氨酸、苯甘氨酸、抑制素、P-丙氨酸、正亮氨酸、N-甲基氨基酸、p-氨基酸或Y-氨基酸等以及它們的衍生物。合成氨基酸的清單可見于文獻(xiàn)"Unusualaminoacidsinpeptidesynthesis"byRobertsD.C.andVellaccioF.，inthePeptides,Vol,5(1983)，ChapterVI，GrossE.andMeienhoferJ.,Eds.，AcademicPress,NewYork,USA或該領(lǐng)域?qū)ｉT7>司的商業(yè)目錄中，諸如NeoMPS，Bachem，Novabiochem，Sigma-Aldrich，PeptidesInternational,AdvancedChemTech，Chem-Impex，MaybridgeChemical,ChirotechTechnology,PeninsulaLaboratories或RSPAminoAcidAnalogues等。在本發(fā)明衍生自SEQIDNo.1所定義的SNAP-25氨基酸序列且經(jīng)不可逆化學(xué)修飾的肽類中，優(yōu)選的序列是那些具有包含在SEQIDNo.2所定義的SNAP-25蛋白質(zhì)的氨基末端區(qū)域、或SEQIDNo.3所定義的SNAP-25蛋白質(zhì)的羧基末端區(qū)域的序列中的氨基酸序列的序列，更優(yōu)選的是包含在SEQIDNo.4所定義的殘基10至22之間所包含的區(qū)域、或包含在SEQIDNo.5所定義的殘基25至40之間所包含的區(qū)域、或包含在SEQIDNo.6所定義的殘基65至81之間所包含的區(qū)域、或包含在SEQIDNo.7所定義的殘基181至206之間所包含的區(qū)域、更具體為包含在SEQIDNo.8所定義的殘基12至19之間所包含的區(qū)域、或包含在SEQIDNo.9所定義的殘基26至38之間所包含的區(qū)域、或包含在SEQIDNo.10所定義的殘基68至79之間所包含的區(qū)域、和特別是包含在SEQIDNo.11所定義的殘基12至17之間所包含的區(qū)域。本發(fā)明也包括實(shí)質(zhì)上與源自SNAP-25蛋白質(zhì)氨基酸序列的不可逆化學(xué)修飾肽類同源的肽類。"實(shí)質(zhì)上同源的肽類"被認(rèn)為是指那些與SEQIDNo.1序列具有至少60°/。、優(yōu)選80%及更優(yōu)選95%—致性的氨基酸序列。"一致性百分比，，涉及二個(gè)經(jīng)最佳比對(duì)比較的氨基酸序列之間一致的氨基酸百分比，其中該百分比僅為統(tǒng)計(jì)性，二個(gè)氨基酸序列之間的差異隨機(jī)遍布在序列中。"最佳比對(duì)"是被了解為比對(duì)氨基酸序列以產(chǎn)生更高的一致性百分比。一致性百分比的計(jì)算是測定二個(gè)比較序列中氨基酸相同的一致性位置的數(shù)目，將一致性位置的數(shù)目除以比較位置的數(shù)目，得到的結(jié)杲乘以100以獲得二個(gè)序列之間的一致性百分比。二個(gè)氨基酸序列之間的序列比較可由人工或通過計(jì)算機(jī)程序卞者:ft口BLAST(BasicLocalAlignmentSearchTool)算,法進(jìn)4亍，其可通過網(wǎng)絡(luò)在網(wǎng)站http://www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/上取得。本發(fā)明所提供的肽的美容或藥學(xué)上可接受的鹽是包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。"美容或藥學(xué)上可接受的鹽"包括通常用于形成金屬鹽或酸加成鹽的鹽，不論是有機(jī)酸加成鹽(諸如醋酸鹽、檸檬酸鹽、油酸鹽、三氟醋酸鹽、草酸鹽或葡糖酸鹽等)或無機(jī)酸加成鹽(諸如氯化物、硫酸鹽、硼酸鹽或碳酸鹽等)。該鹽的性質(zhì)并不重要，條件是為美容或藥學(xué)上可接受的。本發(fā)明的肽的美容或藥學(xué)上可接受的鹽可由現(xiàn)有技術(shù)所熟知的常規(guī)方法獲得。本發(fā)明的肽的合成可根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)所熟知的常規(guī)方法進(jìn)行，例如采用固相肽合成法/"&ew"/,J/.a/2tfr卯/2g/,".廣"《W"So/idWocir尸or6f，i7/2'/20/'s.^c^a/3zsi:7^a/dS0cffl"zsl7丄(7夕《W'T力e厶/0/^—/^7//3邁5，戶.，爿76er/c/0,尸.a力t/67rs/f，f.戶ro&2'/2;y"C7GAoca^Mi7^Z,^S^/、溶液合成、固相合成及溶液合成法的組合或酶合成法/Iu///zfl/223/r.^Z夕《W"尸roreasesasC力e邊.25i;《^^-"J《/。該肽也可通過經(jīng)基因工程修飾或未修飾以產(chǎn)生所需序列的菌株發(fā)酵，或通過控制釋放包含至少該所需序列的肽片段的動(dòng)物或植物來源，優(yōu)選為植物來源的蛋白質(zhì)水解來獲得。舉例來說，獲得本發(fā)明的肽的一種方法是其中具有游離羧基或其反應(yīng)衍生物的本發(fā)明的肽的片段是與具有含至少一個(gè)游離氫原子的氨基基團(tuán)的互補(bǔ)片段反應(yīng)以形成酰胺類鍵，其中如果存在不參予形成酰胺類鍵的所述片段官能團(tuán)，那么該官能團(tuán)是由暫時(shí)或永久的保護(hù)性基團(tuán)方便地保護(hù)。其它獲得本發(fā)明的肽的方法的實(shí)例是其中具有離去基團(tuán)諸如甲苯磺?；⒓谆酋；柏端鼗鶊F(tuán)等的本發(fā)明的肽的片段是與具有含至少一個(gè)游離氫原子的氨基基團(tuán)的互補(bǔ)片段借助于親核取代反應(yīng)的方式反應(yīng)，其中如果存在不參予N-C鍵形成的所述片段官能團(tuán)，那么該官能團(tuán)是由暫時(shí)或永久的保護(hù)性基團(tuán)方便地保護(hù)。保護(hù)性基團(tuán)的實(shí)例、它們的插入及刪除描迷在文獻(xiàn)A7ree/e71.R(7夕<$7"尸ro&c"Vegr卯/^5.a/id5^epparcfA.C.(7夕《""5^7/cT戶力ase尸e/7"Ve5>/7^e<y/;爿/7i"ac〃ca/a;7;7roac力"Z/Zd尸ordto/rem7/戶re^7哞。術(shù)語"保護(hù)性基團(tuán)，，也包括使用于固相合成中的聚合性支持物。當(dāng)該合成完全或部分在固相中進(jìn)行時(shí)，下列提到的可作為本發(fā)明的方法中所使用的固相載體由聚苯乙烯、聚乙二醇接枝聚苯乙烯等所制成的載體，諸如對(duì)甲基二苯甲胺樹脂(MBHA)/^""e^sd.//z7/rc^e(/so7/V"/7力s5"e5y/7f力es/51;e/7〃^eawitfes"戶e;〃^es2,^5"-J。/、2—氯三苯甲基樹月旨/YaAsr7os,fa"/""/.,if/7e;〃V-/Va^Z7e/^e/2/zz/f力flrze/7.i57/7Sflfzroc2—c力/orc^ri'0^c力/or/ifzi/rS7"^AeseFanZei;/5—^asfr//7/"refraAetfro/jZe".J《J^/7—J夕57/、TentaGel⑧樹月旨(RappPolymereGmbH)、ChemMatrix⑧樹脂(MatrixInnovation,Inc)等，其可包括或不包括允許化合物脫保護(hù)和同時(shí)從該聚合性載體上裂解的不穩(wěn)定間隔物(spacer)，諸如5-(4-氨基甲基-3，5-二甲氧基苯氧基)戊酸(PAL)/J/6er/c/o尸.,iT/7e/'6-Cordo/7/er乂,A/fl/^/s加51，fera厶,a/^7/ca^yoioTf力eJ-<V-(^-/7wore/7y/i!7etfi/7oA7car6an//Ja/z72'/70i27et/j^一J,5—di邊etAoA7"一P力e/30Jsrj^ra/er/cac/dAa/2cf/e/Yrf力e^0//d—/7力flseS7"f力es/so/*C—fer/z///^/;e;^/^efl/z/de51氨基甲基(aminometily)-(2，4-二甲氧基苯基)苯氧醋酸(AM)/^/"ir^(7夕(？〃sy/7f力es/so/*protectee//7e/7t/ife/Va^zze/^susi/iga亡〖/3/女0;*^—￡//;7力6"/_/—/6(力//65戶(5『res/""refra力edro/2Ze".Z，J7《7-J7夕W、Wang/Ta/^&&〃夕7""iroArfte/izy/Ge瓜夕J，2"》-7"J/等。本發(fā)明的肽可通過任何導(dǎo)制該化合物以包含它們的組合物的形式與哺乳動(dòng)物，優(yōu)選為人的身體上的作用部位接觸的方式給予以調(diào)節(jié)神經(jīng)元胞吐。從這個(gè)角度講，本發(fā)明提供一種包含至少一種通式(I)的肽或其美容或藥學(xué)上可接受的鹽的美容或藥學(xué)組合物。該組合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)方法制備。本發(fā)明的肽是以可達(dá)到所需效果的美容或藥物有效濃度被用于本發(fā)明的美容或藥物組合物中；優(yōu)選為在o.oooooooi%(重量)和20%(重量)之間；優(yōu)選在0.00001%(重量)和10°/。(重量)之間及更優(yōu)選在0.0001%(重量)和5%(重量)之間。本發(fā)明的肽對(duì)象根據(jù)它們序列的特性或它們?cè)诎被棒然说男揎椂胁煌乃苄?。不溶于水的肽可溶解于常?guī)的美容或藥學(xué)上可接受的溶劑中，諸如乙醇、丙醇或異丙醇、丙二醇、甘油、丁二醇或聚乙二醇。本發(fā)明中必須被給予以治療病理狀態(tài)的肽和/或藥物組合物的藥物有效量以及其劑量將視一些因素而定，包括患者的年齡、病癥、該病損或疾病的嚴(yán)重性、給藥方法及頻率以及所使用的特定肽。包含本發(fā)明的肽的藥物組合物可具有任何給藥形式例如固體或液體，例如可經(jīng)任何適當(dāng)途徑給予例如口服、鼻道、非腸道、經(jīng)直腸、局部或經(jīng)皮，為此它們將包含必須的藥物賦形劑以配制成所需的給藥形式。在本發(fā)明中，術(shù)語"非腸道，，包括皮下、皮內(nèi)、血管內(nèi)注射諸如靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、脊推、顱內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、鞘內(nèi)及腹腔內(nèi)注射，以及任何其它類似的注射或輸注技術(shù)。有關(guān)醫(yī)學(xué)產(chǎn)品給藥的不同的醫(yī)藥形式和用于獲得它們的必要賦形劑的回顧可見于例如"TratadodeFarmaciaGal6nica，，，C.FaulfiTrillo，1993，Luz&n5，S.A.Ediciones，Madrid。本發(fā)明的肽也可被預(yù)先加入美容或藥物持續(xù)釋放系統(tǒng)和/或栽體系統(tǒng)中諸如脂質(zhì)體、毫米顆粒、微米顆粒及納米顆粒、海綿、嚢胞、微團(tuán)、毫米球、微米球及納米球、脂球體、毫米膠囊、微米膠嚢及納米膠囊、以及微米乳劑及納米乳劑，為了達(dá)到活性成分更大的穿透力和/或改善其藥物代謝動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)特性。該控制釋放制劑可由現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法制備，其可通過例如局部給藥包括粘性貼劑、或經(jīng)口、經(jīng)直腸或通過皮下在、或通過直接在身體特定部分植入，且必須優(yōu)選地釋放相對(duì)穩(wěn)定量的本發(fā)明的肽。該控制釋放制劑所包含的肽的量將視例如給藥部位、本發(fā)明的釋放肽的釋放動(dòng)力學(xué)及釋放時(shí)間以及所欲治療或預(yù)防的病癥的特性而定。本發(fā)明的肽也可吸附在固相有機(jī)聚合物或礦物質(zhì)栽體上諸如滑石、皂粘土、硅石、淀粉或麥芽糊精等。包含本發(fā)明的肽的美容或藥物制劑可被用于供局部施用的不同類型的制劑中，諸如但不限于霜?jiǎng)⒂秃?或二甲硅油(silicon)在水中的乳劑、水在油和/或二甲硅油中的乳劑、油類、乳制品、香油、泡沫、洗劑、凝膠、擦劑、漿液、肥皂、軟骨、摩絲、油骨、棒(bars)、筆(pencils)及噴劑，包括"不須沖洗，，及"需洗凈，，的制劑，也可由本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的技術(shù)被加入到不同類型的固相配件中諸如藥巾、凝膠、粘性(或無粘性)貼片或面膜，或可被包含于不同的化妝品方面的產(chǎn)品中諸如粉底、乳液、卸妝乳、遮瑕骨、眼影及唇彩等。該肽也可被加入到供制造直接與身體皮膚接觸的衣服的織物中，擦、通過身體濕度、通過皮膚pH值或通過身體溫度釋放。衣服、織物于現(xiàn)有4支術(shù)Z^c力aa6C.iT."/邁/7re^7"http://^尸a辦r/cs^/7力飾roca卿/es"，鮮尸/腳/煩/We/續(xù)&f，""場/Zc"2'o/優(yōu)選的衣服是繃帶(bandages)。本發(fā)明的美容或藥物組合物對(duì)象可被應(yīng)用于需要治療或照顧的身體區(qū)域，通過皮下注射、真皮內(nèi)注射、蒸氣包裹的方式或通過離子透入法的方式以實(shí)現(xiàn)更多的有效成分穿透的目的。施用區(qū)域是由所欲治療的病癥的特性決定。優(yōu)選的施用區(qū)域是具有表情紋的前額區(qū)域以及眉毛之間區(qū)域、嘴部周圍和/或眼睛周圍的皺紋及細(xì)紋。本發(fā)明所要求保護(hù)的美容或藥物組合物可包含其它經(jīng)常用于照顧、清潔及治療皮膚的組合物中的成分，諸如但不限于乳化劑、潤膚劑、有機(jī)溶劑、皮膚調(diào)理劑諸如濕潤劑、a羥酸、潤濕劑、維生素、色素或染料、凝膠聚合物、增稠劑、軟化劑、除皺劑、可減少或消除眼袋的藥劑、美白或脫色劑、去角質(zhì)劑、抗老化劑、捕捉自由基和/或抗大氣污染的藥劑、一氧化氮合成酶抑制劑、抗氧化劑、抗糖化劑、抗微生物劑、抗真菌劑、刺激皮膚或表皮大分子合成和/或可防止它們降解的藥劑諸如刺激膠原合成的藥劑、刺激彈性蛋白合成的藥劑、刺激核心蛋白聚糖合成的藥劑、刺激層粘連蛋白合成的藥劑、抑制膠原降解的藥劑、抑制彈性蛋白降解的藥劑、刺激纖維母細(xì)胞增生的藥劑、刺激角質(zhì)形成細(xì)胞增生的藥劑、刺激角質(zhì)形成細(xì)胞分化的藥劑、刺激脂質(zhì)及角質(zhì)層組分(神經(jīng)酰胺、脂肪酸等)合成的藥劑、皮膚舒緩劑(relaxingagent)、刺激糖胺聚糖合成的藥劑、固化劑、去妊娠紋齊'J(anti—stretchmarksagents)、安定齊寸(calmingagent)、抗炎劑、作用于毛細(xì)血管循環(huán)和/或微循環(huán)的藥劑、作用于細(xì)胞代謝的藥劑、刺激和/或抑制黑色素形成的藥劑、欲改善真皮-表皮交界處的藥劑、防腐劑、香料、螯合劑、植物提取物、精油、海洋提取物、由生物發(fā)酵得到的藥劑、礦物鹽、細(xì)胞提取物及遮光劑(可抗紫外線A和B的有機(jī)或礦物性光保護(hù)劑)等，條件是它們與該組合物中的其它組分并該其它成分的特性可以是合成的或天然的諸如植物提取物，或可來自生物發(fā)酵程序。本發(fā)明的其它方面涉及美容或藥物組合物，其包含美容或藥物有效量的至少一種本發(fā)明的肽并且也包含美容或藥物有效量的至少一種具抗皺和/或抗老化活性的提取物例如但不限于葡萄(W〃sp/z7/'尸era)、政瑰果油(Aosaca"/"fl)、姜黃(Ci/rcwz/a7o/2^s)、香才艮秀尾(/Wspa"油)、可可(T力eo6ro/z7acacao)、銀杏(67/2i:go6"o6a)、或鹽藻("w2flh'e7/a^///2fl)提取物等，或也包含至少一種具抗皺和/或抗老化活性的合成化合物、提取物或生物發(fā)酵產(chǎn)物例如但不限于Sede函上市的Matrixyl、Pentapharm上市的Vialox⑧或Syn-ake⑧、Cognis上市的Myoxinol、Exsymol上市的AlgisumC或HydroxyprolisilaneCN、Lipotec上市的Argireline、Leuphasyl、Aldenine、Decorinyl、DecorinoP或Lipochroman、InstitutEuropeendeBiologieCellulaire上市的Kollaren、Vincience上市的Collaxy^或Quintescine、釣離子通道拮抗劑諸如阿爾維林、錳或鎂鹽、某種仲胺或叔胺、視黃醇及其衍生物、艾地苯醌及其衍生物、輔酶Q10及其衍生物、乳香酸及其衍生物、Y-氨基丁酸或氯離子通道激動(dòng)劑等。本發(fā)明的組合物可包含或可與止痛化合物和/或抗炎化合物組合給予，其目的是減少敏感性皮膚的腫脹及刺激。類固醇型化合物諸如氫化可的松、非類固醇型化合物諸如對(duì)乙酰氨基酚或乙酰水楊酸或具有內(nèi)在止痛及抗炎活性的天然提取物或精油。本發(fā)明的肽抑制神經(jīng)元胞吐的作用機(jī)制與肉毒桿菌毒素類似，因此可以認(rèn)為該肽可有效治療面部皺紋和/或面部不對(duì)稱以及治療出現(xiàn)肌肉痙攣的病癥諸如難產(chǎn)(dystonias)、斜視、眼瞼痙攣、斜頸、抽搐等。因此本發(fā)明的其它方面涉及至少一種通式(I)的肽在制備治療那些哺乳類中(特別是人)需要神經(jīng)元胞吐調(diào)節(jié)的病癥的美容或藥物組合物中的用途。本發(fā)明的其它方面涉及至少一種通式(I)的肽在制備用于治療、清潔或照顧皮膚的美容或藥物組合物中的用途。本發(fā)明的其它方面涉及至少一種源自SNAP-25蛋白質(zhì)氨基酸序列的不可逆化學(xué)修飾美容或藥物組合物中的用途。本發(fā)明的其它方面涉及至少一種源自SNAP-25蛋白質(zhì)氨基酸序列的不可逆化學(xué)修飾肽在制備用于治療那些出現(xiàn)肌肉痙攣的神經(jīng)障礙或病態(tài)諸如難產(chǎn)、斜視、眼瞼痙攣、斜頸、抽搐等的美容或藥物組合物中的用途。本發(fā)明的其它方面涉及一種用于治療那些哺乳動(dòng)物中(特別是人)需要神經(jīng)元胞吐調(diào)節(jié)的病癥的美容或藥物方法，其包含給予有效量的至少一種通式(I)的肽，優(yōu)選是包含該肽的美容或藥物組合物的形式。本發(fā)明另外提供一種用于減少和/或消除面部皺紋或用于治療面部不對(duì)稱的美容或藥物方法，其包含向面部皮膚施用包含至少一種本發(fā)明的肽或其美容或藥學(xué)上可接受的鹽的美容或藥物組合物。本發(fā)明也提供一種用于治療那些出現(xiàn)肌肉痙攣的神經(jīng)障礙或病態(tài)諸如難產(chǎn)、斜視、眼瞼痙攣、斜頸、抽搐等的美容或藥學(xué)方法，其包含施用包含至少一種本發(fā)明的肽或其美容或醫(yī)藥上可接受的鹽的美容或藥物組合物。施用頻率視各每個(gè)受試者的需求可具有廣泛差異，建議的施用范圍從一個(gè)月一次至一天10次，優(yōu)選為一周一次至一天4次，更優(yōu)選為一周三次至一天二次，甚至更優(yōu)選為一天一次。優(yōu)選的美容或藥物方法是其中該施用是在那些有表情紋的面部或前額區(qū)域進(jìn)行，優(yōu)選為嘴和/或眼睛周圍的皺紋，和/或前額鈹紋和/或眉毛之間區(qū)域的鈹紋。圖l顯示在本發(fā)明的肽以0.lmM的濃度存在下，在大鼠海馬神經(jīng)元的初級(jí)培養(yǎng)物釋放的fH]-L-谷氨酸鹽，被抑制超過40%，這表明該化合物為神經(jīng)元胞吐抑制劑。被衍生自SEQIDNo.11所定義的SMP-25蛋白的氨基酸序列的未修飾的肽以相同濃度僅抑制5%的[3H]-L-谷氨酸鹽的釋放，需要高出30倍(3^iM)的濃度范圍以達(dá)到與不可逆修飾肽相同的抑制作用。實(shí)施方式下列提供的特定實(shí)施例可用于說明本發(fā)明的特性。這些包含的實(shí)施例僅用于說明的目的，不可被解釋為本文所要求保護(hù)的發(fā)明的限制。化學(xué)合成所有合成過程是在配備有多孔聚乙烯盤的聚丙烯注射器中進(jìn)行。所有試劑和溶劑是合成級(jí)的，使用上不須經(jīng)任何其它處理。以抽吸方式清除溶劑和試劑。藥甲氧羰(Fmoc)基團(tuán)是由哌啶-DMF(2:8，v/v)清除(lxl分鐘，1x5分鐘；5mL/g樹脂)，尸.a/rfG/ra7^f,(7夕夕""C力e邁/ca7^p;7roac力estot力e5y"^力es/sof尸e;^/des尸rote/"s"6TC,^oca7sff,Z，^S^j/。在脫保護(hù)、偶合及再次脫保護(hù)步驟之間的洗滌是經(jīng)DMF(3xl分鐘)進(jìn)行，每克樹脂使用IO毫升溶劑。偶合反應(yīng)利用3毫升溶劑/克樹脂進(jìn)行。偶合的控制是利用茚三酮試驗(yàn)進(jìn)行/X3/"rf.,Co7esco"A厶，"oy^/^gerC.Z.O^ir戶./.(7夕7W"Co7ortes/1/orde/^c/^'0/2/>eeter邊/刀sJa邊//70groups//it/zeso/iJ一/j/flses_F/2t/ies/sof/e/7〃^s"J/7s人5/oc力e/Z7.J《WJ-5^7。所有合成轉(zhuǎn)換及洗滌均在25C下進(jìn)行。在LCMS-QP8000Shimadzu設(shè)備(Kyoto,Japan)中進(jìn)行電噴霧質(zhì)譜分析，用MeCN:H204:1(+0.1%TFA)混合物作為移動(dòng)相，流速0.2fflL/min?？s寫氨基酸所使用的縮寫按照IUPAC-IUB生物化學(xué)命名委員會(huì)在fwr./.^/oc力e瓜iK7及/.C力e邁."^"i^5V,WJ-(57J中的規(guī)定。AM，2-[4-氨基甲基-(2，4-二甲氧基苯基)]-苯氧醋酸；BoNTA，A型肉毒桿菌毒素；cps，厘泊；DCM，二氯甲烷；DIEA，M^二異丙基乙胺；DIPCDI，-二異丙基碳二亞胺；DMF,乂^二甲基甲酰胺；DPPC，二棕櫚酰磷脂酰膽堿；eq.，當(dāng)量；Fmoc，芴甲氧羰基；H0Bt，l-羥苯并三唑；INCI，國際化妝品原料名稱；MBHA，對(duì)-甲基二苯曱胺；MeCN，乙腈；MLV，多層嚢胞；Me0H，甲醇；NMP，N-曱基吡咯烷酮；Pbf，2，2，4，6，7-五甲基二氫苯并呋喃-5-磺?；?；PEG,聚乙二醇；PEGn，-[NH-CH2-(CH2CH20)3-(CH2)3-NH-CO-CH2CHrCO-]n;rpm，每分鐘轉(zhuǎn)數(shù)；SNAP-25，突觸相關(guān)膜蛋白(25千道爾頓)；tBu，叔丁基；TFA,三氟乙酸；THF,四氬吹喃；ULV,單層嚢胞。實(shí)施例1獲謬尸邁oc-67u(7MW-67"(^MW-#et-67/2-J"^6"一rg^6"-H扁具有0.628mmol/g(95mmo1，leq.)功能化的151.3克Fmoc-AM-MBHA樹脂根據(jù)所描述的消除Fmoc基團(tuán)的一般方案經(jīng)哌啶-DMF處理。在DIPCDI(36.6mL，237mmo1，2.5eq.)和HOBt(35.6g，237mmo1，2.5eq.)存在下將154.lg的Fmoc-L-Arg(Pbf)-0H(237mmo1，2.5eq.)加到未保護(hù)的樹脂，使用DMF作為溶劑1小時(shí)。該樹脂接著所描述的一般方法洗滌，重復(fù)脫Fmoc基團(tuán)的處理以連接下一個(gè)氨基酸。根據(jù)所述的方案，連續(xù)以154.lg的Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH(237mmo1，2.5eq.)、87.5g的Fmoc-Gln-0H(474mmol，5eq.)、88.2g的Fmoc-L-Met-OH(237mmol,2.5eq.)、和105.3g的Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH(237mmol，2.5eq.)和105.3g的Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH(237imnol，2.5eq.)進(jìn)行偶合，每個(gè)偶合步驟有36.5gH0Bt(237mmol，2.5eq.)和36.6mLDIPCDI(237mm。l，2.5eq.)存在，除了連接Fmoc-L-Gln-OH的步驟中使用71.3gH0Bt(474mmol，5eq-)。所得到的Fmoc-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Met-Gln-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-AM-腿A經(jīng)DMF(5xl分鐘)、DCM(4xl分鐘)、二乙基醚(4xl分鐘)洗滌并在真空中千燥。實(shí)施例2處謬C〃廣(T私入-(^-67"-67"-〃"-67/7-Jrg-Ji^-iV^1.68克Fmoc-Glu(0tBu)-Glu(OtBu)-Met-Gln-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-AM-MBHA(O.5mmo1，0.296mmol/g，leq.)的氨基末端Fmoc基團(tuán)如在一般方法中所述脫去，并且在770mgH0Bt(5mmol，10eq.)和WOpLDIPCDI(5鵬o1，10eq.)存在下與預(yù)先溶解在DMF(10mL)中的CH3-(CH2)m-COOH(5mmol，10eq.)連接。允許其反應(yīng)15小時(shí)，隨后該樹脂經(jīng)THF(5xl分鐘)、DCM(5xl分鐘)、DMF(5xl分鐘)、MeOH(5xl分鐘)、DMF(5xl分鐘)、THF(5xl分鐘)、DMF(5xl分鐘)、DCM(4xl分鐘)、醚(3xl分鐘)洗滌并在真空中干燥。1.OOg干燥肽基樹脂在室溫下經(jīng)15mL的TFA-ipr3Si-H2O(90:5:5)處理2小時(shí)。在冷的二乙基醚(100niL)上收集濾液，經(jīng)4000rpm離心5分鐘，輕輕倒出該醚溶液。以醚重復(fù)洗滌5次。最終沉淀物在真空下干燥。<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>實(shí)施例3獲謬』c-i^7"-67u-67"-#e—67/2-Jrg-Jr《-A^321.0毫克Fmoc-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Met-Gln-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-AM-MBHA(O.095mmol，0.296mmol/g，leq.)的氨基末端Fmoc基團(tuán)如在一般方法中所述的脫去，并在36.5mgHOBt(O.237mmol，2.5eq.)和36.6|iiLDIPCDI(0.237mmol，2.5eq.)存在下加入預(yù)先溶解在NMP中的Fmoc-PEG廣OH(2.5eq.),保持40-60分鐘。該氨基末端Fmoc基團(tuán)是如一般方法中所述，連接Fmoc-PEG廣OH和脫去Fmoc的反應(yīng)進(jìn)行(n-l)次，其中n-1-100以得到不同的衍生物。氨基末端的乙?；桥cconAc20(2.5eq.)和DIEA(2.5eq.)在DMF中進(jìn)行30分鐘。該Ac-PEGn-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Met-Gln-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-AM-MBHA樹脂經(jīng)DMF(5xl分鐘)、DCM(4xl分鐘)、二乙基醚(4xl分鐘)洗滌并在真空中干燥。22.4mg的Ac-PEGn-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Met-Gln-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-AM-MBHA在(TC下經(jīng)1.57mL的TFA-ipr3Si-H20(95:2.5:2.5)雞尾酒處理5分鐘，然后在室溫下處理90分鐘。該濾液在冷的二乙基醚(10mL)上收集，經(jīng)4000rpm離心5分鐘，輕輕倒出該醚溶液。以醚重復(fù)洗滌5次。最終油性殘余物在MeCN:H201:1中復(fù)溶，并冷凍干燥。<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>實(shí)施例42.10克的Fmoc-L-Arg(Pbf)-0H(3.23mmo1，lequiv)被溶解在已添加500孩史升DIEA(2.9mmo1，0.90equiv)的20毫升DCM中，其與干燥2-氯三苯甲基樹脂(2.0g，3.3mmol)連接。放置攪拌5分鐘，隨后加入lmL的DIEA(5.9mmo1，1.81eq.),允許反應(yīng)40分鐘。其它氯基團(tuán)通過加入1.6mL的MeOH處理保護(hù)。氨基末端Fmoc基團(tuán)如一般方法中所述的脫去，在DIPCDI(770pL，5mmo1，5eq.)和HOBt(770g,5mmo1，5eq.)存在下將3.24g的Fmoc-L-Arg(Pbf)-0H(5mmo1，5eq.)與lmmol的氨酰樹脂F(xiàn)moc-L-Arg(Pbf)-01111^@連接1小時(shí)，使用DMF作為溶劑。該樹脂接著如在一般方法中所描述的洗滌，重復(fù)脫去Fmoc基團(tuán)的處理以連接下一個(gè)氨基酸。根據(jù)所述的方案，連續(xù)進(jìn)行1.84g的Fmoc-L-Gln-0H(5mmo1，5eq.)、1.86g的Fmoc-L-Met-OH(5mmo1，5eq.)、2.12g的Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH和2.12g的Fmoc-L-Glu(0tBu)-0H(5mmo1，5eq.)偶合，每個(gè)偶合步驟有770mgH0Bt(5mmo1，5eq.)和770pLDIPCDI(5nmiol，5eq.)存在，除了連接Fmoc-L-Gln-OH的步驟中添加1.54gHOBt(lOmmol，lOeq.)。氨基末端Fmoc基團(tuán)如在一般方法中所描述的脫去，該肽基樹脂在4.28mLDIEA(25mmo1，25eq.)存在下經(jīng)2.36mL醋酸酐(25mmol，25eq.)處理30分鐘，以DMF為溶劑，經(jīng)DMF(5xl分鐘)、DCM(4xl分鐘)、二乙基醚(4xl分鐘)洗滌并在真空中干燥。該完全保護(hù)的肽是通過使預(yù)先在真空下KOH存在時(shí)干燥的肽基樹脂經(jīng)在DCM中的3%的TFA溶液處理5分鐘獲得。在冷的二乙基醚上收集濾液，重復(fù)該處理三次。醚溶液在室溫下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干燥；沉淀物再懸浮在水中的50%MeCN中并冷凍干燥。獲得279mg的粗產(chǎn)物(367pmol)在氣球中稱重，加入3當(dāng)量的CH3-(CH2)S-NH2和30mL的無水DMF。添加120pL的DIPCDI(2eq.),允許其在47。C磁攪拌下反應(yīng)。該反應(yīng)借助于HPLC通過初產(chǎn)物消失控制反應(yīng)在24小時(shí)后完全。溶劑被蒸發(fā)至干燥，使用DCM共蒸發(fā)二次。所獲得的殘余物[Ac-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Met-Gln—Arg(Pbf)-Arg(Pbf)(CH2)s-CHJ重懸在50mL的TFA-ipr3Si-H2O(90:5:5)混合物中,允許在室溫下反應(yīng)30分鐘。加入250mL冷的二乙基醚，溶劑經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)并使用醚額外進(jìn)行二次共蒸發(fā)。殘余物溶解在在水中的50°/。MeCN的混合物中并冷凍干燥。<image>imageseeoriginaldocumentpage31</image>實(shí)施例5根據(jù)實(shí)施例1至4所描述的一般方案，通過試劑和肽序列的特性的常規(guī)變化，可額外獲得下列屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)的衍生自SNAP-25蛋白質(zhì)的序列的不可逆化學(xué)l務(wù)飾肽。結(jié)構(gòu)分子量TCH3-(CH2)4-CO-EEMQRR-NH2945.12.CH3-(CH2)10-CO-EEMQRR-NH21029.23.CH3-(CH2)16-CO-EEMQRR-NH21113.44.CH3-(CH2)18-CO-EEMQRR-NH21041.4^CH3-(CH2)4-CO-EEMQRRA-NH21016.46.CH3-(CH2)6-CO-EEMQRRA-NH21044.47.CH3-(CH2)8-CO-EEMQRRA-NH21072.58.CH3-(CH2)10-CO-EEMQRRA-NH21纖59.CH3-(CH2)12-CO-EEMQRRA-NH21128.61156.61184.71112.71240.81131.31159.31187.41215.41243.51271.51299.61227.61355.71713.91742.01770.01798.11826.11854.21782.21910.32675.02703.02731,12759.12787.22815.22843.3CH3-(CH2)14-CO-EEMQRRA-NH2CH3-(CH2)16-CO-EEMQRRA-NH2CH3-(CH2)18-CO-EEMQRRA-NH2CH3-(CH2)20-CO-EEMQRRA-NH2CH3-(CH2)4-CO-EEMQRRAD-NH2CH3-(CH2)6-C。-EEMQRRAD-NH2CH3-(CH2)8-CO-EEMQRRAD-NH2CH3-(CH2)10-CO-EEMQRRAD-NH2CH3-(CH2)12-CO-EEMQRRAD-NH2CH3-(CH2)14-CO-EEMQRRAD-NH2CH3-(CH2)16-CO-EEMQRRAD-NH2CH3-(CH2)18-CO-EEMQRRAD-NH2CH3-(CH2)20-CO-EEMQRRAD-NH2CH3-(CH2VCO-B_EEMQRRADQLA-NH2CH3-(CH2)6-CO-ELEEMQRRADQLA-NH2CH3-(CH2)8-CO-ELEEMQRRADQLA-NH2CH3-(CH2)10-CO-ELEEMQRRADQLA-NH2CH3-(CH2)12-CO-ELEEMQRRADQLA-NH2CH3-(CH2)14-CO-ELEEMQRRADQLA-NH2CH3-(CH2)16-CO-ELEEMQRRADQLA-NH2CH3-(CH2)18-GO-ELEEMQRRADQLA-NH2CH3-(CH2)20-CO-ELEEMQRRADQLA-NH2CH3-(CH2)4-CO-ADESLESTRRMLQLVEESKDAG「NH2CH3-(CH2)6-CO-ADESLESTRRMLQLVEESKDAGI-NH2CH3-(CH2)8-CO-ADESLESTRRMLQLVEESKDAGNNH2CH3-(CH2)10-CO-ADESLESTRRMLQLVEESKDAGI-NH2CH3-(CH2)12-CO-ADESLESTRRMLQLVEESKDAGI-NH2CH3-(CH2)14-CO-ADESLESTRRMLQLVEESKDAGI-NH2CH3-(CH2)16-CO-ADESLESTRRMLQLVEESKDAGI-o「CMco寸inCO00oCM5CVJ3寸mCMCOCM卜COCMo>CMoco5CDCOCO寸COLOCOCDCO卜CO002771.32899.41574.81602.81630.91658.91687.01715.01743.11671.11799_21259.41287.41315.51343.51371.61399.61427.71355.71483.81372.61400.61428.71456.71484.81512.81540.91468.91597.0"87.41215.41243.5hs-CO-ADESLESTRRMLQLVEESKDAGI-l20-CO-ADESLESTRRMLQLVEESKDAGI-LrCO-DEANQRATKMLGSG-NH2i6-CO-DEANQRATKMLGSG-NH2i8-CO-DEANQRATKMLGSG-NH2i10-CO-DEANQRATKMLGSG-NH2'12-CO-DEANQRATKMLGSG-NH2i14-CO-DEANQRATKMLGSG-NH2、6-CO-DEANQRATKMLGSG-NH218-CO-DEANQRATKMLGSG-NH2〖2o-CO-DEANQRATKMLGSG-NH24-CO-EEMQRRADQ-NH26-CO-EEMQRRADQ-NH28-CO-EEMQRRADQ-NH210-CO-EEMQRRADQ-NH212-CO-EEMQRRADQ-NH2'14-CO-EEMQRRADQ-NH2i16-CO-EEMQRRADQ-NH2h8-CO-EEMQRRADQ-NH2i20-CO-EEMQRRADQ-NH2l4-CO-EEMQRRADQL-NH2l6-CO-EEMQRRADQL-NH2|8-CO-EEMQRRADQL-NH2>10-CO-EEMQRRADQL-NH2>12-CO-EEMQRRADQL-NH2|14-CO-EEMQRRADQL-NH2>16-CO-EEMQRRADQL-NH2>1S-C0-EEMQRRADQL-NH2>20-CO-EEMQRRADQL-NH2>4-CO-ELEEMQRR-NH2>6-CO-ELEEMQRR-NH2>8-C〇-ELEEMQRR-NH2(ch1Pi(gh2):cn2)ch2):gh2)■CM■'CM:ch2)廣CM工:ch2)■■'CM工CMIEIECMIE工CM工工廣CM工工工II工(CH2:CH3-'zto工CH3-ICH3-iCH3H工o〇CH3—'COo'CO工oCH3-|CDIEOCO工OCO工oCO工oCD工〇COo。工oCD工m〇CO〇1。oCO工CO工CO工oCO工CO工oCH3-CO31O)COo寸寸CM寸CO寸寸寸in寸CO寸卜寸00寸寸oIT)inCMIDCO寸inininCOinm00mCDinoCDCDCDCOCD寸CDCDCDCD卜CD00CDO)COo卜1299.61327.61355.71283.71411.81258.51286.51314.61342.61370.71398,71426.8—1354,81482.91373.61401.61429.71457.71485,81513.81541.91469,90'86SL1501.71529.71557.81585,81613.91641.91670.00'86SL1726,11614.91642.9CH3-(CH2)10-CO-ELEEMQRR-NH2CH3-(CH2)12-CO-ELEEMQFIFl-NH2CH3-(CH2)14-CO-ELEEMQRR-NH2CH3-(CH2)16-CO-ELEEMQRR-NH2CH3-(CH2)18-CO-ELEEMQRR-NH2CH3-(CH2)20-CO-ELEEMQRR-NH2CH3-(CH2)4-CO-ELEEMQRFIA-NH2CH3-(CH2)6-CO-ELEEMQRRA-NH2CH3-(CH2)8-CQ-ELEEMQRRA-NH2CH3-(CH2)10-CO-ELEEMQRRA-NH2CH3-(CH2)12-CO-ELEEMQRRA-NH2CH3-(CH2)14-CO-ELEEMQRRA-NH2CH3-(CH2)16-CO-ELEEMQRRA-NH2CH3-(CH2)i8-CO-ELEEMQRRA-,CH3-(CH2)2crCO-ELEEMQRRA-NH2CH3-(CH2)4-CO-ELEEMQRRAD-NH2CH3-(CH2)6-C0-B_EEMQFIFIAD-NH2CH3-(CH2)8-CO-ELEEMQRF{AD-NH2CH3-(CH2)1crCO-ELEEMQRRAD-NH2CH3-(CH2)12-CO-ELEEMQRRAD-NH2CH3-(CH2)14-CO-ELEEMQRRAD-NH2CH3-(CH2)16-CO-ELEEMQRRAD-NH2CH3-(CH2)18-CO-ELEEMQRRAD-NH2CH3-(CH2)20-CO-ELEEMQRRAD-NH2CH3-(CH2)4-CO-ELEEMQRRADQ-NH2CH3-(CH2)6-CO-ELEEMQRRADQ-NH2CH3-(CH2)8-CO-ELEEMQRRADQ-NH2CH3-(CH2)10-CO-ELEEMQRRADQ-NH2CH3-(CH2)12-C〇-ELEEMQRRADQ-NH2CH3-(CH2)14-CO-ELEEMQRRADQ-NH2CH3-(CH2)16-CO-ELEEMQRRADQ-NH2CH3-(CH2)18-CO-ELEEMQRRADQ-NH2CH3-(CH2)20-CO-ELEEMQRRADQ-NH2CH3-(CH2)4-CO-ELEEMQRRADQL-NH2CH3-(CH2)6-CO-ELEEMQRRADQL-NH2;CMco寸u)cdCO卜o0000OJ00CO00寸00LO00CDCO卜00000000o①CMCDCOO)寸CDLOCD卜CD00(J)o>oo5CMOCOo寸ooM6t/6S城浮每￡.It9st008z-00s1671.00.669!■1727.11755.11783.21711.21839.30'008828.0856.1884.1912.2940.2968.3896.31024.41058.31086.31114.41142.41170.51198.51226.61154.61282.71129.41157.41185,51213.51241.61269.61297.71225.71353.81326.7CH3-(CH2)8-CO-ELEEMQRRADQL-NH2CH3-(CH2)10-CO-ELEEMQRRADQL-NH2CH3-(CH2)12-C。-B_EEMQRRADQL-NH2CH3-(CH2)14-CO-ELEEMQRRADQL-NH2CH3-(CH2)16-CO-ELEEMQRRADQL-NH2CH3-(CH2)18-CO-ELEEMQRRADQL-NH2CH3-(CH2)20-CO-ELEEMQRRADQL-NH2CH3-(CH2)4-CO-KNLTDL-NH2CH3-(CH2)6-CO-KNLTDL-NH2CH3-(CH2)8-CO-KNLTDL-NH2CH3-(CH2)10-CO-KNLTDL-NH2CH3-(CH2)12-CO-KNLTDL-NH2CH3-(CH2)14-CO-KNLTDL-NH2ChV(CH2>tfi-CO-KNLTDL-NH2CH3-(CH2)18-CO-KNLTDL-NH2CH3-(CH2)20-CO-KNLTDL-NH2CH3-(CH2)4-CO-LEEMQRR-NH2CH3-(CH2)6-C。-LEEMQRR-NH2CH3-(CH2)8-CO-LEEMQRR-NH2CH3-(CH2)10-CO-LEEMQRR-NH2CH3-(CH2)12-CO-LEEMQRR-NH2CH3-(CH2)14-CO-LEEMQRR-NH2CH3-(CH2)16-CO-LEEMQRR-NH2CH3-(CH2)18-CO-LEEMQRR-NH2CH3-(CH2)20-CO-LEEMQRR-NH2CH3-(CH2)4-CO-LEEMQRRA-NH2CH3-(CH2)6-CO-LEEMQRRA-NH2CH3-(CH2)8-CO-LEEMQRRA-NH2CH3-(CH2)10-CO-LEEMQRRA-NH2CH3-(CH2)12-C〇-LEEMQRRA-NH2CH3-(CH2)14-CO-LEEMQRRA-NH2CH3-(CH2)16-CO-LEEMQRRA-NH2CH3-(CH2)18-CO-LEEMQRRA-NH2CH3-(CH2)20-CO-LEEMQRRA-NH2CH3-(CH2)4-CO-LEEMQRRAD-NH2CDO卜o00oooCO寸CD00oCM5CMCMCO寸inCDCMCM00CM!oCOCOCOCOCO寸COmCOCDCOCO00COCOo寸<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>2817.32745.32873.41259.51287.51315,61343.61371.71399.71427.81355.81483.9"45.4"73.41201.51229.51257.61285.61313.71241.72274.62302.62330.72358.72386.82414.82442,92370.9l14-CO-MAEDADMRNELEEMQR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0S<image>imageseeoriginaldocumentpage44</image>427.Ac-PEG2-EEMQRRA-NH21565.0428.Ac-PEG3-EEMQRRA-NH21867.4429,Ac-PEG4-EEMQRRA-NH22169.7430.Ac-PEG5-EEMQRRA-NH22472.1431.Ac-PE(VEEMQRRAD-NH21377.5432.Ac-PEG2-EEMQRRAD-NH21679.9433.Ac-PEG3-EEMQRRAD-NH21982.3434.Ac-PEG4-EEMQRRAD-NH22284.6435,Ac-PEG5-EEMQRRAD-NH22587.0436.Ac-PEG，-ELEEMQRRADQLA-NH21932.1437.Ac-PEG2-ELEEMQRRADQLA-NH22234.5438.Ac-PEG3-ELEEMQRRADQLA-NH22536.9439,Ac-PEG4-ELEEMQRRADQLA-NH22839.2頓Ac-PEG5~ELEEMQRRADQLA-NH23141.&441,Ac-PEG，-ADESLESTRRMLQLVEESKDAGI-NH22921.2442.Ac-PEG2-ADESLESTRRMLQLVEESKDAGI'-NH23223.6443.Ac-PEG3-ADESLESTRRMLQLVEESKDAGI--NH23526.0444,Ac-PEG4-ADESLESTRRMLQLVEESKDAGI--NH23828.3445.Ac-PEG5-ADESLESTRRMLQLVEESKDAGI--NH24130.7446.Ac-PEG廣DEANQRATKMLGSG-NH21821.0447.Ac-PEG2-DEANQRATKMLGSG-NH22123.4448,Ac-PEG3-DEANQRATKMLGSG-NH22425.8449.Ac-PEG4-DEANQRATKMLGSG-NH22728.1450.Ac-PEG5-DEANQRATKMLGSG-NH23030.5451.Ac-PEG廠EEMQRRADQ-NH21505.6452.Ac-PEG2-EEMQRRADQ-NH21808.0453.Ac-PEG3-EEMQRRADQ-NH22110.4454,Ac-PEG4-EEMQRRADQ-NH22412.7455,Ac-PEG5-EEMQRRADQ-NH22715.1456.Ac-PEG，-EEMQRRADQL-圖21618.8457.Ac-PEG2-EEMQRRADQL-NH21921.2458.Ac-PEG3-EEMQRRADQL-NH22223.6459,Ac-PEG4-EEMQRRADQL-NH22525.9460.Ac-PEG5-EEMQRRADQL-NH22828.3461.Ac-PEG廠ELEEMQRR-NH21433.6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>497.Ac-PEG2-LEEMQRRA-NH21678.0498.Ac-PEG3-LEEMQRRA-NH21980.4499.Ac-PEG4-LEEMQRRA-NH22282.7500.Ac-PEG5-LEEMQRRA-NH22585.1501,Ac-PEG，-LEEMQRRAD媽1572-9502,Ac-PEG2-LEEMQRRAD-NH21875.3503.Ac-PEG3-LEEMQRRAD-NH22177.7504.Ac-PEG4-LEEMQRRAD-NH22480.0505.Ac-PEG5-LEEMQRRAD-NH22782.4506.Ac-PEG，-LEEMQRRADQ碼1618.8507.Ac-PEG2-LEEMQRRADQ-NH21921.2508.Ac-PEG3-LEEMQRRADQ-NH22223.6509.Ac-PEG4-LEEMQRRADQ-NH22525.9510.AC"PE(VLEEMQRRADONH22828.3511.Ac-PEG，-LEEMQRRADQL-NH21732.0512.Ac-PEG2-LEEMQRRADQL-NH22034.4513.Ac-PEG3-LEEMQRRADQL-NH22336.8514.Ac-PEG4-LEEMQRRADQL-NH22639.1515.Ac-PEG5-LEEMQRRADQL-NH22941.5516.Ac-PEG廠MAEDADMRNELEEMQRRADQL-NH22895.2517,Ac-PEG2-MAEDADMRNELEEMQRRADQL-NH23197.6518.Ac-PEG3-MAEDADMRNELEEMQRRADQL-NH23500.0519,Ac-PEG4-MAEDADMRNELEEMQRRADQL-NH23802.3520.Ac-PEG5-MAEDADMRNELEEMQRRADQL-NH24104.7521.Ac國PEG,-NQRATKMLGSG-NH21505.7522.Ac-PEG2-NQRATKMLGSG-NH21808.1523,Ac-PEG3-NQRATKMLGSG-NH22110.5524.Ac-PEG4-NQRATKMLGSG-NH22412.8525,Ac-PEG5-NQRATKMLGSG-NH22715.2526,Ac-PEG，-QRATKMLGSG-NH21391.6527.Ac-PEG2-QRATKMU3SG-NH21694.0528.Ac-PEG3-QRATKMLGSG-NH21996.4529.Ac-PEG4-QRATKMLGSG-NH22298.7530.Ac-PEG5-QRATKMLGSG-NH22601.1531.Ac-PEG，-SNKTRIDEANQRATKMLGSG-NH22520.847<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>實(shí)施例6源々i^尸-"資4^^^不^"逆必夢(mèng)發(fā)謬成^f神經(jīng)^應(yīng)^尸^7-Z-谷為了確定本發(fā)明的肽是否抑制神經(jīng)元胞吐神經(jīng)遞質(zhì)，觀察它們對(duì)大鼠海馬神經(jīng)元初級(jí)培養(yǎng)物釋放L-谷氨酸鹽神經(jīng)遞質(zhì)的作用。該神經(jīng)遞質(zhì)在神經(jīng)元培養(yǎng)物中的胞吐可通過細(xì)胞的電去極化獲得。使用常規(guī)方法制備大鼠胚胎海馬初級(jí)培養(yǎng)物/5/fl/7^-l/raC.，/.,Fs/eraA.，/"er/z《/^ez-""/",*^".，6^〃^rrez厶,P7/7/.e^ra"4-"i7，持續(xù)在培養(yǎng)器中以37\:和5%C0s培養(yǎng)14天。該培養(yǎng)物與[3H]-L-谷氨酸鹽一起培養(yǎng)以使其在371C下負(fù)載[3H]-L-谷氨酸鹽3小時(shí)。接著清洗多余的。H]-L-谷氨酸鹽，并且它們與0.lmM所欲研究的肽在37C下培養(yǎng)1小時(shí)。[3H]-L-谷氨酸鹽借助于在371C的生理緩沖液緩沖的75mMKC1和2mMCaCh去極化10分鐘釋放。收集該培養(yǎng)液，以(3射線測定儀定量[311]-L-谷氨酸鹽的量。[3H]-L-谷氨酸鹽釋放的結(jié)果在無肽存在時(shí)標(biāo)準(zhǔn)化，并由不含鉀時(shí)的基礎(chǔ)釋放校正。實(shí)施例7斧/務(wù)逸舍C^廣(r私入廣"-67u-67w-#"-67/-Jrg-Ji^_OM^#^容逸合#下列制劑根據(jù)本發(fā)明所述制備在夠大的反應(yīng)器中的相A的組分是已稱重的，混合物加熱至80r以融化蠟。在適合全部內(nèi)容物的容器中的相B的組分是已稱重的，力口熱至70"C。將相A緩慢加入劇烈攪拌的相B中，接著將相C加入先前攪拌的混合物中。當(dāng)加入完成后，輕輕攪拌以待溫度下降，當(dāng)混合物降至室溫時(shí)，加入CH3-(CH2)14-CO-Glu-Glu-Met-Gln-Arg—Arg-CONH2含水溶液和卵磷脂，其經(jīng)過均質(zhì)化，若需要時(shí)經(jīng)三乙醇胺校正pH值。所得到的乳骨具有介于6至7的pH值，粘稠度為10，000-15，000cps(6/50)。成份(INC1名稱)_重量％相A石戶物性8.0硬脂酸2.4鯨臘硬脂醇1.649相B甘油2.4AQUA(水)63.4相C卡波姆0.3三乙醇胺0.9相DAQUA(水)15.0CH3-(CH2)14-CO-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-CONH2(0.05%)5.0卵磷脂0.4實(shí)施例8浙務(wù)逸^C私-《私人廣^Hi^^/(i^("(i^-A^的VI^^傳二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)經(jīng)稱重并溶解在氯仿中。該溶劑在真空中蒸發(fā)，直到獲得一層薄的磷脂層，此層于55C下經(jīng)包含所需濃度的肽(包含Phenoni,)的含水溶液處理水化，獲得MLV脂質(zhì)體。ULV脂質(zhì)體通過將MLV脂質(zhì)體浸入超聲波浴槽中在55。C下進(jìn)行8次2分鐘循環(huán)，每次間隔5分鐘獲得。原料重量％二棕櫚酰磷脂酰膽堿4.00.2PHENONIP0.5根據(jù)第一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種通式(I)的肽R「AA-R2(I)其立體異構(gòu)物、其美容和藥學(xué)上可接受的鹽類及其混合物，其中:AA是3至40個(gè)包含在氨基酸序列SEQIDNO.1中的相鄰氨基酸的序列；K是選自H或烷基、芳基、芳烷基或?；校徊⑶襌2是選自經(jīng)脂肪族或環(huán)狀基團(tuán)取代或未經(jīng)取代的氨基、羥基或硫醇基，條件是當(dāng)Ri是H或乙?；鶗r(shí)，R2不是未經(jīng)取代的氨基、羥基或硫醇基。根據(jù)第二個(gè)重要方面，在通式(I)的肽中Ri優(yōu)選是飽和或不飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀C3至(^酰基。Id優(yōu)選是式CH3-(CH丄-C0-的?；?，其中m可自1至22不等。根據(jù)本發(fā)明的其它重要方面，在通式(I)的肽中R:優(yōu)選是聚乙二醇聚合物。根據(jù)本發(fā)明的其它重要方面，在通式(I)的肽中Ri優(yōu)選是分子量介于200至35，000道爾頓之間的聚乙二醇聚合物。根據(jù)本發(fā)明的其它重要方面，在通式(I)的肽中R!優(yōu)選是下式的聚乙二醇聚合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>其中n可自1至100不等。在本發(fā)明優(yōu)選的方面中，n可自1至5不等。根據(jù)本發(fā)明的重要方面，在通式(I)的肽中R2優(yōu)選是經(jīng)飽和或不飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀d至(:24脂肪族取代或未經(jīng)取代的氨基或羥基。根據(jù)本發(fā)明的重要方面，在通式(I)的肽中AA優(yōu)選是由包含在選自氨基酸序列MAEDADMRNELEEMQRRADQL、ADESLESTRRMLQLVEESKDAGI、ELEEMQRRADQLA、ELEEMQRRADQL、ELEEMQRRADQ、ELEEMQRRAD、ELEEMQRRA、ELEEMQRR、LEEMQRRADQL、LEEMQRRADQ、LEEMQRRAD、LEEMQRRA、LEEMQRR、EEMQRRADQL、EEMQRRADQ、EEMQRRAD、EEMQRRA、EEMQRR、LESTRRMLQLVEE、NKDMKEAEKNLT、KNLTDL、IMEKADSNKTRIDEANQRATKMLGSG、SNKTRIDEANQRATKMLGSG、TRIDEANQRATKMLGSG、DEANQRATKMLGSG、NQRATKMLGSG和QRATKMLGSG中的序列中的3至40個(gè)相鄰氨基酸序列組成。根據(jù)其它重要方面，本發(fā)明涉及一種取得通式(I)的肽的方法，其根據(jù)固相肽合成。根據(jù)其它重要方面，本發(fā)明關(guān)于一種取得通式(I)的肽的方法，該法使用選自藥甲氧羰基/叔丁基(Fmoc/tButyl)、芴甲氧羰基/三苯基(Fmoc/trityl)及芴甲氧羰基/烯丙基(Fmoc/allyl)的保護(hù)性基團(tuán)。根據(jù)其它重要方面，本發(fā)明涉及一種美容或藥物組合物，其包含美容或藥物有效量的至少一種通式(I)的肽及至少一種美容或藥學(xué)上可接受的賦形劑或佐劑。根據(jù)其它重要方面，本發(fā)明涉及一種美容或藥組合物，其包含至少一種包含在美容或藥學(xué)上可接受的持續(xù)釋放系統(tǒng)和/或選自脂質(zhì)體、毫膠嚢(millicapsules)、微膠嚢、納米膠囊、海綿、囊胞、微團(tuán)、毫球(millisplceres)、微球、納米球、脂球、微乳液、納米乳液、毫顆粒(milliparticles)、微顆粒及納米顆粒的栽體中的通式(I)的肽。根據(jù)其它重要方面，本發(fā)明涉及一種美容或藥物組合物，其包含至少一種吸附在選自滑石、皂粘土、硅石、淀粉及麥芽糊精中的固相有機(jī)聚合物或礦物質(zhì)載體上的通式(I)的肽。根據(jù)其它重要方面，本發(fā)明涉及一種美容或藥物組合物，其中通式(I)的肽是存在于選自霜?jiǎng)⒂秃?或二甲硅油在水中的乳劑、水在油和/或二甲硅油中的乳劑、油類、乳制品、香油、泡沫、洗劑、凝膠、擦劑、漿液、肥皂、軟骨、摩絲、油骨、棒、筆及噴劑的調(diào)合物中。根據(jù)其它重要方面，本發(fā)明涉及一種美容或藥物組合物，其中通式(I)的肽是包含在選自藥巾、凝膠、粘性貼片、無粘性貼片及面膜中的固相載體中。根據(jù)其它重要方面，本發(fā)明涉及一種美容或藥物組合物，其中通52式(I)的肽是包含在織物中，優(yōu)選為繃帶的形式。根據(jù)其它重要方面，本發(fā)明涉及一種美容或藥物組合物，其中通式(I)的肽是包含在選自遮瑕骨、粉底、卸妝液、卸妝乳、眼影及唇彩的化妝品中。根據(jù)其它重要方面，本發(fā)明涉及一種美容或藥物組合物，其包含從0.00000001%至20%重量百分比的濃度的通式(I)的肽。根據(jù)其它重要方面，本發(fā)明涉及一種美容或藥物組合物，其中通式(I)的肽的濃度優(yōu)選是從0.0001%至5%的重量百分比。根據(jù)其它重要方面，本發(fā)明涉及一種美容或藥物組合物，其包含額外的美容或藥物有效量的選自去角質(zhì)劑、潤濕劑、脫色劑或美白劑、原色素劑(pro-pigmentationagent)、除皺劑、可減少或消除眼袋的藥劑、抗氧化劑、抗糖化劑、一氧化氮合成酶抑制劑、抗老化劑、刺激皮膚或表皮分子合成和/或防止它們降解的藥劑、刺激纖維母細(xì)胞和/或角質(zhì)細(xì)胞增生或刺激角質(zhì)細(xì)胞分化的藥劑、皮膚舒緩劑、固化劑、抗大氣污染和/或抗自由基藥劑、作用于毛血管循環(huán)和/或微循環(huán)的藥劑、安定劑、抗炎劑、作用于細(xì)胞代謝的藥劑、可抗紫外線A和/或B的有機(jī)或礦物性光保護(hù)劑、及其混合物。該活性劑優(yōu)選是合成的或植物提取物或來自生物發(fā)酵。根據(jù)其它重要方面，本發(fā)明涉及一種美容或藥物組合物，其中該抗皺劑和/或抗老化劑是選自Lipotec上市的Argireline、Leuphasyl、Decorinyl、Decorinol、Lipochro歸n⑧和Aldenine⑧。根據(jù)重要方面，本發(fā)明涉及一種通式(I)的肽或其美容或藥學(xué)上可接受的鹽在制備調(diào)節(jié)神經(jīng)元胞吐的美容或藥物組合物中的用途。根據(jù)其它重要方面，本發(fā)明涉及一種通式(I)的肽或其美容或藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療、清潔或照顧皮膚的美容或藥物組合物中的用途。根據(jù)重要方面，本發(fā)明涉及一種通式(I)的肽或其美容或藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于減少和/或消除面部皺紋和/或面部不對(duì)稱的美容或藥物組合物中的用途。根據(jù)其它重要方面，本發(fā)明涉及一種通式(I)的肽或其美容或藥學(xué)上可接受的鹽在制備減少和/或消除面部表情紋的美容或藥物組合物中的用途。根據(jù)其它重要方面，本發(fā)明涉及一種通式(I)的肽或其美容或藥學(xué)上可接受的鹽在制備通過局部施用于前額、眉毛之間區(qū)域和/或嘴周圍和/或眼睛周圍的皺紋和細(xì)紋以減少和/或消除面部表情紋的美容或藥物組合物中的用途。根據(jù)其它重要方面，本發(fā)明涉及一種通式(I)的肽或其美容或藥學(xué)上可接受的鹽在制備通過離子透入法施用于前額、眉毛之間區(qū)域和/或嘴周圍和/或眼睛周圍的皺紋和細(xì)紋以減少和/或消除面部表情紋的美容或藥物組合物中的用途。根據(jù)其它重要方面，本發(fā)明涉及一種通式(I)的肽或其美容或藥學(xué)上可接受的鹽在制備通過皮下或真皮內(nèi)注射施用于前額、眉毛之間區(qū)域和/或嘴周圍和/或眼睛周圍的皺紋和細(xì)紋以減少和/或消除面部表情紋的美容或藥物組合物中的用途。根據(jù)其它重要方面，本發(fā)明涉及一種通式(I)的肽或其美容或藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于減少和/或消除肌肉痙攣的美容或藥物組合物中的用途。5權(quán)利要求1.一種通式(I)的肽，R1-AA-R2它的立體異構(gòu)體、其混合物，及它的美容和藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于AA是3至40個(gè)包含在氨基酸序列SEQIDNO.1中的相鄰氨基酸的序列；R1是選自H或烷基、芳基、芳烷基或?；?；并且R2是選自經(jīng)脂肪族或環(huán)狀基團(tuán)取代或未經(jīng)取代的氨基、羥基或硫醇基，條件是當(dāng)R1是H或乙?；鶗r(shí)，R2不是未經(jīng)取代的氨基、羥基或硫醇基。2.如權(quán)利要求1的肽，其特征在于Ri是飽和或不飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀C3至Cm?；?。3.如權(quán)利要求2的肽，其特征在于l是式CH3-(CH2)m-CO-的?；渲衜可從1至22不等。4.如權(quán)利要求1的肽，其特征在于R!是聚乙二醇聚合物。5.如權(quán)利要求4的肽，其特征在于該聚乙二醇聚合物的分子量在200至35，000道爾頓之間。6.如權(quán)利要求5的肽，其特征在于該聚乙二醇聚合物是其中n可從1至100不等。7.如權(quán)利要求6的肽，其特征在于n從1至5不等。8.如權(quán)利要求1的肽，其特征在于112是經(jīng)飽和或不飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀d至"脂肪族取代或未經(jīng)取代的氨基或羥基。9.如權(quán)利要求1的肽，其特征在于AA是包含在選自MAEDADMRNELEEMQRRADQL、ADESLESTRRMLQLVEESKDAGI、ELEEMQRRADQLA、ELEEMQRRADQL、ELEEMQRRADQ、ELEEMQRRAD、ELEEMQRRA、ELEEMQRR、LEEMQRRADQL、LEEMQRRADQ、LEEMQRRAD、LEEMQRRA、LEEMQRR、EEMQRRADQL、EEMQRRADQ、EEMQRRAD、EEMQRRA、EEMQRR、LESTRRMLQLVEE、NKDMKEAEKNLT、OLTDL、IMEKADSNKTRIDEANQRATKMLGSG、SNKTRIDEANQRATKMLGSG、TRIDEANQRATKMLGSG、DEANQRATKMLGSG、NQRATKMLGSG和QRATKMLGSG中的序列中的相鄰氨基酸序列。10.—種獲得權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的通式(I)的肽的方法，其特征在于該法是在固相中實(shí)施。11.如權(quán)利要求10的獲得通式(I)的肽的方法，其中該法使用選自芴甲氧羰基/叔丁基(Fffloc/tButyl)、芴甲氧羰基/三苯甲基(Fmoc/trityl)及貧甲氧羰基/烯丙基(Fmoc/allyl)的保護(hù)性基團(tuán)。12.—種美容或藥物組合物，包含美容或藥物有效量的至少一種權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的通式(I)的肽，其特征在于該組合物包含至少一種美容或藥學(xué)上可接受的賦形劑或佐劑。13.如權(quán)利要求12的美容或藥物組合物，其特征在于通式(I)的肽是包含在美容或藥學(xué)上可接受的持續(xù)釋放系統(tǒng)或選自脂質(zhì)體、毫膠囊、微膠嚢、納米膠嚢、海綿、嚢胞、微團(tuán)、毫球、微球、納米球、脂球、微乳液、納米乳液、毫顆粒、微顆粒和納米顆粒的載體中。14.如權(quán)利要求12的美容或藥物組合物，其特征在于通式(I)的肽是吸附在美容或藥學(xué)上可接受的選自滑石、皂粘土、硅石、淀粉或麥芽糊精中的有機(jī)聚合物或固相礦物質(zhì)載體上。15.如權(quán)利要求12至14中任一項(xiàng)的美容或藥物組合物，其特征在于該組合物是選自霜?jiǎng)?、油?或二甲硅油在水中的乳劑、水在油和/或二甲硅油中的乳劑、油類、乳制品、香油、泡沫、洗劑、凝膠、搽劑、漿液、肥皂、軟青、摩絲、油骨、棒、筆及噴劑的制劑。16.如權(quán)利要求12至14中任一項(xiàng)的美容或藥物組合物，其特征在于通式(I)的肽是包含在選自藥巾、凝膠、粘性貼片、無粘性貼片及面膜中的固相載體中。17.如權(quán)利要求12至14中任一項(xiàng)的美容或藥物組合物，其特征在于通式(I)的肽是包含在選自遮瑕骨、粉底、卸妝液、卸妝乳、眼影和唇彩的化妝品中。18.如權(quán)利要求12至14中任一項(xiàng)的美容或藥物組合物，其特征在于通式(I)的肽是包含在織物中。19.如權(quán)利要求18的美容或藥物組合物，其特征在于通式(I)的肽是包含在繃帶中。20.—種美容或藥物組合物，包含美容或藥學(xué)有效量的至少一種權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的通式(I)的肽，其特征在于通式(I)的肽的濃度是從0.00000001%至20°/。的重量百分比。21.如權(quán)利要求20的美容或藥物組合物，其特征在于通式(I)的肽的濃度是從0.0001%至5°/。的重量百分比。22.—種美容或藥物組合物，包含美容或藥物有效量的至少一種權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的通式(I)的肽，其特征在于包含額外的美容或藥學(xué)有效量的選自去角質(zhì)劑、潤濕劑、脫色或美白劑、原色素劑(pro—pigmentationagent)、去扭娘故劑、除缺劑、抗氧4b齊'J、抗糖化劑、一氧化氮合成酶抑制劑、抗老化劑、可減少和/或消除眼袋的藥劑、刺激皮膚或表皮分子合成和/或防止它們降解的藥劑、刺激纖維母細(xì)胞和/或角質(zhì)細(xì)胞增生及刺激角質(zhì)細(xì)胞分化的藥劑、欲改善真皮-表皮交界處的藥劑、皮膚舒緩劑、固化劑、抗大氣污染和/或抗自由基藥劑、作用于毛細(xì)血管循環(huán)和/或微循環(huán)的藥劑、安定劑、抗炎劑、抗微生物劑、抗真菌劑、作用于細(xì)胞代謝的藥劑、作用于毛細(xì)血管循環(huán)和/或微循環(huán)的藥劑、維生素、螯合劑、可抗紫外線A和/或B的有機(jī)或礦物性光保護(hù)劑、及其混合物的活性劑。23.如權(quán)利要求22的美容或藥物組合物，其特征在于該活性劑是合成的或植物提取物或來自生物發(fā)酵。24.如權(quán)利要求22的美容或藥物組合物，其特征在于該抗皺劑和/或抗老化劑是選自Argireline、Leuphasyl、Decorinyl、Decorinol、Lipochroman和Aldenine⑧。25.—種權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的通式(I)的肽在制備用于治療哺乳動(dòng)物中需要神經(jīng)元胞吐調(diào)節(jié)的那些病癥的美容或藥物組合物中的用途。26.—種權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的通式(I)的肽在制備用于治療、清潔或照顧皮膚的美容或藥物組合物中的用途。27.—種權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的通式(I)的肽在制備用于減少和/或消除面部皺紋和/或面部不對(duì)稱的美容或藥物組合物中的用途。28.如權(quán)利要求27的通式(I)的肽的用途，其用于制備減少和/或消除面部表情紋的美容或藥物組合物。29.如權(quán)利要求28的通式(I)的肽的用途，其用于制備通過施用于前額、眉毛之間區(qū)域和/或嘴周圍和/或眼睛周圍的皺紋和細(xì)紋以減少和/或消除面部表情紋的美容或藥物組合物。30.如權(quán)利要求28的通式(I)的肽的用途，其用于制備通過離子透入法施用于前額、眉毛之間區(qū)域和/或嘴周圍和/或眼睛周圍的皺紋和細(xì)紋以減少和/或消除面部表情紋的美容或藥物組合物。31.如權(quán)利要求28的通式(I)的肽的用途，其用于制備通過皮下或真皮內(nèi)注射施用于前額、眉毛之間區(qū)域和/或嘴周圍和/或眼睛周圍的皺紋和細(xì)紋以減少和/或消除面部表情紋的美容或藥物組合物。32.—種權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的通式(I)的肽在制備用于減少和/或消除肌肉痙攣的美容或藥物組合物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及可調(diào)節(jié)神經(jīng)元胞吐的通式(I)的肽類、它們的立體異構(gòu)物及其外消旋或非外消旋混合物，及其美容或藥學(xué)上可接受的鹽R₁-AA-R₂(I)，其中從是3至40個(gè)包含在SNAP-25蛋白質(zhì)的氨基酸序列中的相鄰氨基酸序列，R₁是選自H或烷基、芳基、芳烷基或?；徊⑶襌₂是選自經(jīng)脂肪族或環(huán)狀基團(tuán)取代或未經(jīng)取代的氨基、羥基或硫醇基，條件是當(dāng)R₁是H或乙?；鶗r(shí)，R₂不是未經(jīng)取代的氨基、羥基或硫醇基。本發(fā)明還涉及一種獲得該肽類的方法、包含該肽類的美容或藥物組合物及它們用于治療那些需要神經(jīng)元胞吐調(diào)節(jié)的病癥的用途，優(yōu)選是用于治療皮膚。文檔編號(hào)C07K14/705GK101541831SQ200780043641公開日2009年9月23日申請(qǐng)日期2007年10月24日優(yōu)先權(quán)日2006年10月25日發(fā)明者A·菲爾勒蒙蒂埃爾,B·龐撒提奧比奧斯,C·卡雷諾塞萊馬,J·塞伯里安普切,J·菲爾南德茲卡尼多,N·阿爾米尼亞納多梅內(nèi)奇,W·凡丹內(nèi)斯特申請(qǐng)人:利普泰股份公司