相關申請的交叉引用本申請要求2014年12月23日提交的美國臨時申請第62/124,590號的優(yōu)先權，其通過引用全文納入本文。發(fā)明領域本發(fā)明涉及腸溶膜包衣領域，包括用于制備腸溶薄膜包衣的干粉制劑和水溶液；可口服攝取的活性成分的腸溶包覆的口服劑型(包括膠囊，片劑等)，用于防止活性成分在胃液中的釋放，以及用于在通過胃后，例如在腸中釋放成分；以及制備干粉制劑、水溶液和腸溶包衣口服劑型的方法。本發(fā)明提供了一種食物安全的、植物基的、水溶性的干粉制劑和由其制成的水性腸溶包衣溶液，其可以用于使用不溶于胃液的腸溶包衣包覆口服劑型，還提供制備干粉制劑和水性腸溶包衣溶液的方法。本發(fā)明還提供使用水性腸溶包衣溶液的被腸溶膜包衣包覆的各種口服劑型以及包覆口服劑型的方法。發(fā)明背景腸溶包衣材料是耐酸的材料類型，保護和防止包覆的口服劑型將內容物釋放到胃中。然而，這些包衣在胃外遇到的中性或弱堿性條件下溶解或崩解。腸溶包衣還可用于避免由口服劑型中所含物質引起的對胃粘膜的刺激或損傷，并且用于抵消或防止在胃中形成或釋放具有令人不適的氣味或味道的物質。最后，這種包衣可以用于在包覆的口服劑型的攝入時防止惡心或嘔吐。許多腸溶包衣已被批準用于制藥，但很少被批準用于食品。許多膳食補充劑和保健食品以可能受益于腸溶包衣的口服劑型可得。然而，未經食品用途批準，腸溶包衣組合物可能無法用于營養(yǎng)品應用中的口服劑型。提供由批準用于藥物、營養(yǎng)品、獸醫(yī)和食物用途的材料制成的腸溶組合物將是有用的，使得這種包衣也可以用于非藥物劑型。許多現有的腸溶物質需要使用有機溶劑。使用有機溶劑存在許多問題，包括增加污染，帶來更大的火災和爆炸危險。處理有機溶劑的工人需要昂貴的設備和培訓以減輕這些風險。還提出了水性腸溶包衣材料，但是許多材料缺乏足夠的腸溶性能。因此，提供能夠提供足夠腸溶衣性能的水性腸溶組合物將是有益的。許多現有的腸溶材料包含鄰苯二甲酸酯/鹽。使用鄰苯二甲酸酯/鹽的腸溶包衣包括羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(hpmcp)，乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯(cap)和聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯(pvap)。然而，鄰苯二甲酸酯的缺點在于它們需要額外的不期望的加工步驟。例如，hpmcp通常需要用堿(例如氨)中和以增加溶解度，并且還必須在噴霧之后進行酸處理以提供腸溶功能。氨的添加導致令人不適的氣味。此外，酸處理步驟需要使用ph在1-3范圍內的強酸。因此，需要具有除鄰苯二甲酸酯以外的腸溶聚合物的腸溶膜包衣組合物。尤其是來源于棕色海藻(phaeophyceaesp.)的藻酸鹽是含有(1-4)連接的β-d-甘露糖醛酸(m)和c-5差向異構體α-l-古洛糖醛酸(g)殘基的線性非支化化學聚合物。藻酸鹽由連續(xù)的g殘基、連續(xù)的m殘基或交替的m和g殘基的均聚嵌段組成，例如mmmm、gggg和gmgm。藻酸鹽廣泛用于食品工業(yè)以增加粘度、形成水凝膠，并且也用作乳化劑。藻酸鹽也用在膠囊中。藻酸鹽通?？梢栽逅峄蚱潲}的形式使用。g殘基相對于g和m殘基之和的數目稱為g含量。類似地，m殘基的百分含量稱為m含量，使得g含量和m含量占100％。g和m殘基的含量也可以表示為m/g比。m/g比可以使用本領域已知的方法通過nmr或ir光譜測定。主要海藻藻酸鹽中的g含量通常在約30％至70％之間。然而，不同的海藻產生單體組成不同的藻酸鹽。大量的藻酸鹽是可商購的，包括例如藻酸鹽的protanal和manucol系(賓夕法尼亞州費城的fmc生物聚合物公司(fmcbiopolymer,philadelphia,pa))。由具有相對高量的g嵌段的藻酸鹽制成的凝膠和膜比由具有相對高量的m嵌段的藻酸鹽制成的凝膠和膜機械性能更強。相應地，與由高-g藻酸鹽制成的凝膠和膜相比，由高-m藻酸鹽制成的凝膠和膜通常具有較差的機械強度。此外，增加膜包衣中具有高m含量的藻酸鹽的濃度預期將不可接受地增加加工粘度并導致非常困難的加工條件，而降低這種藻酸鹽的分子量預期即便在高濃度下也將不期望地導致膜進一步的弱化(在已經很弱的情況下)。盡管藻酸鈉在中性ph下是水溶性的，但在低ph下不可溶，當用作唯一的腸溶聚合物時，其無法證明具有足夠的腸溶性能。因此，需要一種食品安全的、植物基、水溶性的不含鄰苯二甲酸酯的干粉制劑和由此制備的水性腸溶衣溶液，其可以提供適合于藥物、營養(yǎng)品、獸醫(yī)和食物用途的足夠的腸溶包衣性能。技術實現要素：本發(fā)明的一個目的在于提供一種食品安全的水溶性干粉制劑，其可用于制備包含水溶性腸溶聚合物和水溶性成膜聚合物的水性腸溶包衣溶液和/或腸溶膜包衣，腸溶聚合物與成膜聚合物的重量比為10:1至1:3，其中當腸溶膜包衣干粉制劑用于含有活性成分的口服劑型的腸溶包衣時，該活性成分在約37℃下在長達1小時的時間內不釋放于0.1nhcl的介質，之后在兩小時內約90％或以上的該活性成分在約37℃下釋放于ph7.2的磷酸緩沖介質。優(yōu)選該活性成分在約37℃下在長達1小時的時間內不釋放于0.1nhcl的介質且在之后1小時內，優(yōu)選在30分鐘內約90％或以上的該活性成分在約37℃下釋放于ph7.2的磷酸緩沖介質。優(yōu)選該干粉劑型基本不含鄰苯二甲酸。優(yōu)選干粉制劑在10％固體的濃度下可溶于水。優(yōu)選腸溶聚合物在1％固體濃度下具有3-200厘泊(cps)的粘度，并且更優(yōu)選在1％固體濃度下具有3-20cps的粘度。腸溶聚合物和/或成膜聚合物優(yōu)選由植物基材料制成。更優(yōu)選所述腸溶聚合物是藻酸鹽。進一步更優(yōu)選所述腸溶聚合物是單價形式的藻酸鹽，例如藻酸鈉或藻酸鉀。最優(yōu)選所述腸溶聚合物是藻酸鈉。優(yōu)選藻酸鹽的g含量為20％-55％，更優(yōu)選20％-40％。優(yōu)選所述成膜聚合物由一種或多種植物基材料制成。更優(yōu)選所述成膜聚合物是聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(可從巴斯夫公司(basf)購得的kollicoatir)、低粘度角叉菜膠(賓夕法尼亞州費城的fmc生物聚合物公司)、羥丙基甲基纖維素(hpmc)、阿拉伯樹膠或低粘度改性淀粉。甚至更優(yōu)選所述成膜聚合物是hpmc、阿拉伯樹膠或低粘度改性淀粉。低粘度改性淀粉可由木薯淀粉、玉米淀粉、豌豆淀粉或其它合適的食品淀粉制成。優(yōu)選成膜聚合物在10％固體濃度下具有100-1000cps的粘度，更優(yōu)選在10％固體濃度下具有100-500cps的粘度。本發(fā)明的目的之一在于提供水性腸溶包衣溶液，其使用任意上述的干粉制劑，用于提供具有足以用于制藥、營養(yǎng)品、獸醫(yī)和食物應用的腸溶性能的腸溶膜包衣。水性腸溶包衣溶液含有溶解于水和任選的增塑劑、消泡劑、粘合增強劑、著色劑和抗粘合劑中的任意上述干粉制劑。優(yōu)選該增塑劑是甘油。優(yōu)選該消泡劑是西甲硅油(simethicone)。優(yōu)選水性腸溶包衣溶液的粘度為50-2000cps，更優(yōu)選為200-1000cps，最優(yōu)選為400-600cps。水性腸溶包衣溶液的固體百分比優(yōu)選為2％-30％，更優(yōu)選為3％-20％，進一步優(yōu)選為5％-20％，最優(yōu)選為10％-20％。本發(fā)明的另一目的在于提供含有活性成分的口服劑型，其使用任意上述的水性腸溶包衣溶液以向口服劑型提供具有足夠腸溶性能的腸溶膜包衣。優(yōu)選地，腸溶包衣口服劑型在20攝氏度下儲藏6周后，腸溶膜包覆的口服劑型中所含的活性成分在約30℃的0.1nhcl介質中放置時在長達1個小時的時間內不釋放，之后約90％或以上的活性成分在約37℃的ph7.2的磷酸鹽緩沖液中在2小時內釋放(磷酸緩沖液可以是通過加入氫氧化鈉調節(jié)至ph7.2的0.05m磷酸二氫鉀)。優(yōu)選地，口服劑型是片劑或膠囊，更優(yōu)選為片劑或軟膠囊，最優(yōu)選為軟膠囊。優(yōu)選地，活性成分是藥物、營養(yǎng)品，獸醫(yī)產品或食品?；钚猿煞指鼉?yōu)選為魚油、大蒜、益生菌(probiotic)、蚓激酶(lumbrokinase)、s-腺苷甲硫氨酸(sam-e)、納豆激酶、非甾族抗炎藥或鐵補充劑。最優(yōu)選所述活性成分是魚油。本發(fā)明的另一方面包括用于制備干粉制劑的方法，水性腸溶包衣溶液，用于包覆藥物、營養(yǎng)品、獸醫(yī)產品和食品的方法，特別是用本發(fā)明的水性腸溶包衣溶液包覆口服劑型的方法。施加腸溶膜包衣的優(yōu)選方法包括噴霧、浸漬和翻滾涂覆。發(fā)明詳述本發(fā)明人發(fā)現成膜聚合物與藻酸鹽的某些組合能夠提供干粉制劑，其是食品安全的、植物基、不含鄰苯二甲酸和水溶性的，且溶解于水中時能夠用于包覆口服劑型以提供腸溶膜包衣。特別地，本發(fā)明人發(fā)現某些成膜聚合物與具有低到中等g含量的藻酸鹽的組合能夠提供足夠的腸溶性質，而成膜聚合物單獨、藻酸鹽單獨或使用具有高g含量的藻酸鹽的組合則無法匹配相當的腸溶性能的水平，或者過于黏稠而無法在商業(yè)上應用。進一步，本發(fā)明人鑒定了成膜聚合物與藻酸鹽的組合，其中所述藻酸鹽的粘度使其能夠用于噴霧涂覆以及其他涂覆方法。該體系的一個優(yōu)勢在于干粉制劑的水溶解度使得其更易于加工，并且不需要額外的步驟或組分來增加溶解度。特別地，本發(fā)明的產品和方法不需要使用氨或強酸。其他優(yōu)勢在于這些組合能夠與增塑劑共同使用，而不破壞其腸溶性能。根據本發(fā)明的一個實施方式，提供含有水溶性成膜聚合物和水溶性腸溶聚合物的干粉制劑。優(yōu)選腸溶聚合物與成膜聚合物的重量比為10:1至1:3?？山邮艿某赡ぞ酆衔镌?0％固體濃度下可溶于水，并且能夠提供充分的機械強度以進行成膜。成膜組合物的可接受的粘度范圍在10％固體濃度下為100-1000厘泊(cps)。優(yōu)選所述粘度范圍在10％粘度下為100-500cps。合適的水溶性成膜聚合物的示例包括聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(可從巴斯夫公司購得的kollicoatir)、低粘度角叉菜膠(賓夕法尼亞州費城的fmc生物聚合物公司)、hpmc、阿拉伯樹膠和低粘度改性淀粉。低粘度改性淀粉可由木薯淀粉、玉米淀粉、豌豆淀粉或其它合適的食品淀粉制成。合適的低粘度改性淀粉的示例包括crystaltex627m(新澤西州布里奇沃特的ingredion公司ingredioninc.,bridgewater,nj))，instantpure-coteb792(愛荷華州馬斯卡廷的grainprocess公司(grainprocesscorp.,muscatine,ia))，lycoatrs720和rs780(法國萊斯特朗的roquette公司(roquette,lestrem,france))?？缮虡I(yè)購得的阿拉伯樹膠的示例包括encapsia(新澤西州薩默維爾的nexira公司(nexira,somerville,nj))。水溶性腸溶聚合物的示例包括藻酸鹽。優(yōu)選所述藻酸鹽為單價鹽，更優(yōu)選所述藻酸鹽是藻酸鈉或藻酸鉀的形式。最優(yōu)選的是藻酸鈉，例如manucolld、manucoldh、protanalcr8133和protanalgp3350(fmc生物聚合物公司)。藻酸鹽的g含量優(yōu)選為約20％-約55％，更優(yōu)選所述g含量為約20％-約40％。相應地，優(yōu)選m含量為約45％-80％，更優(yōu)選為約60％-80％。干粉制劑的各組分優(yōu)選以干粉形式混合在一起。根據本發(fā)明的一個實施方式，水溶性成膜聚合物是低粘度改性植物淀粉。在這些實施方式中，加工制劑時未觀察到起泡或很少觀察到起泡。這相對于其他包含hpmc的成膜聚合物具有的優(yōu)勢在于，需要更少的消泡劑，或優(yōu)選地不使用消泡劑。進一步，低粘度改性植物淀粉與藻酸鹽的組合形成均勻透明的膜且含有更廣范圍的增塑劑。最終，與藻酸鹽與hpmc的組合相比，低粘度改性織物淀粉與藻酸鹽的組合對所得的包衣提供得到改善的粘附特性。根據本發(fā)明的一個方面，提供水性腸溶包衣溶液，其用于提供腸溶膜包衣，所述包衣含有上述干粉制劑中的任一種、水和任選的一種消泡劑。合適的消泡劑包括但不限于硅氧烷、硅烷、聚二甲基硅氧烷(pdms)、疏水性二氧化硅、二甲基硅油(dimethicones)和西甲硅油(simethicones)。優(yōu)選的消泡劑是30％西甲硅油usp，例如dowcorningq7-2587。優(yōu)選所述水是去離子水。水性腸溶包衣溶液的粘度為50-2000cps，優(yōu)選粘度為100-1000cps，最優(yōu)選為100-800cps。根據本發(fā)明的一個實施方式，水性腸溶包衣溶液還含有增塑劑。合適的增塑劑包括但不限于甘油、山梨糖醇、麥芽糖醇、檸檬酸三乙酯和聚乙二醇。優(yōu)選的增塑劑是甘油。根據本發(fā)明的另一實施方式，提供一種腸溶膜包覆的口服劑型，其中，活性成分以口服劑型的形式提供并使用上述水性腸溶包衣溶液中的任一種進行了包覆。優(yōu)選的口服劑型包括包封的粉末、片劑、囊片、微膠囊或膠囊。更優(yōu)選所述口服劑型是軟凝膠膠囊或片劑。最優(yōu)選的口服劑型是軟凝膠膠囊?？诜┬涂珊袕V泛用于這種劑型的任意組分，例如藥物活性成分、營養(yǎng)品、獸醫(yī)產品、食品和額外的賦形劑。合適的藥物活性劑包括但不限于油溶性、油不溶性、水溶性和水不溶性藥物。對于軟凝膠膠囊和片劑口服劑型，合適的藥物活性劑包括油溶性、油不溶性和水不溶性藥物。優(yōu)選的藥物活性劑為ω-3脂肪酸。合適的營養(yǎng)品包括油、益生菌、蛋白質、酶，草藥、根、葉、果實、花、草、樹皮、果皮，離子或單質形式的礦物質或痕量的礦物質，諸如鈣、鎂、鋅、硒和鐵及其組合。例如，營養(yǎng)品是蚓激酶、s-腺苷甲硫氨酸(sam-e)或納豆激酶。優(yōu)選的營養(yǎng)品是油，更優(yōu)選具有高含量的ω-3脂肪酸的油，最優(yōu)選為魚油。口服劑型上的腸溶膜包衣的厚度在500微米以下。在包覆之前，口服劑型可以具有即時釋放、受控的、延遲釋放的能力，或者可在已知的事件、狀況或過程的激活下釋放。優(yōu)選所述口服劑型在包覆前具有即時釋放特征。優(yōu)選攝入口服劑型時防止至少一種組分釋放到含有組分的胃中。更優(yōu)選腸溶包覆的口服劑型中的至少一種組分易于引起胃粘膜的刺激或損傷，或者在胃中形成或釋放具有令人不適的氣味或味道的物質。最優(yōu)選至少一種組分傾向于在沒有腸溶衣的攝取情況下在胃中形成或釋放具有令人不適的氣味的物質，例如大蒜或魚油。優(yōu)選腸溶膜包衣的厚度為20-200微米。最優(yōu)選腸溶膜包衣的厚度為30-90微米。由腸溶膜包衣的包覆導致的合適的重量增加為2％至50％。優(yōu)選所述重量增加為2％至15％。制備口服劑型的方法是工業(yè)上已知的。軟膠囊的填充材料可以是通常用于這種劑型的任何填充材料。通常，填充材料可以是液體(包括乳液)或例如粉末的固體。填充材料可以是藥物成分、營養(yǎng)成分、獸醫(yī)成分或食物等。對于片劑和軟膠囊口服劑型，填充材料是不溶于水的?！氨澜?disintegration)”、“崩解(disintegrates)”、“破裂”、“溶解”、“即時釋放”、“延遲釋放”、“腸溶”和“腸溶包衣”的定義可見于美國藥典32(usp32)，并通過引用并入本文。類似地，測量崩解和溶解的方法如實施例和usp32章節(jié)“<2040>”中所述，包括關于“延遲釋放(腸溶包衣)片劑(通過引用并入本文)。如本文所用，術語“不含鄰苯二甲酸酯”是指組合物含有不超過痕量的鄰苯二甲酸酯。如本文所用，術語“基本不含鄰苯二甲酸酯”是指組合物含有低于10重量％的鄰苯二甲酸酯。在本發(fā)明的實施方式中，干粉制劑含有少于10重量％、5重量％、1重量％的鄰苯二甲酸酯。在本發(fā)明的實施方式中，干粉制劑中含有的鄰苯二甲酸酯的量為0重量％。在本發(fā)明的實施方式中，水性腸溶包衣溶液含有少于10重量％、5重量％、1重量％的鄰苯二甲酸酯。在本發(fā)明的實施方式中，水性腸溶包衣溶液中含有的鄰苯二甲酸酯的量為0重量％。本文所用的術語“腸溶膜包衣”是指厚度不超過500微米的腸溶包衣。根據usp32中的定義，本文所用的術語腸溶包衣用于表示含有活性成分的口服劑型的耐酸層或覆層，其能夠保護并防止包覆的口服劑型在一段時間內將活性成分內容物釋放入胃，然后能在中性或弱堿性條件下溶解或崩解，從而在胃之外的胃腸道的一部分中釋放活性成分內容物。以這種方式，腸溶包衣使得能夠在活性成分釋放之前穿過胃轉運到小腸。根據本發(fā)明的另一個實施方式，提供了一種制備上述水性腸溶包衣溶液的方法，其包括通過攪拌將增塑劑和任選的消泡劑溶解混合在水中，在攪拌下向混合物中加入一定量的成膜聚合物和一定量的腸溶聚合物，并在高速攪拌下混合所得的混合物。任選地，將成膜聚合物和腸溶聚合物混合在一起制成干粉制劑，然后加入到增塑劑、消泡劑和水的混合物中。根據本發(fā)明的另一個實施方式，提供了一種使用本發(fā)明的水性腸溶包衣溶液包覆口服劑型的方法，以向口服劑型提供腸溶膜包衣，包括噴霧、浸漬、翻滾涂覆，或使用流化床包衣機進行包衣。這些裝置及其設置是本領域技術人員所熟知的，并且可以用于使用本發(fā)明的水性腸溶包衣溶液包覆口服劑型。在本發(fā)明的一個實施方式中，使用thomasaccela-cotacompu-lab噴涂機以表1所列的設置對口服劑型進行噴涂。本領域普通技術人員將理解如何調整噴涂設置以適應包衣批量或待包覆的口服劑型的尺寸。表1.噴涂設置設置值原子空氣(atomair)25.5psi泵送速率12ml/分鐘入口溫度45℃出口溫度35℃-38℃氣流體積280cfm平底盤速度9rpm噴霧距離3.5英寸噴槍角度45°軟凝膠尺寸7mm本文所述的所有粘度可以使用布氏粘度計(brookfieldviscometer)以適當的心軸和速度在水中于室溫(如18-25℃或20℃+/-2℃)下測量。例如，本文中所有的粘度可以使用布氏粘度計、心軸#62、12rpm的條件在20℃±2℃下測量。本發(fā)明的非限制性實施方案還包括制劑、溶液或口服劑型中的其它合適的組分。其它合適的組分包括但不限于：常規(guī)賦形劑，如粘合劑(如微晶纖維素)，崩解劑，稀釋劑，潤滑劑，助流劑，基質成型劑，乳化增溶劑，甜味劑，抗微生物防腐劑，染料；著色劑和顏料，如二氧化鈦和碳酸鈣；穩(wěn)定聚合物，如殼聚糖；纖維素膠，角叉菜膠，其他形式的藻酸鹽，丙二醇藻酸鹽，結冷膠，黃原膠，刺槐豆膠，瓜爾膠，果膠，阿拉伯樹膠，西黃蓍膠，羧甲基纖維素鈉，除hpmc以外的烷基纖維素醚，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素和甲基纖維素，瓊脂；防腐劑，如對羥基苯甲酸低級烷基酯，山梨酸，山梨酸鉀，苯甲酸，苯甲酸鈉，或二羥基苯甲酸酯和芐醇；抗氧化劑，如抗壞血酸，抗壞血酸棕櫚酸酯，亞硫酸鹽，l-生育酚，丁基化羥基苯甲醚和沒食子酸丙酯；崩解化合物和其它組分。這些其它合適的組分所需的量將取決于組分、產品的組成、儲存條件，并且是本領域技術人員已知的。參照以下實施例更詳細地描述了本發(fā)明，但應理解本發(fā)明并不限于此。除非另有說明，本文使用的所有部分、百分比、比例等以重量計。制備水性腸溶包衣溶液的方法使用混合器(heidolphrzr2021)在約300rpm的轉速下，將增塑劑(甘油)和任選的消泡劑(30％的西甲硅油，dowq7-2587，陶氏公司(dow))按照表2所示的量加入去離子水。一旦增塑劑和任選的消泡劑完全溶解或分散，則根據表2列出的量緩慢加入腸溶聚合物(低粘度藻酸鹽，manucolld，fmc生物聚合物公司)和成膜聚合物(低粘度hpmc，hpmce3lv，fmc生物聚合物公司)，于此同時保持約300rpm的攪拌以通過攪拌水所產生的渦流來避免結塊。腸溶聚合物和成膜聚合物的預混是任選的，可有助于增強溶解。一旦加入所有的腸溶聚合物和成膜聚合物，則攪拌速度增加到約450rpm并再混合2小時以確保完全水合。然后通過106微米篩網(140目篩)過濾所述溶液，之后進行包覆。在包覆后，包衣未交聯。藻酸鹽基包衣通常利用如噴霧、浸漬或用鈣鹽洗滌的處理步驟來進行交聯。如以下實施例所述，本發(fā)明的包衣即使在沒有交聯步驟的情況下也能夠提供足夠的腸溶包衣性能。表2.溶液配方重量(g)％固體腸溶聚合物(manucolld)4.204.20成膜聚合物(hpmce3lv)4.204.20增塑劑(甘油)1.681.68消泡劑(dowq7-2587)(任選的)0.100.10di水89.82總計100.0010.18測試腸溶性能的方法根據本發(fā)明的各方面，如果包衣在37.2℃下在至少1小時內基本不溶于模擬胃液(sgf),然后在37.2℃下在2小時內崩解或破裂于模擬腸液(sif)，則腸溶包衣具有足夠的腸溶包衣性能。sgf是0.1nhcl的介質。sif是ph7.2的磷酸緩沖液。它通過在5l去離子水中溶解136.0g的kh2po4(merck公司，lota585477)溶解、在10l去離子水中加入61.6ml的5nnaoh并稀釋至20l的最終體積來制備。更具體地，腸溶包衣軟凝膠膠囊口服劑型使用dr.schleunigerpharmatron片劑崩解測試儀根據usp32章節(jié)<2040>的標準方法進行破裂的測試。類似的方法可用于腸溶包衣片劑的崩解測試。分別在籃子的六個管中放入一個(1)軟凝膠膠囊。然后使用保持在37℃的sgf作為浸液來操作所述裝置。在sgf中操作1小時后，將籃子從流體中取出并對表觀軟凝膠膠囊進行觀察以檢查崩解、開裂、破裂、泄漏或軟化的證據。接下來，使用保持在37℃的sif作為浸液來操作該裝置，直到所有軟凝膠膠囊完全清空且腸溶膜包衣完全溶解。記錄每個膠囊完全清空并完全溶解的時間。如果1個或2個膠囊未能在2小時內完全溶解，則用另外的12個膠囊重復測試。在總共測試的18個片劑中，應當由不少于16個的片劑在兩小時內完全清空。實施例1腸溶膜包覆的軟凝膠膠囊的腸溶性能根據表3中的配方制備了水性腸溶包衣溶液。該制劑的粘度在9.9％固體濃度時為795cps。將s19軟凝膠(0.5”x0.375”直徑，可獲自賓夕法尼亞州費城的fmc公司(fmccorp.,philadelphia,pa))充滿油并進行噴涂包覆。所得的包衣具有69-74微米的厚度，包覆的膠囊增重7.4％。包覆后，根據上述方法對膠囊的腸溶性能進行了測試。在sgf中1小時后，6個包覆膠囊均保持完整。然后將包覆的軟凝膠放入sif中。1分鐘后所有的包覆膠囊開始漏油并且均在5分鐘內完全清空。所有的膠囊殼在11分鐘內完全溶解。這些結果表明，當與增塑劑和消泡劑一起使用時，低粘度的具有低g含量的藻酸鹽和成膜聚合物的組合能夠提供具有足夠的腸溶性能的腸溶膜包衣。相比之下，當未使用成膜聚合物制備類似的包衣時，包衣不能在sgf中保持完整1小時(參照比較例8)。在其他替代性包衣制劑中，使用高g含量的藻酸鹽與成膜聚合物，或不使用成膜聚合物。在兩種情況下，使用高g含量的藻酸鹽制備的包衣均未能在sgf中保持完整15分鐘以上(參照比較例9、10和11)。表3.軟凝膠膠囊腸溶膜包衣配方重量(g)％固體腸溶聚合物(manucolld)4.54.5成膜聚合物(hpmce3lv)4.54.5增塑劑(甘油).090.9消泡劑(dowq7-2587)0.100.10di水90.0總計100.0010.0實施例2使用kollicoatir的腸溶膜包衣的腸溶性能根據表4中的配方，以manucolld比kollicoatir的為2:1的方式制備水性腸溶包衣溶液。制劑在9％固體濃度下具有1182cps的粘度，并被涂覆至s23明膠軟膠囊(1.0”×0.33”直徑)。所得的包覆后的膠囊增重10.9％。包覆后，根據上述方法對膠囊的腸溶性能進行了測試。5個膠囊在sgf中保持了2小時，1個膠囊在60分鐘內破裂。將完整的包覆后的軟凝膠放入sif中。7分鐘后5個剩余的包覆后的膠囊完全清空并在15分鐘內完全溶解。在另一個試驗中，使用1：1比例的manucolld與kollicoatir來包覆膠囊，其中5/6的這些包覆后的膠囊保持完整，45分鐘后1個包覆后的膠囊破裂。這些結果表明，當作為消泡劑使用時，低粘度的具有低g含量的藻酸鹽和kollicoatir的組合能夠提供具有足夠的腸溶性能的腸溶膜包衣，并且調整manucolld與kollicoatir的比例能夠提高腸溶性能。表4.軟凝膠膠囊腸溶膜包衣配方重量(g)％固體腸溶聚合物(manucolld)6.06.0kollicoatir3.03.0di水91.0總計100.009.0實施例3含有增塑劑的腸溶膜包衣的腸溶性能根據類似于表2中的配方制備了水性腸溶包衣溶液，其中具有更高的固體含量(參照表5)。該制劑的粘度在9.9％固體濃度時為597cps。將其包覆在s19明膠膠囊(0.5”x0.375”直徑)上。所得的包衣具有54微米的厚度和5.4％的增重。包覆后，根據上述方法對膠囊的腸溶性能進行了測試。在sgf中1小時后，6個包覆膠囊均保持完整。這些結果表明，當與適當的增塑劑一起使用時，低粘度的具有低g含量的藻酸鹽和成膜聚合物的組合能夠提供具有足夠的腸溶性能的腸溶膜包衣。表5.軟凝膠膠囊腸溶膜包衣配方重量(g)％固體腸溶聚合物(manucolld)4.54.5成膜聚合物(kollicoatir)4.54.5增塑劑(甘油)0.90.9di水90.1總計100.009.9實施例4使用具有低g含量和中等粘度的藻酸鹽的腸溶膜包衣的腸溶性能根據表6中的配方制備了水性腸溶包衣溶液。manucoldh是中等粘度的具有低g含量的藻酸鹽。該制劑的粘度在5.0％固體濃度時為847cps。將該制劑其包覆在s19明膠膠囊(0.5”×0.375”直徑)上。所得的包衣具有40微米的厚度和2.5％的增重。包覆后，根據上述方法對膠囊的腸溶性能進行了測試。所有的6個包覆后的膠囊保持完整1小時，其中4個保持完整2小時。這些結果表明，中等粘度的具有低g含量的藻酸鹽和成膜聚合物的組合能夠提供具有足夠的腸溶性能的腸溶膜包衣。而且，能夠通過增加藻酸鹽的粘度而減少所用的藻酸鹽的量。表6.軟凝膠膠囊腸溶膜包衣配方實施例5儲藏了6周后的使用了peg8增塑劑的腸溶膜包衣的腸溶性能根據表7中的配方制備水性腸溶包衣溶液，并以8.3％的增重將其涂覆到s23springvalley明膠魚油膠囊(1”×0.33”直徑)上。然后將膠囊在室溫下儲藏6周，并根據上述方法測試腸溶性能。在sgf中2小時后，6個包覆膠囊均保持完整。然后將包覆后的軟凝膠放入sif中。所有的膠囊在8分鐘內完全清空。所有的膠囊殼在18分鐘內完全溶解。這些結果表明腸溶膜包衣的腸溶性能在儲藏6周后是穩(wěn)定的。表7.軟凝膠膠囊腸溶膜包衣配方重量(g)％固體腸溶聚合物(manucolld)4.04.0成膜聚合物(hpmck3lv)3.63.6增塑劑(peg8)0.40.4di水92.0總計100.008.0實施例6使用低粘度改性淀粉的腸溶膜包衣的腸溶性能根據表8中的配方制備了水性腸溶包衣溶液，得到了粘度為907cps的溶液。pure-coteb792是專為生產透明、柔性薄膜而設計的改性食用淀粉。將該制劑包覆在s22尺寸的魚油膠囊上，導致了3％的增重。膜包衣均勻且透明，并具有出色的粘附性。該3％增重的膠囊在37攝氏度的sgf中良好地通過了1小時的崩解時間。這些結果表明，當與增塑劑一起使用時，低粘度的具有低g含量的藻酸鹽和低粘度的改性植物淀粉的組合能夠提供具有足夠的腸溶性能的腸溶膜包衣，而不需要使用消泡劑。表8.軟凝膠膠囊腸溶膜包衣配方實施例7使用低粘度改性豌豆淀粉的腸溶膜包衣的腸溶性能根據表9中的配方制備了水性腸溶包衣溶液。lycoatrs780是專門為用于即時釋放的水性膜包衣而開發(fā)的改性豌豆淀粉。該制劑的粘度為780cps。包覆了s22尺寸的魚油膠囊，導致了3％的增重。膜包衣均勻且透明，并具有出色的與明膠膠囊表面的粘附性。對這些膠囊中的6個進行了usp崩解試驗。所有6個膠囊在37攝氏度的sgf中良好地通過了1小時的時間。使用稍高制劑粘度(867厘泊)的lycoatrs720材料獲得了類似的結果。這些結果表明，當與增塑劑一起使用時，低粘度的具有低g含量的藻酸鹽和低粘度的改性豌豆淀粉的組合能夠提供具有足夠的腸溶性能的腸溶膜包衣，而不需要使用消泡劑。表9.軟凝膠膠囊腸溶膜包衣配方重量(g)％固體腸溶聚合物(一種藻酸鹽共混物)5.05.0成膜聚合物(lycoatrs780)3.43.4增塑劑(甘油)1.71.7di水89.9總計100.0010.1比較例8使用低g藻酸鹽且不使用成膜聚合物的腸溶膜包衣的腸溶性能根據表10中的配方制備了水性包衣溶液，得到了粘度為735cps的制劑。使用該制劑包覆了s23尺寸的魚油膠囊，導致了10.9％的增重。標準的usp崩解試驗中，在sgf中，2/6的包覆膠囊僅在30分鐘后就破裂，4/6的包覆膠囊在1小時后破裂。在1小時的標記點處，僅2/6的包覆膠囊保持完整。這些結果表明，低粘度的低g含量的藻酸鹽在不使用成膜聚合物的情況下不能提供具有足夠的腸溶性能的腸溶膜包衣。必須謹慎地與其他成分共同進行配制以獲得適當的功能。表10.軟凝膠膠囊腸溶膜包衣配方比較例9使用高g藻酸鹽且不使用成膜聚合物的腸溶膜包衣的腸溶性能根據表10中的配方制備了水性包衣溶液。protonalgp1740是專用于凝膠化、增厚和穩(wěn)定應用的高g藻酸鹽。將該制劑包覆在魚油膠囊上，導致了10.8％的增重。包覆后，根據上述方法對膠囊的腸溶性能進行了測試。在sgf中15分鐘后，6個包覆膠囊均完全清空。這些結果表明，高g含量的低粘度藻酸鹽在不使用成膜聚合物的情況下不能提供具有足夠的腸溶性能的腸溶膜包衣。表11.軟凝膠膠囊腸溶膜包衣配方重量(g)％固體腸溶聚合物(protonalgp1740)6.06.0增塑劑(甘油)1.21.2di水92.8總計100.007.2比較例10高g藻酸鹽聚合物與成膜聚合物的腸溶性能根據表12中的配方制備了水性包衣溶液。高g含量藻酸鹽protonalgp1740與成膜聚合物hpmce15組合使用。該制劑的粘度為95cps。以11.6的增重包覆膠囊的情況下，6個包覆后的膠囊在sgf中均在4分鐘內完全破裂。這些結果表明，高g含量的低粘度藻酸鹽和成膜聚合物的組合即便在包覆得很厚的情況下也不能提供具有足夠的腸溶性能的腸溶膜包衣。表12.軟凝膠膠囊腸溶膜包衣配方比較例11高g藻酸鹽聚合物制劑的腸溶性能根據表13中的配方制備了水性包衣溶液。高g含量藻酸鹽manugelfb與成膜聚合物hpmce3lv組合使用。該制劑的粘度為557cps，并包覆至s19明膠軟膠囊(0.5”×0.375”直徑)，導致8.0％的增重。標準usp崩解測試中，在sgf中32分鐘后，6個包覆膠囊均完全清空。這些結果再次表明，高g含量的低粘度藻酸鹽和成膜聚合物的組合不能提供具有足夠的腸溶性能的腸溶膜包衣。表13.軟凝膠膠囊腸溶膜包衣配方重量(g)％固體腸溶聚合物(manugelfb)4.24.2成膜聚合物2(hpmce3lv)4.24.2增塑劑(甘油)2.52.5消泡劑0.10.1di水89.00總計100.0011.0當前第1頁12