新型綠色反應(yīng)介質(zhì)下羥丙基甲基纖維素衍生物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及纖維素酸醋的綠色制備方法，屬于化學(xué)合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 藥用輔料是藥物制劑的基礎(chǔ)材料和重要組成部分，在制劑成型的發(fā)展和生產(chǎn)中 起著極為重要的作用。腸溶包衣材料是藥用輔料中重要的一類口服結(jié)腸祀向給藥載體，運(yùn) 類輔料在胃液（pH1. 5-3. 5)中不溶解，只在腸液（pH4. 7-6. 7)中溶解，可使包衣藥物在腸 道中定位釋放，可確保對酸較不穩(wěn)定的藥物不至被胃液破壞，還可避免藥物對胃黏膜產(chǎn)生 強(qiáng)烈刺激引起惡屯、、嘔吐等不良反應(yīng)。
[0003] 徑丙基甲基纖維素鐵酸醋、醋酸徑丙基甲基纖維素班巧酸醋、徑丙基甲基纖維素 班巧酸醋等徑丙基甲基纖維素衍生物被認(rèn)為是最具前景的腸溶性薄膜包衣材料，其本身具 有可塑性，且成膜性能好，在小腸上段溶解性好，能夠改善片劑外觀，提高片劑強(qiáng)度等諸多 優(yōu)點(diǎn)，已廣泛應(yīng)用于腸溶制劑、緩控釋制劑和祀向制劑，是我國亟待開發(fā)應(yīng)用的輔料品種之 〇
[0004] 目前國內(nèi)外制備徑丙基甲基纖維素鐵酸醋、醋酸徑丙基甲基纖維素班巧酸醋、徑 丙基甲基纖維素班巧酸醋等徑丙基甲基纖維素醋化衍生物主要采用冰醋酸-醋酸鋼反應(yīng) 體系，該工藝在工業(yè)化生產(chǎn)中存在許多弊端，例如反應(yīng)介質(zhì)對設(shè)備腐蝕性強(qiáng)、溶劑不可回 收、環(huán)境污染嚴(yán)重、產(chǎn)物游離酸含量過高等缺點(diǎn)，嚴(yán)重影響了產(chǎn)品的質(zhì)量及性能。針對上述 缺點(diǎn)，近年來也發(fā)展了采用有機(jī)溶劑反應(yīng)體系制備徑丙基甲基纖維素醋化衍生物的新方 法，該方法主要采用二甲基甲酯胺（DMF)、二氧六環(huán)等有機(jī)溶劑為反應(yīng)介質(zhì)，4-二甲氨基化 晚（DMP)為催化劑進(jìn)行反應(yīng)，有效克服了產(chǎn)品酸殘留量過大的缺點(diǎn)，但是仍然沒有解決制 備工藝中存在的高毒、低穩(wěn)定性、溶解能力有限及溶劑回收困難等缺點(diǎn)。因此，開發(fā)新型綠 色反應(yīng)介質(zhì)成為徑丙基甲基纖維素衍生物藥用輔料研發(fā)領(lǐng)域亟待解決的關(guān)鍵課題。 陽0化]離子液體作為一種新型的化學(xué)反應(yīng)介質(zhì)，具有良好的溶解性、可溶解物質(zhì)范圍廣、 超低蒸氣壓、熱穩(wěn)定性高、分子可設(shè)計(jì)W及無毒、可循環(huán)利用等諸多優(yōu)點(diǎn)，成為近年來化學(xué) 界廣泛關(guān)注的一種重要新型綠色溶劑和催化劑，其應(yīng)用于纖維素及其衍生物制備工藝領(lǐng)域 有著獨(dú)特的優(yōu)勢。
[0006]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有冰醋酸-醋酸鋼或者有機(jī)溶劑反應(yīng)體系技術(shù)中存在 的缺點(diǎn)，為工業(yè)化生產(chǎn)提供一種簡便、高效的新型綠色反應(yīng)介質(zhì)下徑丙基甲基纖維素醋化 衍生物的制備方法。
[000引為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下。
[0009] 新型綠色反應(yīng)介質(zhì)下徑丙基甲基纖維素衍生物的制備方法，包括W下合成步驟： 步驟1醋化：將徑丙基甲基纖維素、綠色反應(yīng)介質(zhì)、醋化劑加入到反應(yīng)容器中，攬拌加 熱進(jìn)行醋化反應(yīng)； 步驟2產(chǎn)物提?。悍磻?yīng)結(jié)束后，冷至室溫，加入沉淀劑，過濾并洗涂沉淀物得到徑丙基 甲基纖維素衍生物，濾液經(jīng)減壓濃縮并真空干燥后可重復(fù)利用。
[0010] 優(yōu)選的合成工藝，步驟（1)所述的綠色反應(yīng)介質(zhì)是咪挫鐵鹽離子液體中的一種或 者幾種混配體系，所述綠色反應(yīng)介質(zhì)與徑丙基甲基纖維素的用量比為5-50mL/g。
[0011] 優(yōu)選的合成工藝，步驟（1)所述的醋化劑為鄰苯二甲酸酢、乙酸酢、班巧酸酢、四氨 苯酢、4-甲基四氨苯酢、偏苯Ξ甲酸醉、順下締二甲酸酢中的一種或者幾種混配體系，所述 的酸酢與徑丙基甲基纖維素投料比為0.2-40g/g。
[0012] 優(yōu)選的合成工藝，步驟（1)所述的綠色反應(yīng)介質(zhì)為咪挫基離子液體，既作為合成反 應(yīng)溶劑，又兼具催化劑功能，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
其中R1和R3各自相互獨(dú)立的為具有1-20個碳原子的有機(jī)基團(tuán)，R2、R4和R5各自獨(dú) 立的為氨原子或者具有1-20個碳原子的有機(jī)基團(tuán)，X為陰離子。
[0013] 優(yōu)選的合成工藝，其中所述的陰離子為面族離子W及陰離子硫氯酸根、乙酸根、硫 酸根、硝酸根、四氣棚酸根、六氣憐酸根、對甲苯橫酸根、Ξ氣甲橫酸根。
[0014] 優(yōu)選的合成工藝，步驟（1)所述的醋化反應(yīng)溫度為室溫至130°C，反應(yīng)時間為 0.2-24ho
[0015]優(yōu)選的合成工藝，步驟（2)所述的沉淀劑為乙酸、正己燒、環(huán)己燒、石油酸、乙酸乙 醋、甲醇、乙醇、二氯甲燒、氯仿、丙酬、二氧六環(huán)、去離子水、稀鹽酸、稀硫酸中的一種或者幾 種混配體系，沉淀劑與所述醋化產(chǎn)物的用量比為10-1000mL/g。
[0016] 優(yōu)選的合成工藝，步驟（2)所述的洗涂劑選自上述沉淀劑中的一種或者幾種混配 體系。
[0017]本發(fā)明選用咪挫基離子液體作為反應(yīng)介質(zhì)，既作為合成反應(yīng)溶劑，又兼具催化劑 功能。
[0018] 本發(fā)明的方法比現(xiàn)有制備徑丙基甲基纖維素衍生物的技術(shù)方法綜合成本低、符合 節(jié)能減排的方向，具有反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時間短，產(chǎn)物后處理簡單，產(chǎn)物收率高，副反應(yīng) 少，反應(yīng)介質(zhì)可回收并重復(fù)利用等優(yōu)點(diǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 實(shí)施例1 將10g徑丙基甲基纖維素溶于1-乙基-3-甲基咪挫醋酸鹽（50血)，然后加入10g鄰苯二甲酸酢后升溫至50°C反應(yīng)2h;冷至室溫，在反應(yīng)體系中加入適量的乙酸乙醋使產(chǎn) 物沉淀，常壓過濾，濾液回收后減壓濃縮并真空干燥后可重復(fù)利用；過濾產(chǎn)物依次用稀鹽酸 及乙酸乙醋洗涂并過濾，置于真空烘箱干燥即得目標(biāo)產(chǎn)物徑丙基甲基纖維素鐵酸醋，經(jīng)檢 測得出酷化度為29. 0%，游離酸含量為0. 46%。
[0020] 實(shí)施例2 將10g徑丙基甲基纖維素溶于1-乙基-3-甲基咪挫醋酸鹽（50血)，然后加入20g鄰苯二甲酸酢后升溫至60°C反應(yīng)5h;冷至室溫，在反應(yīng)體系中加入適量的乙酸乙醋使產(chǎn) 物沉淀，常壓過濾，濾液回收后減壓濃縮并真空干燥后可重復(fù)利用；過濾產(chǎn)物依次用稀鹽酸 及乙酸乙醋洗涂并過濾，置于真空烘箱干燥即得目標(biāo)產(chǎn)物徑丙基甲基纖維素鐵酸醋，經(jīng)檢 測得出酷化度為34. 86%，游離酸含量為0. 57%。 陽OW 實(shí)施例3 將10g徑丙基甲基纖維素溶于1-乙基-3-甲基咪挫醋酸鹽（50血)，然后加入6g鄰 苯二甲酸酢后室溫反應(yīng)5h;反應(yīng)完畢后，在反應(yīng)體系中加入適量的乙酸乙醋使產(chǎn)物沉淀， 常壓過濾，濾液回收后減壓濃縮并真空干燥后可重復(fù)利用；過濾產(chǎn)物依次用稀鹽酸及乙酸 乙醋洗涂并過濾，置于真空烘箱干燥即得目標(biāo)產(chǎn)物徑丙基甲基纖維素鐵酸醋，經(jīng)檢測得出 酷化度為26. 9%，游離酸含量為0. 69%。 陽0巧實(shí)施例4 將10g徑丙基甲基纖維素溶于、1-締丙基-3-甲基咪挫氯鹽（50血)，然后加入5g班 巧酸酢及30mL醋酸酢后升溫至40°C反應(yīng)4h;冷至室溫，在反應(yīng)體系中加入適量的乙酸乙 醋使產(chǎn)物沉淀，常壓過濾，濾液回收后減壓濃縮并真空干燥后可重復(fù)利用；過濾產(chǎn)物依次用 稀鹽酸及乙酸乙醋洗涂并過濾，置于真空烘箱干燥即得目標(biāo)產(chǎn)物醋酸徑丙基甲基纖維素班 巧酸醋，經(jīng)檢測得出乙酷基含量為8. 5%，班巧酷基含量12. 9% (質(zhì)量分?jǐn)?shù)，下同)，游離酸含 量為 0. 23〇/〇。 陽〇2引 實(shí)施例5 將10g徑丙基甲基纖維素溶于1-乙基-3-甲基咪挫醋酸鹽（50血)，然后加入10g班巧酸酢后升溫至50°C反應(yīng)8h;冷至室溫，在反應(yīng)體系中加入適量的乙酸乙醋使產(chǎn)物沉 淀，常壓過濾，濾液回收后減壓濃縮并真空干燥后可重復(fù)利用；過濾產(chǎn)物依次用稀鹽酸及乙 酸乙醋洗涂并過濾，置于真空烘箱干燥即得目標(biāo)產(chǎn)物徑丙基甲基纖維素鐵酸醋，經(jīng)檢測得 出酷化度為24. 17%，游離酸含量為0. 40%。
[0024]實(shí)施例6 將10g徑丙基甲基纖維素溶于1-下基-3-甲基咪挫氯鹽（100血)，然后加入6g班 巧酸酢后升溫至80°C反應(yīng)5h;冷至室溫，在反應(yīng)體系中加入適量的乙酸乙醋使產(chǎn)物沉淀， 常壓過濾，濾液回收后減壓濃縮并真空干燥后可重復(fù)利用；過濾產(chǎn)物依次用稀鹽酸及乙酸 乙醋洗涂并過濾，置于真空烘箱干燥即得目標(biāo)產(chǎn)物徑丙基甲基纖維素鐵酸醋，經(jīng)檢測得出 酷化度為18. 13%，游離酸含量為0. 14%。 陽0巧] 上述實(shí)施例為本發(fā)明較佳的實(shí)施工藝，但本發(fā)明的實(shí)施方法并不受上述實(shí)施例的限 審IJ，其它的任何符合本發(fā)明的設(shè)計(jì)思想與原理的技術(shù)方案改變、結(jié)構(gòu)修飾、替代、組合、簡化 等均應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 新型綠色反應(yīng)介質(zhì)下羥丙基甲基纖維素衍生物的制備方法，其特征包括以下合成工 乙： 酯化：將羥丙基甲基纖維素、綠色反應(yīng)介質(zhì)、酯化劑加入到反應(yīng)容器中，攪拌加熱進(jìn)行 酯化反應(yīng)； 產(chǎn)物提取：反應(yīng)結(jié)束后，冷至室溫，加入沉淀劑，過濾并洗滌沉淀物得到羥丙基甲基纖 維素衍生物，濾液經(jīng)減壓濃縮并真空干燥后可重復(fù)利用； 步驟（1)所述的綠色反應(yīng)介質(zhì)是咪唑鑰鹽離子液體中的一種或者幾種混配體系，所述 綠色反應(yīng)介質(zhì)與羥丙基甲基纖維素的用量比為5-50 mL/g。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于，步驟（1)所述的酯化劑為鄰苯二甲酸 酐、乙酸酐、琥珀酸酐、四氫苯酐、4-甲基四氫苯酐、偏苯三甲酸醉、順丁烯二甲酸酐中的一 種或者幾種混配體系，所述的酸酐與羥丙基甲基纖維素投料比為〇. 2-40 g/g。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于，步驟（1)所述的綠色反應(yīng)介質(zhì)為咪唑 基離子液體，既作為合成反應(yīng)溶劑，又兼具催化劑功能，其結(jié)構(gòu)式如下所示： 其中R1和R3各自相互獨(dú)立的為具有1-20個碳原子的有機(jī)基團(tuán)， R2、R4和R5各自獨(dú)立的為氫原子或者具有1-20個碳原子的有機(jī)基團(tuán)， X為陰離子。4. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的咪唑基離子液體，其中所述的陰離子為鹵族離子以及陰離 子硫氰酸根、乙酸根、硫酸根、硝酸根、四氟硼酸根、六氟磷酸根、對甲苯磺酸根、三氟甲磺酸 根。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于，步驟（1)所述的酯化反應(yīng)溫度為室溫 至130 °C，反應(yīng)時間為0. 2-24 h。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于，步驟（2)所述的沉淀劑為乙醚、正己 烷、環(huán)己烷、石油醚、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、丙酮、二氧六環(huán)、去離子水、稀鹽 酸、稀硫酸中的一種或者幾種混配體系，沉淀劑與所述酯化產(chǎn)物的用量比為10-1000 mL/g。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于，步驟（2)所述的洗滌劑選自權(quán)利要求 7所述的沉淀劑中的一種或者幾種混配體系。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種新型綠色反應(yīng)介質(zhì)下羥丙基甲基纖維素衍生物的制備方法。該方法將羥丙基甲基纖維素、綠色反應(yīng)介質(zhì)及酯化劑加入到反應(yīng)容器中，攪拌加熱進(jìn)行酯化反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后，冷至室溫，加入沉淀劑，過濾并洗滌沉淀物得到羥丙基甲基纖維素衍生物，濾液經(jīng)減壓濃縮并真空干燥后可重復(fù)利用。本發(fā)明綜合成本低，具有反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物后處理簡單，產(chǎn)物收率高，副反應(yīng)少，反應(yīng)介質(zhì)可回收并重復(fù)利用等優(yōu)點(diǎn)。
【IPC分類】C08B13/00
【公開號】CN105330754
【申請?zhí)枴緾N201510829090
【發(fā)明人】唐汝培, 孫超然, 呂興富, 孫建剛
【申請人】泰安瑞泰纖維素有限公司
【公開日】2016年2月17日
【申請日】2015年11月25日