專利名稱：無溶劑的水可分散的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯納米顆粒的制備方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及無溶劑的水可分散的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯納米顆粒的制備方法，和更特別地，涉及當用作腸衣(enteric coating)材料時，在崩解和溶解方面對環(huán)境是友好和有利的無溶劑的水可分散的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯納米顆粒的制備方法，它是通過含水乳化方法獲得合適的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)顆粒并通過離子交換方法調(diào)節(jié)剩余電解質(zhì)的含量而制備的。
迄今為止，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和丙烯酸酯已用作腸衣材料。然而，對于羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯來說，在涂布工藝過程中使用有機溶劑，這可能會引起環(huán)境問題。而對于丙烯酸酯來說，盡管可獲得水可分散的產(chǎn)品，但它是合成聚合物，不是天然材料，且與羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯相比，它的膜性能差。因此，增加了對一類新型的環(huán)境友好材料的需求。
在這一方面，已制備了水可分散的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。制備這一水可分散的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的常規(guī)方法包括用有機溶劑完全溶解羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，并將它分散在水中；除去溶液內(nèi)的有機溶劑，獲得水可分散類型的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。然而，通過該方法獲得的產(chǎn)品在水可分散相內(nèi)的穩(wěn)定性差。此外，使用有機溶劑導致制造成本的增加，并且它還具有以下缺點有機溶劑幾乎不能從最終產(chǎn)品中除去，從而引起環(huán)境問題。
USP No.5,560,930公開了在將羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯溶解在丙酮內(nèi)之后，通過在水中乳化它，并減壓蒸餾除去有機溶劑，來制備約0.2微米顆粒的方法。它公開了使用有機溶劑混合物，如乙醇/水和甲醇/水的實例。USP No.5,512,092公開了在乙醇中溶解羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯并乳化它的方法；和USP No.5,346,542公開了在乙酸甲酯中溶解羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯并在水中乳化它的方法。盡管這些方法不具有膠乳粒度或分散的問題，但乳化之后產(chǎn)品的穩(wěn)定性差并在最終產(chǎn)品內(nèi)殘留下有機溶劑，這是因為難以除去殘留在溶液內(nèi)的有機溶劑。根據(jù)上述方法，我們制備了1cm×1cm膜形式的水可分散的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。當將它在pH為1.2的水溶液中放置2小時時，該膜溶解。我們用蒸餾水稀釋這一水可分散的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，并使用Hi-Coater(HCT Labo，F(xiàn)reund Co.)在片劑上涂布它。崩解試驗(Pharmatest PTZ E)表明在pH1.2下2小時內(nèi)發(fā)生崩解。由于該原因，尚未實現(xiàn)水可分散的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的商業(yè)化。
發(fā)明概述為了解決這些問題，在沒有使用有機溶劑的情況下，我們通過引入羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)的含水乳化工藝制備了穩(wěn)定的顆粒。并且，為了獲得羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，我們通過離子交換工藝調(diào)節(jié)剩余電解質(zhì)的含量。
因此，本發(fā)明的目的是提供無溶劑的水可分散的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯納米顆粒的制備方法，它在崩解和溶解方面對環(huán)境是友好和有利的，且沒有在最終產(chǎn)品內(nèi)留下有機溶劑的問題。
發(fā)明詳述本發(fā)明的特征在于無溶劑的水可分散的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯納米顆粒的制備方法，它包括1)使用乳化劑和NH4OH，在20-70℃下乳化羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯4-6小時的步驟；和2)使用離子交換樹脂或膜，降低殘留在由步驟1)獲得的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯中的電解質(zhì)含量的離子交換步驟。
以下給出了本發(fā)明的詳細說明。
本發(fā)明的特征在于，通過用NH4OH中和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯中的鄰苯二甲酸酯基，并通過離子交換工藝控制殘留在溶液內(nèi)的電解質(zhì)含量，制備在水中穩(wěn)定的水可分散的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯納米顆粒的方法。
以下給出了本發(fā)明更詳細的說明。
首先，步驟1是通過使用乳化劑和NH4OH，在20-70℃下乳化羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯4-6小時的步驟。至于羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，可使用平均分子量為40,000-60,000的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。作為乳化劑，可使用Pluronic F-68、TritonX-405、Tween-80、Polystep B-1或Polystep F-9。相對于羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，優(yōu)選使用0.05-1.0wt％的乳化劑。若乳化劑的含量低于0.05wt％，則會劣化水中穩(wěn)定的HPMCP的穩(wěn)定性；而若乳化劑的含量超過1.0wt％，則當在片劑上涂布時會降低膜性能。至于中和劑，可使用NH4OH。相對于羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，NH4OH的含量優(yōu)選為1.6-4.0wt％。若NH4OH的含量低于1.6wt％，則由于粒度變大可能會引起穩(wěn)定性問題；而若NH4OH的含量超過4.0wt％，則由于過量使用NH4OH導致片劑可能會放出類似氨氣的氣味。特別地，優(yōu)選使用28％的NH4OH溶液。
步驟2是使用離子交換樹脂或膜，調(diào)節(jié)剩余電解質(zhì)含量到0-50mS的離子交換步驟。若剩余電解質(zhì)含量高于該范圍，則不得不使用過量的離子交換樹脂以除去剩余電解質(zhì)。至于離子交換樹脂，可使用例如Dowex MR-3(Sigma-Aldrich，US)。至于膜，推薦使用孔徑大小為100-300nm的膜。若孔徑低于100nm，則要求大量的時間除去剩余的電解質(zhì)；而若孔徑超過300nm，則HPMCP顆?？赡軙B透膜，而這可能會引起固體含量的下降。此處，剩余電解質(zhì)是指形成鹽的銨離子，它影響羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的物理性能。
本發(fā)明包括通過所述步驟1和2制備的水可分散的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。所得水可分散的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的粒度為100-1000nm且含有7-30wt％的固體含量。
通過本發(fā)明制備的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯當在水中長時間儲存時，沒有顯示出顆粒沉降，且當它在片劑上涂布時，在pH1.2下不溶解。因此，它可用作對環(huán)境友好的腸衣材料。
下述實施例擬闡述本發(fā)明，并且它們不應(yīng)當解釋為限制本發(fā)明的范圍。
實施例1將400g蒸餾水、1.0g Pluronic F-68和100g羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(Mw 40,000-60,000，Samsung Fine Chemicals Co.，Ltd.)放置在配有攪拌器的1L反應(yīng)器中，并在300-350rpm下攪拌。將28％的NH4OH(8g)緩慢加入到該溶液中，并將溫度升高到60℃。在維持該溫度的同時再攪拌4-5小時之后，使用離子交換樹脂[Dowex MR-3，Sigma-Aldrich，US]，將剩余銨離子的濃度調(diào)節(jié)到0.0-7ms。
所制備的水可分散的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的pH為4.6±1.0，固體含量為25±5％，酸值為140±5，和粒度為300±50nm。
用Orion research，Inc.的pH計測量pH，和通過重量測定來測量固體含量。酸值表示單位表面積上的羧基分布。使用0.1N的KOH來測定酸值；和使用THF與甲醇溶解干燥樣品。通過動態(tài)光散射(DLS，Zetaplus，Brookhaven Instruments)測量粒度。
將所得水可分散的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯制成1cm×1cm的膜，并放置在pH為1.2的水溶液中。當在2小時之后取出時，它保持原狀而沒有溶解。用蒸餾水稀釋水可分散的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯到7wt％，并使用Hi-Coater(HCT Labo)在片劑上涂布。崩解試驗(Pharmatest PTZ E)表明在pH1.2下2小時沒有發(fā)生崩解。
實施例2將400g蒸餾水、0.53g Triton X-405和106g羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(Mw 40,000-60,000，Samsung Fine Chemicals Co.，Ltd.)放置在配有攪拌器的1L反應(yīng)器中，并在室溫下，在300-350rpm下攪拌。將28％的NH4OH(10g)緩慢加入到該溶液中，并再攪拌4-5小時。使用離子交換樹脂[Dowex MR-3，Sigma-Aldrich，US]，將剩余銨離子的濃度調(diào)節(jié)到0.0-7mS。
所制備的水可分散的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的pH為4.8±1.0，固體含量為19.9％，酸值為145，和粒度為700±50nm。
將所得水可分散的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯制成1cm×1cm的膜，并放置在pH1.2的水溶液中。當在2小時之后取出時，它保持原狀而沒有溶解。用蒸餾水稀釋水可分散的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯到7wt％，并使用Hi-Coater(HCT Labo)在片劑上涂布。崩解試驗(Pharmatest PTZ E)表明在pH1.2下2小時沒有發(fā)生崩解。
實施例3將400g蒸餾水、0.7g Polystep B-1和100g羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(Mw 40,000-60,000，Samsung Fine Chemicals Co.，Ltd.)放置在配有攪拌器的1L反應(yīng)器中，并在室溫下，在300-350rpm下攪拌。將28％的NH4OH(11.5g)緩慢加入到該溶液中，并再攪拌4-5小時。使用膜(孔徑200nm)，將剩余銨離子的濃度調(diào)節(jié)到0.0-7mS。由于乳化劑與剩余的銨離子一起被除去，持續(xù)補充乳化劑，以便不改變?nèi)榛瘎┑臐舛取?br> 所制備的水可分散的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的pH為8±0.5，固體含量為20.0％，酸值為140，和粒度為100±50nm。
將所得水可分散的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯制成1cm×1cm的膜，并放置在pH1.2的水溶液中。當在2小時之后取出時，它保持原狀而沒有溶解。用蒸餾水稀釋水可分散的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯到7wt％，并使用Hi-Coater(HCT Labo)在片劑上涂布。崩解試驗(Pharmatest PTZ E)表明在pH1.2下2小時沒有發(fā)生崩解。
實施例4將400g蒸餾水、0.5g Tween-80和100g羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(Mw 40,000-60,000，Samsung Fine Chemicals Co.，Ltd.)放置在配有攪拌器的1L反應(yīng)器中，并在300-350rpm下攪拌。將28％的NH4OH(8g)緩慢加入到該溶液中，并將溫度升高到60℃。在維持該溫度的同時再攪拌4-5小時。使用離子交換樹脂[Dowex MR-3，Sigma-Aldrich，US]，將剩余銨離子的濃度調(diào)節(jié)到0.0-7mS。
所制備的水可分散的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的pH為4.6±1.0，固體含量為25±5％，酸值為140±5，和粒度為500±50nm。
將所得水可分散的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯制成1cm×1cm的膜，并放置在pH1.2的水溶液中。當在2小時之后取出時，它保持原狀而沒有溶解。用蒸餾水稀釋水可分散的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯到7wt％，并使用Hi-Coater(HCT Labo)在片劑上涂布。崩解試驗(Pharmatest PTZ E)表明在pH1.2下2小時沒有發(fā)生崩解。
實施例5將400g蒸餾水、0.65g Polystep F-9和106g羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(Mw 40,000-60,000，Samsung Fine Chemicals Co.，Ltd.)放置在配有攪拌器的1L反應(yīng)器中，并在室溫下，在300-350rpm下攪拌。將28％的NH4OH(11.5g)緩慢加入到該溶液中，并再攪拌4-5小時。使用離子交換樹脂[Dowex MR-3，Sigma-Aldrich，US]，將剩余銨離子的濃度調(diào)節(jié)到0.0-7mS。
所制備的水可分散的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的pH為4.8±1.0，固體含量為19.9％，酸值為145，和粒度為200±50nm。
將所得水可分散的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯制成1cm×1cm的膜，并放置在pH1.2的水溶液中。當在2小時之后取出時，它保持原狀而沒有溶解。用蒸餾水稀釋水可分散的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯到7wt％，并使用Hi-Coater(HCT Labo)在片劑上涂布。崩解試驗(Pharmatest PTZ E)表明在pH1.2下2小時沒有發(fā)生崩解。
對比實施例1USP No.5,560,930公開了下述方法。在100rpm下攪拌的同時，在10kg蒸餾水中乳化溶解在9.7kg丙酮內(nèi)的0.3kg羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。在50℃/-590mm的條件下，減壓蒸餾所制備的乳液，除去有機溶劑。
然而，當我們遵照該工序時，盡管不存在膠乳粒度或分散的問題，但在乳化之后產(chǎn)品的穩(wěn)定性存在問題，且難以除去有機溶劑。特別地，有機溶劑殘留在最終的產(chǎn)品內(nèi)。我們也采用所得水可分散的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯制備了1cm×1cm的膜，并放置在pH1.2的水溶液中。當在2小時之后取出時，該膜已溶解。此外，我們用蒸餾水稀釋水可分散的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯到7wt％，并使用Hi-Coater(HCT Labo)在片劑上涂布。崩解試驗(Pharmatest PTZ E)表明在pH1.2下2小時發(fā)生崩解。
如上所述，本發(fā)明通過引入含水乳化工藝制備穩(wěn)定的顆粒，和通過離子交換工藝調(diào)節(jié)剩余的電解質(zhì)含量，從而提供水可分散的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的一類新型制備方法。結(jié)果，在維持羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的基本性能的同時，本發(fā)明解決了使用有機溶劑的常規(guī)方法的環(huán)境問題。因此，它可用作環(huán)境友好的腸衣材料的新概念。
權(quán)利要求
1.一種無溶劑的水可分散的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯納米顆粒的制備方法，它包括1)使用乳化劑和NH4OH，在20-70℃下乳化羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯4-6小時；和2)使用離子交換樹脂或膜，調(diào)節(jié)殘留的電解質(zhì)含量到0-50mS。
2.權(quán)利要求1的無溶劑的水可分散的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯納米顆粒的制備方法，其中相對于羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，步驟1)中所述乳化劑和NH4OH的含量分別為0.05-1.0wt％和1.6-4.0wt％。
3.權(quán)利要求1的無溶劑的水可分散的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯納米顆粒的制備方法，其中步驟1)中的所述乳化劑選自PluronicF-68、Triton X-405、Tween-80、Polystep B-1或Polystep F-9。
4.權(quán)利要求1的無溶劑的水可分散的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯納米顆粒的制備方法，其中步驟2)中的所述離子交換樹脂是陽離子交換樹脂，和所述膜的孔徑大小為100-300nm。
5.通過權(quán)利要求1的方法制備的水可分散的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。
6.權(quán)利要求5的水可分散的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，它的粒度為100-1000nm，和它的固體含量為7-30wt％。
全文摘要
本發(fā)明涉及無溶劑的水可分散的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯納米顆粒的制備方法，和更特別地，涉及當用作腸衣材料時，在崩解和溶解方面對環(huán)境是友好和有利的無溶劑的水可分散的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯納米顆粒的制備方法，它是通過含水乳化方法獲得合適的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)顆粒并通過離子交換方法調(diào)節(jié)剩余電解質(zhì)的含量而制備的。
文檔編號B01J19/00GK1558917SQ01823791
公開日2004年12月29日 申請日期2001年11月22日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月15日
發(fā)明者曹圭一, 白鉉號, 金重賢, 李晙寧, 金一赫, 樸正桓 申請人:三星精密化學株式會社