專利名稱：：纖維素類固體腸溶包衣材料的沉析改進方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于纖維素類固體腸溶包衣材料的沉析改進方法，更確切地說是一種使纖維素類固體腸溶包衣材料能形成均一、密實粉末狀顆粒的方法。它屬于高分子化學(xué)
技術(shù)領(lǐng)域：
，其國家專利分類號為XXX。
背景技術(shù)：
：固體腸溶包衣材料是通過在纖維素的大分子鏈上引入一些酯基，使纖維素衍生物至少有一種酯基附著于葡萄糖環(huán)上。通過改變酯基的比例，使其溶解在不同PH值的緩沖溶液中，因而具有特殊的PH敏感特性。主要用途是使藥物在苛刻的胃部環(huán)境中保持完整，而當(dāng)藥物達到腸類時迅速釋放。固體腸溶包衣材料對藥物的實際應(yīng)用和療效的發(fā)揮起著關(guān)鍵性作用，特別是在緩控釋制劑、靶向制劑中的作用更為突出。可以說，一個特定輔料的開發(fā)和改進，意味著開發(fā)出一種新制劑或一類新劑型。國外從80年代就有相關(guān)專利對纖維素腸溶材料進行報道，而且羥丙基甲基纖維素酞酸酯等一些常見纖維素類固體腸溶輔料已經(jīng)被載入藥典。其中羥丙基甲基纖維素酞酸酯(HPMCP)、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)、醋酸纖維素酞酸酯(CAP)已經(jīng)工業(yè)化。迄今為止，我國還沒有實現(xiàn)纖維素類固體腸溶輔料的國產(chǎn)化。主要原因是，在合成纖維素類固體腸溶材料的過程屮體系粘度較高，如果找不到合理、便捷的沉析方法，產(chǎn)品很難從粘稠的冰醋酸體系中分離出來，并且產(chǎn)品的游離酸含量高，達不到藥典規(guī)定的要求。美國專利US5925181公開了在纖維素醚半酯的合成達到3.5小時后，將反應(yīng)混合物冷卻到5(TC,然后加入基于羥丙基甲基纖維素3.6倍的純化水，急速攪拌，以沉淀合成的纖維素醚酯。然后再用水洗滌，除i未反應(yīng)的副產(chǎn)物。但將反應(yīng)體系冷卻到5(TC時，大部分的纖維素醚酯(例如HPMCT、HPMCP)會凝固。而且加入基于羥丙基甲基纖維素3.6倍的純化水后，體系不會沉淀出纖維素醚酯的固體粉末狀顆粒，體系仍然呈粘稠的狀態(tài)。用水洗滌產(chǎn)品后，會有較嚴重地結(jié)團現(xiàn)象，需要經(jīng)過粉碎工藝。得到的產(chǎn)品顆粒不密實，而且游離酸含量較高。歐洲專利UP0219420公開了在羥丙基甲基纖維素酞酸酯(HPMCP)和羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)反應(yīng)的后期，往粘稠的反應(yīng)體系中加入12倍于羥丙基甲基纖維素的純化水。然后再用大量的純化水洗滌產(chǎn)品。但在高溫的條件下，產(chǎn)物纖維素醚酯很難在大量的純化水中沉淀。美國專利US4226981公開了合成羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)等纖維素醚酯的反應(yīng)后期，往粘稠的反應(yīng)體系中加入IO倍于羥丙基甲基纖維素的純化水。然后再用大量的純化水洗滌產(chǎn)品。但在高溫的條件下，產(chǎn)物纖維素醚酯很難在大量的純化水中沉淀。而且用大量的純化水洗滌后，很難形成顆粒均勻的粉末，游離酸含量較高。美國專利US5,700,929公開了在羥丙基甲基纖維素偏苯三甲酸酯(HPMCT)反應(yīng)的后期，在反應(yīng)冷卻后加入1.68倍于羥丙基甲基纖維素的純化水，然后加入0.47倍于羥丙基甲基纖維素的濃鹽酸，最終將反應(yīng)體系倒入大量的純化水中進行沉淀。由T羥丙基甲基纖維素偏苯三甲酸酯沒有在體系中沉淀出來，在大量的純化水洗滌過程中會有較嚴重的結(jié)團現(xiàn)象，導(dǎo)致游離酸含量較高。而后期加入了濃鹽酸，會產(chǎn)生較大的污染，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種將產(chǎn)物纖維素醚酯直接沉析在反應(yīng)體系中的生產(chǎn)工藝，將濃度為15%、質(zhì)量為4倍于羥丙基甲基纖維素的醋酸水溶液和質(zhì)量為0.025倍于羥丙基甲基纖維素的雙氧水溶液復(fù)配，在反應(yīng)后期向反應(yīng)體系中加入醋酸/雙氧水混合水溶液，然后將反應(yīng)體系在35-60分鐘內(nèi)降溫至25。C3(TC，再向反應(yīng)體系中加入質(zhì)量為3.56倍于羥丙基甲基纖維素的純化水進行沉析，最后將反應(yīng)物離心、洗滌、烘干。本發(fā)明的技術(shù)方案為1)稀釋、漂白纖維素醚酯將濃度為15%、質(zhì)量為4倍于羥丙基甲基纖維素的醋酸水溶液和質(zhì)量為0.025倍于羥丙基甲基纖維素的雙氧水溶液復(fù)配成混合溶液，于反應(yīng)后期，向反應(yīng)體系中緩慢加入該混合溶液。2)降溫步驟在稀釋、漂白階段后，將反應(yīng)體系降溫至25'C3(TC;其時間控制在35分鐘到60分鐘。3)沉析纖維素醚酯在降溫階段后，向反應(yīng)體系中緩慢加入純化水；其質(zhì)量為3.56倍于羥丙基甲基纖維素。4)沉淀洗滌反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)物放入離心機離心，然后進行洗滌、離心，最后放入真空烘箱中于7(TC下烘十，防潮保存。本發(fā)明所述的稀釋劑，其成份為醋酸水溶液。采用醋酸水溶液為稀釋劑的作用是，降低體系的黏度，有利于下一步的沉析，同時終止反應(yīng)的進行。用體系的反應(yīng)介質(zhì)為稀釋劑可以更好的分散反應(yīng)體系，且不引進其它的雜質(zhì)。本發(fā)明所述的漂白劑，其成份為雙氧水溶液。在83'C85'C的酸性環(huán)境下，雙氧水的漂白效率較高，并且不會引進其它雜質(zhì)離子，使產(chǎn)品純度不受影響。本發(fā)明所述的混合溶液，其配比為4倍于羥丙基甲基纖維素的醋酸水溶液和0.025倍于羥丙基甲基纖維素的雙氧水溶液。本發(fā)明中將其復(fù)配使用，可以使雙氧水溶液更好的分散于體系屮，降低了氧化劑的局部濃度。由于漂白過程平緩進行，降低了纖維素大分子鏈由于氧化作用而產(chǎn)生的降解。本發(fā)明所述的醋酸和雙氧水混合溶液。其質(zhì)量為羥丙基甲基纖維素質(zhì)量的4倍。適量的稀釋劑不僅有利于沉析，也使在降溫過程中體系不會凝固。本發(fā)明所述的混合溶液，其加入的方式為加快攪拌速度，緩慢加入混合溶液。防止反應(yīng)體系局部!1i現(xiàn)沉析的現(xiàn)象。根據(jù)本發(fā)明所述的降溫過程，降溫后反應(yīng)體系的溫度為25'C3(TC。較低的溫度有促使產(chǎn)品在粘稠的體系中形成粉末狀顆粒。根據(jù)本發(fā)明所述的方法降溫過程，其時間控制在35分鐘到60分鐘。足夠的降溫時間可以提高雙氧水的漂白作用，且使反應(yīng)體系分散的更均勻。根據(jù)本發(fā)明所述的所述的純化水，其質(zhì)量為羥丙基甲基纖維素質(zhì)量的3.54倍。利用產(chǎn)品不溶于水的特性，適量的純化水不僅可以使產(chǎn)品成為粉末分散于體系中，而且產(chǎn)品不會凝聚成團。根據(jù)本發(fā)明所述的加入純化水，其加入的方式為加快攪拌速度，緩慢加入純化水。加快攪拌速度，使體系中的粉末分散的更均勻的分散于體系，且制得的產(chǎn)品顆粒細致、密實。本發(fā)明的發(fā)明點為1)操作流程簡單、適用范圍廣。適合一系列的纖維素固體腸溶包衣材料沉析過程；2)采用雙氧水為漂白劑，沒有引進雜質(zhì)離子。本發(fā)明的有益效果為1)改善產(chǎn)品的性能指標(biāo)，獲得低游離酸含量的產(chǎn)品，可以更好地應(yīng)用于可控緩釋制劑中；2)本發(fā)明具有實際工業(yè)價值，可以簡化反應(yīng)過程，節(jié)約生產(chǎn)成本，縮短制備周期，降低能耗，易于操作。具體實施例以下根據(jù)實施例詳細地說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限定于實施例。實施例l:在一個帶有攪拌棒的500ml的三口燒瓶巾加入80g的冰醋酸，24g的鄰苯二甲酸酐，16g的醋酸納。攪拌并升溫至65'C。然后緩慢加入20g羥丙基甲基纖維素(60HD10)?；旌衔锛訜岬?3.5°C，攪拌3.5h完全酯化。酯化反應(yīng)后，緩慢加入15%醋酸稀釋液80g和0.5g的雙氧水混合溶液。然后再40min之內(nèi)降溫到3CTC。往體系中緩慢加入75g的純化水，攪拌均勻后，沉淀產(chǎn)品顆粒，干燥即得產(chǎn)品。1)將自制的產(chǎn)品與日本信越公司HP-55對比如下采用氫氧化鈉標(biāo)準(zhǔn)溶液滴定法測定其酯化率和游離酸的含量自制HPMCP酯化率為31.05%,游離酸含量為0.17%;信越公司HP-55酯化率為31.05%，游離酸含量為0.17%;2)產(chǎn)品在幾種常見的有機溶劑中的溶解性質(zhì)相同，見表l。表1.產(chǎn)品在兒種常見的有機溶劑中的溶解性質(zhì)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>3)所制備的HPMCP產(chǎn)品對普伐他汀鈉進行包衣，考察其釋放度的結(jié)果見表2。表2.所合成HPMCP產(chǎn)品釋放度數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>結(jié)果表明，樣品普伐他汀鈉含量相近，包衣過程穩(wěn)定。實施例2:在一個帶有攪拌棒的500ml的三口燒瓶中加入80g的冰醋酸，30g的偏苯三甲酸酐，20g的醋酸納。攪拌并升溫至65。C。然后緩慢加入20g羥丙基甲基纖維素(60HD5)?；旌衔锛訜岬?8.5°C，攪拌5h完全酯化。酯化反應(yīng)后，緩慢加入15%醋酸稀釋液80g和0.5g的雙氧水混合溶液。然后再40min之內(nèi)降溫到30°C。往體系中緩慢加入90g的純化水，攪拌均勻后，沉淀產(chǎn)品顆粒，干燥即得產(chǎn)品。1)采用氫氧化鈉標(biāo)準(zhǔn)溶液滴定法測定所合成HPMCT產(chǎn)品的酯化率和游離酸含量，結(jié)果為酯化率34.52%，游離酸含量0.34%。2)所合成HPMCT產(chǎn)品的性質(zhì)見表3。表3.所合成HPMCT產(chǎn)品的常見性質(zhì)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>3)所制備的HPMCT產(chǎn)品在幾種常見的有機溶劑中的溶解性質(zhì)相同，見表4。表4.HPMCT產(chǎn)品在幾種常見有機溶劑中的溶解性質(zhì)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>4)分別以HPMCP和HPMCT為包衣材料，對普伐他汀鈉進行包衣，考察二者的釋放度，以普伐他汀鈉為藥芯、HPMCP和HPMCT為包衣的釋放度曲線結(jié)果見附圖1?？梢奌PMCT—旦釋放就有較高的溶解速率。通過對包衣后的藥片觀察，以HPMCT為包衣材料的藥片，表面致密，呈現(xiàn)出金屬的光澤。實施例3:在一個帶有攪拌棒的500ml的三口燒瓶中加入80g的冰醋酸，2.5g的丁酸酐，10g乙酸酐，20g的醋酸納。攪拌并升溫至65'C。然后緩慢加入20g羥丙基甲基纖維素(60HD10)?；旌衔锛訜岬?3.5°C，攪拌3.5h完全酯化。酯化反應(yīng)后，緩慢加入15%醋酸稀釋液80g和0.5g的雙氧水混合溶液。然后再40min之內(nèi)降溫到30°C。往體系中緩慢加入lOOg的純化水，攪拌均勻后，沉淀產(chǎn)品顆粒，干燥即得產(chǎn)品。采用氫氧化鈉標(biāo)準(zhǔn)溶液滴定法測定所合成HPMCAS產(chǎn)品的酯化率和游離酸含量，結(jié)果為丁二?；?6.22%，乙?；?.98%。游離酸含量0.34%。1)所合成的HPMCAS產(chǎn)品性質(zhì)見表5。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>2)所合成HPMCAS產(chǎn)品在幾種常見有機溶劑中的溶解性質(zhì)見表6。表6.合成HPMCAS產(chǎn)品在幾種常見有機溶劑中的溶解性質(zhì)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>權(quán)利要求1.一種纖維素類固體腸溶包衣材料的沉析改進方法；其特征在于，將一定濃度和質(zhì)量配比的醋酸水溶液與雙氧水溶液復(fù)配成混合溶液，在反應(yīng)后期向體系中緩慢加入該混合溶液，其中醋酸水溶液為稀釋劑，雙氧水溶液為漂白劑；然后控制時間將反應(yīng)體系降溫，并在該溫度下加入純化水；然后在反應(yīng)體系中沉淀出產(chǎn)品；最后將該體系倒入過量純化水中洗滌，使產(chǎn)品顆粒完全沉淀，并除去未反應(yīng)的副產(chǎn)物以及反應(yīng)介質(zhì)；干燥后得到均勻的粉末狀顆粒產(chǎn)品。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所使用稀釋劑，其成份為15%的醋酸水溶液。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所使用漂白劑，其成份為雙氧水溶液。4.根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所使用稀釋劑與漂白劑的混合溶液，其配比為質(zhì)量為4倍于羥丙基甲基纖維素的醋酸水溶液，質(zhì)量為0.025倍于羥丙基甲基纖維素的雙氧水溶液。5.根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于混合溶液的加入的方式為加快攪拌速度，緩慢加入混合溶液。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于降溫過程的溫度為25°C-30°C。7.根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于降溫過程的時間控制在35分鐘到60分鐘。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于加入純化水的質(zhì)量為羥丙基甲基纖維素質(zhì)量的15-6倍。9.根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于純化水的加入方式為加快攪拌速度，緩慢加入純化水。全文摘要本發(fā)明涉及纖維素類固體腸溶包衣材料沉析方法的改進。其中固體腸溶包衣材料包括羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、羥丙基甲基纖維素偏苯三甲酸酯(HPMCT)等一系列纖維素混合醚酯。在反應(yīng)后期通過在反應(yīng)體系中加入一定量的稀釋劑和漂白劑的混合溶液、降溫、加純化水繼續(xù)沉析的方法使產(chǎn)品能在粘稠的體系中形成均勻的粉末狀顆粒。本發(fā)明方法極大的降低了產(chǎn)品的游離酸含量。由于顆粒密實、成粉末狀，不需要粉碎；且很大程度上提高了產(chǎn)品的溶解速率。文檔編號C08B11/20GK101225115SQ20071030360公開日2008年7月23日申請日期2007年12月20日優(yōu)先權(quán)日2007年12月20日發(fā)明者孟玲鈴,李永紅,王文俊,武田,邵自強申請人:北京理工大學(xué)