專利名稱：用于口服制劑的含有藻酸的腸溶包衣的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在口服制劑上形成腸溶包衣的組合物，如片劑、膠囊或丸劑形式的制劑。
腸溶包衣意指防止在胃中對所含活性物質(zhì)產(chǎn)生不利影響的包衣。
例如，腸溶包衣用于(1)防止胃液與活性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)或破壞活性物質(zhì)，(2)防止活性物質(zhì)在到達(dá)腸之前被稀釋，(3)確保活性物質(zhì)在制劑通過胃之后才釋放，和(4)防止制劑中所含有的活細(xì)菌因胃中的低pH值而被殺死。
腸溶包衣也用于避免口服制劑中所含有的物質(zhì)對胃粘膜產(chǎn)生刺激或損傷，抵制或防止在胃中形成或釋放具有令人不快氣味或味道的物質(zhì)。最后，此包衣可用于防止攝入口服制劑時的惡心或嘔吐。
由一層或多層脂肪酸，如硬脂酸和棕櫚酸、蠟、蟲膠和/或乙酸鄰苯二甲酸纖維素制成腸溶包衣是已知的。
已知的腸溶包衣組合物形成時需要使用丙酮或含氯化合物形式的有機(jī)溶劑的腸溶包衣組合物有實(shí)質(zhì)性缺陷。
關(guān)于乙酸鄰苯二甲酸纖維素，還要求它們一定不能用于包衣食料和食品添加劑，因?yàn)樵贓U未被批準(zhǔn)在食料中使用，參見“Fortegnelseover tils&tnings-stoffer til levenedmidler”,Positivlisten,Levnedsmiddl-styrelsen,1995年12月，公開號231,ISSN0903-9783,ISSN0108-1667。
另一已知的包衣組分是丙烯酸樹脂，其可以商標(biāo)為Eudragit的商品買到，但是，該包衣組分通常也未被批準(zhǔn)用于形成食料包衣。
現(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)一種已知的物質(zhì)(已被批準(zhǔn)用作食料添加劑)與粘合劑混合時可用于在口服制劑上形成有效的包衣材料。
因此，通過在片劑、膠囊丸劑等形式的制劑上形成藻酸顆粒和粘合劑的液體混合物層來進(jìn)行，獲得耐受胃液影響的但在中性或堿性條件下溶解的包衣。這是由于藻酸在酸中是不溶的而在堿性或中性介質(zhì)中是溶解的，這是因?yàn)橐员旧硪阎姆绞叫纬稍逅猁}。
藻酸和粘合劑混合物中的藻酸顆粒的平均顆粒大小最大為2μm時，獲得最好的保護(hù)作用，但根據(jù)被進(jìn)行腸溶包衣的制劑的種類，可使用更大或更小的顆粒。
使用大小變化的藻酸顆?；旌衔锟色@得特別好的保護(hù)作用。
作為藻酸顆粒的粘合劑，可使用各種各樣的治療和/或滋養(yǎng)可接受的粘合劑。該粘合劑優(yōu)選溶解在液體介質(zhì)中，并且可用于藥物和食料的粘合劑的例子包括豆角膠、明膠、植物性親水膠和動物蛋白。
藻酸顆粒和粘合劑的液體混合物優(yōu)選是含水的，并且水優(yōu)選超過混合物重量的95％。根據(jù)粘合劑、藻酸顆粒的大小和包衣組合物的應(yīng)用領(lǐng)域，藻酸與粘合劑的比可在寬的有限范圍內(nèi)變化。
一般來說，使用4∶1到0.5∶1的藻酸和粘合劑比例。
使用藻酸和粘合劑(如豆角膠)的含水混合物時，后者優(yōu)選溶解在一部分水中，藻酸則在剩余的水中漿化，然后漿狀物可任意選擇地進(jìn)行處理如在均化器處理以便獲得所需的顆粒大小。最后，混合兩部分，并且可任意選擇地進(jìn)行進(jìn)一步均化以便使藻酸分布在所述的第一部分中。
藻酸和粘合劑的液體混合物也可含有各種添加劑。例如，可使用油(如橄欖油)形式的軟化劑和防粘劑如硬脂酸鎂和脂肪。
使用本發(fā)明的包衣組合物在口服制劑上形成腸溶包衣可通過本身是已知的方法來進(jìn)行，如在流化床或包衣鍋中將藻酸和粘合劑的液體混合物直接噴霧在制劑上。
本發(fā)明也涉及具有腸溶包衣的制劑，所述腸溶包衣是使用本發(fā)明的包衣組合物制備的。
用本發(fā)明腸溶包衣包裹的口服制劑特別適于含有活的有機(jī)體，如凍干的細(xì)菌。
另外，本發(fā)明涉及在含有活的有機(jī)體的口服制劑上制備腸溶包衣的方法，該方法不使用毒性有機(jī)溶劑，并且溫度不超過約30℃。
包衣含有活的有機(jī)體(如凍干的細(xì)菌)的口服制劑時，細(xì)菌不暴露在使其損害或易死亡的外界影響之下是重要的。
因此，在口服制劑上制備腸溶包衣時可避免使用毒性有機(jī)溶劑和高溫。本發(fā)明在口服制劑上制備腸溶包衣時，溫度優(yōu)選不超過約30℃。而且，不使用毒性的有機(jī)溶劑。
在本發(fā)明方法進(jìn)一步的實(shí)施方案中，用腸溶包衣材料包裹的口服制劑由膠囊組成，優(yōu)選是明膠膠囊。如果使用膠囊形式的制劑，還可在用腸溶包衣材料包裹之前得到活性物質(zhì)的柔軟制劑，因?yàn)橹苽淠z囊時的物理條件不影響活性物質(zhì)。將活性物質(zhì)(如凍干形式的細(xì)菌)填充在空的膠囊中，相反地活性物質(zhì)制成片劑或丸劑時，則壓片和制丸。
對明膠膠囊進(jìn)行腸溶包衣是特別有效的。
根據(jù)制劑的種類，構(gòu)成幾層腸溶包衣是理想的，其中每一層都通過粘合劑粘合細(xì)微?；脑逅犷w粒來制備。
例如，需制備四層的包衣時，其中的一個中心層是用本發(fā)明的包衣組合物制備的。
提供由幾個亞層組成的內(nèi)層也是理想的。類似地，外層也可由幾層構(gòu)成。
參照下列實(shí)施例，更詳細(xì)地描述本發(fā)明。實(shí)施例為了在含有凍干的乳酸菌的明膠膠囊上制備腸溶包衣，采用下列三種包衣組合物包衣組合物1玉米醇溶蛋白 F-4000 10％乙醇96％ 79％純水 9％硬脂酸鎂 2％
通過下列方法制備包衣組合物1在乙醇中將玉米醇溶蛋白F-4000制成淤漿，然后混合硬脂酸鎂，最后與水?dāng)嚢杌旌?。包衣組合物2藻酸鈉 2.7％純水 97％橄欖油 0.15％硬脂酸鎂 0.15％通過下列方法制備包衣組合物2在水中溶解藻酸鈉，然后加入橄欖油和硬脂酸鎂并通過均化器混合均勻。包衣組合物3藻酸1.5％豆角膠 0.8％橄欖油 0.8％純水96.9％通過下列方法制備包衣組合物3在38.4份的水中溶解0.8份的豆角膠，然后加入0.8份的橄欖油并用均化器乳化混合物。在58份的水中制備1.5份的藻酸淤漿并用均化器混合均勻，然后加入上述橄欖油乳液，用均化器將混合物混合均勻。
在明膠膠囊上按下表所描述的順序和條件使用所述的包衣組合物。
表<
p><p>如上表所示，盡管使用含水的包衣組合物，膠囊中的水活性(通過“Novasina”濕潤儀測得的)沒有顯著增加。這對于許多物質(zhì)的穩(wěn)定性和凍干細(xì)菌的存活來說是非常重要的。
根據(jù)歐洲藥典試驗(yàn)制得的膠囊在歐洲藥典的衰變裝置中，于37℃下，將6粒膠囊暴露于0.1N鹽酸的影響之下2小時，必須顯示無溶出或允許成分滲出的破壞的跡象。然后，用pH為6.8的磷酸鹽緩沖液代替鹽酸。60分鐘后，膠囊必須溶解。
膜包衣的膠囊經(jīng)得起該試驗(yàn)并且在磷酸鹽中浸泡18分鐘后全部溶解。
出于證明的目的，將本發(fā)明腸溶包衣的含有乳酸菌的制劑進(jìn)行穩(wěn)定性，即衰變試驗(yàn)，其中是根據(jù)歐洲藥典第二版，478,1990所述的方法于36-38℃溫度下，記錄在用0.1N HCL處理兩小時前后腸溶包衣膠囊中所包含的微生物的數(shù)目。
這些衰變試驗(yàn)的結(jié)果顯示在下表中。處理前
處理后
如上述結(jié)果所示，酸處理后僅僅使活的微生物略有下降。
權(quán)利要求
1.在口服制劑上形成腸溶包衣的組合物，其特征在于所述組合物包含允許用于食料和/或食物添加劑使用的藻酸顆粒和粘合劑的液體混合物。
2.權(quán)利要求1的組合物，其特征在于藻酸顆粒的平均顆粒大小最大為2μm。
3.權(quán)利要求1或2的組合物，其特征在于藻酸顆粒的大小是可變的。
4.權(quán)利要求1、2或3的組合物，其特征在于粘合劑溶解在液體介質(zhì)中。
5.上述權(quán)利要求的任一組合物，其特征在于粘合劑選自豆角膠、明膠、植物親水膠和動物蛋白。
6.上述權(quán)利要求的任一組合物，其特征在于液體介質(zhì)是含水的。
7.上述權(quán)利要求的任一組合物，其特征在于藻酸顆粒和粘合劑以4∶1到0.5∶1的重量比存在。
8.一種具有腸溶包衣的口服制劑，其特征在于使用上述權(quán)利要求的任一組合物來制備腸溶包衣。
9.權(quán)利要求8的口服制劑，其特征在于含有活的細(xì)菌，優(yōu)選凍干的細(xì)菌。
10.權(quán)利要求8或9的口服組合物，其特征在于為片劑、膠囊或丸劑形式，優(yōu)選明膠膠囊。
11.一種在含有活的細(xì)菌的口服制劑上制備腸溶膠囊制劑的方法，其特征在于不使用有毒的有機(jī)溶劑并在約30℃或以下制備腸溶包衣。
12.權(quán)利要求11的方法，其特征在于口服制劑為膠囊形式，優(yōu)選明膠膠囊。
全文摘要
在口服產(chǎn)品上形成腸溶包衣的含有藻酸顆粒和粘合劑液體混合物的組合物,和在此基礎(chǔ)上具有腸溶包衣的口服制劑。
文檔編號A61K35/66GK1223573SQ97195998
公開日1999年7月21日 申請日期1997年6月6日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月6日
發(fā)明者J·馬庫森, E·布蘭德斯伯格 申請人:拜福丹公司