制備水性腸溶包衣液的方法、固體制劑及其制備方法
【專利摘要】通過使用簡單且有效的方法并且不使用專用冷卻裝置來提供具有成膜性質(zhì)和耐酸性的腸溶制劑。更具體地，提供了用于制備水性腸溶包衣液的方法，其包括以下步驟：用堿性水溶液部分中和包含纖維素腸溶材料的水性懸浮液，并將部分中和的水性懸浮液與塑化劑混合。還提供了固體制劑，其包含含有藥物的芯以及通過用所制備的水性腸溶包衣液包被該芯而獲得的包衣部分。此外，還提供了用于制備固體制劑的方法，其包括用于制備水性腸溶包衣液的所述方法中的各步驟，以及用所制備的水性腸溶包衣液包被包含藥物的芯的步驟。
【專利說明】制備水性腸溶包衣液的方法、固體制劑及其制備方法
[0001] 發(fā)明背景
[0002] 1.發(fā)明領域
[0003] 本發(fā)明涉及用于制備水性腸溶包衣液的方法、固體制劑以及制備該固體制劑的方 法。
[0004] 2.相關技術描述
[0005] 包被溶解于有機溶劑中的腸溶材料的方法存在問題，例如大量使用的有機溶劑的 爆炸或失火的風險、釋放入空氣的有機溶劑的環(huán)境污染以及在藥物中殘留的有機溶劑的毒 性。該方法還存在需要引入溶劑回收單元的劣勢。
[0006] 在為了克服這樣的問題而開發(fā)的水性分散型包衣中，將腸溶材料的水性分散體以 霧狀噴射，從而保持粉狀腸溶材料，使其不連續(xù)存在于經(jīng)噴射的物體表面上。在噴射之后， 隨著附著于物體表面的分散體變干，同時噴射的塑化劑滲入腸溶材料顆粒并塑化腸溶材料 以形成腸溶膜。所需的包被量根據(jù)待包被的物體的形狀或者包衣包含的藥物或添加劑的性 質(zhì)（例如在水中的溶解度）而變化。
[0007] 特別地，對于將纖維素腸溶聚合物分散在水中，眾所周知的是用于中和聚合物的 羧基的方法（第56-030913號日本專利申請未審查公開），以及用于將已研磨成細顆粒的纖 維素型腸溶聚合物分散在包含高沸點凝膠劑如醋酸三乙酯的水中的方法（第57-053329和 58-055125號日本專利申請審查公開）。另一方面，還公開了通過用氨水溶液部分中和腸溶 聚合物而獲得的水性腸溶包衣液（第61-263930、8-245423和8-040895號日本專利申請未 審查公開）。
[0008] 發(fā)明概沭
[0009] 然而，在第56-030913號日本專利申請未審查公開的方法中，通過中和而產(chǎn)生的 羧酸的堿式鹽或銨鹽保留在固體腸溶制劑的包衣膜中。堿式鹽或銨鹽具有高吸濕性且趨 于易于溶解在水中，以至于由此獲得的固體腸溶制劑具有惡化的品質(zhì)。另外，中和顯著增 加包衣液的粘度，使得包衣濃度的應用范圍和噴射速率變窄，導致生產(chǎn)效率降低。在第 57-053329和58-055125號日本專利申請審查公開的方法中，為了防止噴嘴堵塞，這在包被 期間通過凝膠化熱敏水性分散體而發(fā)生，用于冷卻水性分散體以及管和噴嘴的裝置變得必 不可少。特別地，當琥珀酸醋酸羥丙甲纖維素（下文可稱為"HPMCAS"）用作腸溶材料時，需 要在包被之前將水性分散體冷卻至KTC以下，以及將管和噴嘴冷卻。因此，亟需開發(fā)盡可能 簡單的包被方法。
[0010] 在第61-263930號日本專利申請未審查公開的方法中，將纖維素腸溶材料、塑化 劑和成膜助劑同時混合，以至于在某些組合中，腸溶材料和塑化劑形成聚集體。另一方面， 在第8-245423號日本專利申請未審查公開中，中和度為80mol %或更高，并且這樣過高的 中和度增加包衣液的濃度并需要大量的包衣。此外，盡管第8-040895號日本專利申請未審 查公開指明中和度為約25mol %至IOOmol %，但用于在制備包衣液時于冷卻期間以及在包 被期間保持液體溫度恒定的冷卻裝置是必要的，除非實現(xiàn)中和度為lOOmol%的完全中和。 [0011] 為了克服上述問題，已作出本發(fā)明。一個目的是通過使用沒有專用冷卻裝置的簡 單且有效的方法來容易地提供具有成膜性質(zhì)和耐酸性的腸溶制劑，所述成膜性質(zhì)和耐酸性 等同或更優(yōu)于通過常規(guī)水性腸溶包被方法而獲得的腸溶包衣制劑的成膜性質(zhì)和耐酸性。
[0012] 由于進行廣泛的研究以實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)僅當用諸如氨水溶液的堿 性水溶液部分中和腸溶材料的水性懸浮液且以預定順序制備包衣液時可實現(xiàn)上述目的，由 此使本發(fā)明完成。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明，提供了用于制備水性腸溶包衣液的方法，其包括以下步驟：用堿性水 溶液部分中和包含纖維素腸溶材料的水性懸浮液，并將部分中和的水性懸浮液與塑化劑混 合。還提供了固體制劑，其包含含有藥物的芯以及通過用所制備的水性腸溶包衣液包被該 芯而獲得的包衣部分。還提供了用于制備固體制劑的方法，其包括：在用于制備水性腸溶包 衣液的方法中的各步驟，以及用所制備的水性腸溶包衣液包被含有藥物的芯的步驟。
[0014] 通過本發(fā)明的制備方法而獲得的水性腸溶包衣液的用途可以提供能形成致密的 膜并且以與常規(guī)方法相比更小的包被量來獲得優(yōu)異的耐酸性的腸溶包衣制劑。此外，有機 溶劑并非必不可少的，因為其是水性體系。此外，其是熱穩(wěn)定的，以使用于諸如冷卻的溫度 控制的專用裝置并非必不可少，并且可以原樣使用常規(guī)包被裝置或技術。此外，在低中和度 下進行包被，以使包衣液粘度是低的，可以使纖維素腸溶材料的濃度與常規(guī)方法的濃度相 比顯著更大，由此可以實現(xiàn)生產(chǎn)成本降低和有效生產(chǎn)。
[0015] 優(yōu)詵實施方案的詳沭
[0016] 下文將描述用于制備水溶性腸溶包衣液的方法。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明，可通過用堿性水溶液部分中和纖維素腸溶材料，然后向所得水性懸 浮液添加塑化劑，從而獲得水性腸溶包衣液。
[0018] 纖維素腸溶材料是溶解水平在日本藥典（Japanese Pharmacopoeia)第16版規(guī)定 的條件下為"幾乎不溶或不溶（溶解Ig或Iml藥物所需的水的體積為IOOOOmL以上）"且可 溶于堿性溶液的聚合物。纖維素腸溶材料的具體實例包括醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸 纖維素偏苯三酸酯、醋酸纖維素琥珀酸酯、甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥甲基乙基纖維素鄰 苯二甲酸酯、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP)、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯（HPMCAS)、 馬來酸醋酸羥丙基甲酯、偏苯三酸羥丙基甲酯以及羧甲基乙基纖維素。其中，羥丙甲纖維素 鄰苯二甲酸酯（HPMCP)和醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯（HPMCAS)是優(yōu)選的，因為它們相對沒 有聚集現(xiàn)象且實現(xiàn)高產(chǎn)率。
[0019] 在HPMCAS中，特別優(yōu)選的是具有以下性質(zhì)的HPMCAS，S卩，推定在從胃部轉(zhuǎn)移至小 腸上部或中部之后立即開始藥物釋放。更具體地，優(yōu)選的是具有以下性質(zhì)的HPMCAS，S卩，在 120分鐘內(nèi)溶解于pH值為5至7 (5. 0至6. 8)的日本藥典磷酸鹽緩沖液中。
[0020] 對于呈現(xiàn)HPMCAS聚合物的溶解度的因素，可以考慮每一取代基的量以及乙?；?與琥珀酰基組成比。特定實例包括但不限于以下：
[0021] 具體實例I :20%重量比至24%重量比的甲氧基，5%重量比至9%重量比的羥基 丙氧基，5 %重量比至9 %重量比的乙?；?，以及14%重量比至18 %重量比的琥珀?；?，例 如 Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.生產(chǎn)的 "AS-L" 級；
[0022] 具體實例2 :21%重量比至25%重量比的甲氧基，5%重量比至9%重量比的羥基 丙氧基，7%重量比至11 %重量比的乙?；?，以及10%重量比至14%重量比的琥珀?；?，例 如 Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.生產(chǎn)的 "AS-M" 級；以及
[0023] 具體實例3 :22%重量比至26%重量比的甲氧基，6%重量比至10%重量比的羥基 丙氧基，10 %重量比至14%重量比的乙酰基，以及4%重量比至8%重量比的琥珀?；?，例 如 Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.生產(chǎn)的 "AS-H" 級。
[0024] 可以使用取代基含量并非上述含量的HPMCAS，條件是其當與具體實例1至3的任 何HPMCAS組合時表現(xiàn)出在120分鐘內(nèi)于pH值為5至7 (5. 0至6. 8)的磷酸鹽緩沖液中的 pH溶解。
[0025] 纖維素腸溶材料是含有羧基的纖維素酯以防止在酸性液體中溶解。纖維素腸溶 材料的羧基的量為例如，對于HPMCAS優(yōu)選為4%重量比至28 %重量比，并且對于HPMCP 為21%重量比至35%重量比。可以使用日本藥典第16版的醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯 (HPMCAS)和羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP)中所述的測定方法來測量纖維素腸溶材 料的羧基量。
[0026] 可以通過向純凈水添加纖維素腸溶材料并通過用螺旋槳攪拌器或均化器進行攪 拌來使所得混合物分散，從而制備包含纖維素腸溶材料的水性懸浮液，所述螺旋槳攪拌器 或均化器還用于稍后描述的部分中和步驟中。在制備水性懸浮液期間，保持懸浮液的攪 拌相對溫和，從而防止由于發(fā)泡而導致的聚合物凝聚。優(yōu)選的轉(zhuǎn)數(shù)對于螺旋槳攪拌器為 IOOrpm 至 1200rpm 且對于均化器為 500rpm 至 lOOOOrpm。
[0027] 可以通過預先添加（在添加纖維素腸溶材料之前）任選的（陰離子）表面活性劑 來改善腸溶材料的分散穩(wěn)定性，所述表面活性劑包括烷基硫酸鈉，例如十二烷基硫酸鈉或 二辛基磺基琥珀酸鈉，以及脂肪酸鈉或鉀，例如油酸鈉或山梨酸鉀。從分散性和耐水性的角 度，表面活性劑的添加量優(yōu)選為0. 1重量份至10重量份，尤其優(yōu)選為1. 0重量份至5. 0重 量份，各自基于100重量份的纖維素腸溶材料。
[0028] 然后，向水性懸浮液添加對于部分中和纖維素腸溶材料而言為必要量的堿性水溶 液。將所得混合物優(yōu)選攪拌約30分鐘，從而使纖維素腸溶材料與堿充分反應。
[0029] 堿性水溶液的實例包括氨、單乙醇胺和氫氧化鈉的各自水溶液。特別地，氨水溶液 是優(yōu)選的，因為在包被操作中的干燥期間通過蒸發(fā)移除氨，并且?guī)缀鯖]有堿式鹽剩余。
[0030] 根據(jù)本發(fā)明，使用堿性水溶液的纖維素腸溶材料的中和度優(yōu)選為5mol %至 25mol %，更優(yōu)選為IOmol %至20mol %，還更優(yōu)選為15mol %至20mol %，各自基于纖維素 腸溶材料的羧基。當中和度小于5mol%時，由于不充足的成膜性質(zhì)，可阻止充足的膜形成。 當中和度大于25m 〇l%時，懸浮液的粘度可表現(xiàn)出隨著中和度的增加而顯著增加，或剩余的 堿式鹽可以增強導水性以阻止得到充足的耐酸性。此外，由此制備的包衣液的粘度還取決 于溶解于其中的腸溶材料的濃度，以至于中和度的增加可限制進行包被操作的包衣液的濃 度。
[0031] 根據(jù)本發(fā)明，塑化劑的實例包括檸檬酸酯，例如檸檬酸三乙酯和乙酰檸檬酸三乙 酯；以及甘油脂肪酸酯，例如三醋精、聚乙二醇、丙二醇、甘油和單乙酰甘油。塑化劑的用量 優(yōu)選為6重量份至28重量份，更優(yōu)選為10重量份至20重量份，還更優(yōu)選為15重量份至20 重量份，各自基于100重量份的纖維素腸溶材料。當塑化劑的量小于6重量份時，可以使成 膜性質(zhì)惡化。當塑化劑的量大于28重量份時，可以使經(jīng)濟效率惡化。
[0032] 為了防止噴嘴的堵塞，所述堵塞會通過在包被期間凝膠化水性腸溶包衣液而發(fā) 生，必須完全溶解塑化劑并防止由于在包被期間溫度增加而產(chǎn)生的沉淀。在常規(guī)水性分散 體系中，當塑化劑預先在室溫下溶解在水中時，向其添加堿性水溶液，然后將纖維素腸溶材 料分散在所得混合物中。在另一常規(guī)水性分散體系中，預先在室溫下將塑化劑懸浮在水中， 在其中分散纖維素腸溶材料，然后用堿性水溶液部分中和所得的分散體。在這些常規(guī)水性 分散體系中，甚至少量的未溶解塑化劑，其殘留而沒有完全溶解，可能使纖維素腸溶材料的 分散性惡化并在室溫下形成聚集體。為了防止形成聚集體，必須將塑化劑充分溶解在預先 冷卻的水中，并且將纖維素腸溶材料分散在所得溶液中，而且，冷卻包被裝置的管和噴嘴以 防止由于水性腸溶包衣液的溫度增加而產(chǎn)生的塑化劑沉淀。然而，在本發(fā)明的方法中，用堿 性水溶液部分中和纖維素腸溶材料使得一部分纖維素腸溶材料變成水溶性銨鹽，所述銨鹽 具有表面活性作用以及用于降低顆粒間聚集的靜電相互作用。因此，在沒有專用裝置如冷 卻裝置的情況下可以制備水性腸溶包衣液。
[0033] 根據(jù)本發(fā)明，在將塑化劑包含在部分中和的水性懸浮液之后、之前或期間可以混 合任選的賦形劑用于防粘附或用于著色。賦形劑的實例包括滑石、氧化鈦和二氧化硅。從 包被期間防止顆粒間粘附的角度，滑石是特別優(yōu)選的。賦形劑的添加量優(yōu)選為100重量份 以下，更優(yōu)選50重量份以下，各自基于100重量份的纖維素腸溶材料。當賦形劑的量大于 100重量份時，可能發(fā)生噴霧（spray mist)的粉化。
[0034] 根據(jù)本發(fā)明，水性腸溶包衣液可以任選地包含潤滑劑、著色劑、顏料、甜味劑、消泡 劑等。還可以在將塑化劑包含在部分中和的水性懸浮液之后、之前或期間將其混合。
[0035] 腸溶材料在水性腸溶包衣液中的濃度可以增加或降低，只要其不負面影響包被操 作和包被條件。例如，當醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯（HPMCAS)用作腸溶材料時，本發(fā)明的 濃度優(yōu)選為3 %重量比至20 %重量比，更優(yōu)選為7 %重量比至20 %重量比，還更優(yōu)選為10% 重量比至18%重量比，這與塑化劑和材料的聚集溫度隨著材料濃度增加而降低的常規(guī)水性 分散體系中為7%重量比以下的常規(guī)濃度相反。當濃度小于3%重量比時，可能使生產(chǎn)率惡 化，因為顯著長的包被時間成為必要的。當濃度小于20%重量比時，粘度可能增加，因此可 使包被操作性惡化。
[0036] 水性腸溶包衣液的粘度不受特別的限制，只要其落在允許包被噴射的范圍內(nèi)。典 型地，水性腸溶包衣液在20°C的粘度優(yōu)選為ImPa · s至200mPa · s，更優(yōu)選為IOOmPa · s以 下，特別優(yōu)選50mPa · s以下。當粘度大于200mPa · s時,將包衣液傳送至泵或噴槍可能變 得困難，因此可使包被操作性惡化。可以根據(jù)日本藥典第16版中描述的粘度測量方法來測 定粘度。
[0037] 接下來，將描述固體制劑。
[0038] 固體制劑包含含有藥物的芯以及通過用上述水性腸溶包衣液包被該芯而獲得的 包衣部分。
[0039] 可以存在于含有藥物的芯中的藥物不受特別地限制，只要其是公認作為用于藥物 用途的組分的藥理學活性組分。這樣的藥物的實例包括：化學治療劑；呼吸興奮劑；抗惡 性腫瘤劑；自主神經(jīng)藥劑；神經(jīng)精神性藥劑；局部麻醉劑；肌肉松弛劑；用于消化器官的藥 齊U ;用于中毒治療的藥物；安眠鎮(zhèn)靜劑；血管擴張藥；抗血脂藥劑；用于醫(yī)療目的的營養(yǎng)添 加劑、醫(yī)療補藥及其替代品；抗凝血藥；用于肝臟的藥劑；降血糖藥劑；降壓藥；抗結腸炎藥 (anticolitic drugs);肽；蛋白；抗生素,例如鹽酸酞氨西林、鹽酸巴氨西林、頭孢克洛和紅 霉素；止咳祛痰藥，例如鹽酸那可丁、檸檬酸噴托維林、氫溴酸右美沙芬、檸檬酸異米尼爾和 磷酸二甲啡烷；抗組胺藥，例如馬來酸氯苯那敏、鹽酸苯海拉明和鹽酸異丙嗪；退熱藥、鎮(zhèn) 痛藥和抗炎藥，例如布洛芬、雙氯芬酸鈉、氟芬那酸、安乃近、阿司匹林和酮洛芬；強心劑，例 如鹽酸依替福林和洋地黃毒苷；抗心律失常藥劑，例如鹽酸普萘洛爾和鹽酸阿普洛爾；利 尿藥，例如咖啡因；支氣管擴張藥，例如茶堿；抗?jié)兯?，例如西咪替丁和鹽酸哌侖西平；交 感神經(jīng)興奮劑，例如磷酸雙氫可待因和dl-鹽酸甲基麻黃堿；心血管藥物，例如鹽酸地拉普 利、鹽酸甲氯芬酯和鹽酸地爾硫卓；腦循環(huán)活化劑，例如長春西汀；抗焦慮藥，例如利眠寧 和安定；維生素制劑，例如呋喃硫胺、鹽酸硫胺素、泛酸鈣、抗壞血酸和氨甲環(huán)酸；抗瘧藥， 例如鹽酸奎寧；止瀉藥，例如鹽酸洛哌丁胺；精神藥物，例如氯丙嗪；以及維生素，例如維生 素 A、維生素 B1、維生素 B2、維生素 B6、維生素 B12、維生素 C、維生素 D、維生素 E和維生素 K。藥物可以單獨地或以兩種或多種藥物的組合形式使用。
[0040] 含有藥物的芯可以是藥用物質(zhì)；通過濕法制粒、干法制粒等而獲得的粒狀顆粒； 含有藥物包衣或者圍繞核的藥物層的分層顆粒，所述核例如是結晶纖維素、甘露醇或乳糖 的核；等。在由制粒或分層形成含有藥物的芯時，可以添加該領域常用的各種添加劑，例如 賦形劑、粘合劑、崩解劑等。
[0041] 待在芯表面上包被的腸溶材料的量可以根據(jù)芯的類型、形狀、尺寸或表面條件，或 者該芯中包含的藥物或添加劑的性質(zhì)而變化。通常，片劑的包被量可以優(yōu)選為3%重量比至 100%重量比，更優(yōu)選為6%重量比至12%重量比，并且細粒劑或顆粒劑的包被量可以優(yōu)選 為3%重量比至100%重量比，更優(yōu)選為15%重量比至30%重量比，各自依照水性包容包衣 液中腸溶材料的總包被重量相對于芯重量。當包被量小于3%重量比時，不能獲得具有充足 耐酸性的連續(xù)膜。當包被量大于100%重量比時，可能需要大量的包被時間，并導致不良的 生產(chǎn)率。
[0042] 包衣部分可以是由僅涂覆水性腸溶包衣液而獲得的包衣部分或?qū)?。可以在包衣?分之下存在包含另一包衣材料的底包衣（undercoat)。另一包衣材料可以包括該領域常用 的各種包衣材料，例如羥丙甲基纖維素。包衣部分的形成不受特別的限制，并且可以包括分 層形式和膜形式。
[0043] 固體制劑的實例包括片劑、顆粒劑、細粒劑和膠囊。固體制劑還可以包括口服崩解 片齊?。除了含有藥物的顆粒之外，固體制劑還可以包含該領域常用的各種添加劑，例如賦形 齊U、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、抗聚集劑或用于藥物化合物的增溶劑。在固體制劑的芯、通過 包被水性腸溶包衣液而獲得的包衣部分、以及通過底包被（undercoating)而形成的底包 衣層的任一種中可以存在添加劑，這取決于其意欲用途。
[0044] 賦形劑的實例包括糖，例如蔗糖、乳糖和葡萄糖；糖醇，例如甘露醇、山梨糖醇和赤 蘚糖醇；淀粉；結晶纖維素；磷酸鈣；以及硫酸鈣。
[0045] 粘合劑的實例包括聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、葡萄糖、 蔗糖、乳糖、麥芽糖、葡聚糖、山梨糖醇、甘露醇、羥乙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖 維素、聚乙二醇、阿拉伯樹膠、明膠、瓊脂和淀粉。
[0046] 崩解劑的實例包括低取代的羥丙基纖維素、羧甲基纖維素及其鹽、交聯(lián)羧甲基纖 維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、結晶纖維素以及結晶纖維素羧甲基纖維素 鈉。
[0047] 潤滑劑和抗聚集劑的實例包括滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、膠體二氧化硅、硬脂酸、 蠟、氫化油、聚乙二醇和苯甲酸鈉。
[0048] 用于藥物化合物的增溶劑的實例包括有機酸，例如富馬酸、琥珀酸、蘋果酸和己二 酸。
[0049] 將描述用于制備固體制劑的方法。
[0050] 可以通過使用通常已知的包被設備,用水性腸溶包衣液包被含有藥物的芯,從而 制備固體制劑。
[0051] 包被方法的實例包括將水性腸溶包衣液涂覆至含有藥物的芯的方法。
[0052] 可以通過增加以下步驟來形成兩層或更多層的膜，S卩，經(jīng)由涂覆該領域常用的各 種包衣材料如羥丙甲基纖維素而在含有藥物的芯與通過涂覆水性腸溶包衣液形成的膜層 之間形成底包衣的步驟。
[0053] 包被設備通常不受特別的限制，并且可以包括鍋包衣（pan coating)裝置、流化床 制粒機以及翻滾流化床包被裝置。 實施例
[0054] 下文通過實施例和比較例來具體描述本發(fā)明。不應解釋成本發(fā)明限于所述實施例 和比較例或由所述實施例和比較例進行限制。
[0055] 〈實施例1>
[0056] 在室溫下將3g (基于100重量份HPMCAS為3重量份）的十二烷基硫酸鈉溶解在 843. 3g 純凈水之后，將 IOOg HPMCAS (Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd 生產(chǎn)的 AS-MF 等級）分 散其中，同時用螺旋槳型攪拌器攪拌以制備HPMCAS的水性懸浮液。在用螺旋槳型攪拌器攪 拌時，向水性懸浮液添加10%重量比的氨水溶液以中和HPMCAS的20mol%的羧基。在另 外攪拌30分鐘之后，添加20g (基于100重量份HPMCAS為20重量份）的檸檬酸三乙酯和 30g(基于100重量份的HPMCAS為30重量份）的滑石（Matsumura Sangyo Co.，Ltd.生產(chǎn) 的Crown Talc)。將所得混合物攪拌10分鐘以制備HPMCAS濃度為10%重量比的水性腸溶 包衣液。通過100目篩過濾水性腸溶包衣液。加熱至45°C甚至也未發(fā)現(xiàn)聚集體。
[0057] 通過將2重量份核黃素 （Tokyo Tanabe Pharma Corporation的產(chǎn)品）、90重量份 乳糖（Freund Corporation生產(chǎn)的Dilactose S)、8重量份低取代輕丙基纖維素（輕丙基取 代：11%重量比）以及0.5份硬脂酸鎂混合，并通過使用旋轉(zhuǎn)壓片機（Kikusui Seisakujo Ltd.生產(chǎn)的Vergo)在It壓片壓力、0· 3t壓片預壓力和20rpm轉(zhuǎn)速下將所得混合物壓制成 片劑以使每一片劑具有8mm直徑和200mg重量，從而制備未包被片劑。
[0058] 在以下條件下，用6重量份（基于固體內(nèi)含物重量）的上述制備的腸溶水性包衣 液包被100重量份的未包被片劑。在完成包被之后，在相同包被裝置中于60°c的供氣溫度 和ISrpm鍋轉(zhuǎn)速下同時進行干燥和拋光30分鐘，以獲得意欲包被的片劑。
[0059] 設備：內(nèi)直徑為33cm的通風鍋式包衣機（vented pan coater)，
[0060] 裝載量：1kg，
[0061] 進氣溫度：70°C，
[0062] 排氣溫度：40°C至 42°C，
[0063] 進氣流速：lm3/min
[0064] 鍋轉(zhuǎn)速：ISrpm 至 24rpm，
[0065] 噴射速度：5g/min至10g/min，以及
[0066] 噴氣壓力：I5OkPa
[0067] 根據(jù)日本藥典，通過使用900ml的用于日本藥典第16版所述的崩解測試的第一液 體（pHl. 2)來進行由此獲得的20個包被片劑的崩解測試。日本藥典的第一液體對應于人 工胃液，并用于評價對胃液的耐酸性。對于耐酸性，測量在崩解測試之后兩個小時的片劑損 失率和基于在崩解測試之前和之后的片劑重量而測定的第一液體滲透率。按照將片劑損失 率為〇%的片劑和不大于5%的第一液體滲透率定義為具有充足耐酸性的片劑，評價包被 的片劑。
[0068] 〈比較例1>
[0069] 在室溫下，在將3g (基于100重量份HPMCAS為3重量份）的十二烷基硫酸鈉溶解 在843. 3g純凈水中，向其添加20g(基于100重量份HPMCAS為20重量份）的檸檬酸三乙 酯，同時用螺旋槳型攪拌器攪拌。然后，將l〇〇g HPMCAS (由Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.生 產(chǎn)的"AS-MF"等級）分散在其中，并且向所得的分散體添加10%重量比的氨水溶液以中和 HPMCAS的20mol %的羧基。在用螺旋槳型攪拌器另外攪拌30分鐘之后，向其添加30g (基于 100 重量份 HPMCAS 為 30 重量份）的滑石（Matsumura Corporation 生產(chǎn)的 Crown Talc)。將 所得混合物攪拌10分鐘以制備水性腸溶包衣液。當通過100目篩過濾水性腸溶包衣液時， 在室溫下觀察到聚集。聚集體似乎因為溶解在室溫下未溶解的檸檬酸三乙酯中的HPMCAS 導致HPMCAS顆粒粘附。
[0070] 〈實施例2>
[0071] 以與實施例1相同的方式獲得包被的片劑,但使用通過用10%重量比氨水溶液使 HPMCAS的羧基的中和度變?yōu)?5mol%而制備的水性腸溶包衣液。
[0072] 〈實施例3>
[0073] 以與實施例1相同的方式獲得包被的片劑,但使用通過用10%重量比氨水溶液使 HPMCAS的羧基的中和度變?yōu)?mol%而制備的水性腸溶包衣液。
[0074] 〈實施例4>
[0075] 以與實施例1相同的方式獲得包被的片劑,但使用通過用10%重量比氨水溶液使 HPMCAS的羧基的中和度變?yōu)?5mol%而制備的水性腸溶包衣液。
[0076] 〈實施例5>
[0077] 以與實施例1相同的方式獲得包被的片劑，但使用通過將17%重量比的氫氧化鈉 水溶液而非氨水溶液用作HPMCAS中和劑而制備的水性腸溶包衣液。
[0078] 〈實施例6>
[0079] 以與實施例1相同的方式獲得包被的片劑，但使用通過將單乙醇胺而非氨水溶液 用作HPMCAS中和劑而制備的水性腸溶包衣液。
[0080] 〈實施例7>
[0081] 以與實施例1相同的方式獲得包被的片劑，但使用通過將20g(基于100重量份 HPMCAS為20重量份）的三醋精而非20g檸檬酸三乙酯用作塑化劑而制備的水性腸溶包衣 液。
[0082] 〈實施例8>
[0083] 以與實施例1相同的方式獲得包被的片劑，但使用通過將純凈水的量變?yōu)?57. 6g 并且將包衣液中HPMCAS的濃度變?yōu)?4%重量比而獲得的水性腸溶包衣液。
【權利要求】
1. 用于制備水性腸溶包衣液的方法，其包括以下步驟： 用堿性水溶液部分中和包含纖維素腸溶材料的水性懸浮液，以及 將所述部分中和的水性懸浮液與塑化劑混合。
2. 如權利要求1所述的用于制備水性腸溶包衣液的方法，其中用所述堿性水溶液中和 的程度為所述纖維素腸溶材料的羧基的δπιο? 1%至25Π 1011%。
3. 如權利要求1或2所述的用于制備水性腸溶包衣液的方法，其中所述纖維素腸溶材 料選自醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素偏苯三酸酯、醋酸纖維素琥珀酸酯、甲基纖維 素鄰苯二甲酸酯、羥甲乙基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、琥珀酸醋 酸羥丙基甲酯、馬來酸醋酸羥丙基甲酯、偏苯三酸羥丙基甲酯以及羧甲基乙基纖維素。
4. 如權利要求1至3中任一權利要求所述的用于制備水性腸溶包衣液的方法，其中所 述堿性水溶液選自氨、單乙醇胺和氫氧化鈉的各自水溶液。
5. 如權利要求1至4中任一權利要求所述的用于制備水性腸溶包衣液的方法，其中所 述塑化劑選自檸檬酸酯和甘油脂肪酸酯。
6. 如權利要求1至5中任一權利要求所述的用于制備水性腸溶包衣液的方法，其中所 述混合步驟包括在將所述部分中的水性懸浮液與塑化劑混合之后、之前或期間將所述部分 中和的水性懸浮液與賦形劑混合。
7. 如權利要求6所述的用于制備水性腸溶包衣液的方法，其中所述賦形劑是滑石、氧 化鈦或二氧化硅。
8. 固體制劑，其包含： 含有藥物的芯，以及 通過用使用權利要求1至7中任一權利要求所述的方法而制備的所述水性腸溶包衣液 包被所述芯而獲得的包衣部分。
9. 用于制備固體制劑的方法，其包括： 在權利要求1至7中任一權利要求所述的用于制備水性腸溶包衣液的方法中的各步 驟，以及 用所制備的水性腸溶包衣液包被含有藥物的芯的步驟。
【文檔編號】A61K47/02GK104225604SQ201410250539
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2014年6月6日 優(yōu)先權日:2013年6月14日
【發(fā)明者】伸吾 菊地, 貴史 星野, 裕一 西山 申請人:信越化學工業(yè)株式會社