專利名稱：：用于改善口服肌酸的骨骼吸收的腸溶包衣的可溶性肌酸和聚乙二醇組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及適合用作飲食肌酸的來源的肌酸制劑，以及其使用方法。
背景技術(shù)：
：已知飲食攝入的肌酸單水合物優(yōu)先通過骨骼肌吸收。實(shí)際上，運(yùn)動員大量使用肌酸作為飲食補(bǔ)充劑來提高成績。這是因?yàn)?，?dāng)肌酸存在于肌肉組織(在其中其以磷酸肌酸的形式儲存)中時，肌酸會與二磷酸腺苷(ADP)反應(yīng)而恢復(fù)三磷酸腺苷(ATP)水平并提供肌肉活動所需的能量。通過攝入肌酸，運(yùn)動員能夠使他們的肌肉組織負(fù)載更高水平的磷酸肌酸，并能夠更好地維持肌肉活動。盡管許多形式的肌酸(包括肌酸單水合物和多種酯)在體外是穩(wěn)定的，但已知肌酸和肌酸單水合物在體內(nèi)(即在胃里存在的酸性環(huán)境中和在下消化道的堿性條件中)通常不穩(wěn)定。例如，已知肌酸單水合物(其為肌酸的通常的攝入形式)在胃里很快分解而形成肌酸酐。而且，因?yàn)榧∷釂嗡衔镌诶渌蚴覝氐乃胁蝗菀淄耆芙猓虼顺３⑵淙芙庠诠推渌嵝砸后w中，這也加速了肌酸分解為肌酸酐和排泄。由于這些原因，其它形式的肌酸，特別是肌酸乙基酯，已成為產(chǎn)品開發(fā)的焦點(diǎn)。然而，這些化合物也存在溶解度和分解的問題。在建立穩(wěn)定形式的肌酸(其中當(dāng)存在于胃里和小腸中時可以更好地防止肌酸分解)的工作中，進(jìn)行了如下實(shí)驗(yàn)其中在酸性催化劑(包括H2SO4、HC^nH3PO4)的存在下，將聚乙二醇與肌酸反應(yīng)。盡管使用多種有機(jī)酸和無機(jī)酸催化劑，溫度在20-100°C變化，但肌酸聚乙二醇酯沒有以實(shí)質(zhì)的量形成和/或快速分解為肌酸酐。另外，所得到的肌酸聚乙二醇酯在反應(yīng)混合物的低PH環(huán)境中、在分析測試方法中或在與胃等效的酸性環(huán)境中沒有表現(xiàn)出期望的穩(wěn)定性水平。因此，首先用肌酸單水合物然后用肌酸HCl替代起始肌酸化合物，在產(chǎn)物結(jié)果上并沒有改善。為了避免分解，選擇不同的途徑制備可接受的聚乙二醇酯。不使用肌酸作為起始原料，而是使用肌酸乙酯和肌酸乙酯HCl作為起始原料，并在酸性和堿性條件下與聚乙二醇反應(yīng)以將乙酯酯交換為肌酸聚乙二醇酯和乙醇。該途徑產(chǎn)生了類似的結(jié)果，即，肌酸聚乙二醇酯的產(chǎn)量低，且很快分解為肌酸酐。使用高效液相色譜(HPLC)法測定各種起始原料和期望的聚乙二醇酯的純度。這些測試方法清楚地顯示了肌酸化合物分解為肌酸酐。特別是酯類化合物比起始原料肌酸、肌酸單水合物和肌酸HCl分解得更快。測試方法本身也導(dǎo)致肌酸化合物在測試過程中的分解。使用堿性和酸性流動相兩者進(jìn)行薄層色譜(TLC)，顯示出類似的結(jié)果。還測試了其它可商購的肌酸酯類例如肌酸乙酯和肌酸乙酯HCl在低PH環(huán)境中的穩(wěn)定性。出人意料地，發(fā)現(xiàn)通常認(rèn)為能夠更好地抵抗分解的乙酯類也和肌酸、肌酸單水合物以及肌酸HCl—樣很快地分解為肌酸酐。肌酸的溶解度和分解問題通常導(dǎo)致攝入肌酸的低吸收。當(dāng)吸收低時，必須攝入高劑量以獲得在血液和肌肉中的所需水平。為了實(shí)現(xiàn)此目的，通常采用每天攝入20-30g的肌酸補(bǔ)充劑的方案以補(bǔ)償肌酸在溶解時分解和/或消化分解為肌酸酐的實(shí)質(zhì)性的損失。不幸的是，由于肌酸酐的毒性，在消化道里存在實(shí)質(zhì)性量的肌酸酐會導(dǎo)致消化問題例如嚴(yán)重的痙攣。因此仍需要開發(fā)其中肌酸的形式可以抵抗快速分解為肌酸酐(即在胃和腸的酸性和堿性環(huán)境中穩(wěn)定)，但是最終被骨骼肌更高效地吸收的肌酸制劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的肌酸制劑的最優(yōu)選的實(shí)施方案包括用腸溶衣包衣的肌酸鹽酸鹽(本文中的肌酸·HCl)和聚乙二醇。盡管PEG組分的平均分子量可以變化，并且實(shí)際上，PEG鏈長的范圍可以有實(shí)質(zhì)性的變化，但適合人類使用的PEG組分的平均分子量的優(yōu)選范圍為150-9000。PEG組分的平均分子量的更優(yōu)選的范圍為3015-4800。最優(yōu)選的PEG的平均分子量為3150-3685。肌酸等同物與PEG的優(yōu)選比例(重量百分比)為991-5050。更優(yōu)選的范圍為955-9010。肌酸制劑的肌酸等同物的優(yōu)選的每日劑量為每天0.1-10克。用于保持之前的肌酸負(fù)載方案的保持劑量的可選劑量為每天0.5-2克的制劑的肌酸等同物成分。特別是對老年人而言，預(yù)期每天0.01-0.5克的制劑的肌酸等同物的更低劑量具有有益效果。對于肌肉萎縮性疾病或病癥或?qū)τ诨加屑」趋谰o張的患者的治療劑量可以大于這些水平，并且可以高至每天10-20克。預(yù)期其它可溶性肌酸(即在室溫水溶液中比肌酸單水合物(肌酸·Η20)更易溶解的肌酸形式)可以與PEG結(jié)合以形成待用腸溶衣包衣的混合物或分散體。進(jìn)一步預(yù)期本發(fā)明的肌酸制劑可以用于使帕金森氏癥和肌肉萎縮性疾病的癥狀最小化。推薦較高的劑量例如每天2-20克以使帕金森氏癥和肌肉萎縮性疾病和病癥的癥狀最小化。將附圖并入本申請并作為說明書的一部分，其例舉了本發(fā)明的非限制性實(shí)施方式，并且與說明書一起用于解釋本發(fā)明的原理。圖1圖示說明了在本申請中描述的實(shí)驗(yàn)研究中與攝入本發(fā)明的制劑和對照補(bǔ)充劑相關(guān)的采血樣的時間線。圖2說明了與圖1中提及的和本申請中描述的研究相關(guān)的循環(huán)肌酸濃度水平。圖3說明了與圖1中提及的和本申請中描述的研究相關(guān)的細(xì)胞ATP水平和肌酸水平。圖4說明了與圖1中提及的和本申請中描述的研究相關(guān)的磷酸肌酸與ATP的比例、游離肌酸與ATP的比例、以及總肌酸與ATP的比例。圖5說明了與圖1中提及的和本申請中描述的研究相關(guān)的血清肌酸酐水平。具體實(shí)施例方式本發(fā)明的肌酸制劑包含用腸溶衣包衣的可溶性肌酸和聚乙二醇(peg)。peg組分的最優(yōu)選形式的平均分子量為3015-3685并且以商品名Carbowaxpeg3350出售，其在環(huán)境溫度下是硬的不透明的白色粒狀固體。可溶性肌酸的最優(yōu)選形式是肌酸.hcl鹽，其在室溫下優(yōu)選以粉末或晶體形式獲得。本發(fā)明最優(yōu)選的制劑是肌酸·hcl鹽在peg3350中的固體分散體，然后用腸溶衣將該分散體包衣。然而，可以用于本發(fā)明制劑中的其它形式的肌酸是可溶性肌酸，其在本文中定義為在室溫水溶液中比肌酸單水合物(肌酸·h2O)具有更好的溶解度的食品級質(zhì)量的那些肌酸鹽。其它優(yōu)選的peg是不透明的粒狀固體，包括平均分子量為1305-1595的peg(例如，Carbowaxpeg1450)、平均分子量為3600-4400的peg(例如，Carbowaxpeg4000)、或平均分子量為4400-4800的peg(例如，Carbowaxpeg4600)、和平均分子量為7000-9000的peg(例如，Carbowaxpeg8000)。還優(yōu)選平均分子量為6000-7500的peg(例如，Carbowaxpeg6000)。肌酸制劑的肌酸負(fù)載優(yōu)選的每日劑量為在本發(fā)明制劑中含有每天0.1-10克的肌酸等同物。在最優(yōu)的選實(shí)施方式中，這是指每天攝入0.1-10克的肌酸·ηα形式的肌酸等同物。在本發(fā)明制劑中，可適于保持之前的肌酸負(fù)載方案的維持劑量的可選劑量為每天0.5-2克的肌酸等同物。在本發(fā)明制劑中，預(yù)期每天0.01-0.5克的肌酸等同物的更低劑量仍具有有益效果，并且特別地可以適用于用于老年人的口服補(bǔ)充劑。相反，在本發(fā)明制劑中也可以預(yù)期每天10-20克的肌酸等同物的更高劑量。為了比較常規(guī)的肌酸·H2O補(bǔ)充劑與本發(fā)明的最優(yōu)選的可溶性肌酸(其是腸溶衣包衣的肌酸^hcvpeg組合物)的吸收效力，對17名健康男性研究參與者進(jìn)行了測試。所選的參與者具有以下特征年齡23.5歲士1.0歲身高176.1厘米(cm)士2.2cm體重84.8千克(kg)士4.Okg脂肪百分?jǐn)?shù)(重量)17.4%士2.5%將研究參與者隨機(jī)分為對照組9名和實(shí)驗(yàn)組8名。在補(bǔ)充期間之前和之后靜止、禁食采血樣以監(jiān)測與健康相關(guān)的變量。在補(bǔ)充期間之前和之后還進(jìn)行肌肉活組織檢查。在5天的補(bǔ)充期間，對照組每天攝入20克(gm/天)的肌酸·H20。實(shí)驗(yàn)組在5天中每天攝入IOg的肌酸等同物，該肌酸等同物為肌酸hc1/peg的形式，按如下重量百分比配制約93%的肌酸hcl和7%的peg，其用腸溶衣包衣，所述腸溶衣包含纖維素、藻酸鈉、中鏈的甘油三酸酯和油酸和硬脂酸，然后制成片劑。在第一天補(bǔ)充后通過留置導(dǎo)管測定在攝入后的5個小時期間肌酸從消化道到血液循環(huán)的吸收。使用補(bǔ)充期間之前和之后的肌肉活組織檢查來確定相關(guān)肌球蛋白重鏈(mhc)含量、細(xì)胞三磷酸腺苷(atp)、磷酸肌酸、游離肌酸和總肌酸濃度。表1MM<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>在研究最后，對照組和實(shí)驗(yàn)組都表現(xiàn)出顯著的游離肌酸和總肌酸濃度升高。當(dāng)將數(shù)值校正至ATP(摩爾比)時，這些差異仍是明顯的。盡管在統(tǒng)計學(xué)上沒有差異，但如按照下式計算的中等大小的效應(yīng)值(effectsize)所示，與肌酸·H2O相比，肌酸HC1/PEG的肌酸吸收效率相當(dāng)?shù)卮?總肌酸)/(細(xì)胞ATP)攝入肌酸的總克數(shù)顯著地，在對照組和實(shí)驗(yàn)之間，肌酸的血液循環(huán)吸收明顯不同，對照組的血液濃度(毫克每升每天-mgg·dL-1)在攝入后2小時達(dá)到峰值(25.99士2.96mgg·dL-1)，實(shí)驗(yàn)組的血液濃度似乎在攝入后5小時達(dá)到峰值(4.05士0.87mgg·dL—1)。然而，非常有可能實(shí)驗(yàn)組沒有完全達(dá)到峰值，這暗示了對于實(shí)驗(yàn)組，血液濃度可以在攝入5小時之后相當(dāng)長的時間內(nèi)很好地保持在升高的狀況下，因此，實(shí)驗(yàn)組的曲線下的總積分面積在這里被低估了。但是，在5小時期間的曲線下的積分面積是對照組的7倍。對照組和實(shí)驗(yàn)組都表現(xiàn)出相似的相關(guān)肌球蛋白重鏈表達(dá)，這表示吸收似乎沒有受到纖維特性的影響。盡管在補(bǔ)充期間攝入肌酸HC1/PEG的實(shí)驗(yàn)組(總共50g肌酸等同物)比攝入肌酸·H20(總共IOOg等同物)的對照組攝入的總肌酸少，但骨骼肌對肌酸HC1/PEG和肌酸·H2O的吸收相似。以上總結(jié)的和當(dāng)前描述的研究的詳細(xì)信息包括在標(biāo)題為“THEEFFECTSOFTffOCREATINEFORMULATIONSONMUSCLEANDSERUMCREATINELEVELS”的美國臨時序列號No.60/942，176中，通過引用將該申請援引加入。該研究中的對照組在5天中攝入20g/天的粉狀的肌酸·Η20形式的肌酸等同物。該研究中的實(shí)驗(yàn)組在5天中攝入IOg/天的片劑形式的肌酸HC1/PEG形式的肌酸等同物。對于所有完成該研究的參與者，對補(bǔ)充方案的依從性為100%。由于在補(bǔ)充之后5小時的采血樣過程中不能將留置導(dǎo)管置于肘前淺靜脈中，兩名對象退出了該研究。這些對象均在實(shí)驗(yàn)組中。另外，對照組的一名對象的活組織檢查樣品在提取過程的離心步驟中損失。樣品大小的最終結(jié)果是對照組η=9，實(shí)驗(yàn)組η=8。每天，在攝入肌酸之前，將帶有鹽水吊瓶的留置導(dǎo)管插入到每個參與者的肘前淺靜脈中。用在攝入后5個小時的時間內(nèi)取的樣品測定肌酸和其它血液組成和成分的循環(huán)濃度。用內(nèi)嵌活栓(inlinestopcock)裝置獲得血液樣品，因此可以得到多個樣品。這些樣品立即被冷凍并送至商業(yè)臨床實(shí)驗(yàn)室分析。圖1說明了在攝入后采血樣的時間線。從股外肌獲得之前和之后的肌肉活組織檢查樣品。立即將樣品在液氮中冷凍并在-80°C下存儲，用于隨后的分析。冷凍樣品稱重至接近0.lmg，冷凍干燥8小時并再稱重。提取組織樣品，然后通過熒光檢查分析肌酸、磷酸肌酸和ATP含量。在研究中使用如下的相關(guān)變量·說明-年齡、身高、體重、相對肥胖·血液化學(xué)-葡萄糖、尿酸、BUN、肌酸酐、BUN/肌酸酐、鈉、鉀、氯化物、二氧化碳、鈣、磷、總蛋白、白蛋白、球蛋白、A/G比例、膽紅素、堿性磷酸酶、LDH、AST(SGOT)、ALT(SGPT)、鐵。血液CBCw/分類/血小板-WBC計數(shù)、RBC計數(shù)、血紅蛋白、血細(xì)胞比容、MCV、MCH、MCHC、RDW、血小板、嗜中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞(絕對值)、淋巴細(xì)胞(絕對值)、單核細(xì)胞(絕對值)、嗜酸性細(xì)胞(絕對值)、嗜堿細(xì)胞(絕對值)。·尿液分析-DH、尿液顏餼、外觀、WBC酯酶、蛋白、葡萄糖、酮、潛隱血、膽紅素、尿膽素原、半-Qn、亞硝酸鹽、微觀檢驗(yàn)。血液循環(huán)肌酸吸收-攝入之前和之后的血液肌酸濃度(之前、15min、30min、l小時、3小時、4小時、5小時)?！ぜ∪饧∷嵯嚓P(guān)濃度-ATP濃度、CP濃度、游離肌酸(fCr)濃度、總肌酸(tCr)濃度、CP/ATP、fCr/ΑΤΡ,ΡtCr/ATP?！わ嬍秤涗沖千卡、蛋白、碳水化合物、脂肪。下表2列出了攝入后的肌酸的血液濃度。對照組的濃度在15min顯著升高，而實(shí)驗(yàn)組直至2小時仍沒有顯著升高。在攝入后的所有時間內(nèi)兩個組之間有明顯的不同。曲線下的積分面積表明在5小時的采樣期間內(nèi)對照組具有大約7倍的較大血液濃度。但是，似乎5小時的采樣期間可能不夠長，因?yàn)閷?shí)驗(yàn)組的值沒有到峰值，這從圖2下方的曲線可以明顯地看出。表2-肌酸的血液循環(huán)濃度(mg·dr1士SE)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>(mgdL-'Shrs·1)下表3列出了總結(jié)數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)在圖3和4中示出，其顯示了游離肌酸和總肌酸的肌肉濃度。對照組和實(shí)驗(yàn)組都表現(xiàn)出顯著的游離肌酸和總肌酸升高。對于總肌酸的絕對值而言，顯示出對照組約33%的升高以及實(shí)驗(yàn)組約26%的升高。在將這些值校正至ATP濃度后，這些升高仍很明顯。在各組之間沒有顯示出差異。分析內(nèi)(intra-assay)可靠度對于ATP和CP分析為CV=2.8%，對于肌酸分析為CV=1.2%。表3-ATP和肌酸濃度(X士SE)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表4列出了與該研究有關(guān)的血液化學(xué)測試的結(jié)果。表4-血液化學(xué)(士SE)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>圖5顯示了血清肌酸酐濃度，其表明表示各組之間的差異。然而，盡管對于實(shí)驗(yàn)組的之后的平均值在正常范圍的高的一端，但這些差異仍然處于健康個體的正常范圍內(nèi)。或許產(chǎn)生的最關(guān)鍵數(shù)據(jù)與肌肉的肌酸吸收有關(guān)。在研究開始時，對照組和實(shí)驗(yàn)組都表現(xiàn)出相似的ATP、磷酸肌酸、游離肌酸、和總肌酸。盡管劑量不同，但兩個組在測試后都表現(xiàn)出類似的游離肌酸和總肌酸的升高。這表明了實(shí)驗(yàn)組對肌酸的吸收提高。如果活組織檢查樣品可能包含會影響結(jié)果的過量的血液或者結(jié)締組織，則將肌酸水平校正到ATP水平，盡管該校正仍然導(dǎo)致游離肌酸和總肌酸的升高。似乎在本研究中，活組織檢查樣品比較相似，因?yàn)樗鼈儾缓羞^量的血液或結(jié)締組織。在本研究中觀察到的肌酸值與先前在肌酸科技文獻(xiàn)中報道的值相似，盡管兩個組在補(bǔ)充之后的總肌酸濃度都低于先前報道的值。應(yīng)當(dāng)注意到，盡管所有血清肌酸酐水平都在正常范圍內(nèi)，但在兩個組的之后測試中有顯著差異。盡管這可能僅僅是由于該變量的正常波動，但也可能實(shí)驗(yàn)組明顯提高的細(xì)胞吸收使得更多的肌酸被細(xì)胞吸收并且最終分解為肌酸酐。實(shí)際操作中，盡管所有對象主觀上都報告在吞咽該片劑的時候沒有問題，但實(shí)驗(yàn)組使用的片劑的大小對于一些個體來說可能是成問題的。攝入IOg劑量需要的片劑的數(shù)量(16)對一些人來說可能會覺得很大。如果一些片劑確實(shí)不能完全在消化道中溶解，可能導(dǎo)致較少的肌酸被吸收到血液中。然而，應(yīng)該注意的是，僅有一位對象對此進(jìn)行了報告，且其不能被任何研究小組所證實(shí)?？偟膩碚f，盡管在攝入之后5小時在血液中非常低的血液循環(huán)肌酸濃度，但自本研究獲得的數(shù)據(jù)表明聚乙二醇(PEG)與肌酸分子的結(jié)合使得肌酸能更有效地被肌肉細(xì)胞吸收。盡管還不能完全理解在攝入后本發(fā)明的作用機(jī)制，但基于所測量的血液循環(huán)肌酸濃度，看起來實(shí)驗(yàn)組攝入的肌酸聚乙二醇從消化道中的清除更慢，并因此可以在更長的時間段內(nèi)被個體所利用，這可能導(dǎo)致提高的肌肉吸收。因此，推測使用本發(fā)明的組合物可以攝入較低劑量的肌酸，同時保持最佳的負(fù)載動力學(xué)。本發(fā)明的腸溶衣包衣的PEG和可溶性肌酸混合物，特別是包括腸溶衣包衣的肌酸HCl分散在PEG中的的分散體的最優(yōu)選的實(shí)施方式預(yù)期可以用于使帕金森氏癥和肌肉萎縮性疾病的癥狀最小化。優(yōu)選的劑量預(yù)期為每天0.1-10克的肌酸等同物。然而，還預(yù)期一旦已經(jīng)出現(xiàn)了肌酸負(fù)載，則可以優(yōu)選每天0.5-2克的肌酸等同物的較低劑量。預(yù)期每天0.01-0.5克的肌酸等同物的更低劑量仍具有有益效果，且當(dāng)被老年人吸收時特別有利。相反，預(yù)期每天10-20克的肌酸等同物的劑量具有重要的治療效果。在另一實(shí)施方式中，可以使用在液體PEG中的液體制劑，所述液體PEG例如平均分子量為190-210的PEG(例如，CarbowaxPEG200)、平均分子量為285-315的PEG(例如，CarbowaxPEG300)、平均分子量為380-420的PEG(例如，CarbowaxPEG400)、平均分子量為570-63的PEG(例如，CarbowaxPEG600)。而且，除了本發(fā)明的肌酸制劑的腸溶衣包衣的丸劑形式以外，可以預(yù)期其它常用的腸溶衣，例如其它形式如膠囊劑和其它劑型。預(yù)期本發(fā)明的肌酸制劑和其它實(shí)施方式可以特別地用于使帕金森氏癥和肌肉萎縮性疾病和病癥的癥狀最小化，包括但不限于多肌炎、由代謝疾病引起的惡病質(zhì)、癌癥引起的惡病質(zhì)、神經(jīng)性厭食、重癥肌無力和橫紋肌溶解。當(dāng)本發(fā)明的肌酸制劑和其它實(shí)施方式用于使帕金森氏癥和肌肉萎縮性疾病和病癥的癥狀最小化時，預(yù)期每天2-20克的肌酸等同物的方案。權(quán)利要求口服肌酸制劑，其包含肌酸鹽酸鹽；和聚乙二醇，其中，所述肌酸鹽酸鹽和聚乙二醇用腸溶衣包衣。2.如權(quán)利要求1所述的肌酸制劑，其中，所述聚乙二醇的平均分子量為3150-3685。3.如權(quán)利要求1所述的肌酸制劑，其中，所述聚乙二醇的平均分子量為3600-4400。4.如權(quán)利要求1所述的肌酸制劑，其中，所述聚乙二醇的平均分子量為4400-4800。5.如權(quán)利要求1所述的肌酸制劑，其中，所述制劑的劑量為每天0.1-10克的肌酸等同物。6.如權(quán)利要求2所述的肌酸制劑，其中，所述制劑的劑量為每天0.1-10克的肌酸等同物。7.如權(quán)利要求3所述的肌酸制劑，其中，所述制劑的劑量為每天0.1-10克的肌酸等同物。8.如權(quán)利要求4所述的肌酸制劑，其中，所述制劑的劑量為每天0.1-10克的肌酸等同物。9.如權(quán)利要求1所述的肌酸制劑，其中，所述制劑的劑量為每天10-20克的肌酸等同物。10.如權(quán)利要求2所述的肌酸制劑，其中，所述制劑的劑量為每天10-20克的肌酸等同物。11.如權(quán)利要求3所述的肌酸制劑，其中，所述制劑的劑量為每天10-20克的肌酸等同物。12.如權(quán)利要求4所述的肌酸制劑，其中，所述制劑的劑量為每天10-20克的肌酸等同物。13.如權(quán)利要求1所述的肌酸制劑，其中，所述制劑在攝入后對減輕、最小化或預(yù)防帕金森氏癥的癥狀是有效的。14.如權(quán)利要求1所述的肌酸制劑，其中，所述制劑在攝入后對減輕、最小化或預(yù)防肌肉萎縮性疾病或病癥的癥狀是有效的。15.補(bǔ)充哺乳動物的肌酸儲備的方法，包括提供用腸溶衣包衣的聚乙二醇和可溶性肌酸的混合物并攝入該包衣的肌酸制劑。16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中，所述聚乙二醇的平均分子量為3150-3685。17.如權(quán)利要求15所述的方法，其中，每天攝入0.1-20克的可溶性肌酸。18.如權(quán)利要求15所述的方法，其中，每天攝入0.5-2克的可溶性肌酸。19.使肌肉萎縮性疾病或病癥的癥狀最小化的方法，包括提供用腸溶衣包衣的聚乙二醇和可溶性肌酸的混合物并攝入該包衣的肌酸制劑。20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述聚乙二醇的平均分子量為3150-3685。21.如權(quán)利要求19所述的方法，其中，每天攝入0.1-10克的可溶性肌酸。22.如權(quán)利要求19所述的方法，其中，每天攝入10-20克的可溶性肌酸。全文摘要本發(fā)明涉及口服肌酸制劑，該制劑包含用腸溶衣包衣的可溶性肌酸和聚乙二醇。最優(yōu)選的可溶性肌酸是肌酸HCl。盡管對于具體的配制制劑和具體應(yīng)用而言，聚乙二醇的平均分子量范圍可以在190-9000之間，但最優(yōu)選的聚乙二醇的平均分子量為3150-3685。文檔編號A61K9/22GK101835468SQ200880101923公開日2010年9月15日申請日期2008年6月4日優(yōu)先權(quán)日2007年6月5日發(fā)明者J·F·多爾蒂,J·R·帕爾默,M·S·滕佩斯塔申請人:酚醛塑料有限公司