專利名稱：含有一種或多種抗陰道炎藥物和一種或多種局部麻醉劑的局部用抗陰道炎藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于抗陰道感染的新型藥物組合物。
導(dǎo)致陰道炎的最通常的原因是單獨或混合感染有白色念珠菌、陰道毛滴蟲或加德諾菌種。通常將咪唑和硝基咪唑的衍生物用于治療這類疾病，所用的其它類型藥物包括硝基糠基衍生物和各種抗菌素。
通?？蓪⑦@些活性組分配制成口服或局部給藥的制劑，例如甲硝唑通過口服途徑給藥，而用這種方式不可能令人滿意地治療混合感染。含有兩種或多種活性組分的用于局部給藥(特別是陰道栓劑)的組合物比較適合于這一目的。現(xiàn)在也使用僅含有單一活性組分的局部用制劑。
過去已經(jīng)發(fā)現(xiàn)局部施用活性組分有時伴有局部刺激，病人一般不愿接受這種情況。目前我們發(fā)現(xiàn)在某些情況中、特別是當(dāng)使用兩種或多種活性組分的組合物時，刺痛和燒灼的刺激增加，因而難以接受。例如，當(dāng)使用咪康唑，特別是在有諸如甲硝唑這樣的第二種活性組分存在的情況下時，可導(dǎo)致刺激增加。我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)通過使組合物中包含一種局部麻醉劑可以緩解由陰道炎導(dǎo)致的潰瘍、而同時又可減小或緩解這種刺激。
本發(fā)明由此提供了一種用于在陰道炎治療中局部給藥的包括一種或多種抗陰道炎藥物以及一種或多種局部麻醉劑的藥物組合物。
單獨使用甲硝唑有時會導(dǎo)致感染的真菌病原體增殖，因而這種藥物組合物應(yīng)包括至少一種具有抗陰道毛滴蟲活性的藥物，優(yōu)選甲硝唑，并且需要包括一種或多種具有抗白色念珠菌和/或加德諾菌屬種活性的藥物。具有殺真菌活性的硝基咪唑衍生物(諸如布康唑，或更優(yōu)選咪康唑)能有效地用作具有抗白色念珠菌活性的藥物。奧硝唑、酮康唑、塞康唑和替硝唑也是合適的殺真菌的活性劑。甲硝唑用作抗毛滴蟲的藥物時，它抗加德諾菌種也有效。本發(fā)明特別涉及的內(nèi)容是用甲硝唑和咪康唑作為局部麻醉劑非常有效地增加了這種活性組分聯(lián)合使用的可接受性。
局部麻醉劑可以是例如酰胺類麻醉劑如阿托卡因、布比卡因、布坦卡因、卡鐵卡因、辛可卡因、氯丁卡因、對哌啶子基乙?；被郊姿嵋阴?、依替卡因、利多卡因(lignocaine)、甲哌卡因、羥乙卡因、丙胺卡因、吡咯卡因、羅哌卡因、托利卡因或伐多卡因，或它們的混合物如利多卡因與丙胺卡因。也可以使用對氨基苯甲酸酯類的麻醉劑、諸如苯佐卡因。還可以使用鹽形式的麻醉劑。
局部麻醉劑的用量可以是按重量計0.1-10.0％，優(yōu)選1.0-7.0％。優(yōu)選的局部麻醉劑是利多卡因且可以使用其游離堿形式(例如，按重量計的用量為1.0-3.0％，優(yōu)選約為1.5％)，或其鹽形式如其鹽酸鹽(例如，按重量計為1.5-4.0％，優(yōu)選約為2％)。用這些低濃度麻醉劑使組合物成為可以接受的。
該組合物可以是含有抗陰道炎藥物和一種或多種局部麻醉劑的一種乳油?？墒褂贸Ｒ?guī)的乳油基質(zhì)，例如含有油狀或蠟狀物質(zhì)如液體石蠟、白凡士林或鯨蠟醇、水以及一種或多種表面活性劑，產(chǎn)生一種油包水乳劑。通常含有一種殺菌劑，諸如苯扎氯銨。
優(yōu)選的是，該組合物為陰道栓形式，栓劑基質(zhì)含有抗陰道炎藥物和一種或多種局部麻醉劑。
陰道栓劑基質(zhì)可以是陰道用的任意常規(guī)物質(zhì)，諸如甘油/明膠糖基明膠，macrogol(聚乙二醇)，天然的、合成的或半合成的硬脂，以及分餾的棕櫚仁油。特別優(yōu)選的物質(zhì)是諸如可可脂(可可屬油)這樣的硬脂，例如在Dynamit Nobel,Slough,England的商品名以Witepsol銷售的以可可脂為主的一批產(chǎn)品。
陰道栓劑基質(zhì)優(yōu)選含有一種表面活性劑以促進(jìn)活性物質(zhì)的分散并使活性物質(zhì)能連續(xù)透入粘膜褶。
該表面活性劑可以是陽離子、非離子、陰離子或兩性表面活性劑，但非離子表面活性劑是優(yōu)選的。陰離子表面活性劑包括長鏈烷基磺酸酯，諸如十二烷基硫酸鈉、鯨蠟基硬脂酰硫酸鈉和十四烷基硫酸鈉；長鏈羧酸的鹽、諸如硬脂酸鹽。
陽離子表面活性劑包括季銨或吡啶鎓化合物，諸如苯扎氯銨(一種芐基烷基二甲基氯化物的混合物，烷基的鏈在C8-C18的范圍)、十四烷基三甲溴化銨和鯨蠟基吡啶鎓氯化物。
兩性表面活性劑包括1-羧基甘氨酸十二烷基酯和卵磷脂，諸如大豆卵磷脂。
非離子表面活性劑包括乙二醇和甘油酯如單硬脂酸甘油酯；聚乙二醇的酯和醚如鯨蠟基聚乙二醇；脫水山梨醇和一縮甘露醇的酯如脫水山梨醇三硬脂酸酯；以及這類脫水山梨醇酯的聚氧乙烯衍生物例如聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單油酸酯。
陰道栓劑配方中所需的表面活性劑含量對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是容易確定的，這取決于特定的表面活性劑和陰道栓基質(zhì)的性質(zhì)；一般按重量百分比計為0.1-10，優(yōu)選為1-5。
鯨蠟基聚乙二醇表面活性劑連同可可脂基質(zhì)如Witepsol一起使用是特別優(yōu)選的.在這種制劑中，表面活性劑合適的含有量按重量百分比計為1-5，例如在2540mg的總陰道栓重量(包括活性組分)中約為40mg。
還可以有效地含有廣譜抗菌素如匹氨西林或克林霉素。為了抗與陰道炎相關(guān)的炎癥和瘙癢，最好含有一種抗炎藥如氫化可的松。還可以含乳酸作為另一種活性組分。該組合物也可以包含葉綠素作為一種除臭劑。
甲硝唑的含量一般為每個陰道栓250-1500mg，更優(yōu)選400-1200mg，合適的量約為500mg。
陰道栓劑可以含有50-600mg的咪康唑，優(yōu)選50-450mg，一般為100mg。咪康唑可以是游離堿或一種鹽(例如硝酸鹽)的形式，尤其是在陰道栓劑基質(zhì)中。
該組合物可配制成活性組分和/或局部麻醉劑快速或延緩(持續(xù))釋放或兩者兼而有之的制劑。任何合適的方法均可用于實現(xiàn)這些物質(zhì)的緩釋。
在一種優(yōu)選的系統(tǒng)中，延緩釋放可通過使用不同溶解度的兩種或多種不同形式(例如疏水或親水形式)的局部麻醉劑來實現(xiàn)。例如，游離堿形式的利多卡因這樣的麻醉劑實際上不溶于水但溶于脂類，而鹽(例如麻醉劑如利多卡因的一種鹽酸鹽)極易溶于水但幾乎不溶于脂類。鹽由于其親水性而從陰道栓劑或乳油基質(zhì)中快速釋放；而游離堿由于其親油性僅緩慢地釋放，因而具有長時間的麻醉作用。因此，同時含有鹽與游離堿可以使麻醉劑的釋放速率不同，從而形成既快速又持續(xù)的作用。
例如，這類組合物可以含有按重量計0.1-3.5％(優(yōu)選約2.0％)的鹽酸利多卡因和按重量計0.1-3.0％(優(yōu)選約1.5％)的利多卡因。
利多卡因及其鹽酸鹽的總量按重量計優(yōu)選不大于5％。所用游離堿和鹽的相應(yīng)量可以隨陰道栓劑或乳油基質(zhì)的性質(zhì)、特別是根據(jù)基質(zhì)的親油和親水特性而改變。不過，一般來說，組合物可以含有20-80％游離堿形式的麻醉劑和80-20％的鹽形式，以兩種形式的總量為基準(zhǔn)。
在一種陰道栓劑基質(zhì)(例如，以可可脂為主的物質(zhì))中可以包含一種利多卡因的鹽(如鹽酸鹽)作為懸浮液，或(優(yōu)選)借助于表面活性劑(特別是一種如上述的非離子表面活性劑)而將該鹽溶于基質(zhì)中。游離堿可以直接溶于陰道栓劑基質(zhì)。
用類似的技術(shù)使油膏制劑中包含麻醉劑。由此可以將鹽與乳膏的水相組分混合，將游離堿與油相組分混合。然后將兩相相互混合而形成一種在不同相中含有兩種形式麻醉劑的乳膏。由于能夠改變油相的親油性，所以可由此調(diào)節(jié)利多卡因從該相中的釋放速率以使利多卡因從油相中緩慢而持續(xù)的釋放。相反，可以改變水相的親水性和pH而改變利多卡因從水相中的釋放速率。在這種方式中，能夠調(diào)整利多卡因從兩相中的釋放速率分布以使它們相互補(bǔ)充，導(dǎo)致利多卡因能長時間從含有兩相乳液的乳膏基質(zhì)中釋放。
還可用其它方法來實現(xiàn)既能快釋又能緩釋的目的。例如，膏劑或栓劑的基質(zhì)可以含快釋的一種或多種活性組分和一種或多種局部麻醉劑，并且分散在其中的是含有緩釋一種或多種局部麻醉劑且最好還含能長期(例如24小時)緩慢釋放一種或多種活性組分的多孔顆粒。這樣，在乳油和陰道栓劑組合物中就可以包含麻醉劑，如WO 95/07071中所述。
在包含上述多孔顆粒的制劑中也可以使用具有不同溶解度的麻醉劑，例如，可以在多孔顆粒中包含利多卡因的鹽酸鹽而在連續(xù)相中包含利多卡因的游離堿，或者反之亦然。
多孔顆?？梢院袃煞N或多種活性組分和麻醉劑，其組合物可以含有多孔顆粒的混合物，其中每種多孔顆粒均含有不同的活性組分和麻醉劑或其不同的混合物。
現(xiàn)有技術(shù)中已有許多種多孔顆粒，如WO88/01164、WO89/10132、US-A-4 873 091和4690825以及EP-A-306236中所述，這些文獻(xiàn)均在此引為參考文獻(xiàn)。
在這類多孔顆粒中，總的孔體積優(yōu)選在0.1-2.0ml/g的范圍，更優(yōu)選0.3-1.0ml/g。顆粒的直徑一般在1-1000微米的范圍，優(yōu)選5-100微米，更優(yōu)選10-50微米。顆粒的表面積一般在約1-500m2/g的范圍，優(yōu)選20-200m2/g。
多孔顆粒可以由一系列物質(zhì)組成。許多合成的有機(jī)聚合物以及諸如纖維素或明膠這樣的天然物質(zhì)都是合適的。物質(zhì)的選擇部分地取決于活性藥物的緩釋方式，例如，擴(kuò)散、加壓、溶解或熔化。
如果使用活性藥物擴(kuò)散的方式，那么多孔顆粒可以是比較硬的。它的優(yōu)點是當(dāng)藥物擴(kuò)散出來時最外層孔不會崩塌因而不會阻礙藥物從內(nèi)孔擴(kuò)散。這種硬度可以通過組成顆粒的聚合物的交聯(lián)度來控制。該交聯(lián)度一般至少為10％，更為常見的范圍在20-80％，例如25-60％。
可以形成顆粒的聚合物包括聚烯烴，如聚乙烯、聚苯乙烯、聚二環(huán)戊二烯等；聚丙烯酸酯，如聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸的烷氧基化或未烷氧基化的C1-10烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基的酯；聚乙烯基酯，例如聚乙酸乙烯酯或聚月桂酸乙烯酯；聚乙烯基酮，例如聚乙烯基甲基酮；以及聚乙烯基醚，例如聚乙烯基丙基醚。
乳膏中的多孔顆?？梢酝ㄟ^擴(kuò)散、加壓、溶解或熔化的方式釋放活性藥物。一個優(yōu)選的實施方案中的顆粒是可彈性壓縮的，因而在第一次施用乳膏后藥物與感染區(qū)接觸，使用輕度的壓力(例如，通過涂抹)可導(dǎo)致活性組分的快速釋放，從而在乳膏層上形成一個藥物涂層。
可彈性壓縮的顆?？梢杂蓮椥泽w組成，諸如在US-A 4 873 091中所述的那些物質(zhì)，例如，異戊二烯橡膠、丁二烯橡膠、氯丁二烯橡膠、苯乙烯橡膠。特別有用的是乙烯-丙烯-二烯三元共聚物，其中二烯成分可以是直鏈二烯烴、環(huán)二烯和二環(huán)二烯。這類二烯的實例包括1,4-己二烯、二環(huán)戊二烯和亞乙基降冰片烯。也可以使用硅橡膠。
主要溶于含水體液的多孔顆?？梢杂伤苄阅z組成，該水溶性凝膠包括明膠、瓊脂糖等以及某些聚甲基丙烯酸甲酯、諸如可在陰道的pH下溶解的Eudragit(Rhm，Darmstadt)。
熔化的多孔顆?？梢杂伤▌┲惺褂玫闹竞拖烆惤M成，所述的栓劑可在體溫下熔化、但在室溫下是固體和凝膠體。
用于本發(fā)明組合物的多孔材料可以由任何合適的方式制成。因此，能夠在有分散的生孔物(porogen)存在的情況下聚合一種或多種合適的單體；在聚合后，例如通過蒸發(fā)或溶劑萃取可以除去該生孔物(porogen)，從而形成互聯(lián)孔的網(wǎng)絡(luò)。然后，可以使活性組分或麻醉劑吸入多孔物質(zhì)中，如果需要，通過首先從孔中排出空氣的方式進(jìn)行。然而，該活性組分或麻醉劑本身可用作生孔物，也就是可將物質(zhì)在與之不相混合的單體中分散成小滴，在聚合后該活性藥物就可有效地填滿聚合物質(zhì)內(nèi)的孔中。但一般來說，優(yōu)選的做法是在添加活性組分或麻醉劑之前，首先制備多孔物質(zhì)然后充分去除所有的微量單體、催化劑和交聯(lián)劑。
上述所列的專利中描述了許多能制備多孔物質(zhì)、特別是多孔顆粒的方法。
一般來說，通過液-液系統(tǒng)中的乳液或懸浮聚合的方法來產(chǎn)生多孔顆粒。為此，一種溶液應(yīng)含有所選的與水不相混溶的單體、任何所需的交聯(lián)劑、催化劑(如果需要)以及與該溶液混溶而與水不相混溶的生孔物。將該溶液懸浮在一種可以含有一種或多種懸浮劑或表面活性劑的水溶液中，并且通過升溫或通過照射來引發(fā)聚合反應(yīng)。然后通過蒸發(fā)或萃取將該生孔物從固態(tài)顆粒中除去，進(jìn)入對聚合物來說基本上是惰性的溶劑中。
這類生孔物的實例包括C5-12烷烴、C5-8環(huán)烷烴和諸如苯、甲苯等這樣的芳香族溶劑。通常充分洗滌顆粒以除去雜質(zhì)，使用的溶劑最終可通過蒸發(fā)除去。
一般來說，顆粒的直徑可通過制備初始乳液時的攪拌程度來控制。孔的直徑和孔的體積是由所用生孔物的量和交聯(lián)度來控制。
用于制備顆粒的單體可以是那些適于制備上述所列聚合物的任何物質(zhì)。用于單烯烴的合適交聯(lián)劑包括聚-乙烯不飽和單體。
多孔顆粒中所含的活性藥物和麻醉劑的劑量隨各個藥物及其半衰期而變化。一般來說，緩釋藥物與快釋藥物之比優(yōu)選在1∶1-5∶1的范圍，例如2∶1-4∶1。
多孔顆?？梢跃鶆蚍植荚谡麄€組合物中或可以集中在陰道栓的一個或多個區(qū)域、例如在芯部。
一般來說，優(yōu)選的多孔顆粒大小要使它們不能吸入淋巴管。另一方面，大的顆粒有雜質(zhì)會產(chǎn)生不舒適感。一般來說，多孔顆粒的優(yōu)選大小范圍是10-100微米。
使用Polytrap和Hydrosponge系統(tǒng)(Advanced Polymer Systems,Inc.的兩個商標(biāo))也可以實現(xiàn)活性組分和麻醉劑的延緩釋放。還可以使用具有陽離子表面電荷的多孔聚合物珠粒，例如在EP-A-0369741和WO 93/07862中所述。
活性組分和麻醉劑的延緩釋放也可受組合物中包含包膠這些物質(zhì)的脂質(zhì)體的影響。脂質(zhì)體是磷脂膜的小泡，在這里所引用的US-A-4937078、4485054和4761288中描述了制備它們的方法。由此將活性組分和麻醉劑在含脂類的有機(jī)溶劑中溶解或分散。磷脂是特別有用的，諸如磷脂酰膽堿、溶血卵磷脂、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰肌醇。這類磷脂可以用例如膽固醇、硬脂酰胺和生育酚修飾。接著一般在減壓條件下將溶劑蒸發(fā)以產(chǎn)生含有活性組分和麻醉劑的薄脂質(zhì)膜。然后使用一種含有任何所需電解質(zhì)的含水相將這種薄膜在攪拌下進(jìn)行水合作用，并產(chǎn)生捕捉活性組分和麻醉劑的磷脂小泡。以一種類似的方式，可以將活性組分和麻醉劑包含在脂球中，諸如US-A-5227165中所述。這些脂球的平均直徑為0.35-250微米且其芯部含有分散在惰性親水載體中的活性組分和麻醉劑并具有磷脂表面層。通過以下步驟可以制備脂球形成一種液體芯部物質(zhì)；向芯部物質(zhì)中添加磷脂；向該混合物中添加一種水溶液；以及混合至形成脂球懸浮體。
可使用的另一種系統(tǒng)是例如使用WO 93/20812中所述的Crystalip系統(tǒng)(商標(biāo)，Bioglan)，將活性組分和麻醉劑夾在脂(例如單酸甘油酯)的晶體層間。
使活性組分和麻醉劑緩釋的另一種方法是使用含有這些物質(zhì)的空心陰道栓劑。通過圍繞中心栓模塑陰道栓材料，將活性物質(zhì)加入模腔，然后用更多的陰道栓基質(zhì)填充模腔的剩余部分，可以形成空心陰道栓劑。
陰道栓劑的包裝形式是一個療程為一個包裝，其中某些陰道栓含有局部麻醉劑，用在治療開始時(例如，在頭三天內(nèi))，而一些不含麻醉劑的陰道栓是在癥狀已經(jīng)開始消退時使用。
下面的實施例僅用于解釋本發(fā)明。實施例1陰道栓劑甲硝唑500.0mg
硝酸咪康唑100.0mg利多卡因(1.5％) 37.5mg鹽酸利多卡因(2.0％) 50.0mgWitepsol W35 1762.5mg鯨蠟基聚乙二醇50.0mg每個陰道栓劑2500.0mg或者，該組合物可以含有2.0％的利多卡因和1.5％的鹽酸利多卡因。制備方法將基質(zhì)中的兩種活性組分利多卡因和表面活性劑混入熔化的WitepsolW35中并將所得的混合物注入預(yù)先冷卻的模具中。在-10℃下使模具通過冷卻通道，從模具中取出陰道栓劑并包裝。也可以向基質(zhì)中加入按重量計為0.1％的葉綠素(chlorophyl)。實施例2乳膏％液體石蠟23.75白凡士林8.0鯨蠟醇 7.0司盤60 3.0硝酸咪康唑 2.0甲硝唑 10.0利多卡因1.5鹽酸利多卡因2.0磷酸二氫鈉 0.5
1％苯扎氯銨水溶液 10.0吐溫605.070％山梨醇水溶液 5.0水22.25100.0或者，該組合物可以含有2.0％的利多卡因和1.5％的鹽酸利多卡因。
在60℃下，將含有液體石蠟、白凡士林、鯨蠟醇、利多卡因和司盤60的油相混合。將含有的剩余成分也在60℃下?lián)胶喜上嗪喜⒑蛽胶?。實施?一種陰道栓劑含有甲硝唑 500.0mg硝酸咪康唑 100.0mg利多卡因75.0mg(3％)鹽酸利多卡因25.0mg(1％)Witepsol W351750mg鯨蠟基聚乙二醇 50.0mg總計2500.0mg制備-如實施例1實施例4乳膏％液體石蠟 23.75
白凡士林 8.0鯨蠟醇7.0司盤603.0硝酸咪康唑2.0甲硝唑10.0利多卡因 3.0鹽酸利多卡因 1.0磷酸二氫鈉0.51％苯扎氯銨水溶液 10.0吐溫605.070％山梨醇水溶液 5.0總計 100.0制備-如實施例2實施例5陰道栓劑甲硝唑 500.0mg咪康唑 100.0mg利多卡因25.0mg(1％)含利多卡因的微海綿狀物*250.0mg(4％)(含料量40％)Witepsol W351,575.0mg鯨蠟基聚乙二醇 50.0mg總計2,500.0mg*全部包含在聚苯乙烯-二乙烯基苯多孔珠粒內(nèi)制備-如實施例1實施例6陰道栓劑甲硝唑 100.0mg硝酸咪康唑 20.0mg利多卡因35.0mg(1％)含甲硝唑的微海綿狀物*1,250.0mg(含料量40％)(500mg活性物)含咪康唑的微海綿狀物250.0mg(含料量40％)(100mg活性物)含利多卡因的微海綿狀物*350.0mg(4％)(含料量40％)鯨蠟基聚乙二醇 70.0mgWitepsol W351,425.0mg總計3,500.0mg*全部包含在聚苯乙烯-二乙烯基苯多孔珠粒內(nèi)。
制備-如實施例1實施例7陰道栓劑甲硝唑 500.0mg硝酸咪康唑 100.0mg利多卡因 25.0mg(1％)鹽酸利多卡因 75.0mg(3％)
PEG 4000 1,073.0mgPEG 1000 545.0mgPEG 400140.0mgMonateric 951A 42.0mg總計 2,500.0mg制備-如實施例1Monateric是一種購自Mona Industries Ltd.,Paterson,New Jersey,USA的表面活性劑。實施例8乳膏％液體石蠟 20.75白凡士林 8.0鯨蠟醇7.0司盤603.0硝酸咪康唑2.0甲硝唑10.0鹽酸利多卡因 1.0捕捉利多卡因的微海綿狀物* 10.0(含料量40％) (4％活性物)磷酸二氫鈉0.51％苯扎氯銨水溶液 10.0吐溫605.070％山梨醇水溶液 5.0水17.75100.0％
*全部包含在聚苯乙烯-二乙烯基苯多孔珠粒內(nèi)。
在60℃下，將含有液體石蠟、白凡士林、鯨蠟醇、利多卡因和司盤60的油相混合。將含有除多孔珠粒外的剩余成分的也在60℃下?lián)胶?，然后將兩相合并摻合。隨后添加多孔珠粒并將其分散在整個乳膏中。實施例9陰道栓劑甲硝唑500.0mg硝酸咪康唑100.0mg利多卡因 50.0mgWitepsol W35 1,800.0mg鯨蠟基聚乙二醇50.0mg每個陰道栓劑 2,500.0mg制備-如實施例1或者，可以將組合物調(diào)整至含有37.5mg的利多卡因和1812.5mg的Witepsol。實施例10乳膏％液體石蠟 24.75白凡士林 8.0鯨蠟醇7.0
司盤603.0硝酸咪康唑2.0甲硝唑10.0利多卡因 4.0磷酸二氫鈉0.51％苯扎氯銨水溶液 10.0吐溫605.070％山梨醇水溶液 5.0水20.75100．0制備-如實施例2或者，該組合物可以含有1.5或2％的利多卡因和相應(yīng)增加量的液體石蠟。
權(quán)利要求
1．一種用在陰道炎治療中局部給藥的藥物組合物，包括一種或多種抗陰道炎藥物以及一種或多種局部麻醉劑。
2．一種權(quán)利要求1的組合物，該組合物中所述的藥物和/或局部麻醉劑配制成快速或延緩(持續(xù))釋放的、或兩者兼而有之的制劑。
3．一種權(quán)利要求2的組合物，其中快速和延緩釋放的局部麻醉劑是使用游離堿和鹽形式的麻醉劑。
4．一種權(quán)利要求2的組合物，包括一種乳膏或陰道栓劑基質(zhì)，該基質(zhì)含有快速釋放的一種或多種所述的藥物和一種或多種局部麻醉劑以及分散在其中的緩釋一種或多種麻醉劑的多孔顆粒。
5．一種權(quán)利要求2-4中任意一項的組合物，包括用于緩釋一種或多種所述藥物的多孔顆粒。
6．一種上述任意一項權(quán)利要求的組合物，其中所述的藥物是甲硝唑和咪康唑。
7．一種上述任意一項權(quán)利要求的組合物，其中局部麻醉劑是利多卡因或苯佐卡因。
8．一種上述任意一項權(quán)利要求的組合物，包括一種表面活性劑。
9．一種上述任意一項權(quán)利要求的組合物，為陰道栓劑形式。
全文摘要
一種用在陰道炎治療中局部給藥的藥物組合物,含有一種或多種抗陰道炎藥物如甲硝唑和咪康唑,以及一種或多種局部麻醉劑如利多卡因或苯佐卡因。
文檔編號A61K9/16GK1223581SQ97195988
公開日1999年7月21日 申請日期1997年5月16日 優(yōu)先權(quán)日1996年5月17日
發(fā)明者科羅爾·恩比爾, 奧斯瓦爾德·莫頓 申請人:埃德科貿(mào)易和代理有限公司