相關(guān)申請的交叉引用本申請要求于2014年8月28日提交的歐洲專利申請14002975.2的優(yōu)先權(quán)。該申請的全部內(nèi)容通過引用整體并入本文。本發(fā)明涉及用于治療急性疼痛的薄膜包衣片劑，其含有400mg布洛芬、100mg咖啡因、50mg至100mg一種或多種崩解劑。
背景技術(shù)：
：具有下式的布洛芬或(+/-)2-(對異丁基苯基)-丙酸長期以來已知作為具有鎮(zhèn)痛和解熱活性的nsaid藥物。具有下式的咖啡因或3,7-二氫-1,3,7-三甲基-1h-嘌呤-2,6-二酮長期以來單獨或與其它活性物質(zhì)一起用于治療急性疼痛。美國專利4,420,483提出使用咖啡因來加速布洛芬的鎮(zhèn)痛和抗炎活性。在歐洲專利申請ep1518551a1中，提出了固體藥物給藥形式，其除了平均粒度為約70至600μ的未包衣形式的咖啡因外還含有頭痛緩解劑，包括布洛芬。本發(fā)明基于提供用于口服給藥的藥物組合物的目的，其允許快速治療中度至重度的急性疼痛并減輕疼痛超過6小時。令人驚訝的是，在廣泛的臨床試驗的框架內(nèi)，顯示含有400mg布洛芬、100mg咖啡因、50mg至100mg的一種或多種崩解劑的薄膜包衣片劑極好地適合在短時間內(nèi)治療急性疼痛且具有長的作用持續(xù)時間。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明涉及一種薄膜包衣片劑，其中片劑的芯由400mg布洛芬、100mg咖啡因、50mg至100mg一種或多種崩解劑和一種或多種選自載體、流動調(diào)節(jié)劑和潤滑劑的其它組分組成，其中片劑的芯可通過直接干壓縮所有組分獲得。本發(fā)明的另一方面為制備權(quán)利要求1至8中任一項的薄膜包衣片劑的方法，其中將由400mg布洛芬、100mg咖啡因、50mg至100mg一種或多種崩解劑和一種或多種選自載體、流動調(diào)節(jié)劑和潤滑劑的其它組分干壓縮并用涂層包衣。本發(fā)明的另一方面為用于治療有此需要的人的急性疼痛的方法，所述方法包括施用薄膜包衣片劑，其中片劑的芯由400mg布洛芬、100mg咖啡因、50mg至100mg的一種或多種崩解劑和一種或多種選自載體、流動調(diào)節(jié)劑和潤滑劑的其它組分組成，其中片劑的芯可通過將所有組分直接干壓縮獲得。附圖簡述圖1和2分別顯示了sprid0-8h和sprid0-2h的條形圖。布洛芬和咖啡因(“ibup/caff”)的固定劑量組合(fdc)比單獨使用400mg布洛芬更有效30-50％。值顯示為在4點語言評定量表(verbalratingscale)vrs上測量的經(jīng)調(diào)整針對基線疼痛強度的平均值+sem。圖3顯示了疼痛強度隨時間的差異的經(jīng)調(diào)整的平均值。圖4顯示隨時間的時間對可察覺疼痛緩解的kaplan-meier估計。圖5顯示隨時間的時間對有意義疼痛緩解的kaplan-meier估計。具體實施方式上文和下文使用的術(shù)語“布洛芬”包括任何形式的活性物質(zhì)2-(對異丁基苯基)-丙酸，即作為鹽、游離酸、對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體混合物；優(yōu)選為游離酸的外消旋物。上文和下文使用的術(shù)語“咖啡因”包括呈作為無定形粉末的任何形式的或呈具有一定粒徑分布的晶體形式的天然和合成的3,7-二氫-1,3,7-三甲基-1h-嘌呤-2,6-二酮。薄膜包衣片劑可用常規(guī)包衣材料包衣。片劑的芯可含有可用于薄膜包衣片劑的常規(guī)添加劑和賦形劑，例如填充劑，包括水溶性可壓縮碳水化合物，例如蔗糖、甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、木糖醇、赤蘚醇、乳糖及其混合物；常規(guī)干粘合劑，包括纖維素、纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、改性淀粉及其混合物；崩解劑諸如微晶纖維素、淀粉、淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、植物油和蠟。片劑的芯還可含有藥學(xué)上可接受的佐劑，包括例如防腐劑、矯味劑、酸化劑、抗氧化劑、潤滑劑、表面活性劑和著色劑。在本發(fā)明的一個實施方案中，片劑的芯包含呈顆粒形式的100mg咖啡因和400mg布洛芬的直接壓制混合物，以及載體材料、一種或多種崩解劑、流動調(diào)節(jié)劑和潤滑劑，例如硬脂酸鎂或硬脂酸。片劑的芯可通過干直接壓制法制備。具體地，該劑型可通過干混合咖啡因、布洛芬和其它賦形劑以形成混合物并壓縮該混合物來制備。本發(fā)明的薄膜包衣片劑的優(yōu)選實施方案是這樣的實施方案，其中(a)所述一種或多種崩解劑選自微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素；優(yōu)選地，其中微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的組合用作崩解劑，具體地其中微晶纖維素與交聯(lián)羧甲纖維素鈉的重量比為4-5:1；(b)所述載體選自乳糖、纖維素、蔗糖、聚乙二醇和聚環(huán)氧乙烷(peo)；具體地，其中所述載體為不同類型的纖維素的混合物；(c)所述片劑的芯由90至98重量％的布洛芬、咖啡因和一種或多種崩解劑組成；具體地其中咖啡因與一種或多種崩解劑之間的重量比為1.0:0.1-0.9，優(yōu)選地，其中咖啡因與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的重量比為5-10:1；(d)其用于治療急性疼痛，優(yōu)選用于治療急性牙痛或下頜疼痛或用于治療急性頭痛；具體地用于治療由拔牙引起的急性牙痛或下頜疼痛；(e)根據(jù)kaplan-meyer分析(例如kaplan,e.l.；meier,p.(1958)."nonparametricestimationfromincompleteobservations".j.amer.statist.assn.53(282):457–481.jstor2281868)，施用后在至少15％的患者中，其疼痛緩解作用在15至180分鐘內(nèi)開始；(f)根據(jù)kaplan-meyer分析評價，在至少60％的患者中，其疼痛緩解作用持續(xù)至少6至8小時；(g)其實現(xiàn)范圍0至10的數(shù)值疼痛評定量表(nprs)減少≥5.9；(h)其包含10至50mg的一種或多種載體材料，50至90mg的一種或多種崩解劑，具體為62至88mg的兩種崩解劑，1至5mg一種或多種流動調(diào)節(jié)劑，尤其是膠態(tài)二氧化硅，例如evonikindustriesag,rodenbacherchaussee4,63457hanau-wolfgang的公司的產(chǎn)品，以及1至5mg的一種或多種潤滑劑。以下非限制性實施例將進一步說明本發(fā)明。實施例1制備薄膜包衣片劑，其含有：編號成分質(zhì)量[mg]1布洛芬4002咖啡因1003微晶纖維素70.64交聯(lián)羧甲基纖維素鈉155纖維素246膠態(tài)二氧化硅2.67硬脂酸鎂2.68filmaquapolishp159水45將組分1至7混合在一起并壓制成片劑。隨后，將片劑用成分8和9包衣。實施例2使用根據(jù)實施例1制備的薄膜包衣片劑并在使用術(shù)后牙痛作為急性疼痛模型的患者中用以下研究設(shè)計進行臨床試驗：在單中心、隨機、兩階段、平行組雙盲研究中，與布洛芬400mg、咖啡因100mg和安慰劑相比，研究了術(shù)后牙痛患者中布洛芬400mg和咖啡因100mg的固定組合(在圖中縮寫為“ibup/caff”)的功效和安全性。研究階段1研究階段2患者數(shù)量布洛芬+咖啡因布洛芬+咖啡因210布洛芬布洛芬210咖啡因布洛芬+咖啡因35咖啡因布洛芬35安慰劑布洛芬+咖啡因35安慰劑布洛芬35主要目標(biāo)：對于治療術(shù)后牙痛8小時，然后是單劑量的藥物(研究階段1)，證明與單獨的每種單個活性物質(zhì)相比且與安慰劑相比，布洛芬400mg和咖啡因100mg的固定組合的優(yōu)越功效。次要目標(biāo)：在5天的手術(shù)后時間段(研究階段2)中，與單獨布洛芬相比，評價多個劑量的固定組合的功效和安全性。招募年齡在18至55歲之間的男性和女性患者，計劃拔出3至4顆不健全的智齒，并且拔出至少2顆臼齒；牙痛強度的基線必須在語言評價量表上至少中度并且在0至10的數(shù)值評價量表上至少為5。手術(shù)后，每6-8小時給予一片薄膜包衣片，持續(xù)5天。在第一次給藥后，僅接受安慰劑和咖啡因的患者被隨機切換到布洛芬或布洛芬/咖啡因組。主要終點自0至8小時疼痛緩解(par)和疼痛強度差異(pid)的時間加權(quán)總和(sprid0-8h)次要終點●自0至2小時par和pid的時間加權(quán)總和(sprid0-2h)●疼痛緩解的持續(xù)時間●到達(dá)顯著疼痛緩解的時間在給藥前和第一劑量研究藥物后的0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、5、6、7和8小時，使用自0＝“無疼痛”至10＝“最嚴(yán)重的可能疼痛”的11點數(shù)值評定量表(nprs)，在日志中評價疼痛強度(pi)。在與針對pi評價相同的時間點，在患者日志中使用5點評定量表(vrs)評價自疼痛起始時的疼痛緩解(par)(0＝無疼痛緩解；1＝少許疼痛緩解；2＝一些疼痛緩解；3＝較多疼痛緩解；4＝完全緩解疼痛)。一旦患者在小于8小時內(nèi)需要緊急藥物或第二劑量的藥物，則在施用緊急藥物或第二劑量之前評價pi和par。在0和8小時之間相對于基線的疼痛緩解(par)和疼痛強度差異(pid)的時間加權(quán)總和如下確定：sprid0-8h＝(pid0.25+par0.25+pid0.5+par0.5+pid0.75+par0.75+pid1+par1)/4+(pid1.5+par1.5+pid2+par2)/2+pid3+par3+pid4+par4+pid5+par5+pid6+par6+pid7+par7+pid8+par8,其中縮寫pidpid/par0.25/0.5/0.75/1/1.5/2/3/4/5/6/7/8分別表示在0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、5、6、7和8小時的pid/par值pid＝基線時的pi-在特定時間點的pi(此處，較高的pid值表示對患者更大的益處)。較高的sprid0-8h值同樣表明對患者更大的益處。共有70位患者接受安慰劑或咖啡因治療，279位患者接受布洛芬(1位患者未參與試驗的第ii步)且282位患者接受組合治療。下表i給出了各種治療的相應(yīng)平均sprid0-8h值：表i：經(jīng)調(diào)整的平均sprid0-8h值治療安慰劑咖啡因布洛芬布洛芬+咖啡因患者的數(shù)量7070209213sprid0-8h10.55415.82440.16552.291證明了組合對單獨療法和安慰劑的優(yōu)越性。與單獨治療和安慰劑(對比圖1)相比，布洛芬400mg和咖啡因100mg的組合在主要終點sprid0-8h方面證明具有統(tǒng)計學(xué)顯著的優(yōu)勢。功效發(fā)現(xiàn)與作為輔助鎮(zhèn)痛劑的咖啡因的薈萃分析(meta-analysis)的結(jié)果一致(derrycj,derrys,moorera:caffeineasananalgesicadjuvantforacutepaininadults(review),cochranedatabasesystrev(12),,cd009281(2014))。令人感興趣的是，布洛芬作為鎮(zhèn)痛劑顯示出“天花板效應(yīng)(ceilingeffect)”，即高于400mg的單次劑量不提供額外的鎮(zhèn)痛作用(laskaem,sunshinea,marreroi,olsonn,siegelc,mccormickn:thecorrelationbetweenbloodlevelsofibuprofenandclinicalanalgesicresponse；clinpharmacolther40(1),1-7(1986)；kellsteinde,liptonrb,geethar,koronkiewiczk,evansft,stewartwf,wilkesk,fureysa,subramaniant,coopersa:evaluationofanovelsolubilizedformulationofibuprofeninthetreatmentofmigraineheadache:arandomized,double-blind,placebo-controlled,dose-rangingstudy；cephalalgia20,233-243(2000))。因此，向400mg布洛芬劑量中添加100mg咖啡因提供了比單獨的更高劑量的布洛芬預(yù)期的更高的鎮(zhèn)痛功效。主要終點的結(jié)果由次要終點sprid0-2h支持。下表ii給出了各種治療(對比圖2)分別獲得的平均sprid0-2h值：表ii：經(jīng)調(diào)整的平均sprid0-2h值治療安慰劑咖啡因布洛芬布洛芬+咖啡因患者的數(shù)量7070209213sprid0-2h2.0592.6126.99010.584下表iii示出了根據(jù)kaplan-meier分析對各種治療實現(xiàn)的作用的中位持續(xù)時間：表iii：作用的中位持續(xù)時間治療安慰劑咖啡因布洛芬布洛芬+咖啡因患者的數(shù)量7070209213作用的持續(xù)時間[小時]1.62.17.17.3本發(fā)明的組合給予最長持續(xù)時間的疼痛緩解，隨后是布洛芬、咖啡因和安慰劑。此外，在各單獨時間點的疼痛強度差異的分析(在0至10數(shù)值疼痛評定量表-nprs上測量)證實了主要和次要終點分析的發(fā)現(xiàn)。如在各個時間點的經(jīng)調(diào)整的平均疼痛強度與安慰劑、咖啡因和布洛芬的成對比較中所證明，使用布洛芬/咖啡因的治療顯示出具有快速起效的維持的鎮(zhèn)痛功效。布洛芬/咖啡因與布洛芬的對比在試驗藥物給藥0.5小時至4小時后已達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著。僅在布洛芬/咖啡因組(arm)中觀察到nprs的降低≥5.9且在任何時間點均不在任何其他治療組中觀察到。(對比圖3)。下表iv給出了根據(jù)kaplan-meyer分析的不同治療(對比圖4和5)的顯著疼痛緩解的平均時間：表iv：獲得緩解的中位時間1nc＝不可計算(因為超過一半的患者在8小時內(nèi)沒有有意義的疼痛緩解)與單獨治療和安慰劑兩者相比，布洛芬400mg和咖啡因100mg的組合顯示出到達(dá)有意義的疼痛緩解顯著更短的時間。安全性：所有治療均是安全和耐受良好的。當(dāng)前第1頁12