發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種藥物制劑，其提供阿瑞洛莫(arimoclomol)的緩釋，并伴隨有降低的cmax，減少的oct2抑制和/或降低對血清肌酐水平的影響。發(fā)明背景阿瑞洛莫是目前處于評估中的用于兒科溶酶體貯積癥和肌萎縮側(cè)索硬化(als)的治療的熱休克蛋白放大器(heatshockproteinamplifie)。阿瑞洛莫的物理性質(zhì)使得藥物有些難以處理。藥物在外觀上是白色的，輕盈蓬松。阿瑞洛莫是吸濕性的，即其從周圍吸收水分(水分子)。阿瑞洛莫具有相當短的血漿半衰期(2-4小時)，目前需要每日多次施用。迄今為止，阿瑞洛莫作為粉末填充的涂覆明膠膠囊(阿瑞洛莫膠囊)施用。阿瑞洛莫膠囊是即釋(ir)型的。已經(jīng)在健康的人類志愿者中測試了阿瑞洛莫，并且還沒有達到最大耐受劑量。共有261名受試者在七個結(jié)束的i期試驗和兩個結(jié)束的ii期試驗中接受了口服單次提高劑量的或重復(fù)劑量的50至800mg的阿瑞洛莫，發(fā)現(xiàn)其是安全和良好耐受的。在單劑量和多劑量的i期研究中，在許多志愿者中觀察到血清肌酐水平的輕微和可逆增加，但認為這些并不認為是臨床顯著的(參見例如cudkowiczetal.,muscle&nerve,july2008,p.837-844)。發(fā)明概述本發(fā)明的一個方面是提供阿瑞洛莫的緩釋制劑。通過在攝入口服劑量后延遲阿瑞洛莫的釋放，相對于由曲線下面積(auc)所表示的總暴露量，緩釋制劑引起了相對較低的阿瑞洛莫峰值血藥濃度(cmax)。在重復(fù)口服施用過程中，緩釋制劑因此降低了阿瑞洛莫血液濃度的峰-谷比率。與常規(guī)的即釋口服制劑相比，這為臨床使用提供了以下幾個優(yōu)點：通過支持更低頻率的施用，阿瑞洛莫的緩釋制劑將支持在家庭護理中的更高的治療依從性，以及在管理型護理情況下安排的規(guī)則性。通過改善物理流動特性，緩釋制劑將更容易以小藥囊(sachets)或小袋(pouches)呈現(xiàn)，這對于通過與飲料或食品混合進行施用以及通過飼管輔助來施用可能是期望的。這將為吞咽困難或其他神經(jīng)肌肉障礙患者的治療提供明顯的改善。在某些患者經(jīng)受即釋的口服施用的不利影響的情況下，緩釋制劑可以提供能夠支持相對較高的阿瑞洛莫暴露的治療選擇，同時與即釋制劑相比，限制了不利影響。oct2是涉及肌酐分泌的腎臟有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白(參見例如lepistetal.,kidneyinternational(2014)86,350–357)。oct2(有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白2)也稱為溶質(zhì)載體家族22成員2，并由slc22a2(uniprots22a2_human)表達。如本文所示，阿瑞洛莫是腎攝入轉(zhuǎn)運蛋白oct2的抑制劑-對于oct2，定義阿瑞洛莫的半數(shù)最大抑制(ic50)為10μm。因此，在人口服施用高于400mg之后不久，在cmax下可能存在該轉(zhuǎn)運蛋白的瞬時和可逆的抑制活性。為了解決觀察到的oct2抑制和血清肌酐的輕微和可逆增加，提供了阿瑞洛莫的緩釋制劑。該制劑對于接受額外藥物的患者也可能有價值，該藥物本身會影響血清肌酐水平，和/或該藥物至少部分依賴oct2來清除和排泄。例如對于兒科患者和具有血清肌酐基礎(chǔ)水平增加的患者，包括具有腎病或腎功能減退的患者，以及具有糖尿病或高血壓的患者，該制劑也可能具有價值。本發(fā)明的制劑是緩釋的，以允許減少每日施用。本發(fā)明的制劑還易于吞咽，具有可接受的感官特征。此外，本制劑提供了更有效的制造，實現(xiàn)了在規(guī)格范圍內(nèi)的批料并允許更好的標準化。本發(fā)明的一個方面是提供一種藥物制劑，其包含選自n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟(n-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]-pyridine-1-oxide-3-carboximidoylchloride)，其立體異構(gòu)體及其酸加成鹽的活性藥物成分(api)，其中所述制劑提供所述活性藥物成分的緩釋。在一個實施方案中，與施用相同活性藥物成分的即釋制劑或靜脈推注相同活性藥物成分的這些參數(shù)相比，本發(fā)明的藥物制劑提供較低的cmax，較高的tmax，減少的oct2轉(zhuǎn)運蛋白的抑制和/或降低的對血清肌酐的影響。附圖說明圖1.在攝取轉(zhuǎn)運蛋白抑制測定中阿瑞洛莫對oatp1b1介導(dǎo)的探針底物轉(zhuǎn)運的抑制。圖2.在攝取轉(zhuǎn)運蛋白抑制測定中阿瑞洛莫對oatp1b3介導(dǎo)的探針底物轉(zhuǎn)運的抑制。圖3.在攝取轉(zhuǎn)運蛋白抑制測定中阿瑞洛莫對oat1介導(dǎo)的探針底物轉(zhuǎn)運的抑制。圖4.在攝取轉(zhuǎn)運蛋白抑制測定中阿瑞洛莫對oat3介導(dǎo)的探針底物轉(zhuǎn)運的抑制。圖5.在攝取轉(zhuǎn)運蛋白抑制測定中阿瑞洛莫對oct2介導(dǎo)的探針底物轉(zhuǎn)運的抑制。圖6.在攝取轉(zhuǎn)運蛋白底物可行性測定中，oat1表達和cho對照細胞中阿瑞洛莫的累積。圖7.在攝取轉(zhuǎn)運蛋白底物可行性測定中，oat3表達和mdckii對照細胞中阿瑞洛莫的累積。圖8.在攝取轉(zhuǎn)運蛋白底物可行性測定中，oct2表達和cho對照細胞中阿瑞洛莫的累積。圖9.用水基乙基纖維素分散體(sureleasetm)涂覆至5％，10％和20％的重量增加之后的小型片劑(mini-tablet，混合物1)的溶出曲線。圖10.用溶劑基ec分散體(sureleasetm)涂覆至5％，10％和20％的重量增加之后的小型片劑(混合物1)的溶出曲線。圖11.用hpmc密封涂層和水基乙基纖維素分散體(sureleasetm)涂覆至5％，10％和20％的重量增加之后的小型片劑的溶出曲線。圖12.用hpmc密封涂層和水基乙基纖維素分散體(sureleasetm)涂覆至20％的重量增加之后各個小型片劑的溶出曲線。圖13.小球組成的示意圖。圖14.在ph6.8的緩沖液中用乙基纖維素涂覆至5％w/w，10％w/w和20％w/w的重量增加的糖球的溶出曲線。圖15.在0.1mhcl緩沖液中用乙基纖維素涂覆至5％w/w和10％w/w的重量增加的糖球的溶出曲線。圖16.用乙基纖維素涂覆至5％w/w和10％w/w的重量增加的微晶小球的溶出曲線。圖17.阿瑞洛莫的熱熔擠出顆粒的溶出曲線。在ph6.8的磷酸鹽緩沖液中的各種粒徑的33、50和66wt％的粉末樣品的溶出。藍線指33wt％的材料，粉色線指50wt％的材料，綠線指66wt％的材料。本發(fā)明的詳細說明本發(fā)明提供了具有改善的藥代動力學(xué)、標準化的制造和更高的患者依從性的阿瑞洛莫的緩釋(er)制劑。緩釋、持續(xù)釋放、延遲釋放和控制釋放在本文中可互換使用。本發(fā)明在一個方面提供了一種藥物制劑，其包含選自n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟(阿瑞洛莫)、其立體異構(gòu)體及其酸加成鹽的活性藥物成分(api)，其中所述制劑提供所述活性藥物成分的緩釋。術(shù)語藥物制劑、藥學(xué)上安全的制劑和藥學(xué)上可接受的制劑在本文中可互換使用。在一個實施方案中，所述藥物制劑包含藥學(xué)有效或藥學(xué)活性量的所述api。在一個實施方案中，所述制劑包含內(nèi)部基質(zhì)和至少一個外部涂層。在另一個實施方案中，所述制劑包含緩釋顆粒。在一個實施方案中，所述緩釋顆粒通過熱熔擠出(hme)和任選的尺寸減小來制備。在一個實施方案中，與通過即釋口服劑型和/或通過靜脈推注施用的等量的n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟(阿瑞洛莫)，其立體異構(gòu)體及其酸加成鹽相比，本藥物制劑減少了cmax，增加了tmax，減少了oct2的抑制和/或降低了對血清肌酐水平的影響。延長或控制釋放技術(shù)是制劑中使用的機制，以使藥物緩慢溶解并隨時間釋放。緩釋制劑可以比即釋制劑的服用頻率小，并且它們在血流中保持更穩(wěn)定的藥物水平。在一個實施方案中，提供根據(jù)本發(fā)明的活性藥物成分的緩釋的術(shù)語意味著api隨時間從藥物制劑中溶解或釋放?？梢耘渲凭忈屗幬?，使得活性成分嵌入不溶物質(zhì)的基質(zhì)中，從而使得溶解的藥物必須通過基質(zhì)中的孔溶出。一些藥物被封裝在基于聚合物的片劑中，該片劑在一側(cè)具有激光鉆孔，而在另一側(cè)具有多孔膜。胃酸穿過多孔膜，從而推動藥物通過激光鉆孔離開。隨著時間的推移，整個藥物劑量釋放到系統(tǒng)中，同時聚合物容器保持完整，通過正常消化后排泄。在一些制劑中，藥物溶解到基質(zhì)中，并且基質(zhì)物理溶脹以形成凝膠，允許藥物通過凝膠的外表面離開。微包封還產(chǎn)生復(fù)雜的溶出曲線；通過在惰性內(nèi)核周圍涂覆活性藥物成分，并將其用不溶性物質(zhì)層合以形成微球，獲得更一致和可重現(xiàn)的溶出速率——以可以與其他即釋藥物成分混合的方便形式，例如混合成兩片明膠膠囊。劑型是活性藥物成分和非藥物成分的混合物。在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑是例如口服劑型的劑型。在一個實施方案中，所述劑型是固體劑型，例如片劑。在一個實施方案中，所述劑型是顆粒劑型，例如包含緩釋顆粒。在一個實施方案中，所述藥物制劑是可口服的。在一個實施方案中，所述制劑是固體劑型。在一個實施方案中，所述制劑是可口服的固體劑型。片劑是包含活性物質(zhì)和賦形劑的混合物的被壓制或壓實成固體劑型的藥物劑型。片劑簡單并方便使用。它們提供了在方便的便攜式包裝中的精確測量劑量的活性成分。制造方法和技術(shù)可以提供給片劑特殊性質(zhì)，例如緩釋或速溶制劑。片劑容易稱重，具有較高的物理完整性。小型片劑是直徑≤3mm的片劑，其代表固體劑型設(shè)計的新趨勢，主要目的是克服一些治療障礙，如吞咽受損和多藥劑治療，還提供一些治療益處，如劑量靈活性和組合釋放模式。在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的小型片劑是直徑小于或等于(≤)3mm，例如≤2.5mm，例如≤2mm，例如≤1.5mm，例如約1mm的片劑。在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的小型片劑是直徑為1至1.5mm，例如1.5至2mm，例如2至2.5mm，例如2.5至3mm的片劑。在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的微片劑是直徑小于或等于(≤)1mm的片劑，例如≤0.9mm，例如≤0.8mm，例如≤0.7mm，例如≤0.6mm，例如≤0.5mm，例如≤0.4mm，例如≤0.3mm，例如≤0.3mm，例如≤0.1mm。在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的小型片劑是直徑為0.1至0.2mm的片劑，例如0.2至0.3mm，例如0.3至0.4mm，例如0.4至0.5mm，例如0.5至0.6mm，例如為0.6至0.7mm，例如0.7至0.8mm，例如0.8至0.9mm，例如0.9至≤1mm。在藥物的制造中，包封是指稱為膠囊的在相對穩(wěn)定外殼中的一系列劑型，允許它們例如口服或用作栓劑。膠囊有兩種主要類型：制成兩半的硬殼膠囊：較小直徑的“主體”，其被填充，然后使用較大直徑的“蓋體(cape)”密封；和軟殼膠囊，主要用于油和用于溶解或懸浮在油中的活性成分。兩種類型的膠囊由膠凝劑的水溶液制成，該膠凝劑包括動物蛋白主要是明膠，和植物多糖或其衍生物，如角叉菜膠以及淀粉和纖維素的改性形式。其他成分如增塑劑(如甘油和/或山梨醇，以降低膠囊的硬度)、著色劑、防腐劑、崩解劑、潤滑劑和表面處理劑可以加入膠凝劑溶液。在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑包含本文其他地方詳細描述的活性藥物成分(api)，以及一種或多種賦形劑。賦形劑是與藥物的活性成分配制的藥理學(xué)無活性的(或化學(xué)惰性的)物質(zhì)。賦形劑通常用于增大含有有效活性成分的制劑(因此通常稱為“填充劑”、“填料”或“稀釋劑”)，以允許在制備劑型時方便和準確地分配藥物。在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑包含一種或多種賦形劑。所述一種或多種賦形劑可用作固體載體、稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤滑劑、助流劑、懸浮劑、粘合劑、填料、防腐劑、抗粘附劑、潤濕劑、片劑崩解劑、吸附劑和/或包封/涂層材料。在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物制劑包含至少一種賦形劑，以獲得具有期望的緩釋特性的合適制劑。在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑包含一種或多種控釋賦形劑。緩釋制劑本發(fā)明的一個方面是提供藥物制劑，其包含：-選自n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟(api)，其立體異構(gòu)體及其酸加成鹽的活性藥物成分，和-控釋賦形劑，其中所述制劑提供所述活性藥物成分的緩釋。在一個實施方案中，所述藥物制劑是例如口服劑型(可口服的劑型)的劑型。在一個實施方案中，藥物制劑是n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟(api)，其立體異構(gòu)體及其酸加成鹽的緩釋劑型，包含-藥學(xué)上有效量的n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟(api)，其立體異構(gòu)體及其酸加成鹽，和-控釋賦形劑。cmax是藥代動力學(xué)中使用的術(shù)語，指在施用后和在施用第二劑之前藥物在特定的隔室或身體的測試區(qū)域中所達到的最大(或峰值)血清濃度。tmax是藥代動力學(xué)中用于描述觀察到cmax時的時間的術(shù)語。在一個實施方案中，藥物制劑能夠具有以下一種或多種性能：-與通過即釋口服劑型和/或通過靜脈推注施用的等量的n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟，其立體異構(gòu)體及其酸加成鹽的cmax相比，降低了cmax；-與通過每天三次施用即釋口服劑型和/或通過靜脈推注施用的等量的n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟，其立體異構(gòu)體及其酸加成鹽的cmax相比，以1或2個日劑量降低cmax；-相對于由曲線下面積(auc)表示的總暴露量，引起了阿瑞洛莫相對較低的峰值血藥濃度(cmax)；-降低了阿瑞洛莫的血(或血清)濃度的峰-谷比；-保持阿瑞洛莫暴露，同時降低峰值血漿水平(cmax)；-以更少的施用(例如每天一次或兩次)維持阿瑞洛莫暴露和/或auc，同時降低峰值血漿水平(cmax)；-與通過即釋口服劑型和/或通過靜脈推注施用的等量的n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟，其立體異構(gòu)體及其酸加成鹽的tmax相比，增加了tmax；-與通過即釋口服劑型和/或通過靜脈推注施用的等量的n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟，其立體異構(gòu)體及其酸加成鹽對oct2的抑制相比，降低了oct2的抑制；-與通過即釋口服劑型和/或通過靜脈推注施用的等量的n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟，其立體異構(gòu)體及其酸加成鹽對血清肌酐水平的影響相比，降低了對血肌酐水平的影響；-與通過即釋口服劑型和/或通過靜脈推注施用的等量的n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟，其立體異構(gòu)體及其酸加成鹽對腎肌酐清除率的影響相比，降低對腎肌酐清除率的影響；-實現(xiàn)低于活性藥物成分對oct2的半數(shù)最大抑制(ic50)的cmax。在一個實施方案中，藥物制劑具有緩釋以允許減少每日施用或減少施用頻率。在優(yōu)選的實施方案中，與每天3次施用的常規(guī)ir制劑相比，本制劑每天施用一次或兩次。在一個實施方案中，施用藥物制劑以實現(xiàn)以下的阿瑞洛莫暴露或cmax，其防止阿瑞洛莫i)抑制腎轉(zhuǎn)運蛋白；ii)抑制oct2和/或iii)抑制肌酐清除率。術(shù)語“控釋賦形劑”意味著存在至少一種、或一種或多種控釋賦形劑。根據(jù)本發(fā)明的控釋賦形劑是這樣的賦形劑或物質(zhì)，其提供選自n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟，其立體異構(gòu)體及其酸加成鹽的api的緩釋。在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的控釋賦形劑控制選自n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟，其立體異構(gòu)體及其酸加成鹽的api從藥物制劑中釋放的速率。在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的控釋賦形劑控制選自n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟，其立體異構(gòu)體及其酸加成鹽的api的釋放速率，以與通過即釋口服劑型和/或通過靜脈推注施用的等量的n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟，其立體異構(gòu)體及其酸加成鹽相比，-降低cmax，-降低oct2的抑制，-降低對血肌酐水平的影響，和/或-增加tmax。還提供了通過緩釋向有需要的患者施用一定量的選自n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟，其立體異構(gòu)體及其酸加成鹽的api的方法，使得-與和其等量的通過即釋口服劑型和/或通過靜脈推注施用的cmax相比，在施用n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟，其立體異構(gòu)體及其酸加成鹽之后的最大血清濃度(cmax)降低；-與和其等量的通過即釋口服劑型和/或通過靜脈推注施用的tmax相比，在施用n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟，其立體異構(gòu)體及其酸加成鹽之后，血清濃度達到其最大值的時間(tmax)增加；-與和其等量的通過即釋口服劑型和/或通過靜脈推注施用對oct2的抑制相比，在施用n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟，其立體異構(gòu)體及其酸加成鹽之后，oct2的抑制降低；-與和其等量的通過即釋口服劑型和/或通過靜脈推注施用對血清肌酐水平的影響相比，在施用n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟，其立體異構(gòu)體及其酸加成鹽之后，對于血清肌酐水平的影響降低。在一個實施方案中，n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟(阿瑞洛莫)，其立體異構(gòu)體及其酸加成鹽對血清肌酐水平的影響是血清肌酐水平略有上升。在一個實施方案中，與api的即釋制劑相比，藥物制劑提供api的較低cmax。在一個實施方案中，與api的即釋制劑相比，藥物制劑提供了api的更高tmax。在一個實施方案中，與api的即釋制劑相比，藥物制劑提供了api(阿瑞洛莫)對oct2轉(zhuǎn)運蛋白的抑制降低。在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物制劑降低或避免了阿瑞洛莫誘導(dǎo)的oct2的抑制；在一個實施方案中，該降低的oct2抑制減少了不利地影響其他藥物的清除、排泄和/或循環(huán)半衰期的風險，特別是對于為oct2轉(zhuǎn)運蛋白底物的藥物。在一個實施方案中，與api的即釋制劑相比，藥物制劑提供了api對血清肌酐的降低的影響。在一個實施方案中，藥物制劑提供小于15μm，例如小于10μm，例如小于9μm，例如小于8μm，例如小于7μm，例如小于6μm，例如小于5μm，例如小于4μm，例如小于3μm，例如小于2μm，例如小于1μm的cmax。在一個實施方案中，藥物制劑提供1至2μm，例如2至3μm，例如3至4μm，例如4至5μm，例如5至6μm，例如6至7μm，例如7至8μm，例如8至9μm，例如9至10μm，例如10至11μm，例如11至12μm，例如12至13μm，例如13至14μm，例如14至15μm的cmax。在優(yōu)選的實施方案中，藥物制劑提供小于或等于10μm的cmax。在優(yōu)選的實施方案中，藥物制劑提供小于或等于10μm的cmax，其通過更低頻率的每日施用，例如每天一次或每天兩次施用來實現(xiàn)。在一個實施方案中，cmax降低至少10％，例如至少20％，例如至少30％，例如至少40％，例如至少50％，例如至少60％，例如至少70％，例如至少80％，例如至少90％，例如至少100％。在一個實施方案中，cmax降低10至20％，例如20至30％，例如30至40％，例如40至50％，例如50至60％，例如60至70％，例如70至80％，例如80至90％，例如90至100％。在一個實施方案中，tmax增加至少10％，例如至少20％，例如至少30％，例如至少40％，例如至少50％，例如至少60％，例如至少70％，例如至少80％，例如至少90％，例如至少100％，例如至少125％，例如至少150％，例如至少175％，例如至少200％，例如至少250％。在一個實施方案中，tmax增加10-20％，例如20-30％，例如30-40％，例如40-50％，例如50-60％，例如60-70％，例如70-80％，例如80-90％，例如90-100％，例如100-125％，例如125-150％，例如150-175％，例如175-200％，例如200-225％，例如225-250％。在一個實施方案中，oct2的抑制作用降低至少10％，例如至少20％，例如至少30％，例如至少40％，例如至少50％，例如至少60％，例如至少70％，例如至少80％，例如至少90％，例如至少100％。在一個實施方案中，oct2的抑制作用降低10至20％，例如20至30％，例如30至40％，例如40至50％，例如50至60％，例如60至70％，例如70至80％，例如80至90％，例如90至100％。在一個實施方案中，藥物制劑具有在3至5小時內(nèi)釋放85％的api的溶出速率(中等)；并且在另外一個實施方案中，在至少(≥)6小時后，例如在至少7、8、9或10小時后釋放85％的api(慢)。溶出速率描述了化合物從制劑釋放到溶液中的速度。溶出速率可以用noyes-whitney方程或nernst和brunner方程來表示。在一個實施方案中，藥物制劑具有在3至5小時釋放10至90％的api的溶出速率，例如3至5小時內(nèi)，例如3小時內(nèi)、4小時內(nèi)或5小時內(nèi)釋放10至20％、20至30％、30至40％、40至50％、50至60％、60至70％、70至75％、75至80％、80至85％或85至90％的api。在一個實施方案中，藥物制劑提供了在6小時內(nèi)釋放10至90％的api的溶出速率，例如在≥6小時內(nèi)，例如≥7小時、≥8小時、≥9小時、≥10小時、≥11小時、≥12小時、≥13小時、≥14小時、≥15小時、≥16小時、≥17小時、≥18小時內(nèi)釋放10至20％、20至30％、30至40％、40至50％、50至60％、60至70％、70至75％、75至80％、80至85％或85至90％的api。片劑和小球本發(fā)明一方面提供一種藥物制劑，其包含選自n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟(阿瑞洛莫)，其立體異構(gòu)體及其酸加成鹽的活性藥物成分，其中所述制劑包含內(nèi)部基質(zhì)和至少一個外部涂層，其中所述制劑提供所述活性藥物成分的緩釋。在一個實施方案中，所述制劑選自片劑、小型片劑、微片劑、包衣片劑、包衣小型片劑、包衣微片劑、小球和包衣小球組成的組。在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物制劑用作單一單位的口服劑型(也稱為非分離制劑(non-dividedformulation))。在另一個實施方案中，本發(fā)明的藥物制劑用作多單位口服劑型(也稱為分離制劑(dividedformulation))。多單位口服劑型在本文中是包裝在一起的獨特的藥物產(chǎn)品，例如一個膠囊內(nèi)的多個小型片劑。在一個實施方案中，制劑的內(nèi)部基質(zhì)包含活性藥物成分。在這些實施方案中，制劑可以選自包衣片劑，包衣小型片劑和包衣微片劑。在一個實施方案中，制劑選自包衣片劑、包衣小型片劑和包衣微片劑，其中內(nèi)部基質(zhì)(或片劑)包含api，并且其中外部涂層不包含api。在一個實施方案中，制劑的外部涂層包含活性藥物成分。在這些實施方案中，制劑可以是包衣小球(負載藥物的小球)。在一個實施方案中，所述制劑是包衣小球，其中內(nèi)部基質(zhì)(球形基底)不包含api，并且外部涂層包含api。在一個實施方案中，包衣小球的外部涂層包括一個或多個單獨的層，其中直接圍繞小球的最內(nèi)層包含api。在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物制劑包含在膠囊內(nèi)(例如以提供多單位口服劑型)，例如包含根據(jù)本發(fā)明的兩個或更多個制劑單位或片劑/小型片劑/小球的膠囊。在一個實施方案中，膠囊包含明膠或由明膠組成。在一個實施方案中，膠囊是硬殼膠囊，例如硬膠囊明膠。在另一實施方案中，膠囊還包括外部涂層。在一個實施方案中，本發(fā)明的多單位口服劑型是包含根據(jù)本發(fā)明的兩個或更多個制劑單位的膠囊，例如包含2至3、3至4、4至5、5至6、6至7、7至8、8至9、9至10、10至11、11至12、12至13、13至14、14至15、15至16、16至17、17至18、18至19、19至20、20至21、21至22、22至23、23至24、24至25、25至26、26至27、27至28、28至29、29至30、30至35、35至40、40至45、45至50、50至55、55至60、60至65、65至70、70至75、75至80、80至85、85至90、90至95、95至100的制劑單位。在一個實施方案中，制劑單位選自包衣小型片劑、包衣微片劑和包衣小球。膠囊內(nèi)的制劑單位數(shù)目取決于每個單位中的api的量或濃度，以及待施用該藥物制劑的患者的個體特征，如本領(lǐng)域技術(shù)人員會認識到的?？诜┬?片劑在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑包含基質(zhì)成分，例如包含api的內(nèi)部基質(zhì)，以及任選的外部涂層。在一個實施方案中，內(nèi)部基質(zhì)是片劑，小型片劑或微片劑，該片劑任選是包衣的。在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑包含至少一種類型的也稱為羥丙甲纖維素的羥丙基甲基纖維素(hpmc)。hpmc用作口服片劑和膠囊制劑中的賦形劑，其中根據(jù)等級，其用作控釋劑或控釋賦形劑以使藥物化合物延遲釋放到消化道中。其也用作粘合劑和片劑涂層組分。在一個實施方案中，本發(fā)明的制劑的內(nèi)部基質(zhì)包含api和一種或多種控釋賦形劑。在一個實施方案中，內(nèi)部基質(zhì)還包含一種或多種另外的賦形劑，例如填料、粘合劑和潤滑劑。本文所用的控釋賦形劑可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何控釋賦形劑。在一個實施方案中，控釋賦形劑是選自以下的賦形劑：羥丙基甲基纖維素(hpmc)、乙基纖維素(ec)、甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素、乙酸纖維素、單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯、山崳酸甘油酯、氫化植物油、瓜爾膠、聚乙烯醇、藻酸鹽、黃原膠、巴西棕櫚蠟、黃蠟、白蠟、玉米蛋白、角叉菜膠、卡波姆和瓊脂。在一個實施方案中，內(nèi)部基質(zhì)還包含填料，例如選自由以下組成的組中的填料：碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、纖維素、乙酸纖維素、可壓縮糖、葡萄糖結(jié)合劑(dextrate)、糊精、右旋糖、乙基纖維素、果糖、異麥芽糖醇、乳糖醇、乳糖、甘露醇、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖糊精、微晶纖維素(mcc)、聚葡萄糖、藻酸鈉、山梨醇、滑石和木糖醇。在一個實施方案中，內(nèi)部基質(zhì)還包含粘合劑，例如選自以下的粘合劑：阿拉伯膠、藻酸、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、角叉菜膠、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、殼聚糖、共聚維酮、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、右旋糖、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基淀粉、羥丙甲纖維素、甲基纖維素、泊洛沙姆、聚葡萄糖、聚環(huán)氧乙烷、聚維酮、藻酸鈉、蔗糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉和麥芽糖糊精。在一個實施方案中，內(nèi)部基質(zhì)還包含潤滑劑，例如選自以下的潤滑劑：硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、月桂基硫酸鎂、硬脂酸鎂、中鏈甘油三酯、棕櫚酸、聚乙二醇、月桂基硫酸鈉、硬脂酸、滑石、二氧化硅和硬脂酸鋅。認為適用于本發(fā)明的目的并且本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何其他賦形劑包括在本發(fā)明中。不同等級的hpmc在例如粘度方面具有不同的特性。因此，不同的hpmc將對嵌入的api的釋放速率產(chǎn)生不同的影響。此外，制劑中hpmc的量，制劑壓制成片劑的硬度或壓縮度以及任何潛在的涂層將潛在地影響api的釋放速率。釋放速率可以通過評估生產(chǎn)的批料的溶出曲線來確定。溶出測試實驗產(chǎn)生的體外藥物溶出數(shù)據(jù)可以通過體外-體內(nèi)相關(guān)性(ivivc)與體內(nèi)藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)相關(guān)。在一個實施方案中，內(nèi)部基質(zhì)包含一種或多種選自羥丙基甲基纖維素(hpmc)、淀粉、乙基纖維素(ec)、微晶纖維素(mcc)、二氧化硅、硬脂酸鎂和硬脂酸的賦形劑。在一個實施方案中，內(nèi)部基質(zhì)包括至少一種hpmc。從化學(xué)上來說，hpmc是含有甲氧基和羥丙基的混合烷基-羥烷基纖維素醚。hpmc由dowchemicalcompany以methocel的商標制造。用于er基質(zhì)應(yīng)用的methocel利用由“e”或“k”表示的兩種類型的化學(xué)取代基。methocel聚合物也基于其在20℃下2％重量/體積水溶液的粘度(以cps為單位)進行分級。用于er制劑的典型hpmc等級在20℃下的粘度范圍為50至100,000cps，包括methocele50premiumlv、k100premiumlvcr、k4mpremiumcr、k15mpremiumcr、k100mpremiumcr、e4mpremiumcr和e10mpremiumcr。在一個實施方案中，hpmc是在20℃下具有50至100,000cps的粘度的級別的hpmc。在一個實施方案中，hpmc是高粘度級別hpmc或超高粘度級別hpmc。在一個實施方案中，hpmc是允許(或提供)緩釋的hpmc。在一個實施方案中，hpmc選自methocele50premiumlv、k100premiumlvcr、k4mpremiumcr、k15mpremiumcr、k100mpremiumcr、e4mpremiumcr、e10mpremiumcr、k200m、e5和e50組成的組。在一個實施方案中，內(nèi)部基質(zhì)的控釋賦形劑，例如hpmc，以20至50％w/w，例如20至25％w/w，例如25至30％w/w，例如30至35％w/w，例如35至40％w/w，例如40至45％w/w，例如45至50％w/w的量存在。在一個特定實施方案中，控釋賦形劑如hpmc以約30％w/w，例如35％w/w，例如約40％w/w的量存在。在一個實施方案中，基質(zhì)包含兩種或更多種控釋賦形劑，例如三種或更多種控釋賦形劑。在一個實施方案中，內(nèi)部基質(zhì)包含一種或多種不同類型(粘度等級)的hpmc，例如1、2、3、4或5種類型的hpmc。在一個實施方案中，內(nèi)部基質(zhì)包含hpmc聚合物的組合。在一個實施方案中，內(nèi)部基質(zhì)包含hpmc與離子、非離子和/或水不溶性聚合物的組合。在一個實施方案中，內(nèi)部基質(zhì)包含hpmc與一種或多種離子聚合物的組合，該離子聚合物選自羧甲基纖維素鈉(cmc鈉)、藻酸鈉、丙烯酸的聚合物或卡波姆(carbopol934、940、974pnf)、腸溶聚合物如聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯(pvap)、甲基丙烯酸共聚物(eudragitl100l30d55、s和fs30d)、乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素(aqoathpmcas)和黃原膠。在一個實施方案中，內(nèi)部基質(zhì)包含hpmc與一種或多種非離子聚合物的組合，該非離子聚合物選自各種分子量級別(100,000至700,000da)的hpc(羥丙基纖維素)和peo(polyox，dowchemicalcompany)。在一個實施方案中，內(nèi)部基質(zhì)包含hpmc與一種或多種水不溶性聚合物的組合，該水不溶性聚合物選自乙基纖維素(例如ethocel或surrelease)、乙酸纖維素、甲基丙烯酸共聚物(例如eudragitne30d)、氨合甲基丙烯酸酯共聚物(例如eudragitrl100或pors100)和聚乙酸乙烯酯。在一個特定實施方案中，hpmc與微晶纖維素(mcc)混合以實現(xiàn)mcc/hpmc基質(zhì)。在一個實施方案中，第二賦形劑例如mcc以10至50％w/w，例如10至15％w/w，例如15至20％w/w，例如20至25w/w，例如25至30％w/w，例如30至35％w/w，例如35至40％w/w，例如40至45％w/w，例如45至50％w/wmcc的量存在。在特定實施方案中，mcc為avicelph101或avicelph102。微晶纖維素可以具有不同性質(zhì)和應(yīng)用的不同粒徑和濕度級別進行市售。avicelph101具有50微米的標稱平均粒徑，而avicelph102具有100微米的標稱平均粒徑。兩者的含水量<＝5％。在一個實施方案中，內(nèi)部基質(zhì)還包含淀粉，例如包含5至30％w/w，例如5至10％w/w，例如10至15％w/w，例如15至20％w/w，例如20至25％w/w，例如25至30％w/w淀粉的量的淀粉。在一個特定實施方案中，淀粉以約5％w/w，例如10％w/w，例如約15％w/w，例如20％w/w的量存在。在特定實施方案中，淀粉為starcap1500。在一個實施方案中，內(nèi)部基質(zhì)還包含乙基纖維素(ec)，例如包含5至30％w/w，例如5至10％w/w，例如10至15％w/w，例如15至20％w/w，例如20至25％w/w，例如25至30％w/wec的量的ec。在一個特定實施方案中，ec以約5％w/w，例如10％w/w，例如約15％w/w，例如20％w/w的量存在。在特定實施方案中，ec為ethocelstandard7premium。在一個實施方案中，內(nèi)部基質(zhì)還包含二氧化硅，例如膠體二氧化硅，其中在一個實施方案中，二氧化硅以0.05至1％w/w，例如0.05至0.1％w/w，例如0.1至0.2％w/w，例如0.2至0.3％w/w，例如0.3至0.4％w/w，例如0.4至0.5％w/w，例如0.5至0.6％w/w，例如0.6至0.7％w/w，例如0.7至0.8％w/w，例如0.8至0.9％w/w，例如0.9至1.0％w/w的量存在。在一個特定實施方案中，二氧化硅以約0.2％w/w的量存在。在一個實施方案中，內(nèi)部基質(zhì)還包含硬脂酸鎂，其中在一個實施方案中，硬脂酸鎂以0.1至5％w/w，例如0.1至0.5％w/w，例如0.5至1.0％w/w，例如1至2％w/w，例如2至3％w/w，例如3至4％w/w，例如4至5％w/w的量存在。在一個特定實施方案中，硬脂酸鎂以約1％w/w的量存在。在特定實施方案中，硬脂酸鎂是ligamedmf-2-v。在一個實施方案中，內(nèi)部基質(zhì)還包含硬脂酸，其中在一個實施方案中，硬脂酸以0.1至10％w/w，例如0.1至0.5％w/w，例如0.5至1.0％w/w，例如1至2％w/w，例如2至3％w/w，例如3至4％w/w，例如4至5％w/w，例如5至6％w/w，例如6至7％w/w，例如7至8％w/w，例如8至9％w/w，如9至10％w/w的量存在。在一個特定實施方案中，硬脂酸以約2％w/w的量存在。在一個實施方案中，內(nèi)部基質(zhì)被壓制以形成硬度為10至50kp(千克力)，例如10至15kp，例如15至20kp，例如20至25kp，例如25至30kp，例如30至35kp，例如35至40kp，例如40至50kp的片劑。在一個實施方案中，內(nèi)部基質(zhì)被壓制以形成硬度為15至80n(牛頓)，例如15至20n，例如20至25n，例如25至30n，例如30至35n，例如35例如40n，例如40至45n，例如45至50n，例如50至55n，例如55至60n，例如60至70n，例如70至80n的片劑。包衣片劑在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑包含基質(zhì)成分例如包含api的內(nèi)部基質(zhì)，以及外部涂層。在一個實施方案中，外部涂層不包含活性藥物成分。在一個實施方案中，藥物制劑是包衣片劑，包衣小型片劑或包衣微片劑。外部涂層優(yōu)選有助于包含在內(nèi)部基質(zhì)中的api的緩釋。在一個實施方案中，外部涂層是釋放阻滯劑。當提到“外部涂層”時，這可能適用于外部涂層的一個或多個單獨的層。在一個實施方案中，外部涂層包含一個或多個單獨的涂層。在一個實施方案中，外部涂層包含一種或多種賦形劑。在一個實施方案中，外部涂層包含水基乙基纖維素(ec)分散體，例如surreleasetm。在一個實施方案中，外部涂層包含溶劑基ec。在一個實施方案中，外部涂層包含水基聚甲基丙烯酸酯基分散體，例如eudragitne30dtm。在一個實施方案中，外部涂層包含成膜賦形劑。在一個實施方案中，涂覆制劑直到獲得一定的重量增加(w/w)。在一個實施方案中，將制劑涂覆至5％w/w的重量增加，例如10％w/w的重量增加，例如15％w/w的重量增加，例如20％w/w的重量增加，例如25％w/w的重量增加，例如30％w/w的重量增加，例如35％w/w的重量增加，例如40％w/w的重量增加。在一個實施方案中，將制劑涂覆至5至40％w/w，例如10至15％w/w，例如15至20％w/w，例如20至25％w/w，例如25至30％w/w，例如30至35％w/w，例如35至40％w/w的重量增加。在一個實施方案中，提供了藥物制劑，其包含a.包含選自n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟、其立體異構(gòu)體及其酸加成鹽的活性藥物成分(api)的內(nèi)部基質(zhì)，其中所述基質(zhì)包含至少一種控釋賦形劑和任選的一種或多種另外的賦形劑，和b.任選的外部涂層，其中所述制劑提供所述活性藥物成分的緩釋。在一個實施方案中，內(nèi)部基質(zhì)包含5-40％w/w、例如5至10％w/w、例如10至15％w/w、例如15至20％w/w、例如20至25％w/w、例如25至30％w/w、例如30至35％w/w、例如35至40％w/w的n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟、其立體異構(gòu)體及其酸加成鹽。在一個實施方案中，外部涂層還包括外部密封涂層。外部密封涂層作為最外層施加?？诜┬?包衣小球在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑包含基質(zhì)組分例如內(nèi)部基質(zhì)或球形基底，以及包含一個或多個單獨層的外部涂層。在一個實施方案中，本發(fā)明的制劑是包衣小球，其中所述包衣小球包括球形基底和包含一個或多個單獨層的外部涂層。在一個實施方案中，包衣小球的外部涂層包括一個或多個單獨的層，例如兩層或更多層、例如三層或更多層、例如四層或更多層、例如五層或更多層。在一個實施方案中、外部涂層包含1至2、例如2至3、例如3至4、例如4至5、例如5至6層。在一個實施方案中，內(nèi)部基質(zhì)或球形基底不包含活性藥物成分。在一個實施方案中，外部涂層包含活性藥物成分。在一個實施方案中，包含兩層或更多層的外部涂層的最內(nèi)層包含活性藥物成分。在一個實施方案中，將api沉積或涂覆在所述內(nèi)部基質(zhì)或球形基底的表面上以提供藥物層，并且所述api涂覆的小球進一步涂覆有一個或多個另外的層。在一個實施方案中，本發(fā)明的制劑包含(從內(nèi)到外)：1)球形基底(或多顆粒核)；2)包含活性藥物成分的藥物層；3)任選的密封涂層；4)控釋涂層；以及5)任選的膜涂層。這在圖13中示出。在一個實施方案中，包衣小球包括：1)球形基底；2)1至10％w/w重量增加的藥物層；3)任選的0.1至5％w/w重量增加的密封涂層；4)5至20％w/w重量增加的控釋涂層；以及5)任選的1至10％w/w重量增加的膜涂層。在一個實施方案中，藥物層施加至1至10w/w的重量增加、例如1至2、例如2至3、例如3至4、例如4至5、例如5至6、例如6至7、例如7至8、例如8至9、例如9至10％w/w的重量增加。在一個實施方案中，藥物層施加至約1％w/w的重量增加，例如2、例如3、例如4、例如5、例如6、例如7、例如8、例如9、例如約10％w/w的重量增加。在一個實施方案中，密封涂層施加至0.1至5w/w的重量增加，例如0.1至0.5、例如0.5至1、例如1至2、例如2至3、如3至4、例如4至5％w/w的重量增加。在一個實施方案中，密封涂層施加至約0.1％w/w的重量增加，例如0.5、例如1、例如2、例如3、例如4、例如5％w/w的重量增加。在一個實施方案中，將控釋涂層施加至5至20w/w的重量增加，例如5至6、例如6至7、例如7至8、例如8至9、例如9至10、例如10至11、例如11至12、例如12至13、例如13至14、例如14至15、例如15至16、例如16至17、例如17至18、例如18至19、例如19至20％w/w的重量增加。在一個實施方案中，將控釋涂層施加至約5w/w的重量增加，例如6、例如7、例如8、例如9、例如10、例如11、例如12、例如13、例如約14、例如15、例如16、例如17、例如18、例如19、例如約20w/w的重量增加。在一個實施方案中，將薄膜涂層施加至1至10w/w的重量增加，例如1至2、例如2至3、例如3至4、例如4至5、例如5至6、例如6至7、例如7至8、例如8至9、例如9至10％w/w的重量增加。在一個實施方案中，將薄膜涂層施加至約1w/w的重量增加，例如2、例如3、例如4、例如5、例如6、例如7、例如8、例如9、例如約10％w/w的重量增加。在一個實施方案中，包衣小球包括：1)球形基底；2)至4％w/w的重量增加的藥物層；3)至1％w/w的重量增加的密封涂層；4)至5至20％w/w的重量增加的控釋層；以及5)3至5％w/w的重量增加的薄膜涂層。在一個實施方案中，球形基底包含糖或由糖組成，例如可溶性糖球，例如sugletstm。在一個實施方案中，球形基底包括mcc小球或由mcc小球組成，例如不溶性微晶纖維素小球，例如vivapurtm。在一個實施方案中，糖球的尺寸為1000/1180μm。在一個實施方案中，mcc球的尺寸為710-1000μm。在一個實施方案中，藥物層包含api和賦形劑，例如hpmc。hpmc可以是任何等級的hpmc(只要合適)，如本文其他地方詳細說明的那樣。在一個實施方案中，藥物層中的hpmc是methocele6。在一個實施方案中，密封涂層和/或薄膜涂層是基于pva的薄膜涂層，例如opadry200白色。在一個實施方案中，控釋涂層包含水基或非水基的乙基纖維素(ec)，例如surreleasee-7-19040tm或由水基或非水基的乙基纖維素(ec)，例如surreleasee-7-19040tm組成。在另一個實施方案中，控釋涂層包含水基聚丙烯酸酯基分散體，例如eudragite30dtm或由水基聚丙烯酸酯基分散體，例如eudragite30dtm組成。在一個實施方案中，將控釋涂層施加至5至30w/w的重量增加，例如5至10，例如10至15，例如15至20，例如20至25，例如25至30％w/w的重量增加。在一個實施方案中，將控釋涂層施加至約5％w/w的重量增加，例如約10％w/w的重量增加，例如約15％w/w的重量增加，例如約20％w/w的重量增加，例如約25％w/w的重量增加，例如約30％w/w的重量增加。緩釋顆粒(熱熔擠出顆粒)在一個實施方案中，提供了藥物制劑，其包含-選自n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟、其立體異構(gòu)體及其酸加成鹽的活性藥物成分(api)，和-控釋賦形劑，其中所述制劑提供所述活性藥物成分的緩釋，其中所述制劑是緩釋顆粒的形式。在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物制劑是包含n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟、其立體異構(gòu)體及其酸加成鹽以及控釋賦形劑的緩釋顆粒。在一個實施方案中，所述緩釋顆粒通過熱熔擠出(hme)制備。在一個實施方案中，提供了包含緩釋顆粒的藥物制劑，其包含-選自n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟、其立體異構(gòu)體及其酸加成鹽的活性藥物成分(api)，和-控釋賦形劑，其中所述制劑可通過熱熔融擠出獲得。在一個實施方案中，控釋賦形劑是hme賦形劑(或hme聚合物)。在一個實施方案中，緩釋顆粒由包括以下步驟的熱熔擠出制備或可通過包括以下步驟的熱熔擠出獲得：a.混合選自n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟，其立體異構(gòu)體及其酸加成鹽的api和hme賦形劑；b.加熱和擠出所述api和hme賦形劑以提供包含所述api和hme賦形劑的擠出物；c.對所述擠出物例如通過研磨進行尺寸減小處理，并任選例如通過篩分進行大小分級。在一個實施方案中，提供了制備包含n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟，其立體異構(gòu)體及其酸加成鹽的緩釋顆粒的藥物制劑的方法，所述方法包括以下步驟：i)提供選自n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟，其立體異構(gòu)體及其酸加成鹽api以及hme賦形劑，其中所述hme賦形劑的熔點為65-75℃，例如約70℃，ii)混合所述api和hme賦形劑，iii)使api和hme賦形劑經(jīng)受65-75℃，例如65-70℃的熔融溫度，iv)在0-10巴，例如0-8巴的熔融壓力下擠出所述api和hme賦形劑，得到包含所述api和hme賦形劑的擠出物，v)優(yōu)選例如通過研磨減小包含api和hme賦形劑的所述擠出物的尺寸，vi)任選例如通過篩分對所述尺寸減小的擠出物進行大小分級。熱熔擠出(hme)技術(shù)在制藥行業(yè)中變得越來越突出。特別感興趣的是使用hme以將活性藥物成分在分子水平上分散在基質(zhì)中，從而形成固體溶液。該技術(shù)本身可以被描述為這樣一種方法，其中材料在高溫和高壓下熔化或軟化并通過螺桿迫使其通過孔口。合適的熱塑性行為是待用于熱熔擠出的任何聚合物的先決條件。目前，批準用于藥物使用的這種聚合物的數(shù)量是有限的。用于hme的聚合物必須表現(xiàn)出合適的熱塑性特征，以實現(xiàn)hme工藝，并且它們在擠出溫度下必須是熱穩(wěn)定的。在擠出過程中使用的聚合物組分可用作藥物控釋賦形劑。在擠出的藥物遞送系統(tǒng)中，聚合物用作基質(zhì)。具有高溶解能力的聚合物特別合適，因為它們可以溶解大量的藥物。在一個實施方案中，本發(fā)明的hme賦形劑選自熱熔脂質(zhì)賦形劑、脂質(zhì)賦形劑、用于緩釋的脂質(zhì)基質(zhì)、用于延長釋放藥物制劑的熱熔涂層劑。在一個實施方案中，hme賦形劑是山崳酸甘油酯或二山崳酸甘油酯。在一個實施方案中，hme賦形劑是山萮酸與甘油的不同酯的混合物。在一個實施方案中，hme賦形劑是888ato。888和山崳酸甘油酯的熔點為約70℃。常規(guī)的擠出溫度通常為100-200℃。然而，本發(fā)明的api，阿瑞洛莫在這些溫度下不穩(wěn)定。因此，本發(fā)明的hme賦形劑優(yōu)選具有允許hme，同時保持阿瑞洛莫的穩(wěn)定性的熔點。在一個實施方案中，本發(fā)明的hme賦形劑具有約70℃的熔點。在一個實施方案中，本發(fā)明的hme賦形劑的熔點為約65、66、67、68、69、70、71、72、73、74或75℃。在一個實施方案中，本發(fā)明的hme賦形劑的熔點為50-55℃、例如55-60℃、例如60-65℃、例如65-70℃、例如70-75℃c。在一個實施方案中、本發(fā)明的hme賦形劑的熔點低于80℃，例如小于75℃、例如等于或小于70℃。在一個實施方案中，熱熔擠出方法的擠出溫度或熔融溫度為約50-55℃，例如55-60℃、例如60-65℃、例如65-70℃、例如70-75℃。在一個實施方案中，擠出溫度為60-61℃，例如61-62℃、例如62-63℃、例如63-64℃、例如64-65℃、例如65-66℃、例如66-67℃、例如67-68℃、例如68-69℃、例如69-70℃、例如70-71℃。在一個實施方案中，擠出溫度為67-69℃。在一個實施方案中，擠出溫度小于80℃，例如小于75℃，例如等于或小于70℃。熱熔擠出工藝采用壓力。在一個實施方案中，擠出壓力或熔融壓力為0-10巴。在一個實施方案中，擠出壓力為0-1巴，例如1-2巴、例如2-3巴、例如3-4巴、例如4-5巴、例如5-6巴、例如6-7巴、例如7-8巴、例如8-9巴、例如9-10巴。在一個實施方案中，儀器扭矩為5-20％，例如5-6％、6-7％、7-8％、8-9％、9-10％、10-11％、11-12％、12-13％、13-14％、14-15％、15-16％、16-17％、17-18％、18-19％、例如19-20％?？梢匝心ネㄟ^熱熔擠出生產(chǎn)的束或擠出物。在一個實施方案中，包含api和hme賦形劑的熱熔擠出物經(jīng)受另外的例如通過研磨的尺寸減小步驟。在一個實施方案中，在尺寸減小之前，將熱熔擠出物冷卻或允許其冷卻例如至室溫。在一個實施方案中，包含api和hme賦形劑的尺寸減小或研磨的熱熔擠出物經(jīng)受例如通過篩分的尺寸分級的另外步驟。以這種方式可以分離不同粒徑的粉末。通過研磨和任選的通過篩分進行尺寸分級的尺寸減小步驟得到緩釋顆粒(或微顆粒)?？梢詥为毷占Y分部分以獲得具有特定粒徑的篩分部分。本文所用的“粒徑”可以同樣地表示為“平均粒徑”。在一個實施方案中，緩釋顆粒的粒徑為500-710μm、710-1000μm或大于1000μm。在一個實施方案中，緩釋顆粒的粒徑為500-750μm，例如750-1000μm、例如大于1000μm、例如1000-1250μm、例如1250-1500μm、例如1500-1750μm、例如1750-2000μm、例如2000-2500μm、例如2500-3000μm。在一個實施方案中，緩釋顆粒由api和hme賦形劑組成。在一個實施方案中，緩釋顆粒由33wt％的api和67wt％的hme賦形劑組成。在一個實施方案中，緩釋顆粒由50wt％的api和50wt％的hme賦形劑組成。在一個實施方案中，緩釋顆粒由67wt％的api和33wt％的hme賦形劑組成。緩釋顆粒支持高的藥物含量。在一個實施方案中，緩釋顆粒包含約33、50或66wt％的api(例如阿瑞洛莫)。在一個實施方案中，緩釋顆粒包含15-75wt％的api，例如15-20、20-25、25-30、30-35、35-40、40-45、45-50、50-55、55-60、60-65或65-70、70-75wt％的api(例如阿瑞洛莫)。在一個特定實施方案中，緩釋顆粒包含25至75wt％的api，例如30至65wt％的api，例如25至50wt％的api，例如30至50wt％的api。在一個實施方案中，緩釋顆粒包含20-60wt％的api，例如25-50wt％的api，并且具有大于710μm，例如大于1000μm的粒徑。在一個實施方案中，緩釋顆粒包含約33wt％的api，例如25-40wt％的api，并且具有大于1000μm的粒徑。在一個實施方案中，緩釋顆粒包含約33wt％的api，例如25-40wt％的api，并且具有710-1000μm的粒徑。在一個實施方案中，緩釋顆粒包含約33wt％的api，例如25-40wt％的api，并且具有500-710μm的粒徑。在一個實施方案中，緩釋顆粒包含約50wt％的api，例如40-55或40-60wt％的api，并且具有大于1000μm的粒徑。在一個實施方案中，緩釋顆粒包含約50wt％的api，例如40-55或40-60wt％的api，并且具有710-1000μm的粒徑。在一個實施方案中，緩釋顆粒包含約50wt％的api，例如40-55或40-60wt％的api，并且具有500-710μm的粒徑。在一個實施方案中，緩釋顆粒包含約66wt％的api，例如55-70wt％的api，并且具有大于1000μm的粒徑。在一個實施方案中，本發(fā)明的緩釋顆粒包含在膠囊內(nèi)，例如以提供多單位口服劑型，例如包含根據(jù)本發(fā)明的緩釋顆粒的膠囊。在一個實施方案中，膠囊包含明膠或由明膠組成。在一個實施方案中，膠囊是硬殼膠囊，例如硬膠囊明膠。在另一實施方案中，膠囊還包括外部涂層。在一個實施方案中，本發(fā)明的緩釋顆粒包含在小藥囊或小袋內(nèi)。緩釋顆粒容易混合在用于口服攝取或通過飼管的食物液體中。在一個實施方案中，本發(fā)明的緩釋顆粒被壓制以形成片劑，小型片劑或微片劑。活性藥物成分本制劑中包含的活性藥物成分(api)選自n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟(阿瑞洛莫)，其立體異構(gòu)體和其酸加成鹽。阿瑞洛莫進一步描述于例如wo00/50403中。本發(fā)明的一個方面是提供包含n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟(阿瑞洛莫)、其光學(xué)活性的(+)-或(-)對映異構(gòu)體、任何比率的對映異構(gòu)體的混合物和外消旋化合物，此外，由任何上述化合物與無機或有機酸形成的酸加成鹽構(gòu)成本發(fā)明的目的。n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟的所有可能的幾何異構(gòu)體形式都屬于本發(fā)明的范圍。術(shù)語“n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟的立體異構(gòu)體”是指該化合物的所有可能的光學(xué)和幾何異構(gòu)體。如果期望，可以將n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟或其旋光對映異構(gòu)體之一通過已知方法用無機酸或有機酸轉(zhuǎn)化為酸加成鹽。在一個實施方案中，活性藥物成分是n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟的外消旋體。在一個實施方案中，活性藥物成分是n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟的光學(xué)活性的立體異構(gòu)體。在一個實施方案中，活性藥物成分是n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟的對映異構(gòu)體。在一個實施方案中，活性藥物成分選自(+)-r-n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟和(-)-(s)-n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟。在一個實施方案中，活性藥物成分是n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟的酸加成鹽。在一個實施方案中，活性藥物成分選自n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟檸檬酸鹽和n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟馬來酸鹽。在一個實施方案中，活性藥物成分選自(+)-r-n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟檸檬酸鹽；(-)-s-n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟檸檬酸鹽；(+)-r-n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟馬來酸鹽和(-)-s-n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟馬來酸鹽。施用和劑量根據(jù)本發(fā)明，將活性藥物成分(api)以藥學(xué)有效劑量施用于需要治療的個體。根據(jù)本發(fā)明的api的治療有效量是足以治愈、預(yù)防、降低風險、減輕或部分阻止給定疾病或病癥及其并發(fā)癥的臨床表現(xiàn)的量。對于特定治療目的有效量將取決于疾病的嚴重性和種類以及受試者的體重和總體狀態(tài)。在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑每天施用1至3次，例如每天一次、例如每天兩次、例如每天三次。優(yōu)選地，藥物制劑以每天一次或每天兩次施用。在一個實施方案中，施用發(fā)生在有限的時間內(nèi)，例如1天或2天至7天，例如7天至14天，例如14天至1月，例如一個月至幾個月(2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個月)；或者在一個實施方案中，施用是長期的，治療可以從診斷開始就是長期的，例如在個體的整個生命期內(nèi)，或者只要個體會從施用中獲益，即當疾病存在時或者在疾病發(fā)展風險增加時。在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑的施用在不同的治療時間點施用于個體。治療可以在一個持續(xù)的時間段內(nèi)進行，或者以一定時間間隔進行，其間停止、減少或改變施用。這種治療期或非治療期的長度可以變化，并且在一個實施方案中為1天至60天，例如1至3天、3至6天、6至8天、8至14天、14至21天、21至30天、30至42天、42至49天或49至60天。在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物每劑量包含0.1至100mg的量的api，例如每劑量約0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、50或100mg的api。劑量可以指劑型、片劑或膠囊。在另一個實施方案中，制劑中的api以每劑量0.1至0.5mg的量存在，每劑量例如0.5至1mg、例如1至2mg、例如2至3mg、例如3至4mg、例如4至5mg、例如5至7.5mg、例如7.5至10mg、例如10至15mg、例如15至20mg、例如20至30mg、例如30至40mg、例如40至50mg、例如每劑量50至60mg、例如60至70mg、例如70至80mg、例如80至90mg、例如90至100mgapi。在一個特定實施方案中，每劑量的api的量為約10mg，每劑量例如約15mg、例如約20mg。在另一個實施方案中，api以一種劑型或制劑單位存在，例如單獨的片劑和小球，或片劑或小球的組合，或hme顆粒的組合物，總量為每劑量5-1000mg，例如每劑量5-10、10-25、25-50、50-75、75-100、100-150、150-200、200-250、250-300、300-400、400-500、500-600，600-700、700-800、800-900、900-1000mgapi。在一個實施方案中，api的目標劑量為0.1至100mg/kg體重，例如0.1至0.5mg/kg、例如0.5至1.0mg/kg、例如1至2mg/kg、例如2至5mg/kg、例如5至10mg/kg、例如10至15mg/kg、例如15至20mg/kg、例如20至30mg/kg、例如30至40mg/kg、例如40至50mg/kg、例如50至75mg/kg、例如75至100mg/kg體重。在一個特定實施方案中，劑量范圍為約15至50mg，并且目標劑量為約1mg/kg。目標人群根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑可以施用于需要治療的任何個體。需要治療的個體是任何會或可能受益于根據(jù)本發(fā)明的活性藥物成分的治療的個體。本發(fā)明的另一方面是提供包含選自n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟、其立體異構(gòu)體及其酸加成鹽的活性藥物成分的藥物制劑，其中所述制劑提供所述活性藥物成分的緩釋，所述藥物制劑用于施用于選自以下的個體：兒科患者；血清肌酐升高的患者；以及用與根據(jù)本發(fā)明的活性藥物成分不同的活性藥物成分進行治療的患者。在一個實施方案中，兒科患者包括從出生到18歲的嬰兒、兒童和青少年。在一個實施方案中，兒科患者的年齡為0至1歲，例如1至2、例如2至3、例如3至4、例如4至5、例如5至6、例如6至7、例如7至8、例如8至9、例如9至10、例如9至10、例如10至11、例如11至12、例如12至13、例如13至14、例如14至15、例如15至16、例如16至17、例如17至18歲。在一個特定實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的兒科患者的年齡為5至15歲。在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明呈現(xiàn)血清肌酐升高的患者是血清肌酐的基礎(chǔ)水平增加的患者，例如與患者未患引起肌酐水平升高的病癥的同一患者的血清中應(yīng)該存在的水平相比，水平增加。因此，一個患者的升高的肌酐水平可能對應(yīng)于在另一個個體中被認為是“正?！?、“未增加”或個體的基礎(chǔ)水平的肌酐血清濃度。血清肌酐升高可能是疾病的標志物，因為其水平常常與疾病狀態(tài)相關(guān)。因此，具有一種或多種醫(yī)學(xué)病癥的患者在接受本發(fā)明的藥物制劑對給定的另外病癥的治療之前可受益于本發(fā)明。在一個實施方案中，血清肌酐增加的患者是腎病(腎病變)患者，包括非炎性腎病變(非炎性腎病)和炎性腎病變(腎炎)；和/或腎功能下降的患者，包括腎功能不全、腎衰竭和尿毒癥階段。在一個實施方案中，患有腎病的患者是具有選自以下病癥的患者：iga腎病(包括腎小球中的iga抗體沉積)；局灶性節(jié)段性腎小球硬化；藥物和毒素(例如鎮(zhèn)痛藥、化療劑)誘導(dǎo)的慢性腎小管間質(zhì)性腎炎；黃嘌呤氧化酶缺乏癥；多囊腎?。患毙阅I損傷(aki)；慢性腎病(ckd)；腎小球腎炎；腎動脈狹窄；缺血性腎??；溶血性尿毒綜合征；血管炎；阻塞性腎病(腎結(jié)石和前列腺疾病)；長期接觸鉛或其鹽；慢性病癥引起的腎病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病和高血壓，分別導(dǎo)致狼瘡性腎炎，糖尿病性腎病和高血壓性腎?。缓推鹨虿幻鞯穆阅I病(ckdu)，如中美洲腎病(mesoamericannephropathy，men；亦稱‘肌酐癥(creatinine)’)。在一個實施方案中，血清肌酐增加的患者是糖尿病患者，包括i型糖尿病和ii型糖尿病。在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的血清肌酐增加的患者是高血壓患者，例如血壓等于或高于140/90mmhg的高血壓患者。在一個實施方案中，用與本發(fā)明的活性藥物成分不同的活性藥物成分治療的患者是接受一種或多種另外的活性藥物成分來治療或管理給定病癥的患者。所述給定病癥可以是與本發(fā)明的藥物制劑有效作用的病癥不同的病癥。在一個實施方案中，用與本發(fā)明的活性藥物成分不同的活性藥物成分治療的患者的至少兩種或更多種活性藥物成分包含i)n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟、其立體異構(gòu)體及其酸加成鹽；和ii)與n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟、其立體異構(gòu)體及其酸加成鹽相互作用的化合物或增加血清肌酐的化合物。在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物制劑避免或減少阿瑞洛莫誘導(dǎo)的血清肌酐增加，因此降低接受額外藥物的患者的禁忌癥的風險。醫(yī)療用途在一個方面中，提供了根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑，其用作藥物。本發(fā)明的一個方面是提供根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑，其用于治療兒科患者、呈現(xiàn)血清肌酐升高的患者、以及用與本發(fā)明的活性藥物成分不同的活性藥物成分治療的患者的方法中。本發(fā)明的一個方面是提供根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑在用于制備用于治療兒科患者、呈現(xiàn)血清肌酐升高的患者、以及用與本發(fā)明的活性藥物成分不同的活性藥物成分治療的患者的藥物中的用途。本發(fā)明的一個方面是提供一種治療兒科患者、呈現(xiàn)血清肌酐升高的患者、以及用與本發(fā)明的活性藥物成分不同的活性藥物成分治療的患者的方法，所述方法包括施用根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑的步驟。本發(fā)明的一個方面是提供一種根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑，其用于治療兒科疾病的方法中。本發(fā)明的一個方面是提供一種根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑，其用于治療溶酶體貯積病(lsd)的方法中。本發(fā)明的一個方面是提供根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑用于制備用于治療溶酶體貯積病(lsd)的藥物的用途。本發(fā)明的一個方面是提供一種治療溶酶體貯積病(lsd)的方法，其包括向有需要的患者施用根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑。溶酶體貯積病是由溶酶體功能缺陷(其由脂質(zhì)、糖蛋白或粘多糖代謝所需的單個酶的缺陷所引起)引起的一組大約40種罕見的遺傳代謝病癥。雖然各個病癥是由被翻譯成酶活性缺陷的不同基因突變引起的，但其具有一個共同的生化特征——所有溶酶體病癥源自物質(zhì)在溶酶體內(nèi)的異常集聚。本發(fā)明的一個方面是提供根據(jù)本發(fā)明的一種藥物制劑，其用于治療選自以下的溶酶體貯積病的方法中：脂質(zhì)貯積病(或脂沉積癥)，包括神經(jīng)鞘脂貯積癥、神經(jīng)節(jié)苷脂貯積病和腦白質(zhì)營養(yǎng)不良；粘多糖癥；糖蛋白貯積癥(或糖蛋白癥)和粘脂貯積癥。在一個實施方案中，溶酶體貯積病選自niemann-pick病、farber病、krabbe病、fabry病、gaucher病、涎酸貯積癥(粘脂貯積癥i型)、異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(晚嬰型、幼年型和成年型)以及saposin缺乏癥。在一個實施方案中、niemann-pick病選自niemann-pick病a型、niemann-pick病b型、niemann-pick病c型和niemann-pick病d型。在一個實施方案中，gaucher病選自gaucher病i型(非神經(jīng)性類型)、ii型(急性嬰兒神經(jīng)性gaucher病)和iii型(慢性神經(jīng)性形式)。本發(fā)明的一個方面是提供一種根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑，其用于治療肌萎縮側(cè)索硬化癥(als)的方法中。本發(fā)明的一個方面是提供根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑在制備用于治療肌萎縮側(cè)索硬化癥(als)的藥物中的用途。本發(fā)明的一個方面是提供一種治療肌萎縮側(cè)索硬化癥(als)的方法，其包括向有需要的患者施用根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑。本發(fā)明的條目：1.一種藥物制劑，其包含選自n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟、其立體異構(gòu)體及其酸加成鹽的活性藥物成分，其中所述制劑包含內(nèi)部基質(zhì)和至少一個外部涂層，其中所述制劑提供所述活性藥物成分的緩釋。2.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述制劑是固體劑型，例如可口服的固體劑型。3.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述內(nèi)部基質(zhì)包含活性藥物成分。4.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述內(nèi)部基質(zhì)選自片劑、小型片劑和微片劑。5.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述制劑選自包衣片劑、包衣小型片劑和包衣微片劑。6.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述外部涂層不包含活性藥物成分。7.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述內(nèi)部基質(zhì)和/或所述外部涂層各自包含一種或多種賦形劑，例如一種或多種控釋賦形劑。8.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述控釋賦形劑選自羥丙基甲基纖維素(hpmc)、乙基纖維素(ec)、甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素、乙酸纖維素、單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯、山崳酸甘油酯、氫化植物油、瓜爾膠、聚乙烯醇、藻酸鹽、黃原膠、巴西棕櫚蠟、黃蠟、白蠟、玉米蛋白、角叉菜膠、卡波姆和瓊脂。9.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述涂層包含成膜賦形劑。10.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述內(nèi)部基質(zhì)包含至少一種羥丙基甲基纖維素(hpmc)。11.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述hpmc是具有50至100,000cps粘度的級別的hpmc、高粘度級別的hpmc或超高粘度級別的hpmc。12.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述hpmc選自methocele50premiumlv、k100premiumlvcr、k4mpremiumcr、k15mpremiumcr、k100mpremiumcr、e4mpremiumcr、e10mpremiumcr、k200m、e5和e50。13.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述控釋賦形劑的存在量為20至50w/w、例如20至25w/w、例如25至30w/w、例如30至35％w/w、例如35至40％w/w、例如40至45％w/w、例如45至50％w/w。14.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述內(nèi)部基質(zhì)包含一種或多種離子型、非離子型和/或水不溶性聚合物。15.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述離子聚合物選自羧甲基纖維素鈉(cmc鈉)；藻酸鈉；丙烯酸的聚合物或卡波姆(carbopol934、940、974pnf)；腸溶性聚合物，例如聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯(pvap)；甲基丙烯酸共聚物(eudragitl100l30d55、s和fs30d)；乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素(aqoathpmcas)和黃原膠。16.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述非離子聚合物選自各種分子量級別(100,000至7,000,000da)的hpc(羥丙基纖維素)和peo(polyox，dowchemicalcompany)。17.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述水不溶性聚合物選自乙基纖維素(例如ethocel或surrelease)、乙酸纖維素、甲基丙烯酸共聚物(例如eudragitne30d)、氨合甲基丙烯酸酯共聚物(例如eudragitrl100或pors100)和聚乙酸乙烯酯。18.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述內(nèi)部基質(zhì)包含一種或多種其他賦形劑，例如一種或多種填料、粘合劑和/或潤滑劑。19.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述內(nèi)部基質(zhì)包含一種或多種填料，例如選自以下的一種或多種填料：碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、纖維素、乙酸纖維素、可壓縮糖、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、右旋糖、乙基纖維素、果糖、異麥芽糖醇、乳糖醇、乳糖、甘露醇、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖糊精、微晶纖維素(mcc)、聚葡萄糖、藻酸鈉、山梨醇、滑石和木糖醇。20.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述內(nèi)部基質(zhì)包含一種或多種粘合劑，例如一種或多種選自以下的粘合劑：阿拉伯膠、藻酸、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、角叉菜膠、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、殼聚糖、共聚維酮、葡聚糖結(jié)合劑、糊精、右旋糖、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基淀粉、羥丙甲纖維素、甲基纖維素、泊洛沙姆、聚葡萄糖、聚環(huán)氧乙烷、聚維酮、藻酸鈉、蔗糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉和麥芽糖糊精。21.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述內(nèi)部基質(zhì)包含一種或多種潤滑劑，例如一種或多種選自以下的潤滑劑：硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、月桂基硫酸鎂、硬脂酸鎂、中鏈甘油三酯、棕櫚酸、聚乙二醇、月桂基硫酸鈉、硬脂酸、滑石、二氧化硅和硬脂酸鋅。22.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述內(nèi)部基質(zhì)包含賦形劑羥丙基甲基纖維素(hpmc)、淀粉、乙基纖維素(ec)、微晶纖維素(mcc)、二氧化硅、硬脂酸鎂和硬脂酸中的一種或多種。23.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述內(nèi)部基質(zhì)還包含微晶纖維素(mcc)，例如avicelph101或avicelph102。24.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述第二賦形劑例如mcc以10至50％w/w，例如10至15％w/w、例如15至20％w/w、例如20至25％w/w、例如25至30％w/w、例如30至35％w/w、例如35至40％w/w、例如40至45％w/w、例如45至50％w/w的量存在。25.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述內(nèi)部基質(zhì)還包含淀粉，例如5至30％w/w、例如5至10％w/w、例如10至15％w/w、例如15至20％w/w、例如20至25％w/w、例如25至30％w/w的淀粉。26.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述內(nèi)部基質(zhì)還包含例如5至30％w/w、例如5至10％w/w、例如10至15％w/w、例如15至20％w/w、例如20至25％w/w、例如25至30％w/w的量的乙基纖維素(ec)。27.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述內(nèi)部基質(zhì)還包含例如0.05至1％w/w、例如0.05至0.1、例如0.1至0.2、例如0.2至0.3、例如0.3至0.4、例如0.4至0.5、例如0.5至0.6、0.6至0.7、例如0.7至0.8、例如0.8至0.9、例如0.9至1.0％w/w的量的二氧化硅，例如膠體二氧化硅。28.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述內(nèi)部基質(zhì)還包含例如0.1至5％w/w、例如0.1至0.5、例如0.5至1.0、例如1至2、例如2至3、例如3至4、例如4至5％w/w的量的硬脂酸鎂。29.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述內(nèi)部基質(zhì)還包含例如0.1至10％w/w、例如0.1至0.5、例如0.5至1.0、例如1至2、例如2至3、例如3至4、例如4至5、例如4至5、例如5至6、例如5至6、例如6至7、例如7至8、例如8至9、例如9至10％w/w的量的硬脂酸。30.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述內(nèi)部基質(zhì)被壓制以形成片劑，例如硬度為10至50kp(千克力)、例如10至15kp、例如15至20kp、例如20至25kp、例如25至30kp、例如30至35kp、例如35至40kp、例如40至50kp的片劑。31.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述外部涂層包含一層或多層涂層。32.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述外部涂層包含一種或多種賦形劑。33.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述外部涂層包含水基乙基纖維素(ec)、溶劑基ec或水基聚甲基丙烯酸酯；或者由水基乙基纖維素(ec)、溶劑基ec或水基聚甲基丙烯酸酯組成。34.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述制劑被涂覆至5％w/w的重量增加，例如10％w/w的重量增加，例如15％w/w的重量增加，例如20％w/w的重量增加，例如25％w/w的重量增加，例如30％w/w的重量增加，例如35％w/w的重量增加，例如40％w/w重量增加。35.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述制劑被涂覆至5至40％w/w，例如10至15％w/w、例如15至20％w/w、例如20至25％w/w、例如25至30％w/w、例如30至35％w/w、例如35至40％w/w的重量增加。36.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述外部涂層還包含外密封涂層。37.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述制劑包含以下物質(zhì)或由以下物質(zhì)組成：i)包含或由以下組成的內(nèi)部基質(zhì)：a.5-40％的n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟(阿瑞洛莫)、其立體異構(gòu)體及其酸加成鹽，例如5至10、例如10至15、例如15至20、例如20至25、例如25至30、例如30至35、例如35至40％w/w；b.20-50％的hpmc，例如20至25％w/w，例如25至30％w/w，例如30至35％w/w，例如35至40％w/w，例如40至45％w/w，例如45至50％w/w的hpmc；c.10-50％的mcc，例如10至50％w/w、例如10至15％w/w、例如15至20％w/w、例如20至25％w/w、例如25至30％w/w、例如30至35％w/w、例如35至40％w/w、例如40至45％w/w、例如45至50％w/w的mcc；d.5-30％的淀粉，例如5至10％w/w，例如10至15％w/w，例如15至20％w/w，例如20至25％w/w，例如25至30％w/w的淀粉；e.0.05至0.1％的二氧化硅，例如0.05至0.1、例如0.1至0.2、例如0.2至0.3、例如0.3至0.4、例如0.4至0.5、例如0.5至0.6、例如0.6至0.7、例如0.7至0.8、例如0.8至0.9、例如0.9至1.0％w/w的二氧化硅；f.0.1-5％的硬脂酸鎂，例如0.1至0.5、例如0.5至1.0、例如1至2、例如2至3、例如3至4、例如4至5％w/w的硬脂酸鎂；g.0.1-10％的硬脂酸，例如0.1至0.5、例如0.5至1.0、例如1至2、例如2至3、例如3至4、例如4至5、例如5至6、例如6至7、例如7至8、例如8至9、例如9至10％w/w的硬脂酸；和h.任選5-30％的(ec)，例如5至10％w/w、例如10至15％w/w、例如15至20％w/w、例如20至25％w/w、例如25至30％w/w的ec；和ii)任選的包含以下或由以下組成的外部涂層：a.水基乙基纖維素(ec)、溶劑基ec和/或水基聚甲基丙烯酸甲酯，應(yīng)用至5至40％w/w，例如10至15％w/w、例如15至20％w/w、例如20至25％w/w、例如25至30％w/w、例如30至35％w/w、例如35至40％w/w的重量增加；和b.任選的外部密封涂層。38.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述制劑包含以下物質(zhì)或由以下物質(zhì)組成：i)包含或由以下組成的內(nèi)部基質(zhì)：a.5-40％的n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟(阿瑞洛莫)、其立體異構(gòu)體及其酸加成鹽，b.20-50％的hpmc，c.10-50％的mcc，d.5-30％的淀粉，e.0.05-1％的二氧化硅，f.0.1-5％的硬脂酸鎂，和g.0.1-10％的硬脂酸；ii)包含或由以下組成的外部涂層：a.水基乙基纖維素(ec)、溶劑基ec和/或水基聚甲基丙烯酸甲酯，應(yīng)用至5至25％w/w的重量增加；和b.任選的外部密封涂層。39.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述外部涂層包含活性藥物成分。40.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述制劑包含內(nèi)部基質(zhì)或球形基底，以及包含一個或多個單獨層的外部涂層。41.根據(jù)前述任一項所述的藥物制劑，其中所述外部涂層包含兩層或更多層，例如三層或更多層，例如四層或更多層，例如五層或更多層。42.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述制劑是包衣小球，例如包含球形基底和包含一個或多個單獨層的外部涂層的包衣小球。43.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述外部涂層的第一或最內(nèi)層包含活性藥物成分。44.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其包含1)球形基底；2)包含活性藥物成分的藥物層；3)任選的密封涂層；4)控釋層；以及5)任選的膜涂層。45.根據(jù)前述任一項所述的藥物制劑，其包含1)球形基底；2)至1至10％w/w重量增加的藥物層；3)任選的至0.1至5％w/w重量增加的密封涂層；4)至5至20％w/w重量增加的控釋涂層；以及5)任選的至1至10％w/w的重量增加的薄膜涂層。46.根據(jù)前述任一項所述的藥物制劑，其包括1)球形基底；2)至4％w/w重量增加的藥物層；3)至1％w/w重量增加的密封涂層；4)至5至20％w/w重量增加的控釋涂層；以及5)至3至5％w/w的重量增加的薄膜涂層。47.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述內(nèi)部基質(zhì)或球形基底包含糖，例如可溶性糖球，或者由糖，例如可溶性糖球組成。48.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述內(nèi)部基質(zhì)或球形基底包含微晶纖維素(mcc)，例如不溶性微晶纖維素球，或者由微晶纖維素(mcc)，例如不溶性微晶纖維素球組成。49.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述藥物層包含活性藥物成分和賦形劑，例如hpmc。50.根據(jù)前述任一項所述的藥物制劑，其中所述藥物層施用于1至10w/w的重量增加，例如1至2、例如2至3、例如3至4、例如4至5、例如5至6、例如6至7、例如7至8、例如8至9、例如9至10％w/w的重量增加。51.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述控釋涂層包含水基或非水基乙基纖維素(ec)或水基聚丙烯酸酯基分散體；或者所述控釋涂層由水基或非水基乙基纖維素(ec)或水基聚丙烯酸酯基分散體組成。52.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述控釋涂層施用至5至30w/w的重量增加，例如5至10、例如10至15、例如15至20、例如20至25、例如25至30％w/w的重量增加。53.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述薄膜涂層施加至1至10％w/w的重量增加，例如1至2、例如2至3、例如3至4、例如4至5、例如5至6、例如6至7、例如7至8、例如8至9、例如9至10％w/w的重量增加。在一個實施方案中，將薄膜涂層施加至約1w/w的重量增加，例如2、例如3、例如4、例如5、例如6、例如7、例如8、例如9、例如約10％w/w的重量增加。54.根據(jù)前述任一項所述的藥物制劑，其中所述密封涂層施加至0.1至5w/w的重量增加，例如0.1至0.5、例如0.5至1、例如1至2、例如2至3、例如3至4、例如4至5％w/w的重量增加。55.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其包含或由以下組成：a.具有50至90％w/w糖或mcc的球形基底，例如50至55％w/w、例如55至60％w/w、例如60至65％w/w、例如65至70w/w、例如70至75％w/w、例如75至80％w/w、例如80至85％w/w、例如85至90％w/w的糖或mcc；b.具有1至10％w/w的n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟(阿瑞洛莫)、其立體異構(gòu)體及其酸加成鹽的藥物層，例如1至2、例如2至3、例如3至4、例如4至5、例如5至6、例如6至7、例如7至8、例如8至9、例如9至10％w/w；并且具有1至10％w/w的hpmc(例如methocele6)，例如1至2、例如2至3、例如3至4、例如4至5、例如5至6、例如6至7、例如7至8、例如8至9、例如9至10％w/w的hpmc；c.具有0.1至5％w/w的pva基薄膜涂層的密封涂層，例如0.1至0.5、例如0.5至1、例如1至2、例如2至3、例如3至4、例如4至5％w/w；d.具有5至30％w/w的ec或聚丙烯酸酯的控釋涂層，例如5至10、例如10至15、例如15至20、例如20至25、例如25至30％w/w的ec或聚丙烯酸酯；和e.任選的，具有1至10％w/w的pva基薄膜涂層的薄膜涂層，例如1至2、例如2至3、例如3至4、例如4至5、例如5至6、例如6至7、例如7至8、例如8至9、例如9至10％w/w的pva基薄膜涂層。56.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其包含或由以下組成：a.具有67％w/w的糖或mcc的球形基底；b.具有4％w/w的n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟(阿瑞洛莫)、其立體異構(gòu)體及其酸加成鹽的藥物層；并且具有5％w/w的hpmc(例如methocele6)；c.具有1％w/w的pva基薄膜涂層的密封涂層；d.具有5至20％w/w的ec或聚丙烯酸酯的控釋涂層；和e.任選的，具有3％w/w的pva基薄膜涂層的薄膜涂層。57.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述制劑是單一單位的口服劑型。58.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述制劑是多單位口服劑型。59.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述制劑包含在膠囊內(nèi)，例如硬殼膠囊，例如包含明膠的膠囊，例如還包含外部涂層的硬殼膠囊。60.根據(jù)前述任一項所述的藥物制劑，其中所述制劑是多單位口服劑量，所述劑型包括膠囊，所述膠囊包括任何前述項目的兩種或更多種制劑單位。61.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述制劑單位選自包衣小型片劑、包衣微片劑和包衣小球。62.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述活性藥物成分是n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟的外消旋體。63.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述活性藥物成分是n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟的光學(xué)活性的立體異構(gòu)體。64.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述活性藥物成分是n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟的對映異構(gòu)體。65.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述活性藥物成分選自：(+)-r-n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟，和(-)-(s)-n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟。66.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述活性藥物成分是n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟的酸加成鹽。67.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述活性藥物成分選自：n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟檸檬酸鹽和n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟馬來酸鹽。68.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述活性藥物成分選自：(+)-r-n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟檸檬酸鹽、(-)-s-n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟檸檬酸鹽、(+)-r-n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟馬來酸鹽和(-)-s-n-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟馬來酸鹽。69.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述制劑包含0.1mg至100mg，例如0.1至0.5mg、例如0.5至1mg、例如1至2mg、例如2至3mg、例如3至4mg、例如4至5mg、例如5至7.5mg、例如7.5至10mg、例如10至15mg、例如15至20mg、例如20至30mg、例如30至40mg、例如40至50mg、例如每劑量50至60mg、例如60至70mg、例如70至80mg、例如80至90mg、例如90至100mg的量的所述活性藥物成分。70.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述制劑包含一種或多種另外的活性藥物成分。71.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述活性藥物成分以0.1至100mg/kg體重，例如0.1至0.5mg/kg、例如0.5至1.0mg/kg、例如1至2mg/kg、例如2至5mg/kg、例如5至10mg/kg、例如10至15mg/kg、例如15至20mg/kg、例如20至30mg/kg、例如30至40mg/kg、例如40至50mg/kg、例如50至75mg/kg、例如75至100mg/kg體重的劑量施用。72.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述制劑的溶出速率為在3至5小時內(nèi)釋放85％的活性藥物成分(中等)。73.根據(jù)前述任一項所述的藥物制劑，其中所述制劑的溶出速率為在≥6小時后釋放85％的活性藥物成分。74.根據(jù)前述任一項所述的藥物制劑，其中所述制劑的溶出速率為在3至5小時內(nèi)釋放10至90％的api，例如在3-5小時內(nèi)，例如3小時內(nèi)、4小時內(nèi)或5小時內(nèi)釋放例如10至20、20至30、30至40、40至50、50至60、60至70、70至75、75至80、80至85或85至90％的活性藥物成分。75.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述制劑的溶出速率為在6小時內(nèi)釋放10至90％的api，例如在≥6小時，例如≥7小時、≥8小時、≥9小時、≥10小時、≥11小時、≥12小時、≥13小時、≥14小時、≥15小時、≥16小時、≥17小時、≥18小時內(nèi)釋放例如10至20、例如20至30、例如30至40、例如40至50、例如50至60、例如60至70、例如70至75、例如75至80、例如80至85、例如85至90％的活性藥物成分。76.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中與活性藥物成分的即釋制劑相比，所述制劑提供了更低的活性藥物成分的cmax。77.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中與活性藥物成分的即釋制劑相比，所述制劑提供了降低的活性藥物成分對oct2轉(zhuǎn)運蛋白的抑制。78.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中與活性藥物成分的即釋制劑相比，所述制劑提供了減少的活性藥物成分對血清肌酐的影響。79.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述制劑提供了小于20μm，例如小于15μm、例如小于10μm、例如小于9μm、例如小于8μm、例如小于7μm、例如小于6μm、例如小于5μm、例如小于4μm、例如小于3μm、例如小于2μm、例如小于2μm、例如小于1μm的cmax。80.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述制劑提供了1至2μm，例如2至3μm、例如3至4μm、例如4至5μm、例如5至6μm、例如6至7μm、例如7至8μm、例如8至9μm、例如9至10μm、例如10至11μm、例如11至12μm、例如12至13μm、例如13至14μm、例如14至15μm、例如15至16μm、例如16至17μm、例如17至18μm、例如18至19μm、例如19至20μm的cmax。81.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述制劑每天施用一次。82.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其中所述制劑與一種或多種另外的活性藥物成分以分開、順序或同時地組合施用。83.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其施用于選自以下的個體：兒科患者；呈現(xiàn)血清肌酐升高的患者；以及用與本發(fā)明的活性藥物成分不同的活性藥物成分治療的患者。84.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其施用于患有選自以下疾病的患者：腎(kidneydisease)(腎病變(nephropathy))，包括非炎性腎病變(腎病(nephrosis))和炎性腎病變(腎炎)；i型糖尿病和ii型糖尿病以及高血壓。85.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其用作藥物。86.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其用于治療以下患者的方法中：兒科患者；呈現(xiàn)血清肌酐升高的患者；以及用與所述藥物制劑的活性藥物成分不同的活性藥物成分治療的患者。87.根據(jù)前述任一項的藥物制劑，其用于治療選自以下的疾病的方法中：兒科疾??；溶酶體貯積病(lsd)；選自脂質(zhì)貯積病(或脂沉積癥)的lsd，包括神經(jīng)鞘脂貯積癥、神經(jīng)節(jié)苷脂貯積病和腦白質(zhì)營養(yǎng)不良；粘多糖癥；糖蛋白貯積癥(或糖蛋白癥)和粘脂貯積癥；和肌萎縮側(cè)索硬化癥(als)。實施例實施例1：阿瑞洛莫與人oatp1b1、oatp1b3、oct2、oat1和oat3攝取轉(zhuǎn)運蛋白的體外相互作用研究這項研究的目的是提供有關(guān)阿瑞洛莫與人slc(攝取)轉(zhuǎn)運蛋白：oatp1b1(oatp2、oatp-c)、oatp1b3(oatp8)、oat1、oat3和oct2的相互作用的數(shù)據(jù)(表1)。表1.測試物(ta)和轉(zhuǎn)運蛋白測定結(jié)果總結(jié)在用于測定的測定緩沖液中，阿瑞洛莫的溶解可達300μm。攝取轉(zhuǎn)運蛋白抑制測定阿瑞洛莫在施用濃度下(以劑量依賴方式)抑制oct2介導(dǎo)的探針底物累積，最大抑制為98.36(圖5)。計算的ic50為9.72μm。阿瑞洛莫在應(yīng)用濃度下不影響oatp1b1-、oatp1b3-、oat1-和oat3介導(dǎo)的探針底物累積(圖1、圖2、圖3和圖4)。攝取轉(zhuǎn)運蛋白底物測定在oat1(圖6)、oat3(圖7)和oct2(圖8)的底物可行性實驗中，在所施用的濃度(1和10μm)和時間點(2和20分鐘)沒有觀察到細胞中阿瑞洛莫相關(guān)的倍數(shù)累積(倍數(shù)累積<2)。阿瑞洛莫最高的倍數(shù)累積是：oat1(1μm和2分鐘)，0.77；oat3(1μm，2和20分鐘后)，0.86；oct2(1μm和20分鐘；表6)，0.77。陽性對照實驗證實了轉(zhuǎn)運蛋白在所應(yīng)用的細胞中的功能。表2.獲得結(jié)果的總結(jié)na：不適用nio：沒有觀察到相互作用nt：未測試根據(jù)該數(shù)據(jù)，阿瑞洛莫是oct2轉(zhuǎn)運蛋白的抑制劑。根據(jù)該數(shù)據(jù)，阿瑞洛莫不是oatp1b1、oatp1b3、oat1和oat3轉(zhuǎn)運蛋白的抑制劑。根據(jù)該數(shù)據(jù)，阿瑞洛莫不是oatp1b1、oatp1b3、oat1、oat3和oct2轉(zhuǎn)運蛋白的底物。材料和方法測試物品、儲備溶液、化學(xué)品和儀器在rt下儲存313.7799g/mol的測試物阿瑞洛莫。溶解度在25℃為14g/100ml(水)，在25℃為0.4g/100ml(甲醇)。在水中制備儲備溶液(1、10和30mm)。在dmso中制備系列稀釋液(7步驟，專用)，并用作不同分析中的測試溶液(在攝取測定中是100倍稀釋)。底物實驗中的稀釋因子為1000倍。在其余測定中，測定緩沖液中的溶劑濃度不超過1.1％(v/v)。用于檢測的儀器包括thermoscientificdionexultimate3000系列uhplc(thermoscientific，sanjose，ca)，其具有thermoscientifictsqquantumaccessmax三重四極桿質(zhì)譜儀；microbeta2液體閃爍計數(shù)器(perkinelmer，walthamma)和bmglabtechfluostaromega多功能酶標儀(bmglabtech，offenburg，germany)。測定緩沖液中的溶解度動力學(xué)評價通過分光光度測量結(jié)合光學(xué)顯微鏡評價(5和10倍放大)測定ta的水溶性。無色化合物在可見光范圍(400-700nm)內(nèi)不吸收光，因此當使用分光光度計測定ta溶液時，背景校正的吸光度值高于該波長范圍內(nèi)的空白吸光度值，表明存在光散射，這可能是沉淀顆粒引起的。溶解度評價的時間范圍涵蓋相應(yīng)體外實驗的孵育時間。溶解度測試的實驗方法在水中制備ta的儲備溶液和稀釋系列(5步驟，2倍稀釋系列)。將儲備溶液與適當?shù)臏y定緩沖液在96孔板中混合，并在37℃下孵育10分鐘，然后在500nm下評價溶液。所測量的緩沖溶液的吸光度值通常為0.010至0.030。因此，考慮到要在給定濃度下可溶，ta溶液的背景校正吸光度必須小于0.030吸光度單位(δa＝a溶液-a空白<0.030)。測定每種溶液的背景校正吸光度值。攝取轉(zhuǎn)運蛋白抑制和底物測定使用穩(wěn)定表達各攝取轉(zhuǎn)運蛋白的cho、mdckii或hek293細胞進行攝取實驗。攝取轉(zhuǎn)運蛋白測定的參數(shù)示于表3中。對照細胞系、細胞培養(yǎng)以及鋪板信息總結(jié)在表4中。表3.攝取轉(zhuǎn)運蛋白分析的參數(shù)表4.對照細胞系、細胞培養(yǎng)和用于攝取轉(zhuǎn)運蛋白測定的鋪板的參數(shù)*細胞密度是指96孔板格式。在24孔板的情況下，對于所有轉(zhuǎn)運蛋白而言，鋪板的細胞數(shù)目為2×105。攝取轉(zhuǎn)運蛋白抑制實驗的實驗方法細胞在37℃±1℃下于95:5的空氣:co2氣氛中培養(yǎng)，并以表4所示的細胞數(shù)鋪板在標準96孔組織培養(yǎng)板上。在實驗之前，除去培養(yǎng)基，并用100μl的ph7.4的hk緩沖液(由sigma-aldrich、stlouis、mo的sigma化學(xué)品制備)洗滌細胞兩次。在37±1℃下，在含有探針底物和ta或溶媒對照(水)的50μl的hk緩沖液(ph7.4)中進行攝取實驗。實驗后，將細胞用冷的冰、100μl的hk緩沖液洗滌兩次，并用50μl的0.1m的naoh(在oatp1b3的情況下是在5％sds中的1mm的cacl2)溶解。通過使用485nm和520nm分別作為激發(fā)和發(fā)射波長測量熒光來測定fluo-3轉(zhuǎn)運(oatp1b3)。通過測量每個孔中的等份試樣(35μl)的液體閃爍計數(shù)，從而測定放射性標記的探針底物轉(zhuǎn)運。探針底物在對照細胞中的攝取為所有數(shù)據(jù)點提供背景活性值。沒有ta或參考抑制劑的孵育(僅溶劑)提供100％的活性值。參考抑制劑用作抑制的陽性對照。用于攝取轉(zhuǎn)運蛋白底物實驗的實驗方法細胞在37℃±1℃下于95:5的空氣:co2氣氛中如表4所示進行培養(yǎng)，并以2×105細胞/孔鋪板到標準的24孔組織培養(yǎng)板上。在兩個孵育時間點(2和20分鐘)和ta的兩個濃度(1和10μm)下使用過量表達各自攝取轉(zhuǎn)運蛋白的細胞和對照細胞來測定ta的攝取，以確定ta是否被主動地攝取到細胞中。為了確認相互作用，在各個轉(zhuǎn)運蛋白的已知抑制劑的存在下測定ta的轉(zhuǎn)運蛋白特異性攝取。在實驗前，取出培養(yǎng)基，用300μl的hk緩沖液(ph7.4)(由sigma化學(xué)品制造)洗滌細胞兩次。通過加入300μl含有ta的hk緩沖液并在37±1℃下孵育來測量ta進入細胞中的細胞攝取。通過除去含有ta的hk緩沖液猝滅反應(yīng)，并用300μl的hk緩沖液洗滌細胞兩次。通過加入300μl的meoh:h2o(2:1)將細胞溶解，并在4±1℃下孵育20分鐘。通過lc-ms/ms測定細胞溶解物中ta的量。使用用于蛋白質(zhì)測定的bca試劑盒(sigma-aldrich，stlouis，mo，usa)對每個孔中的蛋白質(zhì)的量進行定量。探針底物在對照細胞中的攝取為所有數(shù)據(jù)點提供背景活性值。無參考抑制劑(僅溶劑)的孵育提供100％的活性值。參考抑制劑用作抑制的陽性對照。相對活性的計算以cpm或rfu測定每個孔的易位探針底物的量。由以下公式計算相對活性：a：在轉(zhuǎn)染細胞中ta的存在下易位底物的量b：在對照細胞中ta的存在下易位底物的量c：在轉(zhuǎn)染細胞中溶劑存在下易位底物的量d：在對照細胞中溶劑存在下易位底物的量倍數(shù)累積值的計算倍數(shù)累積值定義為ta或探針底物攝取至轉(zhuǎn)染和對照細胞中的比率：upttrp：通過蛋白質(zhì)含量[pmol/mg蛋白質(zhì)]歸一化的轉(zhuǎn)染細胞中ta或探針底物的累積量uptctl：通過蛋白質(zhì)含量[pmol/mg蛋白質(zhì)]歸一化的對照細胞中ta或探針底物的累積量如果倍數(shù)累積>2并且可以被已知的轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑抑制，可認為ta是相應(yīng)轉(zhuǎn)運蛋白的底物。數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計使用microsoftexcel2010(microsoftcorporation，redmond，wa)進行基本數(shù)據(jù)處理，使用graphpadprism5.0(graphpadsoftwareinc.，sandiego，ca)進行曲線擬合和反應(yīng)參數(shù)的測定。在攝取轉(zhuǎn)運蛋白抑制測定中，如果適用，則計算ic50(μm)。ic50定義為抑制最大活性50％所需的ta濃度。ic50值來自四參數(shù)對數(shù)方程(log(抑制劑)相對于響應(yīng)-可變斜率)；使用非線性回歸將曲線擬合到相對活性對ta濃度的圖。除非另有說明，否則頂部(最大響應(yīng))和底部(最大抑制響應(yīng))值分別不限于100和0的常數(shù)值。結(jié)果攝取轉(zhuǎn)運蛋白測定結(jié)果1)攝取轉(zhuǎn)運蛋白抑制測定的結(jié)果-見圖1(oatp1b1)、圖2(oatp1b3)、圖3(oat1)、圖4(oat3)和圖5(oct2)。2)攝取轉(zhuǎn)運蛋白底物測定的結(jié)果-見圖6(oat1)、圖7(oat3)和圖8(oct2)。表5.所計算的來自攝取轉(zhuǎn)運蛋白抑制測定的反應(yīng)參數(shù)na：不適用nio：沒有觀察到相互作用表6.所計算的來自阿瑞洛莫的攝取轉(zhuǎn)運蛋白底物可行性測定的反應(yīng)參數(shù)實施例2：含有阿瑞洛莫的控釋制劑的開發(fā)、制備、釋放測試和穩(wěn)定性研究本研究的目的是開發(fā)一種易于吞咽的阿瑞洛莫口服劑型，其具有可接受的感官特征并可緩釋。評價了以提供多顆粒形式的藥物物質(zhì)的控釋的可替代方法，該多顆粒形式包括包含具有和不具有涂層作為溶解阻滯劑的小型片劑，以及用控釋層涂覆的載藥珠粒或小球。藥物(阿瑞洛莫)外觀為白色，輕盈蓬松。它表現(xiàn)出流動性質(zhì)差，并且是“粘性的”。測得堆密度為0.214g/cm3，carr指數(shù)為44.4％，表明流動非常差。在250次振實之后，測得振實密度為0.386g/cm3。小型片劑總共研究了9個制劑混合物，總結(jié)如下：hpmc小型片劑：混合物1、2和3在基質(zhì)中含有各種比率的hpmc和淀粉；hpmc/ec小型片劑：混合物4和5在基質(zhì)中含有各種比率的hpmc、淀粉和ec；蠟基質(zhì)：制備了共4個含有蠟質(zhì)基質(zhì)(濃度為30％w/w或40％w/w的二山崳酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯)的混合物。當使用蠟質(zhì)基質(zhì)時，不能成功地制備小型片劑。表7-使用這些參數(shù)進行了整個溶出測試：溶出裝置usp2漿葉速度100rpm溶解體積1000ml溶出介質(zhì)uspph6.8的磷酸鹽緩沖液或0.1m的hcl溶出溫度37℃樣品體積5mlhpmc和hpmc/ec小型片劑將hpmc包括在小型片劑基質(zhì)中，以研究其使藥物從小型片劑延遲釋放的能力，因此其本身作為控釋基質(zhì)。所有混合物容易地流入片劑料斗，并成功壓制成2mm的小型片劑，表明流動性合適。沒有觀察到可見的頂裂或分層跡象。表8-小型片劑重量和硬度測定：表9-hpmc小型片劑基質(zhì)的阿瑞洛莫含量數(shù)據(jù)是等同于n＝10的小型片劑的重量。表10-溶解的阿瑞洛莫劑量的百分比**溶解的百分比是基于混合物未涂層的分析值，而不是混合物的理論含量。對于hpmc小型片劑混合物，沒有觀察到溶出曲線的明顯不同，并且hpmc基質(zhì)本身不具有控釋基質(zhì)的作用，因為沒有觀察到延遲釋放的跡象。操控基質(zhì)內(nèi)淀粉的濃度，制備在小型片劑基質(zhì)中含有5％w/w或10％w/w的乙基纖維素的兩種混合物。兩種混合物容易地流入片劑料斗，并成功壓制成2mm的小型片劑，沒有觀察到可見的頂裂或分層跡象。表11-hpmc/ec混合物的小型片劑重量和硬度測定：混合物乙酸纖維素(ec)/淀粉比重量(mg)硬度(kp)45％w/wec/15％w/w淀粉7.91(rsd6.95％)2.34(51.87％)510％w/wec/20％w/w淀粉8.01(rsd3.53％)2.02(37.44％)表12-hpmc/ec小型片劑基質(zhì)的阿瑞洛莫含量：混合物乙酸纖維素(ec)/淀粉比平均含量(％w/w)理論值％45％w/wec/15％w/w淀粉18.297.1510％w/wec/20％w/w淀粉18.196.5數(shù)據(jù)是等同于n＝10的小型片劑的重量。表13-溶解的阿瑞洛莫劑量的百分比：*溶解的百分比是基于混合物未涂覆的測定值，而不是混合物的理論含量。在hpmc/ec小型片劑混合物中沒有觀察到溶出曲線的明顯不同；在包括ec之后，釋放曲線沒有明顯變化，與濃度無關(guān)。涂覆的hpmc和hpmc/ec小型片劑混合物1至混合物4的溶出曲線顯示為相當?shù)?；因此，首先完成混合?的涂覆實驗。采用以下涂覆方法：使用水基ec分散體(sureleasetm)至5％、10％和20％的重量增加；使用溶劑基ec涂層至5％、10％和20％的重量增加；使用水基聚甲基丙烯酸酯基分散體(eudragitne30dtm)至5％、10％和20％的重量增加。將適當?shù)目蒯屚繉邮謩油扛仓列⌒推瑒┲了谕闹亓吭黾?。采用兩階段方法，因此，根據(jù)獲得的溶出數(shù)據(jù)，將hpmc/ec混合物(混合物1-4)匯集，并使用水基ec分散體(sureleasetm)涂覆，之后進行密封涂覆至5％、10％和20％的重量增加。涂覆后，對小型片劑進行溶出分析。表14-溶解的具有水基乙基纖維素涂層(n＝1)的阿瑞洛莫劑量的百分比(基于未涂層的測定)溶出曲線如圖9所示。表15-溶解的具有溶劑基乙基纖維素涂層(n＝1)的阿瑞洛莫劑量的百分比(基于未涂層的分析)：溶出曲線如圖10所示。用ec涂覆hpmc小型片劑導(dǎo)致藥物從基質(zhì)的受控釋放，并且隨著重量增加的增加觀察到更大的延遲。這與涂層溶液/分散體的組成(即水基或溶劑基)無關(guān)。對于水基涂層，ec涂層至5％w/w的重量增加導(dǎo)致在30分鐘后釋放13.9％的藥物，而溶劑基涂層釋放9％的藥物。涂層具有5％w/w的重量增加后，在3小時釋放大約85％的藥物，對于水基ec涂層，觀察到84.9％的藥物釋放，而對于溶劑基ec涂層，觀察到82.2％的藥物釋放。在涂覆至10％w/w的重量增加后，觀察到更大的釋放延遲。在3小時，對于10％w/w重量增加的ec水基和溶劑基ec涂層，分別觀察到60.2％和69.5％的藥物釋放。涂覆至20％w/w的重量增加導(dǎo)致水基和溶劑基涂層之間的不同數(shù)據(jù)。對于水基ec涂層，在6小時后釋放出73.6％的藥物，觀察到的溶劑基涂層的值為96.9％。溶出曲線的變化可歸因于涂層完整性的變化，層內(nèi)的任何裂紋或裂縫將使藥物能夠從小型片劑基質(zhì)中釋放。用聚甲基丙烯酸酯基分散體(eudragitne30d)涂覆小型片劑不成功，所產(chǎn)生的小型片劑在涂覆之后是軟的，并且隨后分解。通過自動glatt工藝涂覆小型片劑?；谑謩油扛矓?shù)據(jù)和未涂覆的hpmc/ec小型片劑的溶出數(shù)據(jù)，匯聚混合物4和混合物5以提供足夠的小型片劑，以使用裝有微型試劑盒的mini-glatt進行涂覆。在用水基ec分散體(sureleasetm)涂覆之前，施加密封涂層。這是為了防止小型片劑基質(zhì)在涂覆過程中的溶脹。將密封涂層(20％w/whpmc)涂覆至5％的重量增加。在密封涂層之后，將控釋涂層(sureleasetm)施加至5％、10％和20％的重量增加。根據(jù)表7中的參數(shù)對所得的小型片劑進行溶出測試，示出了在密封和控釋涂層之后小型片劑的溶出曲線。包衣小型片劑的溶出結(jié)果。用ec涂覆hpmc/ec小型片劑導(dǎo)致藥物從基質(zhì)的受控釋放，隨著重量增加的增大觀察到更大的延遲。在60分鐘時，在涂層至5％w/w的重量增加之后，釋放了46.0％的藥物；與之相比，在涂層至10％和20％的重量增加之后，釋放了27.1％和1.1％的藥物。數(shù)據(jù)是n＝2分析的平均值。表16-溶解的阿瑞洛莫劑量的百分比(基于未涂覆的測定)：涂覆至5％w/w重量增加后，在3小時釋放了95％的藥物，與手動涂覆后獲得的數(shù)據(jù)相當。在涂覆至10％重量增加后獲得相當?shù)臄?shù)據(jù)，其中在200分鐘釋放出93.6％的藥物。涂覆至20％的重量增加未導(dǎo)致藥物在23小時內(nèi)全部釋放，其中釋放出56.3％的藥物。盡管涂覆至20％的重量增加顯示出延緩了藥物釋放的延遲，但溶解浴中各個小型片劑表現(xiàn)出不同的行為。分析了總共10個小型片劑，對于5個小型片劑，涂層被溶解介質(zhì)滲透，導(dǎo)致hpmc基質(zhì)溶脹，ec涂層裂開并釋放藥物。相比之下，剩余的小型片劑的涂層沒有被滲透，并且沒有發(fā)生片劑核的溶脹和涂層的開裂，并且沒有觀察到藥物釋放?；谠摂?shù)據(jù)，在250ml溶出介質(zhì)中完成了一個修改的溶出試驗，每個溶出容器分析n＝1個小型片劑，n＝6個樣品，所有其他溶出參數(shù)如表7所定義。結(jié)果總結(jié)-包衣小型片劑。根據(jù)獲得的數(shù)據(jù)，可以推斷出關(guān)于包衣小型片劑的以下結(jié)論：使用水基ec分散體(sureleasetm)涂覆小型片劑導(dǎo)致藥物釋放的延遲，該延遲隨著涂層重量增加增大至10％重量增加而增大。使用水基聚甲基丙烯酸酯基分散體(eudragitne30dtm)涂覆小型片劑在手動涂覆之后不成功。在水基ec分散體(sureleasetm)之前使用密封涂層涂覆小型片劑導(dǎo)致藥物釋放的延遲，該延遲隨著涂層重量增加的增大而增大。在用水基ec分散體(sureleasetm)涂覆之前用密封涂層涂覆小型片劑之后，沒有觀察到小型片劑基質(zhì)溶脹的明顯跡象。平均溶出數(shù)據(jù)顯示均勻的藥物溶出，并且溶出曲線依賴于涂層的完整性。包衣小球目的是使用兩種不同的內(nèi)核(糖和微晶纖維素)和不同涂層材料(水性乙基纖維素、溶劑基乙基纖維素和水性聚丙烯酸分散體)來生產(chǎn)具有一系列溶出曲線的涂層小球。兩種類型的小球被認為是藥物層基底，可溶性糖球(sugletstm)和不溶性微晶纖維素球(vivapurtm)。采用1000/1180μm尺寸的糖球完成大部分小球制劑的開發(fā)工作，并完成了以下研究：使用非水基和水基乙基纖維素控釋涂層涂覆糖球(實驗六)；使用水基聚丙烯酸酯基分散體(eudragite30dtm)涂層涂覆糖球(實驗八)。評估了糖球數(shù)據(jù)，并基于該數(shù)據(jù)，使用提供控釋的方法涂覆微晶纖維素球(尺寸為710-1000μm)。采用這種理論，因為小球是允許藥物涂層的基底，因此對藥物的控釋特性沒有影響。因此，僅使用水基乙基纖維素控釋涂層涂覆微晶纖維素球。所采用的小球涂覆工藝對于小球變體和所有的控釋涂覆溶液/分散體是相同的。其是多級工藝(參見圖13)。在下表中描述了所有制劑采用以達到4％w/w(10mg/劑量)的藥物負載的小球組成。首先以5％w/w涂覆來施加控釋涂層，隨后移出樣品，完成涂覆至20％w/w的重量增加，獲得100％w/w的最終產(chǎn)品組成。以mg/單位計的最終濃度因為未施加薄膜涂層而略低。在涂覆工藝之前制備以下涂覆溶液/分散體：藥物涂層溶液：制備100g含有4％w/w藥物和5％w/whpmc的溶液。密封涂層：根據(jù)制造商的說明書制備100g含有3％w/w至5％w/w涂層固體的分散體?？蒯屓芤海和ㄟ^用水將60g的sureleasetm添加至100g，制備100g含有15％w/w涂層固體(sureleasee-7-19040tm)的溶液。薄膜涂層：根據(jù)密封涂層制備。表17使用裝有微型試劑盒和wurster柱的mini-glate并使用0.5μm噴霧嘴對小球進行底部噴涂。將小球加溫10分鐘，然后加入藥物涂層溶液，以達到14％w/w的重量增加，入口空氣溫度為50℃至60℃、入口空氣壓力為0.55巴，霧化空氣壓力為0.72巴，并且一旦施加足夠的涂層，涂覆液的遞送速率從最初0.42g/min升至0.94g/min。隨后采用前述參數(shù)并以相當?shù)乃俾适┘用芊馔繉樱赃_到1％w/w的重量增加。采用相同的涂覆參數(shù)，將控釋涂層施加至5％w/w的重量增加，移出小球樣品，并施加額外的涂覆溶液以獲得10％w/w和20％w/w的重量增加。僅采用所述的相同參數(shù)，將最終的薄膜涂層施用于具有20％w/w的重量增加的控釋涂層的小球。包衣珠的評價：基于乙基纖維素的方法。將市售的ec(sureleasetme-7-19040)水性分散體用于試驗，而不是基于溶劑的方法。采用所述方法，施加ec以實現(xiàn)5％w/w、10％w/w和20％w/w的重量增加。這種涂覆方法被用于糖球和mcc球，然而由于有限的可用性，使用mcc球時，涂覆至20％w/w的重量增加未能實現(xiàn)。糖球的溶出測試顯示在施加ec控釋涂層之后釋放延遲，隨著涂層濃度增高，觀察到更大的延遲(圖14)。這與所使用的溶出介質(zhì)無關(guān)。在涂覆至5％w/w的重量增加后，當采用ph6.8的緩沖液時，在4小時后釋放53.7％的藥物，與之相比，當使用0.1mhcl時，釋放46.9％的藥物(圖14和15)。表18-在ph6.8的磷酸鹽緩沖液中溶解的阿瑞洛莫劑量的百分比(基于未涂覆的測定)在涂覆至10％w/w的重量增加后獲得相當?shù)臄?shù)據(jù)。當使用0.1mhcl時，沒有劑量傾瀉的證據(jù)，并且根據(jù)獲得的數(shù)據(jù)，ph6.8的溶出介質(zhì)將用于所有后續(xù)測試。見圖15。表19-在0.1mhcl中溶解的阿瑞洛莫劑量的百分比(基于未涂覆的測定)：也觀察到藥物從mcc小球的延遲釋放(圖16)，其中當施加控釋涂層在5％w/w和10％w/w之間時，涂層厚度越大，延遲越大。在涂覆至5％w/w重量增加后，在4.5小時釋放56.4％的藥物，并且在23小時后釋放100.4％的藥物。相比之下，在4.5小時后釋放33.5％的藥物，并且在23.5小時后觀察到釋放82.5％的藥物(圖15)。表20-mcc小球在ph6.8的磷酸鹽緩沖液中溶解的阿瑞洛莫劑量的百分比(基于未涂覆的測定)：見圖16?；讷@得的數(shù)據(jù)，當比較糖球與mcc小球時，觀察到釋放速率似乎不同，mcc小球表現(xiàn)出較慢的釋放。與1000-1100μm的糖球相比，mcc小球的尺寸(710-1000μm)較小，因此它們具有較大的表面積，因此可以預(yù)期更快的釋放?；跀?shù)據(jù)，對于ec控釋涂層可以推斷出以下結(jié)論：糖球和微晶纖維素球成功地負載藥物。用5％乙基纖維素層涂覆小球獲得以下結(jié)果：對于糖球，在4小時后釋放53.8％的藥物；對于mcc小球，在4.5小時后釋放56.4％的藥物。用10％乙基纖維素層涂覆小球獲得以下結(jié)果：對于糖球，在4小時后釋放31.3％的藥物；對于mcc小球，在4.5小時后釋放33.5％的藥物。包衣珠的評價：基于ec/hpmc方法和基于聚(甲基)丙烯酸酯方法?？梢园凑丈鲜龌趀c的方法進行評價。實施例3：阿瑞洛莫的hme-顆粒緩釋評價了阿瑞洛莫的緩釋制劑的熱熔擠出(hme)的各種溶出釋放速率。目的：為了開發(fā)阿瑞洛莫在888中的緩釋制劑，并評價將高含量阿瑞洛莫摻入到888基質(zhì)中并制備可用作膠囊或小藥囊填充物的不同粒徑的粉末的實用性。研究方法將評價藥物負載和粒徑對藥物溶出曲線的影響。通過熱熔擠出成功制備了33、50和66wt％阿瑞洛莫的阿瑞洛莫/888制劑，并使其經(jīng)受尺寸減小以通過篩分產(chǎn)生離散的粒徑分布。觀察不到以這種方式生產(chǎn)的顆粒的降解。使粒徑為710-500、110-710和≥1000μm的顆粒在ph6.8的磷酸鹽緩沖溶液中進行溶出測試，其顯示阿瑞洛莫的各種緩釋曲線。發(fā)現(xiàn)釋放速率取決于粒徑和阿瑞洛莫濃度。隨后通過sem對顆粒經(jīng)受溶出進行分析，表明形成了多孔結(jié)構(gòu)，這與形成曲折路徑的釋放機制(通過阿瑞洛莫的溶解并剩下不溶于水的888基質(zhì)形成)一致。通過熱熔擠出生產(chǎn)制劑使用thermoscientificpharma11同向旋轉(zhuǎn)雙螺桿擠出機通過熱熔擠出定向生產(chǎn)888(c888)中的33、50和66wt％的活性物質(zhì)的阿瑞洛莫制劑，以由阿瑞洛莫/c888粉末混合物制備固體產(chǎn)物。hme制劑的組成詳述于表21(待擠出的50g批料的制劑組成)：選擇1.4-1.6g/min的原料到擠出機的標稱進料速率。基于以前的發(fā)現(xiàn)和文獻，選擇100rpm的擠出螺桿速度。將擠出機的加熱特征設(shè)定為表22中詳細示出的設(shè)置：表22.用于生產(chǎn)全部擠出混合物的熱熔擠出機的加熱設(shè)置在用于所有三種混合物的擠出過程中觀察到以下處理輸出參數(shù)：-熔融壓力為0-8巴；-熔融溫度為67-69℃；-儀器扭矩為11-12％。所有的擠出劑量強度都是柔軟/有韌性的，直接從熱熔融擠出模具中流出；冷卻至室溫時，其為白色、蠟質(zhì)和脆性固體。從擠出機收集各種束長度的束，其長度從5至20cm之間變化。通過熱熔擠出生產(chǎn)的束放入小型手動攪拌器中，并經(jīng)受5×1秒的研磨脈沖，散置5秒冷卻時間。然后將研磨材料倒入由以下網(wǎng)篩組成的篩堆上：1000μm、710μm和500μm。它們以垂直方向定向，堆頂部是最大的網(wǎng)篩直至堆底部的最小網(wǎng)篩。將金屬收集板放置在底部網(wǎng)篩上以收集低于500μm的顆粒。通過以這種方式定向網(wǎng)篩，獲得以下篩分分級：<500μm、710-500μm、1000-710μm和≥1000μm。這些篩分分級的產(chǎn)率如下表23所示：隨著阿瑞洛莫含量的增加，細材料(低于500μm)的分級也增加，并伴隨著較大材料(大于1000μm)的量的減少。對于中等粒徑(1000-710μm)進行相關(guān)物質(zhì)的測定以研究在顆粒加工過程中發(fā)生的阿瑞洛莫的任何降解，其結(jié)果如下表24所示：在任何所分析的樣品中都沒有觀察到大于0.05％樣品面積的相關(guān)物質(zhì)。顆粒的ir顯微鏡。使用紅外(ir)顯微鏡來表征顆粒表面。對于33wt％顆粒(710-500μm)、50wt％顆粒(710-500μm)和66wt％顆粒(710-500μm)，記錄了5個顆粒的平均光譜。紅外光譜表明，在所有情況下，顆粒的表面主要是c888，表明通過熱熔擠出工藝已實現(xiàn)了阿瑞洛莫的良好覆蓋。當制劑中阿瑞洛莫的量增加時，在制劑表面觀察到的阿瑞洛莫的量也增加，如相關(guān)峰(約1590cm-1)的強度增加所證實的。這與當阿瑞洛莫含量增加時，c888對于阿瑞洛莫的覆蓋度減小是一致的，其結(jié)果可能是觀察到從水不溶性基質(zhì)中的溶出速率增大。研磨樣品在溶出前和溶出后的sem分析。除了<500μm分級粒徑之外，對于所有三種制劑強度和對于所有粒徑范圍為710-500μm、1000-710μm和≥1000μm的粉末材料進行掃描電子顯微鏡(sem)分析。在所有情況下，這些數(shù)據(jù)表明，研磨的擠出物主要呈現(xiàn)為連續(xù)起伏的表面并具有嵌入的和在表面上的分散的有角顆粒，這些顆粒與結(jié)晶阿瑞洛莫的存在一致。在進行溶出實驗后，對顆粒進行掃描電子顯微鏡(sem)分析。在所有情況下，有角顆粒(結(jié)晶阿瑞洛莫)已經(jīng)從顆粒表面溶出，留下多孔的水不溶性基質(zhì)。隨著阿瑞洛莫含量的增加，顆粒似乎變得更加多孔。這表明阿瑞洛莫能夠通過溶解離開c888基質(zhì)，從而形成曲折路徑，導(dǎo)致阿瑞洛莫的緩釋。溶出結(jié)果。對所有顆粒進行溶出實驗。觀察到阿瑞洛莫的初始溶出速率隨著阿瑞洛莫負載wt％的增加而增大，其中66wt％顯示最快的初始溶出速率，且33wt％顯示最慢的初始溶出速率。還可以看出，溶出速率取決于粒徑分級，其中500-770μm的粒徑分級顯示最快的溶出速率，且≥1000μm的粒徑分級顯示最慢的溶出速率。見圖17。表25：710-500μm的粒徑范圍的各個數(shù)據(jù)：表26.1000-710μm的粒徑范圍的各個數(shù)據(jù)：表27.≥1000μm的粒徑范圍的各個數(shù)據(jù)：實施例4：阿瑞洛莫的控釋制劑的體內(nèi)試驗根據(jù)本發(fā)明的改性釋放制劑用1種測試物(阿瑞洛莫)以5路徑交叉研究方式在雄性小型豬popk中進行了研究：1為目前的制劑和4個為改性制劑。在uk的charlesriver實驗室進行了活體研究，以非glp標準進行。劑量水平待確認。n＝2只小型豬/情況(共10只小型豬)，雄性小型豬。使動物在研究之前禁食。時間點po：0(施用前)、25分鐘、45分鐘、1、2、4、6、8、12和24小時(10次抽血)。在收集后通過離心盡可能快地產(chǎn)生血漿，并將所得血漿儲存在約-80℃，直到在干冰上運輸?shù)絰enogesisltd.，以便在獨立的方法下進行定量生物分析。通過lc-ms/ms對來自該研究的所有血漿樣品進行定量生物分析(100個研究樣品，加上所需的劑量分析和空白)。通過蛋白質(zhì)沉淀制備血漿樣品。單獨精確稱量(至0.01mg)std和qc的研究化合物?？梢允褂贸Ｒ?guī)方法測定平均cmax值和auc，參見例如cudkowiczetal.,muscle&nerve,july2008,p.837-844。可以如ep2481400b1所述測定auc、tmax和cmax。當前第1頁12當前第1頁12