本發(fā)明涉及含化合物(s)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其藥學上可接受鹽的新分散片。
發(fā)明背景
磷脂酰肌醇3-激酶(“pi-3激酶”或“pi3k”)包括廣泛表達的脂質激酶家族，其作為細胞表面受體下游關鍵信號轉導因子和細胞代謝及生存關鍵調節(jié)因子起作用。
兩種1類pi3k中，1a類pi3k是異二聚體，由催化p110亞基(α，β，δ同種型)與調節(jié)亞基組成型連接構成，后者可以是p85α、p55α、p50α、p85β或p55γ。這些催化p110亞基(α，β，δ同種型)由人中的3個基因(pik3ca、pik3cb和pik3cd)編碼。1b類pi3k有一個家族成員，即由催化p110γ亞基與兩個調節(jié)亞基p101或p84之一連接構成的異二聚體。p85/55/50亞基的模塊結構域包括src同源(sh2)結構域，其在活化受體和胞質酪氨酸激酶上的特定序列情況下結合磷酸酪氨酸殘基，引起1a類pi3k活化和定位。1b類pi3k，以及一些情況下的p110β，被g蛋白偶聯受體直接活化，所述受體結合多樣化的肽和非肽配體庫(stephens等,cell89:105(1997))；katso等,annu.rev.celldev.biol.17:615-675(2001))。因此，所得i類pi3k的磷脂產物連接上游受體與下游細胞活性，包括增殖、存活、趨化性、細胞運輸、移動、代謝、炎癥和過敏反應、轉錄與翻譯(cantley等,cell64:281(1991)；escobedo和williams,nature335:85(1988)；fantl等,cell69:413(1992))。
pi3k失調是與人類癌癥和增生性疾病相關的最常見失調之一((parsons等,nature436:792(2005)；hennessey等,naturerev.drugdisc.4:988-1004(2005))。腫瘤抑制基因pten在肌醇環(huán)3’位使磷脂酰肌醇脫磷酸且由此拮抗pi3k活性，其在多種腫瘤中功能性缺失。已在數種人類癌癥中證實p110α同種型(pik3ca)基因得到擴增且其基因產物的蛋白表達提高。已在人類癌癥中描述過上調p85-p110復合體的p85α突變和易位。最后，激活下游信號通路的pik3ca中的體細胞錯義突變已以顯著頻率被描述于廣泛多樣的人類癌癥中，包括32％結直腸癌、27％成膠質細胞瘤、25％胃癌、36％肝細胞癌和18-40％乳腺癌。
(s)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)是一種特定的2-甲酰胺環(huán)氨基尿素衍生化合物，其有效地選擇性靶向1a類pi3k的alpha(α)-同種型。此化合物具有以下化學結構：
(下文的“化合物i”)。化合物i已在針對攜帶pik3ca基因改變的晚期實體惡性腫瘤患者的i期臨床試驗單藥劑治療中顯示有臨床功效。截至2014年3月10日，在131名就放射性反應可評估的患者中，15名帶有pik3ca-改變的實體瘤患者對化合物i治療有部分應答，以及60名患者疾病穩(wěn)定，如實體瘤應答評價標準(recist)指南1.0版標準所定義(therassep.等,“實體瘤治療應答評估的新指南(newguidelinestoevaluatetheresponsetotreatmentinsolidtumors)”,jncinationalcancerinst.(2000),2(3):205-216.)。此外，化合物i已在pik3ca-突變或擴增的腫瘤異種移植模型，如乳腺癌、頭頸癌和卵巢癌，中顯示體內劑量依賴性抗腫瘤活性。目前，正在一項與西妥昔單抗聯合治療有復發(fā)或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌的患者的ib/ii期臨床試驗中評估化合物i(nct01602315)。
根據年齡、患者狀況、給藥模式和疾病類型，化合物i或其藥學上可接受鹽在成人或兒童中以約1-6.5mg/kg的有效日劑量口服給藥。在70kg體重成年患者中，化合物i或其藥學上可接受鹽以約70mg-455mg日劑量口服給藥?；衔飅或其藥學上可接受鹽目前由患者吞咽一或多個片劑進行每日一次或兩次口服給藥。這些劑型提供該藥劑的有效給藥，便于給藥并且穩(wěn)定。然而，對于某些患者群，以固體片劑形式口服給予藥物是不理想或不切實際的。特別是，兒童、老年患者和頭頸癌患者可能無法方便地吞咽這類片劑。對于這些患者，通常理想的是或必須提供替代劑型或替代的給藥方法。
已令人驚奇地發(fā)現化合物i或其藥學上可接受鹽可配制成具有高載藥量(如約5％-50％，優(yōu)選約35％-45％，重量基于片劑總重量)的本發(fā)明新分散片形式，其在5分鐘或更短，優(yōu)選3分鐘或更短時間內分散于水介質，并生成能通過標稱網孔710μm的分離篩的均勻分散液。此新分散片還使化合物i或其藥學上可接受鹽能夠方便安全地以化合物i的藥理活性日劑量給藥于有吞咽困難的患者。
技術實現要素：
本發(fā)明提供分散片，其包含(a)(s)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其藥學上可接受鹽，其量是基于片劑總重量的約5％-50％，(b)至少一種崩解劑，其總量是基于片劑總重量的約1％-25％，(c)至少一種粘合劑，其總量是基于片劑總重量的約1％-20％，(d)至少一種潤滑劑，其總量是基于片劑總重量的約1％-15％，和可選的(e)一種或多種額外藥學上可接受賦形劑，前提是所述額外藥學上可接受賦形劑不是磷酸三鈣、無水磷酸氫鈣、二水合磷酸氫鈣或三氯蔗糖。
優(yōu)選地，本發(fā)明分散片包括具有內相和外相的顆粒，其中內相包括(s)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其藥學上可接受鹽、至少一種崩解劑、至少一種粘合劑和可選的額外賦形劑，其中外相包括至少一種崩解劑、至少一種潤滑劑和可選的額外賦形劑，前提是內相或外相中的所述額外藥學上可接受賦形劑不是磷酸三鈣、無水磷酸氫鈣、二水合磷酸氫鈣或三氯蔗糖。
在一個實施方式中，本發(fā)明涉及分散片，其包含(a)(s)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其藥學上可接受鹽，其量是基于片劑總重量的約5％-50％，(b)羧基乙酸淀粉鈉，其量是基于片劑總重量的約2％-12％，(c)低取代羥丙基纖維素，其量是基于片劑總重量的約1％-10％，和(d)硬脂酰富馬酸鈉，其量是基于片劑總重量的約1％-7％，以及可選的(e)一種或多種額外藥學上可接受賦形劑，前提是所述額外藥學上可接受賦形劑不是磷酸三鈣、無水磷酸氫鈣、二水合磷酸氫鈣或三氯蔗糖。
在一個實施方式中，本發(fā)明涉及分散片，其包含(a)(s)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其藥學上可接受鹽，其量是基于片劑總重量的約35％-45％，(b)羧基乙酸淀粉鈉，其量是基于片劑總重量的約5％-10％，(c)低取代羥丙基纖維素，其量是基于片劑總重量的約1％-3％，和(d)硬脂酰富馬酸鈉，其量是基于片劑總重量的約3％-5％，以及可選的(e)一種或多種額外藥學上可接受賦形劑，前提是所述額外藥學上可接受賦形劑不是磷酸三鈣、無水磷酸氫鈣、二水合磷酸氫鈣或三氯蔗糖。
在一個實施方式中，本發(fā)明的分散片通過以下方式向患者，如患有增生性疾病(如癌)的兒童或成人，施用：(i)使所述片劑接觸可攝取液體，(ii)允許片劑分散于可攝取液體形成分散混合物，如在5分鐘或更短時間內，優(yōu)選3分鐘或更短，和(iii)咽下分散混合物。
在一個實施方式中，本發(fā)明的分散片可通過以下方式給予需要其的患者：(i)使所述片劑接觸可攝取液體，(ii)允許片劑分散于可攝取液體形成分散混合物，如在5分鐘或更短時間內，優(yōu)選3分鐘或更短，和(iii)采用或通過飼管，優(yōu)選胃管(g管)或peg(經皮內鏡下胃造瘺)管，向所述患者給予所述分散混合物。
一方面，本發(fā)明涉及生產本發(fā)明分散片的工藝，包括
(a)經以下形成有內相和外相的顆粒：
(i.)濕法?；瘍认?，其包含(s)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其藥學上可接受鹽，其量是基于片劑總重量的約5％-50％，至少一種崩解劑，其總量是基于片劑總重量的約1％-15％，至少一種粘合劑，其總量是基于片劑總重量的約1％-20％，和可選的任何額外藥學上可接受賦形劑；
(ii.)向步驟(a)(i.)形成的內相加入至少一種崩解劑和可選的任何額外藥學上可接受賦形劑，所述崩解劑總量是基于片劑總重量的約1％-10％，并混合；和
(iii.)向步驟(a)(ii.)形成的混合物加入至少一種潤滑劑，其總量是基于片劑總重量的約1％-15％，并混合；和
(b)通過壓縮步驟(a)(iii.)所得混合物來形成分散片，
前提是步驟(a)(i.)或(a)(ii.)所述任何額外藥學上可接受賦形劑不是磷酸三鈣、無水磷酸氫鈣、二水合磷酸氫鈣或三氯蔗糖。應理解步驟(a)(ii)和(a)(iii)形成顆粒外相。在一個實施方式中，所述工藝還包括將薄膜包衣應用于片劑的步驟。
在一個實施方式中，本發(fā)明涉及本發(fā)明分散片，其用于治療或防止增生性疾病優(yōu)選癌。
在一個實施方式中，本發(fā)明涉及本發(fā)明分散片在治療或防止增生性疾病，優(yōu)選癌，中的應用。
在一個實施方式中，本發(fā)明涉及本發(fā)明分散片在生產治療或防止增生性疾病，優(yōu)選癌，的藥物中的應用。
在一個實施方式中，本發(fā)明涉及治療或防止增生性疾病的方法，包括向需要其的患者給予一片或多片本發(fā)明分散片，所述分散片共同包括治療有效量的化合物i或其藥學上可接受鹽。
在一個實施方式中，本發(fā)明還涉及含本發(fā)明所述分散片的藥物包裝和指導口服給藥一片或多片化合物i或其藥學上可接受鹽的分散片的印刷說明書。
發(fā)明詳述
本文提供分散片，其包含(a)(s)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其藥學上可接受鹽，其量是基于片劑總重量的約5％-50％，(b)至少一種崩解劑，其總量是基于片劑總重量的約1％-25％，(c)至少一種粘合劑，其總量是基于片劑總重量的約1％-20％，(d)至少一種潤滑劑，其總量是基于片劑總重量的約1％-15％，和可選的(e)一種或多種額外藥學上可接受賦形劑，前提是所述額外藥學上可接受賦形劑不是磷酸三鈣、無水磷酸氫鈣、二水合磷酸氫鈣或三氯蔗糖。
“分散片”指未包衣或薄膜包衣片劑，其在給藥前分散于水介質如水、蘇打或果汁(例如或蔬菜汁)。
優(yōu)選地，本發(fā)明分散片包括有內相和外相的顆粒，其中內相包括(s)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其藥學上可接受鹽、至少一種崩解劑、至少一種粘合劑和可選的額外賦形劑，其中外相包括至少一種崩解劑、至少一種潤滑劑和可選的額外賦形劑，前提是內相或外相中的所述額外藥學上可接受賦形劑不是磷酸三鈣、無水磷酸氫鈣、二水合磷酸氫鈣或三氯蔗糖。
本發(fā)明提供含有化合物i或其藥學上可接受鹽作為活性成分的高載藥量分散片。化合物i或其藥學上可接受鹽存在的量是基于分散片總重量的約5％-50％，例如約10％-50％或20％-50％或30％-45％，優(yōu)選35％-45％。特別地，化合物i或其藥學上可接受鹽的含量范圍可以是基于分散片總重量的35％-45％，例如約36％-41％。
本文所用的某些術語如下所述。除非另有定義，本文所用的全部技術和科學術語具有與本發(fā)明所屬領域技術人員通常理解相同的含義。以下一般定義將用于本說明書，除非另有規(guī)定：
術語“包括”和“包含”在本文中以其開放式和非限制性意義使用，除非另有說明。
術語“一個”、“一種”、“所述”和在描述本發(fā)明的上下文(尤其是下列權利要求的上下文)中的類似術語應解釋為涵蓋單數和復數，除非本文另有說明或與上下文明顯矛盾。復數形式用于化合物、鹽等時，也指單一化合物、鹽等。
本文所用的術語“藥學上可接受”指在合理醫(yī)學判斷范圍內適于接觸對象如哺乳動物或人組織的那些化合物、材料、賦形劑、組合物和/或劑型，而沒有過度毒性、刺激、過敏反應和其它問題并發(fā)癥，并具有合理的效益/風險比。
術語“日劑量”指在任何單日或24小時段中給予特定患者的治療劑總劑量。
本文所用的術語“有效量”或“治療有效量”指足以使所需對象中活性、功能和反應的臨床顯著缺陷降低至少約15％，優(yōu)選至少50％，更優(yōu)選至少90％，以及最優(yōu)選地是防止該缺陷?；蛘?，有效量或治療有效量是相比疾病的基線臨床可觀察征兆和癥狀足以提供明顯改善的量。
術語“藥物組合物”在本文中定義成指含至少一種待給予對象如哺乳動物或人的活性成分的混合物或溶液，以預防或治療影響該對象的特定疾病或病癥。
“內相”指顆粒相或核心，包括活性成分(s)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其藥學上可接受鹽、至少一種崩解劑、至少一種粘合劑和可選的一種或多種額外藥學上可接受賦形劑。其也稱為內在相。
“外相”指至少一種崩解劑、至少一種潤滑劑和可選的一種或多種額外藥學上可接受賦形劑，其加入內相(顆粒)。其也稱為外部相。
“分散片總重量”指作為內和外相的片劑重量。
術語“約”或“大致”應表示在給定值或范圍的10％以內，更優(yōu)選5％以內。
術語“對象”指動物。所述動物通常是哺乳動物。例如，對象也指靈長類動物(如人)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在某些實施方式中，所述對象是靈長類動物。在其它實施方式中，所述對象是人。
本發(fā)明涉及分散片，其包含(a)(s)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其藥學上可接受鹽，其量是基于片劑總重量的約5％-50％，(b)至少一種崩解劑，其總量是基于片劑總重量的約1％-25％，(c)至少一種粘合劑，其總量是基于片劑總重量的約1％-20％，(d)至少一種潤滑劑，其總量是基于片劑總重量的約1％-15％，和可選的(e)一種或多種額外藥學上可接受賦形劑，前提是所述額外藥學上可接受賦形劑不是磷酸三鈣、無水磷酸氫鈣、二水合磷酸氫鈣或三氯蔗糖。
優(yōu)選地，本發(fā)明分散片包括有內相和外相的顆粒，其中內相包括(s)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其藥學上可接受鹽、至少一種崩解劑、至少一種粘合劑和可選的任何額外賦形劑，其中外相包括至少一種崩解劑和可選的任何額外賦形劑。
(s)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)(“化合物i”)是一種特定的2-甲酰胺環(huán)氨基尿素衍生化合物，其有效和選擇性靶向1a類pi3k的alpha(α)-同種型，并具有以下化學結構：
pct申請第wo2010/029082號描述了化合物i和其藥學上可接受鹽，所述申請通過引用全文納入本文，其制備方法描述于例如其中的實施例15?；衔飅優(yōu)選采用游離堿形式。
化合物i可在成人或兒童中以約1-6.5mg/kg的有效日劑量口服給藥。在70kg體重成人中，化合物i可以約70mg-455mg日劑量口服給藥，例如約200-400mg、或約240mg-400mg、或約300mg-400mg、或約350mg-400mg，采用單一劑量或多至每天4次的分開劑量。優(yōu)選地，化合物i以約350mg-約400mg日劑量口服給予70kg成人。
本發(fā)明涉及高載藥量分散片，含有化合物i作為活性成分?；衔飅存在的量是基于分散片總重量的約5％-50％，例如約10％-50％或約20％-50％或約30％-45％，優(yōu)選約35％-45％。特別地，化合物i的含量范圍可以是基于分散片總重量的約35％-45％，例如約36％-41％。
本發(fā)明分散片的合適崩解劑包括但不限于微晶纖維素、羧基乙酸淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈣、交聯聚乙烯吡咯烷酮(例如，以商品名
在本發(fā)明分散片中，崩解劑存在的總量是基于片劑總重量的約1％-25％，優(yōu)選約2％-12％，例如約5％-12％如約5-10％。
因此，崩解劑可以是羧基乙酸淀粉鈉，其存在的總量是基于片劑總重量的約2％-12％，優(yōu)選約5％-10％。崩解劑還可以是羧基乙酸淀粉鈉與低取代羥丙基纖維素的混合物，前者存在的總量是基于片劑總重量的約5％-10％，后者存在的總量是基于片劑總重量的約2％-5％。
在一個實施方式中，所述崩解劑是羧基乙酸淀粉鈉，其存在的總量是基于片劑總重的約2％-12％，優(yōu)選約5％-10％。
在一個實施方式中，所述崩解劑由羧基乙酸淀粉鈉和低取代羥丙基纖維素組成，前者存在的總量是基于片劑總重的約5％-10％，后者存在的總量是基于片劑總重的約2％-5％。
本發(fā)明分散片的合適粘合劑包括但不限于微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、淀粉1500、瓜爾豆膠、黃原膠、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鈉和其任何組合。優(yōu)選使用低取代羥丙基纖維素。
在本發(fā)明分散片中，粘合劑存在的總量是基于片劑總重量的約1％-20％，優(yōu)選約1％-10％，例如約2％-5％如約1％-3％。
優(yōu)選的粘合劑是低取代羥丙基纖維素。若存在，其存在的總量是基于片劑總重量的約1-10％，例如約2％-5％如約1％-3％。
在一個實施方式中，所述粘合劑是低取代羥丙基纖維素，其存在的總量是基于片劑總重量的約1-10％，例如約2％-5％如約1％-3％。
本發(fā)明分散片的合適潤滑劑包括但不限于硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸、氫化蓖麻油、硬脂酸鈣、硬脂酸鋁、peg4000-8000、滑石、單硬脂酸甘油酯、甘油二山崳酸酯(如市售獲自嘉法獅(gattefossé)，商品名為
在本發(fā)明分散片中，潤滑劑存在的總量是基于片劑總重量的約1％-約15％，優(yōu)選約1％-7％，例如約3％-6％如約3％-5％。
在一個實施方式中，所述潤滑劑是硬脂酰富馬酸鈉，其存在的總量是基于片劑總重量的約1％-7％，例如約3％-6％如約3％-5％。
本發(fā)明分散片可選包括一種或多種額外藥學上可接受賦形劑，前提是所述額外藥學上可接受賦形劑不是磷酸三鈣、無水磷酸氫鈣、二水合磷酸氫鈣或三氯蔗糖。額外可用于本發(fā)明的藥學上可接受賦形劑示例包括但不限于一種或多種稀釋劑，前提是所述稀釋劑不是磷酸三鈣、無水磷酸氫鈣或二水合磷酸氫鈣；助流劑；表面活性劑；掩味劑，前提是所述掩味劑不是三氯蔗糖，或其任何組合。
優(yōu)選地，本發(fā)明分散片還包括作為稀釋劑的額外藥學上可接受賦形劑，前提是所述稀釋劑不是磷酸三鈣、無水磷酸氫鈣或二水合磷酸氫鈣。本發(fā)明分散片的合適稀釋劑包括但不限于甘露醇(包括α、β和δ多晶型)、山梨醇、麥芽糊精、乳糖(如乳糖單水合物)、微晶纖維素、麥芽糖醇、木糖醇、淀粉(如玉米、玉蜀黍或稻)或其任何組合。
優(yōu)選的稀釋劑是甘露醇或微晶纖維素或者甘露醇和微晶纖維素的混合物。稀釋劑更優(yōu)選是δ多晶型甘露醇和/或微晶纖維素。
稀釋劑總量范圍可以是基于片劑總重量的約20％-70％，特別是例如約30％-60％，如約35％-55％，如約45％-55％，如約45％-50％。
在一個實施方式中，本發(fā)明分散片包括作為稀釋劑的額外藥學上可接受賦形劑，前提是所述稀釋劑不是磷酸三鈣、無水磷酸氫鈣或二水合磷酸氫鈣。
在一個實施方式中，所述稀釋劑是甘露醇或微晶纖維素。在一個優(yōu)選實施方式中，所述稀釋劑是甘露醇和微晶纖維素。在一個優(yōu)選實施方式中，所述稀釋劑是δ多晶型甘露醇和/或微晶纖維素。
在一個實施方式中，所述片劑包括作為稀釋劑的額外藥學上可接受賦形劑，其中所述稀釋劑存在的總量范圍是基于片劑總重量的約30％-60％，例如約35％-55％，如約45％-55％，如約50％-55％，且其中所述稀釋劑是甘露醇和微晶纖維素。
在一個實施方式中，所述片劑包括作為稀釋劑的額外藥學上可接受賦形劑，其中所述稀釋劑存在的總量范圍是基于片劑總重量的約30％-60％，例如約35％-55％，如約45％-55％，如約50％-55％，且其中所述稀釋劑是甘露醇和微晶纖維素，前者存在的總量范圍是基于片劑總重量的約30％-60％，例如約35％-55％，如約45％-55％，如約50％-55％，后者存在的總量范圍是基于片劑總重量的約25％-35％。
本發(fā)明分散片可包括作為助流劑的額外藥學上可接受賦形劑。本發(fā)明分散片的合適助流劑包括但不限于硅石、膠態(tài)二氧化硅(如無水膠態(tài)二氧化硅)、三硅酸鎂、粉狀纖維素、淀粉、滑石和其任何組合。
助流劑的總量范圍可以是基于片劑總重量的約0.1％-6％，尤其是約0.1％-4％，例如約0.1％-2.5％如約0.1-1.0％。
在一個實施方式中，本發(fā)明分散片包括作為助流劑的額外藥學上可接受賦形劑。
在一個實施方式中，所述片劑包括作為助流劑的額外藥學上可接受賦形劑，其中助流劑的總量范圍可以是基于片劑總重量的約0.1％-6％，尤其是約0.1％-4％，例如約0.1％-2.5％如約0.1-1.0％。
本發(fā)明分散片可包括作為表面活性劑的額外藥學上可接受賦形劑。本發(fā)明分散片的合適表面活性劑包括但不必須限于十二烷基硫酸鈉、季銨鹽、聚山梨醇酯、山梨聚糖酯、泊洛沙姆、維生素e聚乙二醇丁二酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、多庫酯鈉、卵磷脂和其任何組合。
表面活性劑的總量范圍可以是基于片劑總重量的約0.01％-4％，尤其是約0.05％-2.0％，例如約0.05％-1.0％。
在一個實施方式中，本發(fā)明分散片包括作為表面活性劑的額外藥學上可接受賦形劑。
在一個實施方式中，本發(fā)明分散片包括作為表面活性劑的額外藥學上可接受賦形劑，其中表面活性劑的總量范圍可以是基于片劑總重量的約0.01％-4％，，尤其是約0.05％-2.0％，例如約0.05％-1.0％。
本發(fā)明分散片可包括作為掩味劑的額外藥學上可接受賦形劑，前提是所述額外藥學上可接受賦形劑不是三氯蔗糖。掩味劑能是甜味劑、調味劑或其組合。
甜味劑能是選自以下的糖或糖取代物：乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、奇異果甜蛋白、紐甜、塔格糖、乙酰舒泛鉀、糖精鈉、阿斯巴甜、海藻糖、糖精或其組合。
調味劑是能提升組合物口味或香味的物質。合適的調味劑能選自標準參考書，例如《fenaroli香料成分手冊》(fenaroli'shandbookofflavoringredients),第3版(1995)。本發(fā)明分散片的合適調味劑包括但不限于(i.)天然調味料，其能用天然或合成試劑或其組合模仿，如杏仁、茴芹、蘋果、杏子、佛手柑、黑莓、黑醋栗、藍莓、可可、焦糖、櫻桃、肉桂、蔓越橘、桉樹、無花果、姜、葡萄、檸檬、甘草、青檸、麥芽、糖蜜、肉豆蔻、桃子、梨、薄荷、菠蘿、覆盆子、玫瑰、綠薄荷、草莓、橘子、茶、香草、鹿蹄草等和(ii)合成調味料，如蜜餞百果或泡泡糖口味。調味劑能單獨或作為2種或更多的組合使用。
基于本文描述以及本領域技術人員的經驗和知識，本領域技術人員可以就特別需要的分散片特性依照本發(fā)明選擇和使用一種或多種藥學上可接受賦形劑。另外，基于本文描述以及本領域技術人員的經驗和知識，本領域技術人員可以就特別需要的分散片特性依照本發(fā)明選擇各藥學上可接受賦形劑的絕對量和相對于本發(fā)明分散片中其它賦形劑的量。
應理解任何給定賦形劑可具備一種以上功能，如作為崩解劑、潤滑劑、粘合劑、稀釋劑、助流劑和/或表面活性劑。例如，在一個優(yōu)選實施方式中，低取代羥丙基纖維素同時用作崩解劑和粘合劑。
本發(fā)明分散片可以是未包衣的或薄膜包衣的。合適的薄膜包衣已知且市售可得或能根據已知方法制備。通常，薄膜包衣材料是親水聚合物，如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素等。薄膜包衣組合物可包括常規(guī)量的增塑劑以及乳濁劑和著色劑。通常，薄膜包衣材料以所述量應用從而提供范圍為片劑總重量約1％-約6％的薄膜包衣?？墒褂酶苫旌衔?，如卡樂康公司(colorconcorp.)制備的sepifilm或opadry混合物。這些產品是薄膜形成聚合物、乳濁劑、著色劑和增塑劑的單獨制備的干燥預混合物，所述混合物進一步加工成水性薄膜包衣懸液。
薄膜包衣可通過常規(guī)技術在合適涂布盤或流化床設備中應用，使用水和/或常規(guī)有機溶劑(如甲醇、乙醇、異丙醇)、酮(丙酮)等。
本發(fā)明分散片優(yōu)選未包衣。
在一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及分散片，其包含(a)(s)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其藥學上可接受鹽，其量是基于片劑總重量的約5％-50％，(b)羧基乙酸淀粉鈉，其量是基于片劑總重量的約2％-12％，(c)低取代羥丙基纖維素，其量是基于片劑總重量的約1％-10％，和(d)硬脂酰富馬酸鈉，其量是基于片劑總重量的約1％-7％，以及可選的(e)一種或多種額外藥學上可接受賦形劑，前提是所述額外藥學上可接受賦形劑不是磷酸三鈣、無水磷酸氫鈣、二水合磷酸氫鈣或三氯蔗糖。
在一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及分散片，其包含(a)(s)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其藥學上可接受鹽，其量是基于片劑總重量的約35％-45％，(b)羧基乙酸淀粉鈉，其量是基于片劑總重量的約5％-10％，(c)低取代羥丙基纖維素，其量是基于片劑總重量的約1％-3％，和(d)硬脂酰富馬酸鈉，其量是基于片劑總重量的約3％-5％，以及可選的(e)一種或多種額外藥學上可接受賦形劑，前提是所述額外藥學上可接受賦形劑不是磷酸三鈣、無水磷酸氫鈣、二水合磷酸氫鈣或三氯蔗糖。
在一個實施方式中，本發(fā)明涉及分散片，包括有內相和外相的顆粒，其中內相包括(s)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其藥學上可接受鹽、至少一種崩解劑、至少一種粘合劑和可選的任何額外賦形劑，其中外相包括至少一種崩解劑、至少一種潤滑劑和可選的任何額外賦形劑，其中所述分散片包括(a)(s)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其藥學上可接受鹽，其量是基于片劑總重量的約5％-50％，(b)至少一種崩解劑，其總量是基于片劑總重量的約1％-25％，(c)至少一種粘合劑，其總量是基于片劑總重量的約1％-20％，(d)至少一種潤滑劑，其總量是基于片劑總重量的約1％-15％，和可選的(e)一種或多種額外藥學上可接受賦形劑，前提是內相或外相中的所述額外藥學上可接受賦形劑不是磷酸三鈣、無水磷酸氫鈣、二水合磷酸氫鈣或三氯蔗糖。
在一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及分散片，包括有內相和外相的顆粒，其中內相包括(s)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其藥學上可接受鹽、至少一種崩解劑羧基乙酸淀粉鈉、至少一種粘合劑低取代羥丙基纖維素和可選的任何額外賦形劑，其中外相包括至少一種崩解劑羧基乙酸淀粉鈉、至少一種潤滑劑硬脂酰富馬酸鈉和可選的任何額外賦形劑，其中所述分散片包括(a)(s)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其藥學上可接受鹽，其量是基于片劑總重量的約5％-50％，(b)羧基乙酸淀粉鈉，其量是基于片劑總重量的約2％-12％，(c)低取代羥丙基纖維素，其量是基于片劑總重量的約1％-10％，和(d)硬脂酰富馬酸鈉，其量是基于片劑總重量的約1％-7％，以及可選的(e)一種或多種額外藥學上可接受賦形劑，前提是內相或外相中的所述額外藥學上可接受賦形劑不是磷酸三鈣、無水磷酸氫鈣、二水合磷酸氫鈣或三氯蔗糖。
在一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及分散片，包括有內相和外相的顆粒，其中內相包括(s)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其藥學上可接受鹽、至少一種崩解劑羧基乙酸淀粉鈉、至少一種粘合劑低取代羥丙基纖維素和可選的任何額外賦形劑，其中外相包括至少一種崩解劑羧基乙酸淀粉鈉、至少一種潤滑劑硬脂酰富馬酸鈉和可選的任何額外賦形劑，其中所述分散片包括(a)(s)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其藥學上可接受鹽，其量是基于片劑總重量的約35％-45％，(b)羧基乙酸淀粉鈉，其量是基于片劑總重量的約5％-10％，(c)低取代羥丙基纖維素，其量是基于片劑總重量的約1％-3％，和(d)硬脂酰富馬酸鈉，其量是基于片劑總重量的約3％-5％，以及可選的(e)一種或多種額外藥學上可接受賦形劑，前提是內相或外相中的所述額外藥學上可接受賦形劑不是磷酸三鈣、無水磷酸氫鈣、二水合磷酸氫鈣或三氯蔗糖。
根據本發(fā)明，本發(fā)明分散片顯示在水介質如水、蘇打或果汁(例如水果汁或蔬菜汁)中的迅速崩解。迅速崩解可在本領域技術人員已知的標準測試中觀察到。崩解時間優(yōu)選根據《歐洲藥典》(europeanpharmacopoeia)第八版,附錄8.2,第811頁(2014年1月)以及《歐洲藥典》第八版,附錄8.2,第285-287頁,2.9.1章節(jié)(2014年1月)所述分散片標準試驗來測量，所述藥典通過引用全文納入本文?！氨澜鈺r間”指分散片在崩解時間裝置中在室溫分解于水所需的時間。來自《歐洲藥典》(2014年1月)的此試驗檢測片劑在15-25℃下于水中的崩解時間。
可目測觀察崩解速度和完成。當試驗裝置篩網上沒有剩余物殘留時，或如果試驗裝置篩網上有剩余物殘留，其由無可觸硬核心的軟團塊組成，或僅不溶包衣片段保留在篩網上，認為實現分解。
根據上面試驗在15-25℃溫度在水中測量時，本發(fā)明片劑的崩解時間優(yōu)選為5分鐘或更短，優(yōu)選3分鐘或更短。崩解時間更優(yōu)選為90秒或更短。
優(yōu)選地，本發(fā)明分散片完全分散于水介質如水、蘇打或果汁(例如水果汁或蔬菜汁)后生成均勻分散液，其通過標稱網孔710μm的分離篩。分散液的此細度可根據《歐洲藥典》第八版,附錄8.2,第811頁(2014年1月)所述分散片標準試驗來測量，所述藥典通過引用全文納入本文。
根據本發(fā)明，本發(fā)明分散片在給予對象前分散于可攝取液體，包括但不限于水、蘇打或果汁(例如水果汁或蔬菜汁)?？蓴z取液體優(yōu)選是水。所得分散片可通過口服攝取或經飼管給予對象或患者，優(yōu)選胃管(g管)或peg(經皮內鏡下胃造瘺)管。
一方面，將本發(fā)明的分散片給予患者，如患有增生性疾病(如癌)的兒童或成人，這是通過(i)使所述片劑接觸可攝取液體，(ii)允許片劑分散于可攝取液體形成分散混合物，如在5分鐘或更短時間內，優(yōu)選3分鐘或更短，和(iii)咽下分散混合物。
在一個實施方式中，本發(fā)明涉及向有需要的患者給予本發(fā)明分散片的方法，所述方法包括(i)使片劑接觸可攝取液體，(ii)允許片劑分散于可攝取液體形成分散混合物，如在5分鐘或更短時間內，優(yōu)選3分鐘或更短，和(iii)咽下分散混合物。
在一個實施方式中，本發(fā)明涉及向有需要的患者給予本發(fā)明分散片的方法，所述方法包括指導有需要的對象(i)使片劑接觸可攝取液體，(ii)允許片劑分散于可攝取液體形成分散混合物，如在5分鐘或更短時間內，優(yōu)選3分鐘或更短，和(iii)咽下分散混合物。
另一方面，本發(fā)明的分散片可給予有需要的患者，這是通過(i)使所述片劑接觸可攝取液體，(ii)允許片劑分散于可攝取液體形成分散混合物，如在5分鐘或更短時間內，優(yōu)選3分鐘或更短，和(iii)向所述患者給予所述分散混合物，采用或通過飼管，優(yōu)選胃管(g管)或peg(經皮內鏡下胃造瘺)管。
在一個實施方式中，本發(fā)明涉及向有需要的患者給予本發(fā)明分散片的方法，所述方法包括(i)使所述片劑接觸可攝取液體，(ii)允許片劑分散于可攝取液體形成分散混合物，如在5分鐘或更短時間內，優(yōu)選3分鐘或更短，和(iii)向所述患者給予所述分散混合物，采用或通過飼管，優(yōu)選胃管(g管)或peg(經皮內鏡下胃造瘺)管。
本發(fā)明分散片可通過攪拌分散于例如20-50ml水。
根據本發(fā)明，意外發(fā)現這些分散片可通過濕法制粒然后壓縮法獲得，所述分散片有化合物i高載藥量(如基于片劑總重量的約5％-50％，優(yōu)選約35％-45％)和在水介質如水、蘇打或果汁(例如水果汁或蔬菜汁)中的分散性，在5分鐘或更短時間內，優(yōu)選3分鐘或更短。
通常，濕法制粒不優(yōu)選用于制備可分散片劑。濕法制粒提高活性成分粒子的內聚力并增加終片劑崩解時間，這與患者的依從性或《歐洲藥典》要求的分散片的崩解時間為3分鐘或更短不相符。意外發(fā)現特定應用化合物i與總量是基于片劑總重量約1％-25％的崩解劑、總量是基于片劑總重量約1％-20％的粘合劑和總量是基于片劑總重量約1％-15％的潤滑劑，生成高載藥量(如基于片劑總重量的約5％-50％，優(yōu)選約35％-45％)的穩(wěn)定組合物且其在5分鐘或更短時間內分散于水介質，優(yōu)選3分鐘或更短。此外意外發(fā)現化合物i必須制備為不含磷酸三鈣、無水磷酸氫鈣、二水合磷酸氫鈣或三氯蔗糖的分散片以實現上述物理和化學性質以及合適穩(wěn)定性。
一方面，本發(fā)明涉及生產本發(fā)明分散片的工藝，包括
(a)經由以下形成有內相和外相的顆粒：
(i.)濕法?；瘍认?，其包含(s)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其藥學上可接受鹽，其量是基于片劑總重量的約5％-50％，至少一種崩解劑，其總量是基于片劑總重量的約1％-15％，至少一種粘合劑，其總量是基于片劑總重量的約1％-20％，和可選的任何額外藥學上可接受賦形劑；
(ii.)向步驟(a)(i.)形成的內相加入至少一種崩解劑和可選的任何額外藥學上可接受賦形劑，所述崩解劑總量是基于片劑總重量的約1％-10％，并混合；和
(iii.)向步驟(a)(ii.)形成的混合物加入至少一種潤滑劑，其總量是基于片劑總重量的約1％-15％，并混合；和
(b)通過壓縮步驟(a)(iii.)所得混合物來形成分散片，
前提是步驟(a)(i.)或(a)(ii.)所述任何額外藥學上可接受賦形劑不是磷酸三鈣、無水磷酸氫鈣、二水合磷酸氫鈣或三氯蔗糖。應理解步驟(a)(ii)和(a)(iii)形成顆粒外相。
薄膜包衣可選應用于片劑。在一個實施方式中，所述工藝還包括將薄膜包衣應用于片劑的步驟。
可使用程序可以是常規(guī)的或本領域已知的或基于以下這類程序，例如l.lachman等.《工業(yè)藥劑學的理論和實踐》(thetheoryandpracticeofindustrialpharmacy),第3版,1986；h.sucker等,《藥物技術》(pharmazeutischetechnologie),蒂姆出版社(thieme),1991,hagers,《藥學實踐手冊》(handbuchderpharmazeutischenpraxis),第4版.(施普林格(springerverlag),1971)和《雷明頓藥物科學》(remington’spharmaceuticalsciences),第13版.(馬克出版公司(mackpubl.,co.),1970)或后來版本所述的那些。
在一個實施方式中，上述工藝包括步驟(a)(i.)中作為稀釋劑的一種或多種額外藥學上可接受賦形劑，前提是所述稀釋劑不是磷酸三鈣、無水磷酸氫鈣或二水合磷酸氫鈣。所述稀釋劑優(yōu)選是甘露醇或微晶纖維素。所述稀釋劑更優(yōu)選是甘露醇和微晶纖維素。
在一個實施方式中，上述工藝包括步驟(a)(ii.)中作為稀釋劑的一種或多種額外藥學上可接受賦形劑，前提是所述稀釋劑不是磷酸三鈣、無水磷酸氫鈣或二水合磷酸氫鈣。所述稀釋劑優(yōu)選是甘露醇或微晶纖維素。所述稀釋劑更優(yōu)選是甘露醇和微晶纖維素。
在一個實施方式中，上述工藝包括步驟(a)(i.)和步驟(a)(ii.)中作為稀釋劑的一種或多種額外藥學上可接受賦形劑，前提是所述稀釋劑不是磷酸三鈣、無水磷酸氫鈣或二水合磷酸氫鈣。所述稀釋劑優(yōu)選是甘露醇或微晶纖維素。所述稀釋劑優(yōu)選是甘露醇和微晶纖維素。更優(yōu)選地，步驟(a)(i.)中的稀釋劑是甘露醇和微晶纖維素且步驟(a)(ii.)中的稀釋劑是微晶纖維素。
在一個實施方式中，步驟(a)(i.)中的稀釋劑是甘露醇和微晶纖維素，前者存在的總量是基于片劑總重量的約15％-20％，后者存在的量是基于片劑總重量的約15％-20％，步驟(a)(ii.)中的稀釋劑是微晶纖維素，其存在的量是基于片劑總重量的約10％-15％。
在一個實施方式中，本發(fā)明涉及生產本發(fā)明分散片的工藝，包括
(a)經由以下形成有內相和外相的顆粒：
(i.)濕法粒化內相，該內相包含(s)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其藥學上可接受鹽，其量是基于片劑總重量的約5％-50％，羧基乙酸淀粉鈉，其總量是基于片劑總重量的約1％-7％，低取代羥丙基纖維素，其總量是基于片劑總重量的約1％-10％，和至少一種稀釋劑；
(ii.)向步驟(a)(i.)形成的內相加入羧基乙酸淀粉鈉和至少一種稀釋劑，所述羧基乙酸淀粉鈉總量是基于片劑總重量的約1％-5％，并混合；和
(iii.)向步驟(a)(ii.)形成的混合物加入總量是基于片劑總重的約1％-7％的硬脂酰富馬酸鈉，并混合；和
(b)通過壓縮步驟(a)(iii.)所得混合物來形成分散片，
前提是步驟(a)(i.)或(a)(ii.)所述稀釋劑不是磷酸三鈣、無水磷酸氫鈣或二水合磷酸氫鈣。
優(yōu)選地，步驟(a)(i.)中的稀釋劑是甘露醇和微晶纖維素，步驟(a)(ii.)中的稀釋劑是微晶纖維素。
在一個實施方式中，步驟(a)(i.)中的稀釋劑是甘露醇和微晶纖維素，前者存在的總量是基于片劑總重量的約15％-20％，后者存在的量是基于片劑總重量的約15％-20％，步驟(a)(ii.)中的稀釋劑是微晶纖維素，其存在的量是基于片劑總重量的約10％-15％。
在一個實施方式中，所述工藝還包括將薄膜包衣應用于片劑的步驟。
在另一個實施方式中，本發(fā)明涉及生產本發(fā)明分散片的工藝，包括
(a)經由以下形成有內相和外相的顆粒：
(i.)在高剪切制粒機中混合化合物i或其藥學上可接受鹽、至少一種崩解劑和可選的任何額外藥學上可接受賦形劑，化合物i或其藥學上可接受鹽的量是基于片劑總重量的約5％-50％，崩解劑的總量是基于片劑總重量的約1％-15％，
(ii.)向步驟(a)(i.)的混合物加入含至少一種粘合劑的溶液，混合物在高剪切制粒機中經受潤濕和揉捏，其中向步驟(a)(ii.)的混合物中加入的粘合劑總量是基于片劑總重量的約1％-20％
(iii.)在篩選碾磨機中濕篩所述步驟(a)(ii.)的混合物，
(iv.)在流化床干燥器中干燥步驟(a)(iii)的所得混合物，
(v.)在帶擺桿的篩選碾磨機中篩選步驟(a)(iv.)所得的干燥混合物，
(vi.)向步驟(v.)所得混合物加入過篩的賦形劑，其包括至少一種崩解劑，其量是基于片劑總重量的約1％-15％，至少一種潤滑劑，其量是基于片劑總重量的約1％-7％，和可選的任何額外藥學上可接受賦形劑，并在擴散混合物中混合(翻轉)，和
(b)用常規(guī)壓片機，優(yōu)選旋轉壓片機，將來自步驟(vi.)的混合物經壓縮制片，前提是步驟(a)(i.)、(a)(vi.)所述額外藥學上可接受賦形劑不是磷酸三鈣、無水磷酸氫鈣、二水合磷酸氫鈣或三氯蔗糖。
在一個實施方式中，步驟(a)(i.)包括作為稀釋劑的一種或多種額外藥學上可接受賦形劑，其由甘露醇和微晶纖維素組成，前者存在的總量是基于片劑總重量的約15％-20％，后者存在的量是基于片劑總重量的約15％-20％，步驟(a)(i.)包括作為稀釋劑的一種或多種額外藥學上可接受賦形劑，其存在的量是基于片劑總重量的約10％-15％。
一方面，本發(fā)明涉及通過上述工藝制備或獲得的分散片。分散片優(yōu)選未包衣。
物理和化學穩(wěn)定性可以傳統(tǒng)方式測試，如分散片可如下測試：測量溶出、脆碎度、崩解時間、化合物i分解產物測定、表觀和/或顯微鏡檢查，例如室溫即25℃保存，和/或40℃保存后。
分散片形狀可變，例如圓形、橢圓形、長橢圓形、圓柱形或任何其它合適形狀。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，通過上述工藝獲得的分散片是圓形。分散片邊緣可以有斜面或是圓弧。分散片更優(yōu)選是有斜面邊緣的圓形或橢圓形。分散片可刻痕、壓紋或雕刻。
本發(fā)明分散片優(yōu)選具有圓形或橢圓形，壓紋的和有斜面邊緣。
本發(fā)明分散片可著色和/或標記以賦予單獨外觀并使其可被立即識別。使用染料有助于提升外觀以及鑒別分散片。適用于藥物組合物或劑型的染料通常包括類胡蘿卜素、氧化鐵或葉綠素。本發(fā)明分散片可用印記編碼標記。
本發(fā)明所述片劑的硬度或抗破碎性可通過標準試驗測定?？刹捎迷O備如
本發(fā)明片劑的硬度根據片劑重量和直徑以及壓縮力而變化。對于含約50mg化合物i作為活性成分、直徑為約7mm的片劑，硬度優(yōu)選約25n-75n，優(yōu)選約35n-65n，最優(yōu)選約50n，且可通過施用約5-11kn壓縮力來實現。對于含約200mg化合物i作為活性成分、直徑為約6.3mm的片劑，硬度優(yōu)選約120n-180n，優(yōu)選約130n-170n，最優(yōu)選約150n，且可通過施用約12-20kn壓縮力來實現。對于其它片劑重量和直徑，優(yōu)選的硬度可變。
因此，本發(fā)明分散片的有利特性可通過所述片劑的硬度和崩解時間來證明。因而，在一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明包括如上定義含50mg化合物i或其藥學上可接受鹽的分散片，當以7mm直徑沖模和標準圓沖子用5-11kn力壓縮時，硬度為25-75n且崩解時間為3分鐘或更短。由此，在一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明包括如上定義含200mg化合物i或其藥學上可接受鹽的分散片，當以16.0x6.3mm沖模和標準橢圓沖子用12-20kn力壓縮并，硬度為120-180n且崩解時間為3分鐘或更短。
本發(fā)明的上述說明從制備自所述藥物組合物的特定片劑性質方面定義分散片。然而，顯然本發(fā)明決不因此限于有所述重量、直徑或硬度的片劑，或僅限于涉及使用所述壓縮力的生產工藝。如所討論，給出定義是為了闡明所形成片劑的有利固有性質包括快速崩解時間與良好硬度。
本發(fā)明分散片可用于治療或防止增生性疾病，優(yōu)選癌。
本發(fā)明分散片尤其可用于治療或防止癌癥，包括，例如以下部位之肉瘤或癌：肺、支氣管、前列腺、乳腺(包括散發(fā)性乳腺癌和cowden病患者)、胰腺、胃腸、結腸、直腸、結腸癌(coloncarcinoma)、結直腸腺瘤、甲狀腺、肝、肝內膽管、肝細胞、腎上腺、腹部、胃、膠質瘤、成膠質細胞瘤、子宮內膜、黑素瘤、腎、腎盂、膀胱、子宮體、宮頸、陰道、卵巢、多發(fā)性骨髓瘤、食管、白血病、急性骨髓性白血病、慢性髓細胞性白血病、淋巴細胞性白血病、骨髓性白血病、腦、口腔及咽部、喉、小腸、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤、結腸絨毛腺瘤、贅生物、上皮特征的贅生物形成(neoplasiaofepithelialcharacter)、淋巴瘤、乳腺癌、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、光化性角化病、頭頸、真性紅細胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、髓樣化生性骨髓纖維化和巨球蛋白血癥。本發(fā)明分散片優(yōu)選用于治療增生性疾病。
由pi3kα亞基介導的增生性疾病可包括顯示pi3kα過表達或擴增、pik3ca體細胞突變或者pten胚系突變或體細胞突變或者導致上調p85-p110復合體的p85α突變和易位的那些疾病。在一個優(yōu)選實施方式中，所述癌癥是由pi3kα同種型介導的腫瘤和/或癌性增生。
在一個實施方式中，所述增生性疾病是選自以下的癌：肺癌、支氣管癌、前列腺癌、乳腺癌(包括散發(fā)性乳腺癌和cowden病患者)、結腸癌、直腸癌、結腸癌、結直腸腺瘤、胰腺癌、胃腸癌、肝細胞癌、胃癌、胃腫瘤、卵巢癌、鱗狀細胞癌和頭頸癌。
在一個優(yōu)選實施方式中，所述增生性疾病是頭頸癌。
在一個優(yōu)選實施方式中，所述增生性疾病是乳腺癌。
在一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明分散片用于治療增生性疾病，優(yōu)選癌。
在另一個實施方式中，本發(fā)明涉及本發(fā)明分散片在治療或防止增生性疾病優(yōu)選癌中的應用。上面列出的各實施方式通過引用納入本文。
在另一個實施方式中，本發(fā)明涉及治療或防止增生性疾病的方法，包括向需要其的患者給予一片或多片本發(fā)明分散片，所述分散片共同包括治療有效量的化合物i或其藥學上可接受鹽。上面列出的各實施方式通過引用納入本文。優(yōu)選地，需要本發(fā)明所述分散片的對象或患者是患有增生性疾病優(yōu)選癌的那些對象或患者。
本發(fā)明分散片的活性和特性可在標準臨床試驗和/或動物試驗中指出。
根據年齡、患者狀況、給藥模式和疾病類型，化合物i在成人或兒童中以約1-6.5mg/kg的有效日劑量口服給藥。在70kg體重成年患者中，化合物i以約70mg-455mg日劑量口服給藥。應理解任何具體患者的特定劑量水平取決于多種因素，包括年齡、體重、總體健康、與一種或多種活性藥物的藥物組合、疾病類型和嚴重度。通過本發(fā)明的教導，本領域技術人員會具有選擇治療特定患者的合適劑量水平的經驗和技術。
一方面，本發(fā)明還涉及含本發(fā)明所述分散片的藥物包裝和指導口服給藥一片或多片化合物i或其藥學上可接受鹽的分散片的印刷說明書。
下列實施例闡明上述發(fā)明；但不意在以任何方式限制發(fā)明范圍。相關領域技術人員已知的其它測試模型亦可確定本發(fā)明的有益效果。
實施例1：分散片制劑(50mg分散片，崩解時間小于3分鐘)
所述片劑如下制備：經由以下步驟形成有內相和外相的顆粒(i.)濕法?；瘍认?，其包含50.00mg化合物i、23.00mg微晶纖維素(avicelph101)、23.00mg甘露醇、3.0mg羧基乙酸淀粉鈉和3.00mg低取代羥丙基纖維素，然后(ii.)通過混合所得混合物與篩分的4.06mg羧基乙酸淀粉鈉和15.86mg微晶纖維素(avicelph102)，隨后混合所得混合物與篩分的5.08mg硬脂酰富馬酸鈉，形成外相。
通過將上面步驟(ii)所得混合物壓片來獲得片劑。上面步驟(ii)所得組合物用
所得片劑具有以下特性：
實施例2：分散片制劑(200mg分散片，崩解時間小于3分鐘)
所述片劑如下制備：經由以下形成有內相和外相的顆粒(i.)濕法?；瘍认?，包括200.00mg化合物i、92.00mg微晶纖維素(avicelph101)、92.00mg甘露醇、12.00mg羧基乙酸淀粉鈉和12.00mg低取代羥丙基纖維素，然后(ii.)形成外相，這是通過混合所得混合物與篩分的16.24mg羧基乙酸淀粉鈉和63.44mg微晶纖維素(avicelph102)，隨后混合所得混合物與篩分的20.32mg硬脂酰富馬酸鈉。
通過將上面步驟(ii)所得混合物壓片來獲得片劑。上面步驟(ii)所得組合物用
所得片劑具有以下特性：
實施例3：崩解時間示例
下表提供根據實施例1或實施例2所配制片劑以分鐘計的崩解時間示例：
在上述試驗中，評估根據實施例1或實施例2配制的特定片劑以確定片劑置于液體介質時是否在小于5分鐘內崩解。片劑崩解時間根據《歐洲藥典》第八版，附錄8.2,第285-287頁,2.9.1章節(jié)(2014年1月)所列程序來評估，所述藥典通過引用全文納入本文。這些實驗中不使用盤。
完全崩解定義為試驗裝置篩網上保留的任何片劑剩余物是除不溶包衣碎片之外的無可觸硬核心的軟團塊的狀態(tài)。
筐架組裝用于這些試驗。筐架組裝由6個開放式透明管(各自長約77.5±2.5mm并具有約21.85±1.15mm的直徑和約1.9±0.9mm厚的壁)組成，所述管由帶6個支撐物的2塊板支撐，所述支撐物離開板中心等距且彼此間距相同。結合于下面板底面的是編織不銹鋼絲網，其具有2.0±0.2mm網孔的平紋方格編織和0.615±0.045mm的線徑。組裝裝置部件并由通過2塊板的3個螺栓牢固支撐?？鸺芙M裝利用其軸上的一個點懸于上升和降落裝置。應理解筐架組裝的設計可變，只要維持玻璃管和篩網尺寸的規(guī)格。
在崩解試驗中，筐架組裝的6個管內各置一片劑。裝置用室溫(約15-25℃)的純凈水作為浸泡液操作。通過從液體中提高籃筐，評價片劑的崩解水平和速度。上面提供的結果反映來自崩解試驗中6個片劑之一的最大崩解時間。