本申請要求于2014年10月18日提交的美國臨時申請?zhí)?2/065,612的權(quán)益，其內(nèi)容通過引用整體并入本文。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及抗體的藥物制劑領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明涉及抗il7r抗體制劑及其藥物制劑和用途。發(fā)明背景抗體治療劑通常定期給藥，通常包括幾mg/kg的注射給藥。腸胃外(parental)遞送是治療性抗體的常見給藥途徑。相對高濃度的抗體制劑對于腸胃外給藥是理想的，以使每個劑量的體積最小化。高度濃縮的蛋白質(zhì)制劑的開發(fā)可能是一個挑戰(zhàn)，因為涉及蛋白質(zhì)的物理和化學穩(wěn)定性、蛋白質(zhì)制劑的制造、儲存和遞送的問題?？贵w制劑增加的粘度可能導致從藥物制造到藥物遞送至患者的問題。已經(jīng)進行了各種嘗試以研究粘度降低劑對高度濃縮的含蛋白質(zhì)的含水制劑的作用。已經(jīng)顯示，抗il-7r抗體可用于治療2型糖尿病、移植物抗宿主病(gvhd)和自身免疫性疾病，包括1型糖尿病、多發(fā)性硬化、類風濕性關(guān)節(jié)炎和狼瘡(參見例如wo2011/104687)。存在對具有合適粘度的抗il-7r抗體的穩(wěn)定的、高濃度抗體制劑的需要，以滿足患有由il-7r介導的病癥的患者的醫(yī)學需要。發(fā)明概述本發(fā)明提供了組合物，其包含il-7r抗體和能夠降低包含所述抗體的制劑的粘度的賦形劑。本發(fā)明顯示，某些賦形劑有效降低粘度。有利地，本文提供的組合物顯示適于實現(xiàn)用于治療性治療的藥物產(chǎn)品的大于100mg/ml的濃度的粘度行為。本文提供了抗il-7r抗體組合物，其在溶液中支持高濃度的生物活性抗體，并且適合于胃腸外給藥，包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮內(nèi)或皮下注射。在一些實施方案中，組合物可包含抗il-7r抗體、精氨酸hcl或nacl、張度劑、緩沖劑、螯合劑和聚山梨酯。在一些實施方案中，組合物的ph可以為約5.8至7.5。在一些實施方案中，組合物可包含或基本上由約100mg/ml至約200mg/ml抗il-7r抗體、精氨酸hcl或nacl、張度劑、緩沖劑、螯合劑和聚山梨酯組成，并且具有約6.5至約7.5的ph。在一些實施方案中，張度劑可以是蔗糖。在一些實施方案中，蔗糖的濃度可以是約1mg/ml至約100mg/ml。在一些實施方案中，蔗糖的濃度為約50mg/ml。在一些實施方案中，聚山梨酯的濃度可以為約0.01至約0.3mg/ml。在一些實施方案中，聚山梨酯的濃度為約0.2mg/ml。在一些實施方案中，聚山梨酯是聚山梨酯80。在一些實施方案中，緩沖劑可以是組氨酸緩沖劑。在一些實施方案中，組氨酸緩沖劑的濃度可以為約1.0至約30mm。在一些實施方案中，組氨酸緩沖劑的濃度為約20mm組氨酸。在一些實施方案中，螯合劑可以是edta二鈉。在一些實施方案中，edta二鈉的濃度可以為約0.01至約0.3mg/ml。在一些實施方案中，edta二鈉的濃度可以為約0.01mg/ml、約0.05mg/ml、約0.1mg/ml、約0.15mg/ml、約0.2mg/ml、約0.25mg/ml或約0.3mg/ml。在一些實施方案中，edta的濃度為約0.05mg/ml。在一些實施方案中，抗體濃度可以為約100mg/ml至約150mg/ml。在一些實施方案中，抗體濃度可以為約130mg/ml、約135mg/ml和約140mg/ml。在一些實施方案中，抗體濃度為約120mg/ml。在一些實施方案中，精氨酸hcl濃度為約100mm。在一些實施方案中，組合物包含約100mg/ml至約150mg/ml抗體、約50至約150mm精氨酸hcl或nacl、約15mm至約30mm組氨酸緩沖劑、約1mg/ml至約100mg/ml蔗糖、約0.01至約0.25mg/mlps80和約0.01至約0.1mg/mledta二鈉，并且組合物的ph為6.5至7.5。在一些實施方案中，組合物包含約10mg/ml、約105mg/ml、約110mg/ml、約115mg/ml、約120mg/ml、約125mg/ml、約130mg/ml、約135mg/ml或約140mg/ml抗體、約20mm組氨酸緩沖劑、約100mm精氨酸hcl或nacl、約50mg/ml蔗糖、約0.2mg/mlps80、約0.05mg/mledta二鈉，并且組合物的ph為7.0+/-0.5。在一些實施方案中，組合物包含或基本上由約10mg/ml、約105mg/ml、約110mg/ml、約115mg/ml、約120mg/ml、約125mg/ml、約130mg/ml、約135mg/ml或約140mg/ml抗體、約20mm組氨酸緩沖劑、約100mm精氨酸hcl、約50mg/ml蔗糖、約0.2mg/mlps80、約0.05mg/ml二鈉edta組成，并且組合物的ph為7.0+/-0.5。在一些實施方案中，組合物包含或基本上由約120mg/ml抗體、約20mm組氨酸緩沖劑、約100mm精氨酸hcl、約50mg/ml蔗糖、約0.2mg/mlps80、約0.05mg/mledta二鈉組成，并且組合物的ph為7.0+/-0.5。在一些實施方案中，組合物包含或基本上由約130mg/ml抗體、約20mm組氨酸緩沖劑、約100mm精氨酸hcl、約50mg/ml蔗糖、約0.2mg/mlps80、約0.05mg/mledta二鈉組成，并且組合物的ph為7.0+/-0.5。在一些實施方案中，抗體可以是人或人源化單克隆抗體。在一些實施方案中，抗體可以是igg1或igg2抗體。在一些實施方案中，抗體可以以約0.2nm至約2nm的kd結(jié)合人il-7rα。在一些實施方案中，抗體可包含重鏈cdr1、cdr2、cdr3和輕鏈cdr1、cdr2和cdr3，其分別包含seqidno:4、5、6、7、8和9所示的氨基酸序列。在一些實施方案中，抗體可包含包含seqidno：10所示氨基酸序列的可變重鏈序列和包含seqidno：11所示氨基酸序列的可變輕鏈序列。在一些實施方案中，組合物可以是不被凍干的。在其它實施方案中，組合物可以是被凍干的。在一些實施方案中，組合物可以具有在25℃下小于約50cp、小于約40cp、小于約30cp或小于約20cp的粘度。在一些實施方案中，組合物可以具有在25℃下約5至約50cp的粘度。在一些實施方案中，組合物可以具有在25℃下約5至約40cp的粘度。在一些實施方案中，組合物可以具有在25℃下約5至約30cp的粘度。在一些實施方案中，組合物可以具有在25℃下約5至約20cp的粘度。本文還提供了用于治療哺乳動物中自身免疫性疾病的藥物的制備。本文還提供了所述組合物在制備(manufacture)用于治療哺乳動物自身免疫性疾病的藥物中的用途。在一些實施方案中，藥物的給藥模式包括每八周給藥一次劑量的藥物。在一些實施方案中，自身免疫性疾病可以是1型糖尿病、多發(fā)性硬化、移植物抗宿主病或狼瘡。本文還提供了所述組合物用于制備(preparation)用于治療哺乳動物中自身免疫病癥的藥物的用途。在一些實施方案中，自身免疫性疾病可以是1型糖尿病、多發(fā)性硬化、移植物抗宿主病或狼瘡。本文還提供了所述組合物用于治療哺乳動物中自身免疫性疾病的用途。在一些實施方案中，自身免疫性疾病可以是1型糖尿病、多發(fā)性硬化、移植物抗宿主病或狼瘡。在一些實施方案中，劑量的體積可以小于或等于約2.5ml、約2.0ml、約1.5ml或約1.0ml。在一些實施方案中，劑量的給藥可以是靜脈內(nèi)的。在一些實施方案中，劑量的給藥可以是皮下的。在一些實施方案中，哺乳動物可以是人。附圖簡要說明圖1a描述了比較在不同ph值下抗il-7r抗體制劑1的粘度的圖。圖1b描繪了比較在不同ph值下抗il-7r抗體制劑的粘度的圖。圖2描繪了比較具有和不具有精氨酸hcl的抗il7r抗體制劑的粘度的圖。圖3描繪了比較不同ph值下抗il-7r抗體制劑的粘度的圖。圖4描繪了比較在不同ph值下添加150mm賦形劑的抗il-7r抗體制劑的粘度的圖。圖5描繪了在添加150mmnacl或150mm精氨酸hcl的情況下比較在ph5.9和ph7下抗il-7r抗體制劑的粘度的圖。圖6描繪了比較具有不同濃度的nacl的溶于20mm組氨酸緩沖劑(ph7.0)的抗il-7r抗體制劑的粘度的圖。圖7描繪了比較具有不同濃度的精氨酸hcl的溶于20mm組氨酸緩沖劑(ph7.0)的抗il-7r抗體制劑的粘度的圖。圖8描繪了比較抗il-7r抗體制劑的粘度的圖。圖9a描述了在40℃下比較抗il-7r抗體的聚集的圖。圖9b描繪了在2-8℃下比較抗il-7r抗體的聚集的圖。圖10a描繪了在40℃下比較抗il-7r抗體的電荷同種型的圖。圖10b描繪了在2-8℃下比較抗il-7r抗體的電荷同種型的圖。圖11a描述了在40℃下比較抗il-7r抗體的片段化的圖。圖11b描述了在2-8℃下比較抗il-7r抗體的片段化的圖。圖12描繪了比較抗il-7r抗體制劑的濁度(透明度)的圖。發(fā)明詳述本文公開了具有降低的粘度的組合物。有利地，組合物在溶液中穩(wěn)定地支持高濃度的生物活性抗體，并且適合于腸胃外給藥，包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮內(nèi)或皮下注射。一般技術(shù)除非另有說明，否則本發(fā)明的實踐將采用分子生物學(包括重組技術(shù))、微生物學、細胞生物學、生物化學和免疫學的常規(guī)技術(shù)，其在本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)。這樣的技術(shù)在文獻中有充分解釋，例如molecularcloning：alaboratorymanual，第二版(sambrook等人，1989)coldspringharborpress；oligonucleotidesynthesis(m.j.gait編輯，1984)；methodsinmolecularbiology，humanapress；cellbiology：alaboratorynotebook(j.e.cellis編輯，1998)academicpress；animalcellculture(r.i.freshney編輯，1987)；introductiontocellandtissueculture(j.p.mather和p.e.roberts，1998)plenumpress；cellandtissueculture：laboratoryprocedures(a.doyle，j.b.griffiths，andd.g.newell，eds。，1993-1998)j.wileyandsons；methodsinenzymology(academicpress，inc。)；handbookofexperimentalimmunology(d.m.weir和c.c.blackwell編輯)；genetransfervectorsformammaliancells(j.m.miller和m.p.calos編輯，1987)；currentprotocolsinmolecularbiology(f.m.ausubel等人編輯，1987)；pcr：thepolymerasechainreaction，(mullis等人編輯，1994)；currentprotocolsinimmunology(j.e.coligan等人編輯，1991)；shortprotocolsinmolecularbiology(wileyandsons，1999)；immunobiology(c.a.janeway和p.travers，1997)；antibodies(p.fanch，1997)；antibodies:apracticalapproach(d.catty編輯，irlpress，1988-1989)；monoclonalantibodies:apracticalapproach(p.shepherd和c.dean編輯，oxforduniversitypress，2000)；usingantibodies:alaboratorymanual(e.harlow和d.lane(coldspringharborlaboratorypress，1999)；theantibodies(m.zanetti和j.d.capra編輯，harwoodacademicpublishers，1995)。定義除非另有說明，否則下列術(shù)語應理解為具有以下含義：術(shù)語“分離的分子”(其中分子是例如多肽、多核苷酸或抗體)是這樣的分子，其憑借其起源或衍生來源(1)沒有與在天然狀態(tài)下伴隨其的天然相關(guān)組分結(jié)合在一起，(2)基本上不含來自相同物種的其它分子，(3)由來自不同物種的細胞表達，或(4)在自然界中不存在。因此，化學合成或在不同于其天然來源的細胞的細胞系統(tǒng)中表達的分子將與其天然相關(guān)組分“分離”。還可以使用本領(lǐng)域眾所周知的純化技術(shù)通過分離使分子基本上不含天然相關(guān)組分。分子純度或同質(zhì)性可以通過本領(lǐng)域眾所周知的許多方法來測定。例如，可以使用聚丙烯酰胺凝膠電泳和使用本領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)對凝膠染色以顯現(xiàn)多肽來測定多肽樣品的純度。為了某些目的，可以通過使用hplc或本領(lǐng)域眾所周知的用于純化的其它方法提供更高的分辨率。如本文所用，當術(shù)語“制劑”或“組合物”涉及抗體時，其意在描述抗體與藥學上可接受的賦形劑的組合，所述賦形劑包含至少一種張度劑、至少一種緩沖劑、至少一種螯合劑、至少一種表面活性劑，其中ph如所定義。術(shù)語“藥物組合物”或“藥物制劑”是指以允許活性成分的生物活性有效的形式存在的制劑?！八帉W上可接受的賦形劑”(媒介物、添加劑)是可以安全地給藥于受試者以提供有效劑量的所用活性成分的那些。本文所用的術(shù)語“賦形劑”或“載體”是指惰性物質(zhì)，其通常用作藥物的稀釋劑、媒介物、防腐劑、粘合劑或穩(wěn)定劑。如本文所用，術(shù)語“稀釋劑”是指藥學上可接受的(對人給藥是安全和無毒的)溶劑，并且可用于制備本文的液體制劑。示例性稀釋劑包括但不限于無菌水和抑菌注射用水(bwfi)?！翱贵w”是能夠通過位于免疫球蛋白分子的可變區(qū)中的至少一個抗原識別位點特異性結(jié)合靶(例如碳水化合物、多核苷酸、脂質(zhì)、多肽等)的免疫球蛋白分子。如本文所用，該術(shù)語不僅包括完整的多克隆或單克隆抗體，而且除非另有說明，否則還包括其與完整抗體競爭特異性結(jié)合的任何抗原結(jié)合部分、包含抗原結(jié)合部分的融合蛋白以及任何其他修飾的構(gòu)型的包含抗原識別位點的免疫球蛋白分子?？乖Y(jié)合部分包括例如fab、fab'、f(ab')2、fd、fv、結(jié)構(gòu)域抗體(dab，例如鯊魚和駱駝抗體)、包括互補決定區(qū)(cdr)的片段、單鏈可變片段抗體(scfv)、maxibody、微抗體(minibody)、胞內(nèi)抗體(intrabody)、雙抗體、三抗體、四抗體、v-nar和雙scfv，以及含有足以賦予多肽特異性抗原結(jié)合的免疫球蛋白的至少一部分的多肽。抗體包括任何類別的抗體，例如igg、iga或igm(或其亞類)，并且抗體不需要為任何特定類別。根據(jù)其重鏈恒定區(qū)的抗體氨基酸序列，免疫球蛋白可以歸于不同類別。有五種主要類別的免疫球蛋白：iga、igd、ige、igg和igm，并且這些中的幾種可以進一步分為亞類(同種型)，例如igg1、igg2、igg3、igg4、iga1和iga2。對應于不同類別的免疫球蛋白的重鏈恒定區(qū)分別稱為α、δ、ε、γ和μ。不同類別的免疫球蛋白的亞單位結(jié)構(gòu)和三維構(gòu)型是眾所周知的?？贵w的“可變區(qū)”指單獨或組合的抗體輕鏈的可變區(qū)或抗體重鏈的可變區(qū)。如本領(lǐng)域已知的，重鏈和輕鏈的可變區(qū)各自由通過也稱為高變區(qū)的三個互補決定區(qū)(cdr)連接的四個構(gòu)架區(qū)(fr)組成，并且有助于形成抗體的抗原結(jié)合位點。如果需要被試可變區(qū)的變體，特別是在cdr以外的氨基酸殘基中(即，在框架區(qū)中)具有置換，則可以通過比較被試可變區(qū)與其他抗體的含有與被試可變區(qū)相同的規(guī)范類別中的cdr1和cdr2序列的可變區(qū)來鑒定適當?shù)陌被嶂脫Q，優(yōu)選保守氨基酸置換(chothia和lesk，jmolbiol196(4)：901-917，1987)。在某些實施方案中，通過解析抗體的結(jié)構(gòu)和/或解析抗體-配體復合物的結(jié)構(gòu)來完成cdr的確定性描述和包含抗體結(jié)合位點的殘基的鑒定。在某些實施方案中，其可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種技術(shù)中的任一種來完成，例如x射線晶體學。在某些實施方案中，可以使用各種分析方法來鑒定或粗略估計cdr區(qū)。在某些實施方案中，可以使用各種分析方法來鑒定或粗略估計cdr區(qū)。此類方法的實例包括但不限于kabat定義、chothia定義、abm定義、接觸定義和構(gòu)象定義。kabat定義是對抗體中殘基進行編號的標準，并且通常用于鑒定cdr區(qū)。參見例如johnson&wu,2000,nucleicacidsres.,28:214-8。chothia定義類似于kabat定義，但chothia定義考慮了某些結(jié)構(gòu)環(huán)區(qū)的位置。參見例如chothia等人，1986,j.mol.biol.,196:901-17；chothia等人，1989,nature,342:877-83。abm定義使用由oxfordmoleculargroup生產(chǎn)的對抗體結(jié)構(gòu)建模的一整套計算機程序。參見例如martin等人,1989,procnatlacadsci(usa),86:9268-9272；“abmtm,acomputerprogramformodelingvariableregionsofantibodies,”oxford,uk；oxfordmolecular,ltd。abm定義使用知識數(shù)據(jù)庫和從頭計算(abinitio)方法的組合來對來自一級序列的抗體的三級結(jié)構(gòu)建模，例如由samudrala等人，1999，“abinitioproteinstructurepredictionusingacombinedhierarchicalapproach,”于proteins,structure,functionandgeneticssuppl.,3:194-198所述的那些。接觸定義基于對可用的復雜晶體結(jié)構(gòu)的分析。參見例如maccallum等人,1996,j.mol.biol.,5:732-45。在另一種方法中，本文稱為cdr的“構(gòu)象定義”，cdr的位置可以被鑒定為對抗原結(jié)合產(chǎn)生焓貢獻的殘基。參見例如makabe等人,2008,journalofbiologicalchemistry,283:1156-1166。其他cdr邊界定義可以不嚴格地遵循上述方法之一，盡管根據(jù)預測或?qū)嶒灠l(fā)現(xiàn)特定殘基或殘基組不顯著影響抗原結(jié)合，它們可以被縮短或延長，但是它們?nèi)詫⑴ckabatcdr的至少一部分重疊。如本文所用，cdr可以指通過本領(lǐng)域已知的任何方法、包括方法的組合定義的cdr。本文使用的方法可以利用根據(jù)任何這些方法定義的cdr。對于含有多于一個cdr的任何給定實施方案，可根據(jù)kabat、chothia、擴展的、abm、接觸和/或構(gòu)象定義中的任一個定義cdr。如本領(lǐng)域已知的，抗體的“恒定區(qū)”指單獨或組合的抗體輕鏈的恒定區(qū)或抗體重鏈的恒定區(qū)。如本文所用，“單克隆抗體”是指從基本上同質(zhì)的抗體群獲得的抗體，即群中包含的個體抗體是相同的，除了可能以少量存在的可能的天然存在的突變。單克隆抗體是高度特異性的，針對單個抗原位點。此外，與通常包括針對不同決定簇(表位)的不同抗體的多克隆抗體制劑相反，每種單克隆抗體針對抗原上的單一決定簇。修飾語“單克隆”表示抗體從基本上同質(zhì)的抗體群獲得的特征，并且不應解釋為需要通過任何特定方法產(chǎn)生抗體。例如，根據(jù)本發(fā)明使用的單克隆抗體可以通過由kohler和milstein，1975，nature256：495首先描述的雜交瘤方法制備，或者可以通過例如美國專利號4,816,567中描述的重組dna方法制備。單克隆抗體還可以從使用例如mccafferty等人，1990，nature348：552-554中描述的技術(shù)產(chǎn)生的噬菌體文庫中分離。如本文所用，“人源化”抗體是指嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白鏈或其片段(例如fv、fab、fab'、f(ab')2或抗體的其它抗原結(jié)合子序列)，其含有源自非人免疫球蛋白的最小序列。優(yōu)選地，人源化抗體是其中來自受體的cdr的殘基被來自非人物種(供體抗體)例如小鼠、大鼠或兔的cdr的殘基替換的具有所需特異性、親和力和能力的人免疫球蛋白(受體抗體)。人源化抗體可以包含既不在受體抗體中也不在輸入(imported)的cdr或框架序列中發(fā)現(xiàn)的但被包括以進一步改進和優(yōu)化抗體性能的殘基?！叭丝贵w”是具有對應于由人產(chǎn)生的抗體的氨基酸序列和/或已使用本文公開的用于制備人抗體的任何技術(shù)制備的抗體的氨基酸序列的抗體。人抗體的這種定義特異性排除包含非人抗原結(jié)合殘基的人源化抗體。如本文所用，術(shù)語“人抗體”意圖包括具有源自人種系免疫球蛋白序列的可變區(qū)和恒定區(qū)的抗體。人抗體的這種定義包括包含至少一個人重鏈多肽或至少一個人輕鏈多肽的抗體。本發(fā)明的人抗體可以例如在cdr中、特別是在cdr3中包括不由人種系免疫球蛋白序列編碼的氨基酸殘基(例如，通過體外隨機或位點特異性誘變或通過體內(nèi)體細胞突變引入的突變)。然而，本文所用的術(shù)語“人抗體”不意在包括其中源自另一種哺乳動物物種(例如小鼠)的種系的cdr序列已被移植到人框架序列上的抗體。術(shù)語“嵌合抗體”意指其中可變區(qū)序列源自一個物種并且恒定區(qū)序列源自另一物種的抗體，例如其中可變區(qū)序列源自小鼠抗體并且恒定區(qū)序列源自人抗體的抗體。如本文所用，“人源化”抗體是指為嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白鏈或其片段(例如fv、fab、fab'、f(ab')2或抗體的其它抗原結(jié)合子序列)的非人(例如鼠)抗體形式，其含有源自非人免疫球蛋白的最小序列。優(yōu)選地，人源化抗體是其中來自受體的互補決定區(qū)(cdr)的殘基被來自非人物種(供體抗體)例如小鼠、大鼠或兔的cdr的殘基替換的具有所需特異性、親和力和能力的人免疫球蛋白(受體抗體)。在一些情況下，人免疫球蛋白的fv構(gòu)架區(qū)(fr)殘基被相應的非人殘基替換。此外，人源化抗體可以包含既不在受體抗體中也不在輸入的cdr或框架序列中發(fā)現(xiàn)的但被包括以進一步改進和優(yōu)化抗體性能的殘基。通常，人源化抗體將包含至少一個、通常兩個可變結(jié)構(gòu)域中基本上所有的可變結(jié)構(gòu)域，其中所有或基本上所有cdr區(qū)對應于非人免疫球蛋白的cdr區(qū)，并且所有或基本上所有fr區(qū)是人免疫球蛋白共有序列的那些。人源化抗體最佳地還將包含免疫球蛋白恒定區(qū)或結(jié)構(gòu)域(fc)的至少一部分，通常是人免疫球蛋白的恒定區(qū)或結(jié)構(gòu)域。優(yōu)選具有如wo99/58572中所述的修飾fc區(qū)的抗體。其它形式的人源化抗體具有相對于原始抗體改變的一個或多個cdr(cdrl1、cdrl2、cdrl3、cdrh1、cdrh2或cdrh3)，其也稱為“源自”來自原始抗體的一個或多個cdr的一個或多個cdr。有四個一般步驟來人源化單克隆抗體。這些步驟是：(1)確定起始抗體輕鏈和重鏈可變結(jié)構(gòu)域的核苷酸和預測的氨基酸序列，(2)設(shè)計人源化抗體，即決定在人源化過程中使用哪個抗體框架區(qū)，(3)實際人源化方法/技術(shù)，和(4)人源化抗體的轉(zhuǎn)染和表達。參見例如美國專利號4,816,567；5,807,715；5,866,692；6,331,415；5,530,101；5,693,761；5,693,762；5,585,089；和6,180,370。已經(jīng)描述了包含源自非人免疫球蛋白的抗原結(jié)合位點的許多“人源化”抗體分子，包括具有與人恒定結(jié)構(gòu)域融合的嚙齒動物或經(jīng)修飾的嚙齒動物v區(qū)及其相關(guān)的互補決定區(qū)(cdr)的嵌合抗體。參見例如winter等人nature349:293-299(1991),lobuglio等人proc.nat.acad.sci.usa86:4220-4224(1989),shaw等人jimmunol.138:4534-4538(1987),以及brown等人cancerres.47:3577-3583(1987)。其他參考文獻描述了在與合適的人抗體恒定結(jié)構(gòu)域融合之前接枝到人支持框架區(qū)(fr)中的嚙齒動物cdr。參見例如riechmann等人nature332:323-327(1988),verhoeyen等人science239:1534-1536(1988),以及jones等人nature321:522-525(1986)。另一參考文獻描述了由重組鑲嵌嚙齒動物框架區(qū)支持的嚙齒動物cdr。參見例如歐洲專利公開號0519596。這些“人源化”分子被設(shè)計成使對嚙齒動物抗人抗體分子的不想要的免疫應答最小化，所述不想要的免疫應答限制了那些部分在人受體中的治療應用的持續(xù)時間和有效性。例如，可以改造抗體恒定區(qū)，使得其是免疫惰性的(例如不引發(fā)補體裂解)。參見例如pct公開號wo99/58572；英國專利申請?zhí)?809951.8。還可以利用的其他人源化抗體的方法被daugherty等人,nucl.acidsres.19:2471-2476(1991)描述和被描述于美國專利號6,180,377；6,054,297；5,997,867；5,866,692；6,210,671；和6,350,861；和被描述于pct公開號wo01/27160。如本文所用，術(shù)語“重組抗體”意在包括所有通過重組手段制備、表達、產(chǎn)生或分離的抗體，例如使用轉(zhuǎn)染到宿主細胞中的重組表達載體表達的抗體、從重組、組合人抗體文庫分離的抗體、從對于人免疫球蛋白基因為轉(zhuǎn)基因的動物(例如小鼠)分離的抗體或所制備的抗體，這樣的重組人抗體可以進行體外誘變。術(shù)語“表位”是指能夠被抗體在一個或多個抗體的抗原結(jié)合區(qū)域識別并結(jié)合的分子部分。表位通常由表面定群分子(例如氨基酸或糖側(cè)鏈)組成并且具有特異性三維結(jié)構(gòu)特征以及特異性電荷特征。在一些實施方案中，表位可以是蛋白質(zhì)表位。蛋白質(zhì)表位可以是線性或構(gòu)象的。在線性表位中，蛋白質(zhì)和相互作用分子(例如抗體)之間的所有相互作用點沿著蛋白質(zhì)的一級氨基酸序列線性發(fā)生。“非線性表位”或“構(gòu)象表位”包括抗原蛋白質(zhì)內(nèi)的非連續(xù)多肽(或氨基酸)，對表位具有特異性的抗體與其結(jié)合。本文使用的術(shù)語“抗原表位”定義為抗體可以如通過本領(lǐng)域眾所周知的任何方法(例如通過常規(guī)免疫測定)所確定的特異性結(jié)合的抗原的一部分。一旦確定了抗原上所期望的表位，可以例如使用本申請文件中描述的技術(shù)產(chǎn)生針對該表位的抗體?；蛘撸诎l(fā)現(xiàn)過程中，抗體的產(chǎn)生和表征可以闡明關(guān)于期望的表位的信息。從該信息，然后可以競爭性篩選結(jié)合相同表位的抗體。實現(xiàn)這一目的的方法是進行競爭和交叉競爭研究以發(fā)現(xiàn)彼此競爭或交叉競爭結(jié)合il-7r的抗體，例如競爭結(jié)合抗原的抗體。如本文所用，術(shù)語“分離的抗體”或“純化的抗體”是指憑借其起源或衍生來源具有下列中的一種至四種的抗體：(1)沒有與在天然狀態(tài)下伴隨其的天然相關(guān)組分結(jié)合在一起，(2)不含來自相同物種的其它蛋白質(zhì)，(3)由來自不同物種的細胞表達，或(4)在自然界中不存在。當至少約60至75％的樣品顯示單一種類的抗體時，抗體是“基本上純的”、“基本上同質(zhì)的”或“基本上純化的”?；旧霞兊目贵w通常可以包含約50％、60％、70％、80％或90％w/w的抗體樣品，更通常約95％，優(yōu)選超過99％純的?？贵w純度或同質(zhì)性可以通過本領(lǐng)域眾所周知的許多手段進行測試，例如聚丙烯酰胺凝膠電泳或hplc。術(shù)語“拮抗劑抗體”是指結(jié)合靶并阻止或減少該靶的生物效應的抗體。在一些實施方案中，該術(shù)語可以表示阻止與其結(jié)合的靶(例如il-7r)執(zhí)行生物學功能的抗體。在本領(lǐng)域中“優(yōu)先結(jié)合”或“特異性結(jié)合”(在本文中可互換使用)表位的抗體是本領(lǐng)域眾所周知的術(shù)語，確定這種特異性或優(yōu)先結(jié)合的方法也是本領(lǐng)域眾所周知的。如果分子與特定細胞或物質(zhì)的反應或締合比與其它細胞或物質(zhì)的反應或結(jié)合更頻繁、更快速、更長持續(xù)時間和/或更大親和力，則稱該分子表現(xiàn)出“特異性結(jié)合”或“優(yōu)先結(jié)合”。如果抗體以比其結(jié)合其他物質(zhì)更大的親和力、親合力、更容易和/或更長的持續(xù)時間結(jié)合靶，則該抗體“特異性結(jié)合”或“優(yōu)先結(jié)合”靶。例如，特異性或優(yōu)先結(jié)合il-7r表位的抗體是以比其結(jié)合其它序列更大的親和力、親合力、更容易和/或更長的持續(xù)時間結(jié)合該表位序列的抗體。還可以通過閱讀該定義來理解，例如，特異性或優(yōu)先結(jié)合第一靶的抗體(或部分或表位)可以或可以不特異性或優(yōu)先結(jié)合第二靶。因此，“特異性結(jié)合”或“優(yōu)先結(jié)合”不一定需要(盡管其可以包括)排他性結(jié)合。通常但不必然如此提及的結(jié)合是指優(yōu)先結(jié)合。如本文所用，抗體的“免疫特異性”結(jié)合指在抗體的抗原結(jié)合位點和由該抗體識別的特異性抗原之間發(fā)生的抗原特異性結(jié)合相互作用(即，抗體在elisa或其他免疫測定中的蛋白質(zhì)反應，并且不與不相關(guān)的蛋白質(zhì)可檢測地反應)。本文關(guān)于抗體使用的術(shù)語“競爭”是指第一抗體或其抗原結(jié)合部分以足夠類似于第二抗體或抗原結(jié)合部分的結(jié)合的方式結(jié)合表位，使得與不存在第二抗體時第一抗體的結(jié)合相比，在第二抗體存在下，第一抗體與其同源表位的結(jié)合結(jié)果可檢測地降低。在第一抗體存在下第二抗體與其表位的結(jié)合也可檢測地降低的備選方案可以但不一定是這種情況。也就是說，第一抗體可抑制第二抗體與其表位的結(jié)合，而該第二抗體不抑制第一抗體與其相應表位的結(jié)合。然而，當每種抗體可檢測地抑制其它抗體與其同源表位或配體的結(jié)合(無論是相同、更大或更小程度)時，所述抗體被稱為彼此“交叉競爭”結(jié)合其各自的表位。競爭和交叉競爭抗體都包括在本發(fā)明中。不管發(fā)生這種競爭或交叉競爭的機制(例如空間位阻、構(gòu)象變化或與共同表位或其部分的結(jié)合)，本領(lǐng)域技術(shù)人員將基于本文提供的教導而認識到，此類競爭和/或交叉競爭抗體包括在本文公開的方法中并且可用于本文公開的方法。如本文所用，術(shù)語“il-7r”是指保留il-7r的至少部分活性的任何形式的il-7r及其變體。除非另有說明(例如通過特異性提及人il-7r)，否則il-7r包括所有哺乳動物物種(例如人、犬、貓、馬和牛)的天然il-7r序列。一個示例性人il-7r被發(fā)現(xiàn)為uniprot登錄號p16871(seqidno：1)。mtilgttfgmvfsllqvvsgesgyaqngdledaelddysfscysqlevngsqhsltcafedpdvnttnlefeicgalvevkclnfrklqeiyfietkkflligksnicvkvgeksltckkidlttivkpeapfdlsviyregandfvvtfntshlqkkyvkvlmhdvayrqekdenkwthvnlsstkltllqrklqpaamyeikvrsipdhyfkgfwsewspsyyfrtpeinnssgemdpilltisilsffsvallvilacvlwkkrikpivwpslpdhkktlehlckkprknlnvsfnpesfldcqihrvddiqardevegflqdtfpqqleesekqrlggdvqspncpsedvvitpesfgrdssltclagnvsacdapilsssrsldcresgkngphvyqdlllslgttnstlpppfslqsgiltlnpvaqgqpiltslgsnqeeayvtmssfyqnq(seqidno:1)拮抗劑il-7r抗體包括阻斷、拮抗、抑制或降低(至任何程度包括顯著地)il-7r生物活性的抗體，包括由il-7r信號傳導介導的下游途徑，例如與il-7的相互作用和/或引發(fā)細胞對il-7的反應。為了本發(fā)明的目的，將明確地理解的是，術(shù)語“拮抗劑il-7r抗體”(可互換地稱為“il-7r拮抗劑抗體”、“拮抗劑抗il-7r抗體”或“抗il-7r拮抗劑抗體“)涵蓋所有先前鑒定的術(shù)語、標題和功能狀態(tài)和特征，其中il-7r本身、il-7r生物活性(包括但不限于與il-7的相互作用、其介導的stat5磷酸化、磷脂酰肌醇-3-激酶(pi3k)-akt途徑激活、p27kip1下調(diào)、bcl-2上調(diào)、rb超磷酸化和cxcr4上調(diào)的任何方面的能力)或生物活性的后果基本上在任意有意義的程度上被無效、降低或中和。在一些實施方案中，拮抗劑il-7r抗體結(jié)合il-7r并阻止與il-7的相互作用。本文提供了拮抗劑il-7r抗體的實例。用于本發(fā)明的抗il-7r拮抗劑抗體可以是使用本領(lǐng)域已知的方法鑒定或表征，由此檢測和/或測量il-7r生物活性的降低、改善或中和。如本文所用，術(shù)語“c1gm”用于指包含分別示于seqidno：2和seqidno：3中的重鏈和輕鏈可變區(qū)的氨基酸序列的抗體。c1gm重鏈可變區(qū)：evqlvesggglvkpggslrlscaasgftfddsvmhwvrqapgkglewvslvgwdgfftyyadsvkgrftisrdnaknslylqmnslraedtavyycarqgdymgnnwgqgtlvtvss(seqidno:2)c1gm輕鏈可變區(qū)：nfmltqphsvsespgktvtisctrssgsidssyvqwyqqrpgsspttviyeddqrpsgvpdrfsgsidsssnsasltisglktedeadyycqsydfhhlvfgggtkltvl(seqidno:3)c1gm的產(chǎn)生和表征被描述在wo2011/104687的實施例中，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。在一些實施方案中，術(shù)語“c1gm”是指由(a)具有保藏號atccno.pta-11678的編碼c1gm輕鏈可變區(qū)的多核苷酸，和(b)具有保藏號atccno.pta-11679的編碼c1gm重鏈可變區(qū)的多核苷酸所編碼的免疫球蛋白。術(shù)語“同一性”是指兩個氨基酸序列或兩個核酸序列的“同一性”百分比。通常通過為了最佳比較目的(例如，可以在第一序列中引入缺口以與第二序列最佳比對)比對序列和比較相應位置的氨基酸殘基或核苷酸來確定同一性百分比?！白罴驯葘Α笔菍е伦罡咄恍园俜直鹊膬蓚€序列的比對。通過比較序列內(nèi)相同的氨基酸殘基或核苷酸的數(shù)目來測定同一性百分比(即，同一性％＝相同位置的數(shù)目/位置的總數(shù)×100)。兩個序列之間的同一性百分比的確定可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的數(shù)學算法來完成。用于比較兩個序列的數(shù)學算法的實例是karlin和altschul(1990)proc.natl.acad.sci.usa87:2264-2268的算法，如karlin和altschul(1993)proc.natl.acad.sci.usa90:5873-5877中所修改的。altschul等人(1990)j.mol.biol.215:403-410的nblast和xblast程序已經(jīng)集成了這樣的算法。blast核苷酸搜索可以用nblast程序進行，得分＝100，字長＝12，以獲得與本發(fā)明的核酸分子同源的核苷酸序列。blast蛋白質(zhì)搜索可以用xblast程序進行，得分＝50，字長＝3，以獲得與本發(fā)明的蛋白質(zhì)分子同源的氨基酸序列。為了獲得用于比較目的的缺口比對，可以使用如altschul等人(1997)nucliecacidsres.25:3389-3402中所述的gappedblast。或者，psi-blast可用于執(zhí)行檢測分子之間的遠距離關(guān)系的迭代搜索(同上)。當利用blast、gappedblast和psi-blast程序時，可以使用各個程序(例如xblast和nblast)的默認參數(shù)。參見http://www.ncbi.nlm.nih.gov。用于比較序列的數(shù)學算法的另一個例子是myers和miller，cabios(1989)的算法。作為gcg序列比對軟件包的一部分的align程序(版本2.0)已經(jīng)集成了這樣的算法。用于本領(lǐng)域已知的序列分析的其它算法包括如torellis和robotti(1994)comput.appl.biosci.,10:3-5中所述的advance和adam；和pearson和lipman(1988)proc.natl.acad.sci.85:2444-8中所述的fasta。在fasta中，ktup是一個控制選項，用于設(shè)置搜索的靈敏度和速度?！爸委熡行Я俊笔侵冈谛枰膭┝亢蜁r間段內(nèi)有效實現(xiàn)所需治療結(jié)果的量，其在抗il-7r抗體的上下文中包括治療或預防性預防靶向的病理病況，例如高血糖。應注意，劑量值可隨待緩解的病況的嚴重程度而變化。應進一步理解，對于任何特定受試者，應根據(jù)個體需要和給藥或監(jiān)督組合物給藥的人的專業(yè)判斷隨時間調(diào)整具體劑量方案，并且本文闡述的劑量范圍僅是示例性的并且不旨在限制所要求保護的組合物的范圍或?qū)嵺`。同樣，抗體或抗體部分的治療有效量可根據(jù)以下因素而變化，例如個體的疾病狀態(tài)、年齡、性別和體重、抗體或抗體部分在個體中引起所需反應的能力和抗體制劑的所需給藥途徑。治療有效量也是治療有益效果超過抗體或抗體部分的任何毒性或有害作用的量。如本文所用，術(shù)語“治療”是指治療性治療和預防性(prophylactic或preventative)措施，其中目的是預防或減緩(減輕)靶向病理病況，例如高血糖。需要治療的那些包括已經(jīng)患有病況的那些以及傾向于患有病況的那些或其中需要預防病況的那些。如本文所用，“治療”是用于獲得有益或期望的臨床結(jié)果的方法，所述臨床結(jié)果包括但不限于以下的一種或多種：包括減輕嚴重性、與自身免疫性疾病(包括任何方面自身免疫性疾病(例如但不限于高血糖、發(fā)熱、皮疹、肌肉無力等))相關(guān)的一種或多種癥狀的緩解。藥物、化合物或藥物組合物的“有效量”是足以實現(xiàn)有益或期望的結(jié)果的量，所述結(jié)果包括臨床結(jié)果，例如減輕或減少靶向病理病況。有效量可以在一次或多次給藥中給藥。為了本發(fā)明的目的，藥物、化合物或藥物組合物的有效量是足以治療、改善、降低靶向病理病況強度的量。在一些實施方案中，“有效量”可以降低血糖水平。如在臨床背景中所理解的，藥物、化合物或藥物組合物的有效量可以或可以不與另一種藥物、化合物或藥物組合物聯(lián)合實現(xiàn)。因此，在給予一種或多種治療劑的上下文中可以考慮“有效量”，并且如果與一種或多種其它藥劑聯(lián)合，期望的結(jié)果可以被實現(xiàn)或者被實現(xiàn)，可以認為單一藥劑可以有效量給予。如本文所用，用于治療目的的術(shù)語“受試者”包括任何受試者，優(yōu)選是需要治療靶向病理病況例如自身免疫性疾病的受試者。出于預防的目的，受試者是任何受試者，并且優(yōu)選是處于發(fā)展靶向病理病況例如自身免疫性疾病的風險或傾向于發(fā)展靶向病理病況的受試者。術(shù)語“受試者”意圖包括活生物體，例如原核生物和真核生物。受試者的實例包括哺乳動物，例如人、犬、牛、馬、豬、綿羊、山羊、貓、小鼠、兔、大鼠和轉(zhuǎn)基因非人動物。在本發(fā)明的具體實施方案中，受試者是人。如本文所用，術(shù)語“多核苷酸”或“核酸”在本文中可互換使用，是指核糖核苷酸或脫氧核苷酸的聚合形式或任一類型核苷酸的修飾形式，并且可以是單鏈和雙鏈形式。除非另有說明，否則“多核苷酸”或“核酸”序列包括其互補序列。如本文所用，術(shù)語“分離的多核苷酸”或“分離的核酸”是指基因組、cdna或合成來源的多核苷酸或其一些組合，其憑借其起源或衍生來源，分離的多核苷酸具有以下的一至三：(1)沒有與自然界中發(fā)現(xiàn)“分離的多核苷酸”的多核苷酸的全部或一部分結(jié)合在一起，(2)可操作地連接于自然界中不與其連接的多核苷酸，或(3)在自然界中不作為較大序列的一部分存在。如本文所用，術(shù)語“螯合劑”是可以與金屬離子形成至少一個鍵(例如，共價、離子或其它)的賦形劑。螯合劑通常是多齒配體，其可以在組合物中用作與物質(zhì)絡合的穩(wěn)定劑，否則可能促進不穩(wěn)定性。如本文所用，術(shù)語“緩沖劑”是指允許液體抗體制劑通常通過其酸-堿綴合物組分的作用抵抗ph變化的添加組合物。當提及緩沖劑的濃度時，所述濃度意指緩沖劑的游離酸或游離堿形式的摩爾濃度。本文使用的“粘度”可以是“絕對粘度”或“運動粘度”?！敖^對粘度”，有時稱為動態(tài)或簡單粘度，是描述流體對流動的阻力的量。“運動粘度”是絕對粘度和流體密度的商。當使用毛細管粘度計表征流體的阻性流動時，經(jīng)常報告運動粘度。當?shù)润w積的兩種流體置于相同的毛細管粘度計中并允許通過重力流動時，粘性流體比較少粘性的流體流過毛細管需要更長的時間。如果一種流體需要200秒來完成其流動并且另一種流體需要400秒，則就運動粘度標度而言，第二流體的粘度是第一流體的兩倍。如果兩種流體具有相等的密度，則第二流體的粘度是第一流體在絕對粘度標度上的兩倍。運動粘度的量綱(dimension)為l2/t，其中l(wèi)表示長度，t表示時間。運動粘度的si單位為m2/s。通常，運動粘度以厘沱cst表示，其等于mm2/s。絕對粘度的量綱為m/l/t，其中m表示質(zhì)量，l和t分別表示長度和時間。絕對粘度的si單位為pa·s，相當于kg/m/s。絕對粘度通常以厘泊cp的單位表示，其等于毫帕斯卡-秒，mpa·s。如本文所用，術(shù)語“張度劑(tonicityagent或tonicifier)”實值可以調(diào)節(jié)液體抗體制劑的滲透壓的賦形劑。在某些實施方案中，張度劑可以將液體抗體制劑的滲透壓調(diào)節(jié)為等滲的，使得抗體制劑與受試者身體組織的細胞生理相容。在其他實施方案中，“張度劑”可以有助于本文所述的抗體穩(wěn)定性的改善?！暗葷B”制劑是這樣的制劑，其具有與人血液基本上相同的滲透壓。等滲制劑通常具有約250至350mosm的滲透壓。術(shù)語“低滲”描述了具有低于人血液滲透壓的制劑。相應地，術(shù)語“高滲”用來描述滲透壓高于人血液的制劑。例如可以使用蒸氣壓或冰凍型滲透壓計測量等滲性。張度劑可以是對映異構(gòu)體(例如l-或d-對映異構(gòu)體)或外消旋形式；異構(gòu)體如α或β，包括α，α；或β，β；或α，β；或β，α；游離酸或游離堿形式；水合形式(例如一水合物)或無水形式。如本文所用，術(shù)語“多元醇”是指具有多個羥基的賦形劑，并且包括糖(還原和非還原性糖)、糖醇和糖酸。如本文所用，術(shù)語“表面活性劑”是指可以改變液體抗體制劑的表面張力的賦形劑。在某些實施方案中，表面活性劑降低液體抗體制劑的表面張力。在其他實施方案中，“表面活性劑”可以有助于制劑中任何抗體穩(wěn)定性的改善。表面活性劑可以減少配制的抗體的聚集和/或使制劑中顆粒的形成最小化和/或降低吸附。表面活性劑還可以改善抗體在凍/融循環(huán)期間和之后的穩(wěn)定性。如本文所用，術(shù)語“糖”是指為多元醇衍生物的一類分子。糖通常稱為碳水化合物，并且可以含有不同量的糖單元，例如單糖、二糖和多糖。如本文所用，術(shù)語“還原糖”是含有可以還原金屬離子或與蛋白質(zhì)中的賴氨酸和其它氨基共價反應的半縮醛基團的糖，而“非還原糖”是不具有還原性糖的這些性質(zhì)的糖?！皟龈杀Ｗo劑”是當與感興趣的蛋白質(zhì)組合時顯著阻止或減少凍干和隨后儲存時蛋白質(zhì)的物理化學不穩(wěn)定性的分子。示例性凍干保護劑包括糖和它們相應的糖醇；氨基酸如谷氨酸單鈉或組氨酸；甲基胺如甜菜堿；溶致鹽如硫酸鎂；多元醇如三元或更高分子量的糖醇，例如甘油(glycerin)、葡聚糖、赤蘚糖醇、甘油(glycerol)、阿拉伯糖醇、木糖醇、山梨糖醇和甘露醇；丙二醇；聚乙二醇；及其組合。另外的示例性凍干保護劑包括甘油和明膠，以及糖蜜二糖(mellibiose)、松三糖、棉子糖、甘露三糖和水蘇糖。還原糖的實例包括葡萄糖、麥芽糖、乳糖、麥芽酮糖、異麥芽酮糖和乳果糖。非還原糖的實例包括選自糖醇和其它直鏈多元醇的多羥基化合物的非還原糖苷。優(yōu)選的糖醇是單糖苷，特別是通過還原二糖如乳糖、麥芽糖、乳果糖和麥芽酮糖獲得的那些化合物。糖苷側(cè)基可以是葡糖苷或半乳糖苷。糖醇的另外的實例是葡萄糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇和異麥芽酮糖。優(yōu)選的凍干保護劑是非還原糖海藻糖或蔗糖。將凍干保護劑以“凍干保護量”加入到預凍干制劑中，這意味著在凍干保護量的凍干保護劑存在下凍干蛋白質(zhì)后，蛋白質(zhì)在凍干和儲存時基本上保持其物理化學穩(wěn)定性。如本文所用，“藥學上可接受的載體”包括當與活性成分組合時允許成分保留生物活性并且與受試者的免疫系統(tǒng)無反應性的任何物質(zhì)。實例包括但不限于任何標準藥物載體，例如磷酸鹽緩沖鹽水溶液、水、乳液如油/水乳液和各種類型的潤濕劑。用于氣霧劑或腸胃外給藥的優(yōu)選稀釋劑是磷酸鹽緩沖鹽水、生理鹽水(0.9％)或5％葡萄糖(dextrose)。包含此類載體的組合物通過眾所周知的常規(guī)方法配制(參見例如remington'spharmaceuticalsciences,第18版,a.gennaro編輯,mackpublishingco.,easton,pa,1990；和remington,thescienceandpracticeofpharmacy第20版.mackpublishing,2000)。本文所用的術(shù)語“koff”意指抗體從抗體/抗原復合物中解離的解離速率常數(shù)。本文所用的術(shù)語“kd”意指抗體-抗原相互作用的解離常數(shù)。確定抗體對il-7r的kd或結(jié)合親和力的一種方法是通過測量抗體的單功能fab片段的結(jié)合親和力。為了獲得單功能fab片段，可以用木瓜蛋白酶切割抗體(例如igg)或重組表達。可以通過表面等離子體共振(blacorc1gm000tm表面等離子體共振(spr)系統(tǒng)，biacore，inc，piscawaynj)測定抗體的抗il-7rfab片段的親和力。cm5芯片可以根據(jù)供應商的說明書用n-乙基-n'-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽(edc)和n-羥基琥珀酰亞胺(nhs)活化?？蓪⑷薸l-7r(或任何其它il-7r)稀釋到10mm乙酸鈉(ph4.0)中，并以0.005mg/ml的濃度注射在活化的芯片上。使用在各個芯片通道上的可變流動時間，可以實現(xiàn)兩種范圍的抗原密度：用于詳細動力學研究的100-200反應單位(ru)和用于篩選測定的500-600ru。將純化的fab樣品的系列稀釋(0.1-10x估計的kd)以100微升/分鐘注射1分鐘，并且允許高達2小時的解離時間。通過elisa和/或sds-page電泳測定fab蛋白的濃度，使用已知濃度的fab(通過氨基酸分析確定)作為標準。通過使用bia評估程序?qū)?shù)據(jù)擬合到1:1langmuir結(jié)合模型(karlsson,r.roos,h.fagerstam,l.petersson,b.(1994).methodsenzymology6.99-110)，同時獲得動力學結(jié)合速率(kon)和解離速率(koff)。平衡解離常數(shù)(kd)值計算為koff/kon。該操作方案適用于測定抗體與任何il-7r(包括人il-7r、其他脊椎動物(在一些實施方案中為哺乳動物)的il-7r(例如小鼠il-7r、大鼠il-7r、靈長類動物il-7r))的結(jié)合親和力?！敖档桶l(fā)病率”是指任何降低嚴重性(其可以包括降低對通常用于該病況的其他藥物和/或療法的需要和/或量(例如，暴露))。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，個體可以根據(jù)其對治療的反應而變化，因此，例如，“降低發(fā)病率的方法”反映了基于合理預期給藥il-7r拮抗劑抗體，所述合理預期是這樣的給藥可能導致在該特定的人中此類發(fā)病率降低?！案纳啤笔侵概c不給藥il-7r拮抗劑抗體相比，一種或多種癥狀減輕或改善。“改善”還包括癥狀持續(xù)時間的縮短或減少。本文中對“約”的值或參數(shù)的引用包括(并描述)涉及該值或參數(shù)本身的實施方案。例如，涉及“約x”的描述包括對“x”的描述。數(shù)字范圍包括限定該范圍的數(shù)字。當本發(fā)明的方面或?qū)嵤┓桨父鶕?jù)馬庫什組或其它替代組分別描述時，本發(fā)明不僅包括作為整體列出的整個組，而且單獨地包括組的每個成員和主組的所有可能的子組，而且包括缺少一個或多個組成員的主組。本發(fā)明還設(shè)想明確排除所要求保護的發(fā)明中的任何組成員中的一個或多個。當介紹本發(fā)明的元素或其優(yōu)選實施方案時，冠詞"a"、"an"、"the"和“所述”旨在表示存在一個或多個元素。術(shù)語“包含("comprising"、"comprise"、"comprises")”、“包括”和“具有”旨在是包含性的，并且意味著可以存在除所列出的元素之外的附加元素。應當理解，無論何處實施方案在本文中用語言“包含”描述，也提供以術(shù)語“由......組成”和/或“基本上由...組成”描述的類似實施方案。除非另有定義，否則本文使用的所有技術(shù)和科學術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同的含義。在沖突的情況下，本說明書(包括定義)將控制。在整個說明書和權(quán)利要求書中，詞語“包含(comprise)”或諸如"comprises"或"comprising"的變形將被理解為暗示包括所述整數(shù)或整數(shù)組，但不排除任何其它整數(shù)或整數(shù)組。除非上下文另有要求，否則單數(shù)術(shù)語應包括復數(shù)，并且復數(shù)術(shù)語應包括單數(shù)。示例性方法和材料在本文中描述，但是類似或等同于本文所述的那些的方法和材料也可以用于本發(fā)明的實踐或測試。材料、方法和實例僅是說明性的，而不是限制性的?？筰l-7r抗體組合物在一個方面，本發(fā)明提供了包含抗il-7r抗體的制劑，該制劑具有約1cp至約20cp的粘度。在另一方面，本發(fā)明提供了用于降低含抗il-7r抗體的制劑的粘度的方法，其中該方法包括向制劑中添加粘度降低量的能夠降低包含所述抗il-7r抗體的水性制劑的粘度的化合物的步驟。該制劑可以是水性或凍干形式。在水性形式中，制劑可以具有不大于約150cp、優(yōu)選不大于約120cp、優(yōu)選不大于約100cp、優(yōu)選不大于約90cp、優(yōu)選不大于約80cp、優(yōu)選不大于約70cp、優(yōu)選不大于約60cp、優(yōu)選不大于約50cp、優(yōu)選不大于約40cp、優(yōu)選不大于約30cp、優(yōu)選不大于約20cp、優(yōu)選不大于約10cp、優(yōu)選不大于約5cp的粘度。在一些實施方案中，包含抗體的組合物在25℃下具有約1cp至約500cp、約1cp至200cp、約1cp至約150cp、約1cp至約100cp、約1cp至約90cp、約1cp至約80cp、約1cp至約70cp、約1cp至約60cp、約1cp至約50cp、約1cp至約40cp、約1cp至約30cp、約1cp至約20cp、或約1cp至約10cp的粘度。在一些實施方案中，制劑具有約120cp、約115cp、110cp、約105cp、約100cp、約95cp、約90cp、約85cp、約80cp、約75cp、約70cp、約65cp、約60cp、約55cp、50cp、約45cp、約40cp、約35cp、約30cp、約25cp、約20cp、約15cp、或約10cp、或約5cp的粘度。在一些實施方案中，制劑的粘度為約10cp至50cp、約10cp至100cp、約20cp至60cp、約30cp至60cp、約40cp至60cp、或約50cp至60cp的粘度。在一些實施方案中，在水性形式中，制劑可以具有約1cp至10cp的粘度。在一些實施方案中，在水性形式中，制劑可具有約1cp至15cp的粘度。在一些實施方案中，在水性形式中，制劑可以具有約1cp至20cp的粘度。本發(fā)明的另一方面涉及包含容納任何本文所述制劑的容器的制品。在一些實施方案中，制劑包含至少一種抗il-7r抗體。在一些實施方案中，可以存在多于一種抗體?？梢源嬖谥辽僖环N、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或更多種不同的抗體。通常，兩種或更多種不同的抗體具有互補的活性，其不會相互不利地影響。所述或每種抗體還可以與用于增強和/或補充抗體有效性的其它試劑聯(lián)合使用?？贵w可以以約0.1至約300mg/ml的濃度存在于制劑中。在一些實施方案中，抗體的濃度為約0.5mg/ml、約1mg/ml、約2mg/ml、約2.5mg/ml、約3mg/ml、約3.5mg/ml、約4mg/ml、約4.5mg/ml、約5mg/ml、約5.5mg/ml、約6mg/ml、約6.5mg/ml、約7mg/ml、約7.5mg/ml、約8mg/ml、約8.5mg/ml、約9mg/ml、約9.5mg/ml、約10mg/ml、約11mg/ml、約12mg/ml、約13mg/ml、約14mg/ml、約15mg/ml、約16mg/ml、約17mg/ml、約18mg/ml、約19mg/ml、約20mg/ml、約21mg/ml、約22mg/ml、約23mg/ml、約24mg/ml、約25mg/ml、約26mg/ml、約27mg/ml、約28mg/ml、約29mg/ml、約30mg/ml、約31mg/ml、約32mg/ml、約33mg/ml、約34mg/ml、約35mg/ml、約36mg/ml、約37mg/ml、約38mg/ml、約39mg/ml、約40mg/ml、約41mg/ml、約42mg/ml、約43mg/ml、約44mg/ml、約45mg/ml、約46mg/ml、約47mg/ml、約48mg/ml、約49mg/ml、約50mg/ml、約51mg/ml、約52mg/ml、約53mg/ml、約54mg/ml、約55mg/ml、約56mg/ml、約57mg/ml、約58mg/ml、約59mg/ml、約60mg/ml、約70mg/ml、約80mg/ml、約90mg/ml、約100mg/ml、約101mg/ml、約102mg/ml、約102.5mg/ml、約103mg/ml、約103.5mg/ml、約104mg/ml、約104.5mg/ml、約105mg/ml、約105.5mg/ml、約106mg/ml、約106.5mg/ml、約107mg/ml、約107.5mg/ml、約108mg/ml、約108.5mg/ml、約109mg/ml、約109.5mg/ml、約110mg/ml、約111mg/ml、約112mg/ml、約113mg/ml、約114mg/ml、約115mg/ml、約116mg/ml、約117mg/ml、約118mg/ml、約119mg/ml、約120mg/ml、約121mg/ml、約122mg/ml、約123mg/ml、約124mg/ml、約125mg/ml、約126mg/ml、約127mg/ml、約128mg/ml、約129mg/ml、約130mg/ml、約131mg/ml、約132mg/ml、約133mg/ml、約134mg/ml、約135mg/ml、約136mg/ml、約137mg/ml、約138mg/ml、約139mg/ml、約140mg/ml、約141mg/ml、約142mg/ml、約143mg/ml、約144mg/ml、約145mg/ml、約146mg/ml、約147mg/ml、約148mg/ml、約149mg/ml、約150mg/ml、約151mg/ml、約152mg/ml、約153mg/ml、約154mg/ml、約155mg/ml、約156mg/ml、約157mg/ml、約158mg/ml、約159mg/ml、約160mg/ml、約170mg/ml、約180mg/ml、約190mg/ml、約200mg/ml、約201mg/ml、約202mg/ml、約202.5mg/ml、約203mg/ml、約203.5mg/ml、約204mg/ml、約204.5mg/ml、約205mg/ml、約205.5mg/ml、約206mg/ml、約206.5mg/ml、約207mg/ml、約207.5mg/ml、約208mg/ml、約208.5mg/ml、約209mg/ml、約209.5mg/ml、約210mg/ml、約211mg/ml、約212mg/ml、約213mg/ml、約214mg/ml、約215mg/ml、約216mg/ml、約217mg/ml、約218mg/ml、約219mg/ml、約220mg/ml、約221mg/ml、約222mg/ml、約223mg/ml、約224mg/ml、約225mg/ml、約226mg/ml、約227mg/ml、約228mg/ml、約229mg/ml、約230mg/ml、約231mg/ml、約232mg/ml、約233mg/ml、約234mg/ml、約235mg/ml、約236mg/ml、約237mg/ml、約238mg/ml、約239mg/ml、約240mg/ml、約241mg/ml、約242mg/ml、約243mg/ml、約244mg/ml、約245mg/ml、約246mg/ml、約247mg/ml、約248mg/ml、約249mg/ml、約250mg/ml、約251mg/ml、約252mg/ml、約253mg/ml、約254mg/ml、約255mg/ml、約256mg/ml、約257mg/ml、約258mg/ml、約259mg/ml、約260mg/ml、約270mg/ml、約280mg/ml、約290mg/ml、或約300mg/ml。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，ph可以為約ph5.0至8.0，優(yōu)選約ph6.5至約ph7.0、約7.1、約7.2、約7.3、約7.4、約7.5、約7.6、約7.7、約7.8、約7.9或約8.0中的任何一個。進一步優(yōu)選地，ph為約ph5.6、5.7或5.8中的任何一個至約ph7.5、7.4、7.3、7.2、7.1、7.0、6.9、6.8、6.7、6.6、6.5、6.4、6.3、6.2、6.1、6.0、5.9、5.8或5.7中的任何一個。在一些實施方案中，ph可以為約ph5.5至約ph6.0、6.2、6.5或6.8中的任何一個，或者，ph可以為約ph5.8至約ph6.0、6.2、6.5或6.8中的任何一個。在一些實施方案中，ph可以選自約ph5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4或7.5中的任何一個，最優(yōu)選ph為ph7.0+/-0.5。在這些范圍內(nèi)的ph值為組合物提供較低的粘度。制劑包含精氨酸。在一些實施方案中，精氨酸是精氨酸鹽酸鹽或精氨酸hcl。精氨酸的濃度可以為約0.1毫摩爾(mm)至約200mm。在一些實施方案中，精氨酸的濃度為約10mm至約150mm、約50mm至約130mm、約80mm至約120mm、或約90mm至約110mm。在一些實施方案中，精氨酸的濃度為約1mm、約2mm、約3mm、約4mm、約5mm、約6mm、約7mm、約8mm、約9mm、約10mm、約11mm、約12mm、約13mm、約14mm、約15mm、約16mm、約17mm、約18mm、約19mm、約20mm、約21mm、約22mm、約23mm、約24mm、約25mm、約30mm、約35mm、約40mm、約45mm、約50mm、約55mm、約60mm、約65mm、約70mm、約75mm、約80mm、約85mm、約90mm、約95mm、約100mm、約105mm、約110mm、約115mm、約120mm、約125mm、約130mm、約135mm、約140mm、約145mm、約150mm、約155mm、約160mm、約165mm、約170mm、約175mm、約180mm、約185mm、約190mm、約195mm、或約200mm。在一些實施方案中，張度劑可包含多元醇、糖、碳水化合物、鹽如氯化鈉、或其混合物。多元醇可以具有例如但不限于小于約600kd(例如，約120至約400kd)的分子量，并且可以是例如但不限于甘露醇、海藻糖、山梨糖醇、赤藻糖醇、益壽糖(isomalt)、乳糖醇、麥芽糖醇、木糖醇、甘油、乳糖醇、丙二醇、聚乙二醇、肌醇、或其混合物。糖或碳水化合物可以是例如但不限于單糖、二糖或多糖、或任何前述的混合物。糖或碳水化合物可以是例如但不限于果糖、葡萄糖、甘露糖、蔗糖、山梨糖、木糖、乳糖、麥芽糖、蔗糖、葡聚糖、短梗霉聚糖、糊精、環(huán)糊精、可溶性淀粉、羥乙基淀粉、水溶性葡聚糖、其混合物。張度劑可包含糖，例如但不限于還原糖或非還原糖或其混合物。張度劑可以包含非還原糖的糖，例如但不限于蔗糖、海藻糖、及其混合物。張度劑在組合物中的濃度范圍為約1mg/ml至約300mg/ml、約1mg/ml至約200mg/ml或約1mg/ml至約100mg/ml。優(yōu)選地，組合物中張度劑的濃度為約0.5mg/ml、約1mg/ml、約2mg/ml、約2.5mg/ml、約3mg/ml、約3.5mg/ml、約4mg/ml、約4.5mg/ml、約5mg/ml、約5.5mg/ml、約6mg/ml、約6.5mg/ml、約7mg/ml、約7.5mg/ml、約8mg/ml、約8.5mg/ml、約9mg/ml、約9.5mg/ml、約10mg/ml、約11mg/ml、約12mg/ml、約13mg/ml、約14mg/ml、15mg/ml、約16mg/ml、約17mg/ml、約18mg/ml、約19mg/ml、約20mg/ml、約21mg/ml、約22mg/ml、約23mg/ml、約24mg/ml、約25mg/ml、約26mg/ml、約27mg/ml、約28mg/ml、約29mg/ml、約30mg/ml、約31mg/ml、約32mg/ml、約33mg/ml、約34mg/ml、約35mg/ml、約36mg/ml、約37mg/ml、約38mg/ml、約39mg/ml、約40mg/ml、約41mg/ml、約42mg/ml、約43mg/ml、約44mg/ml、約45mg/ml、約46mg/ml、約47mg/ml、約48mg/ml、約49mg/ml、約50mg/ml、約51mg/ml、約52mg/ml、約53mg/ml、約54mg/ml、約55mg/ml、約56mg/ml、約57mg/ml、約58mg/ml、約59mg/ml、約60mg/ml、約65mg/ml、約70mg/ml、約75mg/ml、約80mg/ml、約81mg/ml、約82mg/ml、約83mg/ml、約84mg/ml、約85mg/ml、約86mg/ml、約87mg/ml、約88mg/ml、約89mg/ml、約90mg/ml、約91mg/ml、約92mg/ml、約93mg/ml、約94mg/ml、約95mg/ml、約96mg/ml、約97mg/ml、約98mg/ml、約99mg/ml、約100mg/ml、約101mg/ml、約102mg/ml、約103mg/ml、約104mg/ml、約105mg/ml、約106mg/ml、約107mg/ml、約108mg/ml、約109mg/ml、約110mg/ml、約111mg/ml、約112mg/ml、約113mg/ml、約114mg/ml、約115mg/ml、約116mg/ml、約117mg/ml、約118mg/ml、約119mg/ml、約120mg/ml、約121mg/ml、約122mg/ml、約123mg/ml、約124mg/ml、約125mg/ml、約126mg/ml、約127mg/ml、約128mg/ml、約129mg/ml、約130mg/ml、約131mg/ml、約132mg/ml、約133mg/ml、約134mg/ml、約135mg/ml、約136mg/ml、約137mg/ml、約138mg/ml、約139mg/ml、約140mg/ml、約141mg/ml、約142mg/ml、約143mg/ml、約144mg/ml、約145mg/ml、約146mg/ml、約147mg/ml、約148mg/ml、約149mg/ml、或約150mg/ml。當張度劑包含鹽時，組合物中鹽的濃度范圍為約1mg/ml至約20mg/ml。藥學上可接受的且適用于本發(fā)明的鹽包括氯化鈉、琥珀酸鈉、硫酸鈉、氯化鉀、氯化鎂、硫酸鎂和氯化鈣。在一些實施方案中，組合物中的鹽選自約1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、14mg/ml、15mg/ml、16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml和20mg/ml。表面活性劑可以是例如但不限于聚山梨酯、泊洛沙姆、曲通(triton)、十二烷基硫酸鈉、月桂基硫酸鈉、辛基糖苷鈉、月桂基磺基甜菜堿、肉豆蔻基磺基甜菜堿、亞油基磺基甜菜堿、硬脂基磺基甜菜堿、月桂基肌氨酸、肉豆蔻基肌氨酸、亞油基肌氨酸、硬脂基肌氨酸、亞油基甜菜堿、肉豆蔻基甜菜堿、十六烷基甜菜堿、椰油酰胺基丙基甜菜堿、亞油基酰胺基丙基甜菜堿、肉豆蔻基酰胺基丙基甜菜堿、棕櫚酰胺基丙基甜菜堿、異硬脂基酰胺基丙基甜菜堿、肉豆蔻酰胺基丙基-二甲基胺、棕櫚酰胺基丙基-二甲基胺、異硬脂基酰胺基丙基-二甲基胺、甲基椰油?；；撬徕c、甲基油基牛磺酸二鈉、二羥丙基peg5亞油基氯化銨、聚乙二醇、聚丙二醇、及其混合物。表面活性劑可以是例如但不限于聚山梨酯20、聚山梨酯21、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯61、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯81、聚山梨酯85、peg3350及其混合物。表面活性劑的濃度通常為約0.01mg/ml至約10mg/ml、約0.01mg/ml至約5.0mg/ml、約0.01mg/ml至約2.0mg/ml、約0.01mg/ml至約1.5mg/ml、約0.01mg/ml至約1.0mg/ml、約0.01mg/ml至約0.5mg/ml、約0.01mg/ml至約0.4mg/ml、約0.01mg/ml至約0.3mg/ml、約0.01mg/ml至約0.2mg/ml、約0.01mg/ml至約0.15mg/ml、約0.01mg/ml至約0.1mg/ml、或約0.01mg/ml至約0.05mg/ml。進一步優(yōu)選地，表面活性劑的濃度為約0.5mg/ml、約0.05mg/ml、約0.06mg/ml、約0.07mg/ml、約0.08mg/ml、約0.09mg/ml、約0.1mg/ml、約0.11mg/ml約0.12mg/ml、約0.13mg/ml、約0.14mg/ml、約0.15mg/ml、約0.16mg/ml、約0.17mg/ml、約0.18mg/ml、約0.19mg/ml、約0.2mg/ml。緩沖劑可以是例如但不限于乙酸鹽、琥珀酸鹽、葡糖酸鹽、檸檬酸鹽、組氨酸、乙酸、磷酸鹽、磷酸、抗壞血酸鹽、酒石酸、馬來酸、甘氨酸、乳酸鹽、乳酸、抗壞血酸、咪唑、碳酸氫鹽和碳酸、琥珀酸、苯甲酸鈉、苯甲酸、葡糖酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、咪唑、tris、磷酸鹽、及其混合物。優(yōu)選地，緩沖劑是組氨酸，其中組氨酸可以包含l-組氨酸或d-組氨酸、溶劑化形式的組氨酸、組氨酸的水合形式(例如一水合物)、組氨酸的鹽(例如組氨酸鹽酸鹽)或無水形式的組氨酸或其混合物。在一些實施方案中，緩沖劑例如組氨酸緩沖劑為組合物提供接近生理ph的ph，以降低注射時疼痛或過敏性副作用的風險，并且還提供增強的抗體穩(wěn)定性和對聚集、氧化和片段化的抗性。緩沖劑的濃度可以在約0.1毫摩爾(mm)至約100mm的范圍內(nèi)。優(yōu)選地，緩沖劑的濃度為約0.5mm至約50mm、進一步優(yōu)選約1mm至約30mm、更優(yōu)選約1mm至約18mm、更優(yōu)選約1mm至約15mm。優(yōu)選地，緩沖劑的濃度為約1mm、約2mm、約3mm、約4mm、約5mm、約6mm、約7mm、約8mm、約9mm、約10mm、約11mm、約12mm、約13mm、約14mm、約15mm、約16mm、約17mm、約18mm、約19mm、約20mm、約21mm、約22mm、約23mm、約24mm、約25mm、約30mm、約35mm、約40mm、約45mm或約50mm。在一些實施方案中，緩沖劑的濃度為約190mm、約200mm、約210mm、約220mm、約230mm、約240mm、約250mm、約260mm、約270mm、約280mm、約290mm、約300mm、約310mm或約320mm。在一些實施方案中，螯合劑可以選自氨基多羧酸、羥基氨基羧酸、n-置換的甘氨酸、2-(2-氨基-2-氧代乙基)氨基乙磺酸(bes)、去鐵胺(def)、檸檬酸、煙酰胺和脫氧膽酸鹽及其混合物。在一些實施方案中，螯合劑選自乙二胺四乙酸(edta)、二亞乙基三胺五乙酸(dtpa)、次氮基三乙酸(nta)、n-2-乙酰氨基-2-亞氨基二乙酸(ada)、雙(氨基乙基)乙二醇醚、n,n,n',n'-四乙酸(egta)、反式二氨基環(huán)己烷四乙酸(dcta)、谷氨酸和天冬氨酸、n-羥乙基亞氨基二乙酸(himda)、n,n-雙-羥乙基甘氨酸(bicine)和n-(三羥甲基甲基)10甘氨酸(tricine)、甘氨酰甘氨酸、脫氧膽酸鈉、乙二胺；丙二胺；二亞乙基三胺；三亞乙基四胺(trien)、乙二胺四乙酸edta；edta二鈉、edta草酸鈣、蘋果酸鹽、檸檬酸、檸檬酸一水合物和檸檬酸三鈉二水合物、8-羥基喹啉酸鹽、氨基酸、組氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、肽、多肽和蛋白質(zhì)及其混合物。在一些實施方案中，螯合劑選自edta的鹽，包括乙二胺四乙酸二鉀、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸鈣二鈉、乙二胺四乙酸鈉、乙二胺四乙酸三鈉和乙二胺四乙酸鉀；并且合適的去鐵胺鹽(def)是甲磺酸去鐵胺(dfm)或其混合物。在可能的情況下，本發(fā)明中使用的螯合劑可以作為化合物的游離酸或游離堿形式或鹽形式，也可以作為無水、溶劑化或水合形式的化合物或相應的鹽存在。最優(yōu)選地，螯合劑是edta二鈉、edta鈣，最優(yōu)選edta二鈉。特別優(yōu)選的是edta二鈉，因為它為組合物提供增強的抗體穩(wěn)定性和/或抗聚集性。螯合劑的濃度通常為約0.01mg/ml至約50mg/ml、約1mg/ml至約10.0mg/ml、約5mg/ml至約15.0mg/ml、約0.01mg/ml至約1.0mg/ml、或約0.03mg/ml至約0.5mg/ml。進一步優(yōu)選地，螯合劑的濃度通常為約0.01mm至約2.0mm、約0.01mm至約1.5mm、約0.01mm至約0.5mm、約0.01mm至約0.4mm、約0.01mm至約0.3mm、約0.01mm至約0.2mm、約0.01mm至約0.15mm、約0.01mm至約0.1mm、約0.01mm至約0.09mm、約0.01mm至約0.08mm、約0.01mm至約0.07mm、約0.01mm至約0.06mm、約0.01mm至約0.05mm、約0.01mm至約0.04mm、約0.01mm至約0.03mm、約0.01mm至約0.02mm或約0.05mm至約0.01mm。優(yōu)選地，螯合劑的濃度可以為約0.01mg/ml、0.02mg/ml、0.03mg/ml、約0.04mg/ml、約0.05mg/ml、約0.06mg/ml、約0.07mg/ml、約0.10mg/ml、約0.20mg/ml。進一步優(yōu)選地，螯合劑的濃度為約0.045mg/ml、約0.046mg/ml、約0.047mg/ml、約0.048mg/ml、約0.049mg/ml、約0.05mg/ml、約0.051mg/約0.052mg/ml、約0.053mg/ml、約0.054mg/ml、約0.055mg/ml、或約0.056mg/ml。最優(yōu)選地，螯合劑的濃度為約0.05mg/ml。螯合劑可以降低本發(fā)明組合物中還原氧物質(zhì)的形成，降低酸性物質(zhì)(例如脫酰胺)形成，減少抗體聚集和/或減少抗體片段化和/或降低抗體氧化。這樣的螯合劑可以減少或防止與無螯合劑保護的抗體相比配制的抗體的降解。除非另有說明，否則本文所列的濃度是在環(huán)境條件下，即在25℃和大氣壓下的濃度。在一些實施方案中，制劑可以包含抗氧化劑。在一些實施方案中，抗氧化劑選自甲硫氨酸、硫代硫酸鈉、過氧化氫酶和鉑?？寡趸瘎┑臐舛韧ǔ榧s0.01mg/ml至約50mg/ml、約0.01mg/ml至約10.0mg/ml、約0.01mg/ml至約5.0mg/ml、約0.01mg/ml至約1.0mg/ml、或約0.01mg/ml至約0.02mg/ml。優(yōu)選地，抗氧化劑的濃度可以是約0.01mg/ml、0.02mg/ml、0.03mg/ml、約0.04mg/ml、約0.05mg/ml、約0.06mg/ml、約0.07mg/ml、約0.08mg/ml、0.09mg/ml、約0.10mg/ml、0.11mg/ml、0.12mg/ml、0.13mg/ml、約0.14mg/ml、約0.15mg/ml、約0.16mg/ml、0.18mg/ml、0.19mg/ml、約0.20mg/ml、約0.25mg/ml、0.3mg/ml、0.4mg/ml、0.5mg/ml、0.6mg/ml、0.7mg/ml、0.8mg/ml，0.9mg/ml、1.0mg/ml。最優(yōu)選地，抗氧化劑的濃度為約0.01mg/ml。在一些實施方案中，制劑可以包含防腐劑。優(yōu)選地，防腐劑選自苯酚、間甲酚、芐醇、苯扎氯銨、苯扎氯銨、苯氧基乙醇和對羥基苯甲酸甲酯。防腐劑的濃度通常為約0.001mg/ml至約50mg/ml、約0.005mg/ml至約15.0mg/ml、約0.008mg/ml至約12.0mg/ml或約0.01mg/ml至約10.0mg/ml。優(yōu)選地，防腐劑的濃度可以是約0.1mg/ml、0.2mg/ml、0.3mg/ml、約0.4mg/ml、約0.5mg/ml、約0.6mg/ml、約0.7mg/ml、0.8mg/ml、0.9mg/ml、約1.0mg/ml、2.0mg/ml、3.0mg/ml、約4.0mg/ml、約5.0mg/ml、約6.0mg/ml、約7.0mg/ml、8.0mg/ml、9.0mg/ml、約9.1mg/ml、約9.2mg/ml、9.3mg/ml、9.4mg/ml、9.5mg/ml、9.6mg/ml、9.7mg/ml、9.8mg/ml、9.9mg/ml、10.0mg/ml。最優(yōu)選地，防腐劑的濃度為約0.1mg/ml或9.0mg/ml。在一些實施方案中，組合物不含抗氧化劑。在一些實施方案中，組合物不含防腐劑。在一些實施方案中，抗體可以選自單克隆抗體、多克隆抗體、抗體片段(例如fab、fab'、f(ab')2、fv、fc、scfv等)、嵌合抗體、雙特異性抗體、異源綴合抗體、單鏈(scfv)、其突變體、包含抗體部分的融合蛋白(例如，結(jié)構(gòu)域抗體)、人源化抗體、人抗體和包含所需的特異性抗原識別位點的免疫球蛋白分子的任何其他修飾的構(gòu)型，包括抗體的糖基化變體，抗體的氨基酸序列變體和共價修飾的抗體?？贵w可以是鼠、大鼠、人或任何其他來源(包括嵌合或人源化抗體)。在一些實施方案中，抗體可以是人，但更優(yōu)選是人源化的。優(yōu)選地，分離抗體，進一步優(yōu)選其是基本上純的。當抗體是抗體片段時，其優(yōu)選保留原始抗體的功能特征，即配體結(jié)合和/或拮抗劑或激動劑活性。在一些實施方案中，抗體重鏈恒定區(qū)可以來自任何類型的恒定區(qū)，例如igg、igm、igd、iga和ige；和任何同種型，例如igg1、igg2、igg3和igg4。優(yōu)選地，抗體是igg1或igg2抗體。在一些實施方案中，抗體可以包含人重鏈igg2a恒定區(qū)。在一些實施方案中，抗體包含人輕鏈κ恒定區(qū)。在一些實施方案中，抗體包含修飾的恒定區(qū)，例如免疫惰性(例如不觸發(fā)補體介導的裂解或不刺激抗體依賴性細胞介導的細胞毒性(adcc))的恒定區(qū)。在其它實施方案中，恒定區(qū)如eur.j.immunol.(1999)29:2613-2624；pct公開號wo099/58572；和/或英國專利申請?zhí)?809951.8中所述。在其他實施方案中，抗體包含人重鏈igg2a恒定區(qū)，其包含以下突變：a330p331至s330s331(氨基酸編號參考野生型igg2a序列)，eur.j.immunol.(1999)29:2613-2624。在一些實施方案中，抗體是以高親和力結(jié)合il-7rα(例如人il-7rα)的抗il-7r抗體。在一些實施方案中，高親和力是(a)以小于約2nm(例如約1nm、800pm、600pm、400pm、200pm、100pm、90pm、80pm、70pm、60pm、50pm、40pm、30pm、20pm、10pm、5pm或更少中的任何一個)的kd結(jié)合il-7r。在一些實施方案中，抗體(a)以小于約2nm(例如約1nm、800pm、600pm、400pm、200pm、100pm、90pm、80pm、70pm、60pm、50pm、40pm、30pm、20pm、10pm、5pm或更少中的任何一個)的kd，和/或約4×10-4s-1的koff結(jié)合il-7r(例如人il-7r)。可以被抗體結(jié)合的表位可以是連續(xù)的或不連續(xù)的。在一個實施方案中，抗體結(jié)合與抗體c1gm基本相同的il-7r表位。在一些實施方案中，抗體可以是包含重鏈可變區(qū)的抗il-7r抗體，所述重鏈可變區(qū)包含：(a)包含seqidno：4(gftfddsvmh)所示的氨基酸序列的cdr1；(b)包含seqidno：5(lvgwdgfftyyadsvkg)所示的氨基酸序列的cdr2；和(c)包含seqidno：6(qgdymgnn)所示的氨基酸序列的cdr3。在一些實施方案中，抗體可以是包含輕鏈可變區(qū)的抗il-7r抗體，所述輕鏈可變區(qū)包含：(a)包含seqidno：7(trssgsidssyvq)所示的氨基酸序列的cdr1；(b)包含seqidno：8(eddqrps)所示的氨基酸序列的cdr2；和(c)包含seqidno：9(qsydfhhlv)所示的氨基酸序列的cdr3。在一些實施方案中，抗體可以是包含來自重鏈可變區(qū)的三個cdr的抗il-7r抗體，所述重鏈可變區(qū)包含seqidno：2所示的氨基酸序列。evqlvesggglvkpggslrlscaasgftfddsvmhwvrqapgkglewvslvgwdgfftyyadsvkgrftisrdnaknslylqmnslraedtavyycarqgdymgnnwgqgtlvtvss(seqidno:2)在一些實施方案中，抗體可以是包含來自輕鏈可變區(qū)的三個cdr的抗il-7r抗體，所述輕鏈可變區(qū)包含seqidno：3所示的氨基酸序列。nfmltqphsvsespgktvtisctrssgsidssyvqwyqqrpgsspttviyeddqrpsgvpdrfsgsidsssnsasltisglktedeadyycqsydfhhlvfgggtkltvl(seqidno:3)在一些實施方案中，抗il-7r抗體可以包含重鏈可變區(qū)和/或輕鏈可變區(qū)，所述重鏈可變區(qū)包含與包含seqidno.2中所示的氨基酸序列的氨基酸序列具有至少約80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的任意的氨基酸序列，所述輕鏈可變區(qū)包含與包含seqidno.3中所示的氨基酸序列的氨基酸序列具有至少約80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的任意的氨基酸序列，其中所述抗體特異性結(jié)合人il-7rα?？筰l-7r抗體可以包含重鏈可變區(qū)和/或可以包含輕鏈可變區(qū)，所述重鏈可變區(qū)包含包括seqidno:2中所示的氨基酸序列的氨基酸序列，所述輕鏈可變區(qū)包含包括seqidno:3中所示的氨基酸序列的氨基酸序列?？筰l-7r抗體可以是包含seqidno：2和3中所示的氨基酸序列的抗體。抗il-7r抗體可以包含重鏈可變區(qū)和/或輕鏈可變區(qū)，所述重鏈可變區(qū)包含與包含seqidno:10中所示的氨基酸序列的氨基酸序列具有至少約80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的任意的氨基酸序列，所述輕鏈可變區(qū)包含與包含seqidno:11中所示的氨基酸序列的氨基酸序列具有至少約80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的任意的氨基酸序列，其中所述抗體特異性結(jié)合人il-7rα。重鏈區(qū)序列evqlvesggglvkpggslrlscaasgftfddsvmhwvrqapgkglewvslvgwdgfftyyadsvkgrftisrdnaknslylqmnslraedtavyycarqgdymgnnwgqgtlvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seqidno:10)輕鏈區(qū)序列nfmltqphsvsespgktvtisctrssgsidssyvqwyqqrpgsspttviyeddqrpsgvpdrfsgsidsssnsasltisglktedeadyycqsydfhhlvfgggtkltvlqpkaapsvtlfppsseelqankatlvclisdfypgavtvawkadsspvkagvetttpskqsnnkyaassylsltpeqwkshrsyscqvthegstvektvaptecs(seqidno:11)抗il-7r抗體可以包含重鏈可變區(qū)和/或可以包含輕鏈可變區(qū)，所述重鏈可變區(qū)包含包括seqidno:10中所示的氨基酸序列的氨基酸序列，所述輕鏈可變區(qū)包含包括seqidno:11中所示的氨基酸序列的氨基酸序列?？筰l-7r抗體可以是包含seqidno：10和11中所示的氨基酸序列的抗體。抗il-7r抗體可以與本文定義的抗il-7r抗體競爭il-7r結(jié)合?？筰l-7r抗體可以與包含重鏈可變區(qū)和/或輕鏈可變區(qū)的抗體競爭il-7r結(jié)合，所述重鏈可變區(qū)包含包括seqidno：2所示的氨基酸序列的氨基酸序列，所述輕鏈可變區(qū)包含包括seqidno：3所示的氨基酸序列的氨基酸序列?？筰l-7r抗體可以是人且親和力成熟的抗體c1gm，其特異性結(jié)合人il-7rα?？贵wc1gm描述于wo2011/104687中，其內(nèi)容通過引用整體并入本文。c1gm的重鏈和輕鏈可變區(qū)的氨基酸序列分別顯示于seqidno：2和3中。抗體c1gm的cdr部分(包括chothia和kabatcdr)在wo2011/104687的表1中圖解描述。抗體c1gm在阻斷il-7r生物活性方面是高度有效的。抗il-7r抗體還可以包含抗體c1gm的片段或區(qū)域。在一個實施方案中，片段是包含如本文seqidno：11所示的氨基酸序列的抗體c1gm的輕鏈。在另一個實施方案中，片段是包含如本文seqidno：10中所示的氨基酸序列的抗體c1gm的重鏈。在另一個實施方案中，片段含有來自抗體c1gm的輕鏈和/或重鏈的一個或多個可變區(qū)。在另一個實施方案中，片段含有來自分別包含本文如seqidno：11和10所示的氨基酸序列的抗體c1gm的輕鏈和/或重鏈的一個或多個cdr。在一些實施方案中，抗體可以包含以下的任何一個或多個：a)源自seqidno：1-6所示的抗體c1gm的一個或多個(一個、兩個、三個、四個、五個或六個)cdr。在一些實施方案中，cdr可以是kabatcdr、chothiacdr或kabat和chothiacdr(本文稱為“擴展的”或“組合的”cdr)的組合。在一些實施方案中，多肽包含本文所述的任何cdr構(gòu)型(包括組合、變體等)。在本發(fā)明的一些實施方案中，本文所述的任何抗il-7r抗體的重鏈的c端賴氨酸被缺失。在各種情況下，本文所述的抗il-7r抗體的重鏈和/或輕鏈可任選地包括信號序列。在另一個實施方案中，抗體可以選自本領(lǐng)域已知的抗il-7r抗體，例如但不限于以下公開的pct申請中描述的任何抗體：wo2011/104687(包括例如但不限于表1中所列的任何抗體)、wo/2011/094259(包括但不限于抗體h3l4、bpc4401、bpc4398、bpc1142、bpc4399、bpc4402、bpc4403和bpc1142)、wo/2013/056984包括例如但不限于抗體md707-1、md707-2、md707-3、md707-4、md707-5、md707-6、md707-9、md707-12和md707-13)和wo2010/017468(包括例如但不限于抗體9b7、r34.34、6a3和1a11)。抗體可以與本領(lǐng)域已知的抗il-7r抗體結(jié)合相同的表位和/或可以與這樣的抗體競爭結(jié)合il-7r。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種組合物，其包含或由以下組成：約100mg/ml至約150mg/ml抗體，約10.0mm至約30.0mm組氨酸緩沖劑，約1mg/ml至約100mg/ml蔗糖，約0.01至約0.3mg/ml聚山梨酯80(ps80)，約0.01至約0.1mg/mledta二鈉，約50mm至約150mm精氨酸hcl，其中所述組合物的ph選自約ph6.0至約ph7.0、7.5或8.0中的任何一個，或者可選地選自約ph6.0至約ph6.5、6.6、6.7、6.8、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9或8.0中的任何一個。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種組合物，其包含或由以下組成：約90mg/ml、約100mg/ml、約110mg/ml、約120mg/ml、約130mg/ml、約140mg/ml或約150mg/ml抗體，約10.0mm至約30.0mm組氨酸緩沖劑，約1mg/ml至約100mg/ml蔗糖，約0.01至約0.3mg/mlps80，約0.01至約0.1mg/mledta二鈉，約50mm至約150mm精氨酸hcl或nacl，其中所述組合物的ph選自約ph5.8至約ph5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4或7.5中的任何一個，或者可選地選自約ph6.5至約ph6.5、6.8、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4或7.5中的任何一個。根據(jù)優(yōu)選的實施方案，組合物包含或由以下組成：約90mg/ml、約100mg/ml、約110mg/ml、約120mg/ml、約130mg/ml、約140mg/ml或約50mg/ml抗體，約20mm組氨酸緩沖劑，約50mg/ml蔗糖，約0.2mg/mlps80，約0.05mg/mledta二鈉，約100mm精氨酸hcl或nacl其中所述組合物的ph選自約ph6.0至約ph6.0、6.2、6.5或6.8中的任何一個，或者可選地選自約ph6.5至約ph6.5、6.8、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4或7.5中的任何一個，并且其中所述抗體包含可變重鏈序列和可變輕鏈序列，所述可變重鏈序列包含seqidno：1中所示的氨基酸序列，所述包含可變輕鏈序列seqidno：2所示的氨基酸序列。根據(jù)優(yōu)選的實施方案，組合物包含或由以下組成：約90mg/ml、約100mg/ml、約110mg/ml、約120mg/ml、約130mg/ml、約140mg/ml或約150mg/ml抗體，約20mm組氨酸緩沖劑，約50mg/ml蔗糖，約0.2mg/mlps80，約0.05mg/mledta二鈉，約100mm精氨酸hcl或nacl，其中所述組合物的ph為約ph7.0，+/-0.5，并且所述抗體包含可變重鏈序列和可變輕鏈序列，所述可變重鏈序列包含seqidno：1中所示的氨基酸序列，所述包含可變輕鏈序列seqidno：2所示的氨基酸序列。在一些實施方案中，所用的劑量體積為約0.5ml、約1ml、約2ml、約3ml、約4ml、約5ml、約6ml、約7ml、約8ml、約9ml、約10ml、約11ml、約12ml、約13ml、約14ml、約15ml、約16ml、約17ml、約18ml、約19ml、約20ml、約21ml、約22ml、約23ml、約24ml、約25ml、約26ml、約27ml、約28ml、約29ml、約30ml、約31ml、約32ml、約33ml、約34ml、約35ml、約36ml、約37ml、約38ml、約39ml、約40ml、約41ml、約42ml、約43ml、約44ml、約45ml、約46ml、約47ml、約48ml、約49ml、或約50ml。在一些實施方案中，提供了凍干和/或已經(jīng)經(jīng)受凍干的組合物。在一些實施方案中，提供了不凍干且未曾經(jīng)受凍干的組合物。在一些實施方案中，抗體的濃度為約100mg/ml、約105mg/ml、約110mg/ml、約115mg/ml、約120mg/ml、約125mg/ml、約130mg/ml、約135mg/ml、約140mg/ml、約145mg/ml、約150mg/ml、約155mg/ml、或約160mg/ml中的任何一個。根據(jù)本發(fā)明的另一個優(yōu)選方面，提供了根據(jù)任何前述方面或?qū)嵤┓桨傅慕M合物，其用于制備用于治療哺乳動物中的自身免疫性疾病或2型糖尿病的藥物。在一些實施方案中，自身免疫性疾病選自1型糖尿病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡、多發(fā)性硬化和gvhd中的一種或多種。根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，提供根據(jù)任何前述方面或?qū)嵤┓桨傅慕M合物，其用于制備用于治療自身免疫性疾病或2型糖尿病的藥物。根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，提供根據(jù)任何前述方面或?qū)嵤┓桨傅慕M合物，其用于制備用于治療自身免疫性疾病或2型糖尿病的藥物。根據(jù)另一方面，提供根據(jù)任何前述方面或?qū)嵤┓桨傅慕M合物，其用于制備用于治療自身免疫性疾病或2型糖尿病的藥物。優(yōu)選地，哺乳動物選自嚙齒動物(例如小鼠、大鼠和兔、寵物(例如貓、犬和馬)、農(nóng)場動物(例如牛、綿羊、豬和山羊)、運動動物和/或?qū)櫸?例如貓、犬和馬)、靈長類動物、更優(yōu)選人。根據(jù)優(yōu)選的實施方案，組合物可以直接給藥到血流中、進入肌肉、進入組織、進入脂肪或進入內(nèi)部器官。用于腸胃外給藥的合適的手段包括靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、室內(nèi)(intraventricular)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌內(nèi)、眼內(nèi)(intra-ossial)、皮內(nèi)和皮下。用于胃腸外給藥的合適的裝置包括針(包括微針、微噴射體、可溶性針和其它微孔形成技術(shù))注射器、無針注射器和輸注技術(shù)。在一些實施方案中，藥物的給藥模式包括每周一次、每兩周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每七周一次、每八周一次、每九周一次、每十周一次、每十五周一次、每二十周一次、每二十五周一次或每二十六周一次。在一些實施方案中，抗il-7r拮抗劑抗體每月一次、每兩個月一次、每三個月一次、每四個月一次、每五個月一次或每六個月一次給藥。在一些實施方案中，藥物的給藥模式包括每四或八周給藥一次劑量的藥物。在一些實施方案中，劑量的體積小于或等于約20ml、約15ml、約10ml、約5ml、約2.5ml、約1.5ml、約1.0ml、約0.75ml、約0.5ml、約0.25ml或約0.01ml。在一些實施方案中，劑量的體積為約20ml、約19ml、約18ml、約17ml、約16ml、約15ml、約14ml、約13ml、約12ml、約11ml、約10ml、約9ml、約8ml、約7ml、約6ml、約5ml、約4ml、約3ml、約2ml或約1ml?；蛘撸s20.5ml、約19.5ml、約18.5ml、約17.5ml、約16.5ml、約15.5ml、約14.5ml、約13.5ml、約12.5ml、約11.5ml、約10.5ml、約9.5ml、約8.5ml、約7.5ml、約6.5ml、約5.5ml、約4.5ml、約3.5ml、約2.5ml、約1.5ml或約0.5?；蛘撸s900微升、約800微升、約700微升、約600微升、約500微升、約400微升、約300微升、約200微升、或約100微升、或約950微升、約850微升、約750微升、約650微升、約550微升、約450微升、約350微升、約250微升、約150微升、或約50微升。在一些實施方案中，劑量的體積小于或等于約1.0ml。根據(jù)優(yōu)選實施方案，抗體的濃度可以在約0.1至約200mg/ml的范圍內(nèi)。優(yōu)選抗體的濃度為約0.5mg/ml、約1mg/ml、約2mg/ml、約2.5mg/ml、約3mg/ml、約3.5mg/ml、約4mg/ml、約4.5mg/ml、約5mg/ml、約5.5mg/ml、約6mg/ml、約6.5mg/ml、約7mg/ml、約7.5mg/ml、約8mg/ml、約8.5mg/ml、約9mg/ml、約9.5mg/ml、約10mg/ml、約11mg/ml、約12mg/ml、約13mg/ml、約14mg/ml、約15mg/ml、約16mg/ml、約17mg/ml、約18mg/ml、約19mg/ml、約20mg/ml、約21mg/ml、約22mg/ml、約23mg/ml、約24mg/ml、約25mg/ml、約26mg/ml、約27mg/ml、約28mg/ml、約29mg/ml、約30mg/ml、約31mg/ml、約32mg/ml、約33mg/ml、約34mg/ml、約35mg/ml、約36mg/ml、約37mg/ml、約38mg/ml、約39mg/ml、約40mg/ml、約41mg/ml、約42mg/ml、約43mg/ml、約44mg/ml、約45mg/ml、約46mg/ml、約47mg/ml、約48mg/ml、約49mg/ml、約50mg/ml、約51mg/ml、約52mg/ml、約53mg/ml、約54mg/ml、約55mg/ml、約56mg/ml、約57mg/ml、約58mg/ml、約59mg/ml、約60mg/ml、約61mg/ml、約62mg/ml、約63mg/ml、約64mg/ml、約65mg/ml、約66mg/ml、約67mg/ml、約68mg/ml、約69mg/ml、約70mg/ml、約71mg/ml、約72mg/ml、約73mg/ml、約74mg/ml、約75mg/ml、約76mg/ml、約77mg/ml、約78mg/ml、約79mg/ml、約80mg/ml、約81mg/ml、約82mg/ml、約83mg/ml、約84mg/ml、約85mg/ml、約86mg/ml、約87mg/ml、約88mg/ml、約89mg/ml、約90mg/ml、約91mg/ml、約92mg/ml、約93mg/ml、約94mg/ml、約95mg/ml、約96mg/ml、約97mg/ml、約98mg/ml、約99mg/ml、約100mg/ml、約101mg/ml、約102mg/ml、約103mg/ml、約104mg/ml、約105mg/ml、約106mg/ml、約107mg/ml、約108mg/ml、約109mg/ml、或約110mg/ml、約111mg/ml、約112mg/ml、約113mg/ml、約114mg/ml、約115mg/ml、約116mg/ml、約117mg/ml、約118mg/ml、約119mg/ml、約120mg/ml、約121mg/ml、約122mg/ml、約123mg/ml、約124mg/ml、約125mg/ml、約126mg/ml、約127mg/ml、約128mg/ml、約129mg/ml、約130mg/ml、約131mg/ml、約132mg/ml、約133mg/ml、約134mg/ml、約135mg/ml、約136mg/ml、約137mg/ml、約138mg/ml、約139mg/ml、約140mg/ml、約141mg/ml、約142mg/ml、約143mg/ml、約144mg/ml、約145mg/ml、約146mg/ml、約147mg/ml、約148mg/ml、約149mg/ml、或約150mg/ml。最優(yōu)選地，抗體的濃度小于或等于120mg/ml、并且可以選自約100mg/ml、約105mg/ml、約110mg/ml、約115mg/ml、約120mg/ml、約125mg/ml、約130mg/ml、約135mg/ml、約140mg/ml、約145mg/ml、或約150mg/ml。根據(jù)優(yōu)選的實施方案，劑量含有小于或等于約0.5mg、約1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約21mg、約22mg、約23mg、約24mg、約25mg、約26mg、約27mg、約28mg、約29mg、約30mg、約31mg、約32mg、約33mg、約34mg、約35mg、約36mg、約37mg、約38mg、約39mg、約40mg、約41mg、約42mg、約43mg、約44mg、約45mg、約46mg、約47mg、約48mg、約49mg、約50mg、約51mg、約52mg、約53mg、約54mg、約55mg、約56mg、約57mg、約58mg、約59mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、約200mg、約210mg、約220mg、約230mg、約240mg、約250mg、約260mg、約270mg、約280mg、約290mg、約300mg、約310mg、約320mg、約330mg、約340mg、約350mg、約360mg、約370mg、約380mg、約390mg、約400mg、約410mg、約420mg、約430mg、約440mg、約450mg、約460mg、約470mg、約480mg、約490mg、約500mg、約510mg、約520mg、約530mg、約540mg、約550mg、約560mg、約570mg、約580mg、約590mg、約600mg、約610mg、約620mg、約630mg、約640mg、約650mg、約660mg、約670mg、約680mg、約690mg、約700mg、約710mg、約720mg、約730mg、約740mg、約750mg、約760mg、約770mg、約780mg、約790mg、約800mg、約810mg、約820mg、約830mg、約850mg、約850mg、約860mg、約870mg、約880mg、約890mg、約900mg、約910mg、約920mg、約930mg、約940mg、約950mg、約960mg、約970mg、約980mg、約990mg、或約1000mg的抗體。根據(jù)優(yōu)選的實施方案，所述劑量含有約1μg/kg、約10μg/kg、約20μg/kg、約25μg/kg、約50μg/kg、約100μg/kg、約200μg/kg、約250μg/kg、約500μg/kg、約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、或約11mg/kg(劑量給藥的哺乳動物的質(zhì)量)。在一些實施方案中，劑量含有約20μg/kg、約25μg/kg、約50μg/kg、約100μg/kg、約200μg/kg、約250μg/kg、1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、或約10mg/kg。劑量方案可以取決于醫(yī)師希望實現(xiàn)的藥代動力學衰變的模式。例如，在一些實施方案中，考慮每周給藥1-4次。甚至可以使用更低頻率的給藥。在一些實施方案中，每1周、每2周、每3周、每4周、每5周、每6周、每7周、每8周、每9周、每10周、每15周、每20周、每25周或更長時間給藥一次劑量。在一些實施方案中，每1個月、每2個月、每3個月、每4個月、每5個月、每6個月或更長時間給藥一次劑量。這種治療的進展容易通過常規(guī)技術(shù)和測定來監(jiān)測。給藥方案可隨時間變化。對于本發(fā)明的目的，藥物的適當劑量將取決于所使用的抗體、待治療的病癥的類型和嚴重性、是否為了預防或治療目的而給藥藥劑、先前的治療、患者的臨床史和對藥劑的響應、以及主治醫(yī)師的判斷。通常，臨床醫(yī)生將給藥藥物，直到達到所需結(jié)果的劑量。劑量可以根據(jù)經(jīng)驗確定。例如，給予個體增量劑量以評估藥物的功效，可以遵循血糖水平。劑量和/或頻率可以隨治療過程而變化。經(jīng)驗考慮，例如抗體半衰期，通常將有助于劑量的確定?？梢栽谥委熯^程中確定和調(diào)整給藥頻率，并且通常但不一定是基于自身免疫性疾病的一種或多種癥狀的治療和/或抑制和/或改善和/或延遲。在一些個體中，可能需要多于一個劑量?？梢栽谥委熯^程中確定和調(diào)整給藥頻率。例如但不限于，對于幾天或更長時間的重復給藥，取決于疾病及其嚴重性，治療持續(xù)直到發(fā)生期望的癥狀抑制或達到足夠的治療水平以降低血糖水平。包含組合物的藥物的給藥可以是連續(xù)的或間歇的，取決于例如受體的生理條件、給藥的目的是治療性還是預防性、以及熟練從業(yè)人員已知的其它因素。包含組合物的藥物的給藥可以在預選的時間段內(nèi)基本上是連續(xù)的、或者可以是一系列間隔劑量。優(yōu)選地，所述劑量的給藥是優(yōu)選選自靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌內(nèi)、眼內(nèi)、皮內(nèi)和皮下的腸胃外給藥。優(yōu)選地，藥物為用于胃腸外給藥的單位劑量無菌形式。提供以下實施例僅用于說明目的，并且不意圖以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實際上，除了本文所示和描述的那些之外，本發(fā)明的各種修改對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說從前述描述中將變得顯而易見，并且落入所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。wo2011/104687中的實施例被引用來說明用于本發(fā)明的抗體。wo2011/104687的全部內(nèi)容通過引用并入本文。實施例實施例1.抗il-7r抗體制劑1該實施例說明了高濃度抗il-7r抗體制劑的粘度。制劑1適于達到具有合適的穩(wěn)定特征的約50-70mg/mlc1gm抗體(在20mm組氨酸，85g/l蔗糖，0.05g/ledta二鈉二水合物，0.2g/l聚山梨酯-80，ph5.8中)的濃度。抗體在該制劑中也顯示出乳光，這是與顆粒形成無關(guān)的現(xiàn)象。進行研究以評價ph變化(低于和高于等電點pi)的影響。將藥物產(chǎn)品配制為用swfi重構(gòu)的凍干粉末(表1)。在25℃下使用錐板構(gòu)造的anton-paar流變儀評價粘度。樣品大小為約81ul。用恒定剪切速率(898s-1)測量樣品。表1將藥物產(chǎn)品的ph調(diào)節(jié)至ph5.0導致可接受的乳光值。在ph5.0和5.8(圖1a和1b：制劑在ph5.8和ph5.0下的粘度(a)高達約200mg/mlc1gm；(b)y軸刻度限于100cp)觀察到高粘度。這些結(jié)果證明降低ph導致可接受的乳光值。實施例2.具有精氨酸hcl的抗il-7r抗體該實施例說明了精氨酸hcl對新抗il-7r抗體制劑(制劑2)中的粘度的影響。進行研究以評價制劑2的粘度。如下表2右欄所示的制劑2包括100mm精氨酸hcl。表2在25℃下使用錐板構(gòu)造的anton-paar流變儀評價粘度。樣品大小為約81ul。用恒定剪切速率(898s-1)測量樣品。粘度數(shù)據(jù)總結(jié)在下表3和圖2中。表3在所有測試的抗體濃度下，與制劑1相比，含有100mm精氨酸hcl的制劑2的粘度顯示顯著降低的粘度，即粘度降低為約十分之一(表3和圖2)。例如，在118.8mg/ml抗體下，與116.1mg/ml抗體下的制劑1(89.5cp)相比，制劑2的粘度為9.7cp。在約101mg/ml抗體下，與制劑1的粘度(55.1cp)相比，制劑2的粘度為5.5cp。在約150mg/ml抗體下，與制劑1的粘度(221.8cp)相比，制劑2的粘度為25.7cp。在約180mg/ml抗體下，與制劑1的粘度(506.3cp)相比，制劑2的粘度為55.1cp。這些結(jié)果表明，包含精氨酸hcl顯著降低抗il-7r抗體制劑的粘度。含有100mm精氨酸鹽酸鹽并具有ph7的制劑2允許大于100mg/ml的c1gm蛋白質(zhì)濃度，其具有適合用于治療性治療的粘度行為。由于高粘度，這對于制劑1中的c1gm是不可能的。制劑2具有120mg/ml的目標濃度，與制劑1相比濃度增加2.4倍，粘度低于20cp。已經(jīng)顯示了該制劑的凍干形式的可行性。在使用500l生物反應器的中試規(guī)模工藝運行中已經(jīng)證明了在該制劑中約130mg/ml的材料的可制造性。實施例3.ph對粘度的影響該實施例說明了ph對抗il-7r抗體制劑中的粘度的影響。進行研究以評價ph對制劑1的影響。使用實驗室規(guī)模的盒，將c1gm配制的藥物透析至ph4.0谷氨酸鹽、ph5.0組氨酸、ph5.8組氨酸(20mm緩沖劑濃度)。在濃縮(以截留分子量為30kda的centricon)后，實際ph值為ph4.6、5.2和5.8。用0.1nhcl滴定ph4.6谷氨酸鹽樣品以達到ph4.0。在25℃下使用錐板構(gòu)造的anton-paar流變儀評價粘度。樣品大小為約81ul。用恒定剪切速率(898s-1)測量樣品。結(jié)果總結(jié)在圖3中?？筰l-7r制劑在ph5.9、5.2和4.6下的粘度沒有顯著差異(圖3)。在ph4.0的粘度在90mg/ml抗體處顯示出增加。這些結(jié)果表明，ph調(diào)節(jié)至較低值對粘度沒有顯示顯著影響，并且與ph5.8的制劑相比，在高于90mg/ml的濃度下，低ph制劑顯示出具有較高粘度的趨勢。實施例4.添加的賦形劑對粘度的影響該實施例說明氯化鈉和精氨酸hcl對抗il-7r抗體制劑中的粘度的影響。在各自緩沖劑中制備濃度為0.75m精氨酸hcl或1mnacl的精氨酸鹽酸鹽和氯化鈉的儲液。向緩沖的蛋白質(zhì)溶液中加入低體積的摻入物(spike)以達到150mm的最終賦形劑濃度。在25℃下使用錐板構(gòu)造的anton-paar流變儀評價在ph4.6和ph5.9下具有150mm賦形劑(nacl或精氨酸hcl)的粘度。樣品大小為約81ul。用恒定剪切速率(898s-1)測量樣品。結(jié)果總結(jié)在圖4中。當在ph5.9下向抗il-7r抗體制劑1中添加nacl或精氨酸hcl時，實現(xiàn)了粘度的顯著降低(圖4)。例如，在ph5.9和70mg/ml抗體下，沒有添加賦形劑的抗體制劑的粘度為約12cp，具有150mmnacl的抗體制劑的粘度為約4cp，具有150mm精氨酸hcl的抗體制劑的粘度為約3cp。觀察到添加精氨酸hcl在較低ph下也具有效果。這些結(jié)果表明，添加精氨酸hcl或nacl顯著降低抗il-7r抗體制劑的粘度。實施例5.ph對粘度的影響該實施例說明了在較高ph下的樣品制備對抗il-7r抗體制劑的粘度的影響?？贵wc1gm的計算pi為6.8。由于先前的研究表明低ph對粘度具有很小或負面影響，因此使用以下緩沖劑在較高ph下制備樣品：a.20mm組氨酸，ph7.0b.20mm組氨酸，150mmnacl，ph7.0c.20mm組氨酸，150mm精氨酸hcl，ph7.0d.20mmtris，ph8.0e.20mmtris，150mmnacl，ph8.00.5ml樣品在contricon中進行緩沖劑交換。在25℃下使用錐板構(gòu)造的anton-paar流變儀評價在ph7下具有150mm賦形劑(nacl或精氨酸hcl)的粘度。樣品大小為約81ul。用恒定剪切速率(898s-1)測量樣品。結(jié)果總結(jié)在圖5中。在ph7和ph8下，無鹽的樣品顯示出相分離。然而，在添加150mm氯化鈉和精氨酸hcl的樣品中，與ph5.9(圖5)相比，在ph7觀察到粘度的進一步降低。額外增加至ph8和緩沖劑的變化具有有限的影響(數(shù)據(jù)未顯示)。在ph7下，在高于約80mg/ml抗il-7r抗體的濃度范圍內(nèi)，添加精氨酸hcl提供與添加氯化鈉相比更低粘度的制劑(圖5，150mm精氨酸hcl(實心正方形)，與150mmnacl(空心圓)相比)。這些結(jié)果表明，ph7的含精氨酸的抗il-7r抗體制劑的粘度低于含氯化鈉的制劑的粘度。實施例6.賦形劑濃度對粘度的影響該實施例說明了變化的賦形劑濃度對抗il-7r抗體制劑中的粘度的影響。通過用20mm組氨酸緩沖劑(ph7)稀釋含有150mm氯化鈉的c1gm樣品來降低賦形劑濃度，以獲得具有45、50、75mm氯化鈉的制劑的粘度。在25℃下使用錐板構(gòu)造的anton-paar流變儀評價在ph5.9或ph7下具有45、50、75、150mmnacl的粘度。樣品大小為約81ul。用恒定剪切速率(898s-1)測量樣品。結(jié)果總結(jié)在圖6中。較低量的氯化鈉導致比較高量的150mm氯化鈉觀察到的粘度更高的粘度(圖6)。在ph7下在具有低離子強度的溶液(即，沒有添加鹽)中觀察到相分離。通過用20mm組氨酸緩沖劑(ph7)稀釋含有150mm精氨酸鹽酸鹽的c1gm樣品來降低賦形劑濃度，以獲得具有38、50、75mm精氨酸鹽酸鹽的制劑的粘度。在25℃下使用錐板構(gòu)造的anton-paar流變儀評價在ph5.9或ph7下具有38、50、75、150mm精氨酸hcl的粘度。樣品大小為約81ul。用恒定剪切速率(898s-1)測量樣品。結(jié)果總結(jié)在圖7中。較低量的賦形劑對粘度的影響較小。在ph7下在具有低離子強度的溶液(即，沒有添加鹽)中觀察到相分離。精氨酸hcl的濃縮效應似乎不如氯化鈉顯著。這些結(jié)果表明，添加精氨酸hcl似乎在制劑的離子強度范圍內(nèi)提供了對抗粘度增加的一些強有力的保護。實施例7.抗il-7r抗體制劑的短期穩(wěn)定性評價該實施例說明了抗il-7r抗體制劑的穩(wěn)定性評價。對于針對應激物(例如冷凍、攪拌和升高的溫度)的穩(wěn)健性，蛋白質(zhì)制劑通常需要除緩沖劑外的賦形劑。選擇蔗糖作為制劑1和2的穩(wěn)定化二糖。選擇edta二鈉(螯合劑)和聚山梨酯-80(ps80，表面活性劑)作為制劑1和2的穩(wěn)定劑。制劑的同滲質(zhì)量摩爾濃度是用于治療用途的合適藥物產(chǎn)品的重要考慮因素。穩(wěn)定化賦形劑如蔗糖有助于制劑的張力。計算僅具有150mm賦形劑的20mm組氨酸制劑的同滲質(zhì)量摩爾濃度高于約400mosm/kg。為了保持接近等滲范圍(約280-320mosm/kg)并且允許添加必需量的蔗糖，選擇降低粘度的賦形劑(氯化鈉或鹽酸精氨酸)的濃度為100mm。為了評估抗il-7r抗體制劑的短期穩(wěn)定性，通過使用透析和濃縮器(以截留分子量為30kda的centricon)制備150mg/mlc1gm抗體的制劑，并且分別摻入濃縮的精氨酸鹽酸鹽或濃縮的氯化鈉溶液。隨后將樣品置于短期穩(wěn)定(在40℃和5℃下8周)。就聚集(通過sec-hplc)、片段化(毛細管電泳)、電荷同種型(ice)、濃度(a280)和ph評估蛋白質(zhì)穩(wěn)定性。對照制劑是濃縮至150mg/ml的ph5的制劑1(參見上面的實施例1)。將ph7或5.8下的抗il-7r抗體c1gm制劑(20mm組氨酸，50g/l蔗糖，0.05g/ledta，0.2g/lps80和100mm精氨酸hcl或nacl)的粘度與制劑1(ph5.0)的粘度進行比較：樣品a：具有100mm精氨酸hclph5.8的制劑樣品b：具有100mmnaclph5.8的制劑樣品c：具有100mm精氨酸hclph7.0的制劑樣品d：具有100mmnaclph7.0的制劑樣品e：對照制劑1在25℃下使用錐板構(gòu)造的anton-paar流變儀評價粘度。樣品大小為約81ul。用恒定剪切速率(898s-1)測量樣品。結(jié)果總結(jié)在圖8中。具有100mm精氨酸hcl的ph7.0的制劑c顯示最低粘度，隨后是具有次最低粘度的100mm精氨酸hcl的制劑a(ph5.8)(圖8)。含有100mm賦形劑(精氨酸hcl或nacl)的所有制劑顯示比制劑1低得多的粘度。表4總結(jié)了各種樣品a-e的ph。表4表5總結(jié)了各種制劑a-e在t＝0時的平均蛋白質(zhì)濃度。對于所有樣品，8周時的平均濃度為152-158mg/ml。表5樣品平均濃度(mg/ml)a153.3b154.8c148.3d150.6e151.8來自穩(wěn)定性研究的數(shù)據(jù)總結(jié)在圖9a和b(聚集)、圖10a和b(電荷同種型：酸性物質(zhì))、圖11a和b(片段化(rcge)和圖12(濁度(透明度))中。使用用水以1:1稀釋的樣品通過冷凍點抑制測量同滲質(zhì)量摩爾濃度。未稀釋樣品的同滲質(zhì)量摩爾濃度估計為約400-430mosm/kg。數(shù)據(jù)總結(jié)在表6中。表6樣品同滲質(zhì)量摩爾濃度(mosm)a188b202c197d190e177這些結(jié)果表明制劑在8周后顯示相似的穩(wěn)定性特征。具有精氨酸鹽酸鹽的制劑的透明度優(yōu)異。具有100mm精氨酸鹽酸鹽的ph7制劑顯示在所有四種制劑中最低粘度曲線。實施例8.抗il-7r抗體制劑的長期穩(wěn)定性評價該實施例說明了抗il-7r抗體制劑的穩(wěn)定性評價。該制劑含有：120mg/mlc1gm抗體，20mm組氨酸，100mm精氨酸hcl，50g/l蔗糖，0.05g/ledta二鈉，0.2g/lps80，ph7.0。通過用合適的稀釋劑稀釋129mg/ml藥物物質(zhì)以制備120mg/mlc1gm抗體的制劑，得到目標制劑。就聚集(sec-hplc)、片段化(還原的毛細管電泳rcge)、電荷同種型(ice)、濃度(a280)和ph評估蛋白質(zhì)穩(wěn)定性。將樣品置于在5℃下長達3年的長期穩(wěn)定性。目前，有1年的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)可用。來自穩(wěn)定性研究的數(shù)據(jù)總結(jié)在表7中。表7這些結(jié)果證明該制劑(即120mg/mlc1gm抗體，20mm組氨酸，100mm精氨酸hcl，50g/l蔗糖，0.05g/ledta二鈉，0.2g/lps80，ph7.0)在5℃下儲存12個月是穩(wěn)定的。序列表<110>pfizerinc.<120>抗il-7r抗體組合物<130>pc72134a<150>us62/065,612<151>2014-10-18<160>11<170>patentinversion3.5<210>1<211>459<212>prt<213>智人<400>1metthrileleuglythrthrpheglymetvalpheserleuleugln151015valvalserglygluserglytyralaglnasnglyaspleugluasp202530alagluleuaspasptyrserphesercystyrserglnleugluval354045asnglyserglnhisserleuthrcysalaphegluaspproaspval505560asnthrthrasnleugluphegluilecysglyalaleuvalgluval65707580lyscysleuasnphearglysleuglngluiletyrpheilegluthr859095lyslyspheleuleuileglylysserasnilecysvallysvalgly100105110glulysserleuthrcyslyslysileaspleuthrthrilevallys115120125proglualapropheaspleuservaliletyrarggluglyalaasn130135140aspphevalvalthrpheasnthrserhisleuglnlyslystyrval145150155160lysvalleumethisaspvalalatyrargglnglulysaspgluasn165170175lystrpthrhisvalasnleuserserthrlysleuthrleuleugln180185190arglysleuglnproalaalamettyrgluilelysvalargserile195200205proasphistyrphelysglyphetrpserglutrpserprosertyr210215220tyrpheargthrprogluileasnasnserserglyglumetasppro225230235240ileleuleuthrileserileleuserphepheservalalaleuleu245250255valileleualacysvalleutrplyslysargilelysproileval260265270trpproserleuproasphislyslysthrleugluhisleucyslys275280285lysproarglysasnleuasnvalserpheasnprogluserpheleu290295300aspcysglnilehisargvalaspaspileglnalaargaspgluval305310315320gluglypheleuglnaspthrpheproglnglnleuglugluserglu325330335lysglnargleuglyglyaspvalglnserproasncysproserglu340345350aspvalvalilethrprogluserpheglyargaspserserleuthr355360365cysleualaglyasnvalseralacysaspalaproileleuserser370375380serargserleuaspcysarggluserglylysasnglyprohisval385390395400tyrglnaspleuleuleuserleuglythrthrasnserthrleupro405410415propropheserleuglnserglyileleuthrleuasnprovalala420425430glnglyglnproileleuthrserleuglyserasnglnglugluala435440445tyrvalthrmetserserphetyrglnasngln450455<210>2<211>117<212>prt<213>智人<400>2gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvallysproglygly151015serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheaspaspser202530valmethistrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval354045serleuvalglytrpaspglyphephethrtyrtyralaaspserval505560lysglyargphethrileserargaspasnalalysasnserleutyr65707580leuglnmetasnserleuargalagluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargglnglyasptyrmetglyasnasntrpglyglnglythrleu100105110valthrvalserser115<210>3<211>110<212>prt<213>智人<400>3asnphemetleuthrglnprohisservalsergluserproglylys151015thrvalthrilesercysthrargserserglyserileaspserser202530tyrvalglntrptyrglnglnargproglyserserprothrthrval354045iletyrgluaspaspglnargproserglyvalproaspargpheser505560glyserileaspserserserasnseralaserleuthrilesergly65707580leulysthrgluaspglualaasptyrtyrcysglnsertyraspphe859095hishisleuvalpheglyglyglythrlysleuthrvalleu100105110<210>4<211>10<212>prt<213>智人<400>4glyphethrpheaspaspservalmethis1510<210>5<211>17<212>prt<213>智人<400>5leuvalglytrpaspglyphephethrtyrtyralaaspservallys151015gly<210>6<211>8<212>prt<213>智人<400>6glnglyasptyrmetglyasnasn15<210>7<211>13<212>prt<213>智人<400>7thrargserserglyserileaspsersertyrvalgln1510<210>8<211>7<212>prt<213>智人<400>8gluaspaspglnargproser15<210>9<211>9<212>prt<213>智人<400>9glnsertyraspphehishisleuval15<210>10<211>432<212>prt<213>智人<400>10gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvallysproglygly151015serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheaspaspser202530valmethistrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval354045serleuvalglytrpaspglyphephethrtyrtyralaaspserval505560lysglyargphethrileserargaspasnalalysasnserleutyr65707580leuglnmetasnserleuargalagluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargglnglyasptyrmetglyasnasntrpglyglnglythrleu100105110valthrvalserseralaserthrlysglyproservalpheproleu115120125alaproserserlysserthrserglyglythralaalaleuglycys130135140leuvallysasptyrpheprogluprovalthrvalsertrpasnser145150155160glyalaleuthrserglyvalhisthrpheproalavalleuglnser165170175serglyleutyrserleuserservalvalthrvalproserserser180185190leuglythrglnthrtyrilecysasnvalasnhislysproserasn195200205thrlysvalasplyslysvalalaprogluleuleuglyglyproser210215220valpheleupheproprolysprolysaspthrleumetileserarg225230235240thrprogluvalthrcysvalvalvalaspvalserhisgluasppro245250255gluvallyspheasntrptyrvalaspglyvalgluvalhisasnala260265270lysthrlysproargglugluglntyrasnserthrtyrargvalval275280285servalleuthrvalleuhisglnasptrpleuasnglylysglutyr290295300lyscyslysvalserasnlysalaleuproalaproileglulysthr305310315320ileserlysalalysglyglnproarggluproglnvaltyrthrleu325330335propros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