本發(fā)明涉及食物過敏原的新制劑及其用途。具體來說，本發(fā)明公開了新的食物過敏原組合物，其在上消化道中溶解并允許過敏原受控暴露于食道或口腔。本發(fā)明的制劑適合于口服給藥，可用于食物過敏的口服免疫治療，用于過敏檢測，并用于在受控暴露于食道和口腔的情況下進(jìn)行食物激惹以評估臨床反應(yīng)性的閾值。本發(fā)明可用于任何受試者、特別是人類受試者，并且適用于任何食物過敏原。

背景技術(shù)：

食物過敏影響高達(dá)2％的西方人群，其中作為引發(fā)食品的主角是花生、奶、蛋、魚類和甲殼類以及樹生堅(jiān)果和種子。食物過敏的診斷是基于既往病史、體外試驗(yàn)(血液中過敏原特異性ige的存在)、使用特定食物的皮膚反應(yīng)性試驗(yàn)、體內(nèi)激發(fā)試驗(yàn)或這些方法的組合。所述體內(nèi)激發(fā)試驗(yàn)可以以雙盲、安慰劑對照的方式(dbpcfc)進(jìn)行，并且這被認(rèn)為是用于食物過敏診斷的金標(biāo)準(zhǔn)(sampson，2012)。

dbpcfc的限制之一在于沒有標(biāo)準(zhǔn)化的材料用于食物激惹。困難步驟是掩蓋所考慮的食物的風(fēng)味，因?yàn)榛颊呖赡軆H僅基于風(fēng)味就報告主觀癥狀(假陽性試驗(yàn)結(jié)果)。在文獻(xiàn)中可以發(fā)現(xiàn)各種不同的用于激惹材料的食譜，并且已做出一些標(biāo)準(zhǔn)化的嘗試(cochrane等，2012)。然而，目前尚沒有產(chǎn)品銷售。nowak最近發(fā)表了一篇關(guān)于口服食物激惹試驗(yàn)的國際工作組報告，并對使用各種不同介質(zhì)掩蓋食物進(jìn)行了精心設(shè)計。為了使人無法看到，所選的原始激惹介質(zhì)是不透明的膠囊(maycd，1976)。它們在隱藏幾乎任何食物、特別是添加劑和香辛料方面非常有效，但具有明顯的限制：(1)難以給藥足夠量的食物；(2)使用加工過的食物例如脫水的食物可能破壞相關(guān)的過敏原；(3)患者可能難以咽下大的膠囊或多個膠囊；以及(4)膠囊可能對消化具有更高抗性，引起延遲吸收(特別是如果一部分過敏反應(yīng)在正常情況下發(fā)生在口中的話)，并需要30至60分鐘的更長給藥間隔和超過2小時的更長的觀察期。這些限制因素使這些制劑不適用于dbpcfc。此外，它們含有大量過敏原，并且它們的破裂引起高水平過敏原的步級式釋放，這與允許更好地監(jiān)測不利反應(yīng)的發(fā)生的逐漸釋放相反，可能是危險的。

容易獲得的食物是用于dbpcfc的更符合邏輯的選擇(sampson等，2012)。然而，容易獲得的食物可能在口味的基礎(chǔ)上和被分類為口腔過敏綜合征(oas)的反應(yīng)而不是在真正過敏反應(yīng)的基礎(chǔ)上觸發(fā)主觀反應(yīng)。這引起假陽性dbpcfc結(jié)果。給藥精確劑量的過敏原可能也是困難的。

到目前為止，與非延遲吸收相結(jié)合減少假陽性反應(yīng)，尚沒有解決方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明涉及在開發(fā)或使用在胃中遞送過敏原并允許受控暴露于口腔或繞過口腔的新制劑的基礎(chǔ)上，用于檢測/診斷或治療食物過敏的新的組合物和方法。

本發(fā)明可用于通過將食物過敏原遞送到腸道免疫系統(tǒng)而不顯著暴露于食道或口，來治療食物過敏。本發(fā)明也可用于通過被配制成在胃中和/或口腔中(例如口中)溶解的過敏原的口服給藥，在過敏受試者中誘導(dǎo)對食物過敏原的耐受性。

本發(fā)明還提供了具有非延遲吸收并且沒有口味知覺的改進(jìn)的反應(yīng)性試驗(yàn)(例如dbpcfc)。本發(fā)明的產(chǎn)品可以在胃條件下容易地溶解，允許快速吸收，同時口腔不暴露于過敏原或食物的口味。

因此，本發(fā)明的一個目的在于一種適合于口服給藥的產(chǎn)品，其包含采取粒子(或多個粒子)形式的食物過敏原和基質(zhì)，并且其中所述產(chǎn)品在胃中溶解。

本發(fā)明的另一個目的在于一種適合于口服給藥的產(chǎn)品，其包含采取粒子(或多個粒子)形式的食物過敏原和基質(zhì)，并且其中所述產(chǎn)品在胃中釋放出食物過敏原。

本發(fā)明的一個特定實(shí)施方式涉及一種適合于口服給藥的產(chǎn)品，其包含采取粒子(或多個粒子)形式的食物過敏原和基質(zhì)，其中所述產(chǎn)品在口中開始快速溶解(超過30％的所述產(chǎn)物在不到2分鐘內(nèi)在口中溶解，允許過敏原的快速釋放)并在胃中釋放出食物過敏原。

本發(fā)明的產(chǎn)品優(yōu)選為顆粒狀產(chǎn)品，其中所述過敏原被包埋在基質(zhì)中。在第一實(shí)施方式中，所述食物過敏原形成圍繞中性固體核心的層。在可替選實(shí)施方式中，所述食物過敏原和基質(zhì)作為顆?；旌?。

在第一實(shí)施方式中，所述產(chǎn)品被包膠在在中性ph下穩(wěn)定的胃不穩(wěn)定包衣中，允許口腔和食道不暴露于所述過敏原，并且在胃中快速溶解。這樣的制劑特別適合于食物激惹或過敏診斷應(yīng)用。

在可替選實(shí)施方式中，所述產(chǎn)品不被包膠或在其表面上含有一部分食物過敏原，允許口腔或食道受控暴露于過敏原。這樣的制劑特別適合于oit應(yīng)用。

本發(fā)明的另一個目的是一種將食物過敏原遞送到受試者的胃腸道的方法，所述方法包括向所述受試者給藥如上所定義的產(chǎn)品。所述方法確保口腔和食道受控(例如快速、受限或不)暴露于所述食物過敏原。

本發(fā)明還涉及一種確定受試者對食物過敏原的反應(yīng)性的方法，所述方法包括通過口途徑將所述受試者暴露于所述過敏原，其中所述食物過敏原被配制成如上所定義的產(chǎn)品。

本發(fā)明還涉及一種用于在對食物過敏原過敏的受試者中誘導(dǎo)針對所述食物過敏原的耐受性的方法，所述方法包括通過口服給藥向所述受試者給藥所述食物過敏原，其中所述食物過敏原被配制成如上所定義的產(chǎn)品。

本發(fā)明的另一個目的是一種如上所定義的產(chǎn)品，其用于通過口服給藥確定受試者對食物過敏原的反應(yīng)性。

本發(fā)明的另一個目的是一種如上所定義的產(chǎn)品，其用于通過口服給藥在對食物過敏原過敏的受試者中誘導(dǎo)針對所述食物過敏原的耐受性。

本發(fā)明的另一個目的是一種藥物組合物，其包含如上所定義的產(chǎn)品和一種或幾種可藥用介質(zhì)或賦形劑。

本發(fā)明還涉及一種用于制備食物過敏原產(chǎn)品的方法，所述方法包括(i)提供食物，(ii)任選地處理所述食物以富集或純化過敏原，(iii)任選地加熱所述(i)或(ii)的食物或過敏原，以及(iv)將所述食物或過敏原與基質(zhì)混合或用基質(zhì)包衣，以形成粒子。

本發(fā)明可用于任何受試者、特別是人類受試者，并且適用于任何食物過敏原例如花生(或落花生)、奶、蛋、谷類、樹生堅(jiān)果和種子、魚類或甲殼類或其組合。

附圖說明

圖1.本發(fā)明的包含中心核心并且沒有包衣的制劑的組成。

圖2.本發(fā)明的包含中心核心和包衣的制劑的組成。

圖3.本發(fā)明的包含中心核心、包衣和外層的制劑的組成。

圖4.本發(fā)明的包含作為顆粒包埋在基質(zhì)中的過敏原的制劑的組成。

圖5.本發(fā)明的包含作為顆粒包埋在基質(zhì)中的過敏原并具有外層的制劑的組成。

圖6.本發(fā)明的包含作為顆粒包埋在基質(zhì)中的過敏原并具有額外的調(diào)味劑和/或著色劑和/或口感改良劑的外層的制劑的組成。

圖7：制劑a和b在ph1下的溶解曲線。

圖8：制劑d和e在ph1或ph8下的溶解曲線。

圖9：制劑f和h在ph1或ph8下的溶解曲線。

發(fā)明詳述

本發(fā)明涉及在新制劑的基礎(chǔ)上用于檢測/診斷或治療食物過敏的新的組合物和方法，所述新制劑在胃腸道中釋放過敏原并允許受控的口味、免疫原性和口腔暴露。本發(fā)明提供了改進(jìn)的反應(yīng)性試驗(yàn)(例如dbpcfc)，其沒有延遲吸收、沒有口味知覺和/或具有受控的口味。所述產(chǎn)品在胃條件下容易地溶解，允許快速吸收，并且同時口腔不暴露于過敏原或食物的口味。本發(fā)明還允許通過將食物過敏原遞送到腸道免疫系統(tǒng)并受控暴露于食道或口，來治療食物過敏。本發(fā)明可用于通過按照本發(fā)明配制的過敏原的口服給藥，在過敏受試者中誘導(dǎo)針對食物過敏原的耐受性。

關(guān)于通過將過敏受試者經(jīng)口途徑(口腔免疫療法，oit)暴露于所討論的食物以誘導(dǎo)耐受性，已發(fā)表許多報告。然而，這種形式的oit不適合于臨床實(shí)踐，因?yàn)樵S多患者發(fā)生嗜曙紅細(xì)胞性食道炎(eoe，ridolo等，2011；wasserman等，2011；sanchez等，2012)這種嚴(yán)重影響過敏患者的生活質(zhì)量的病癥。此外，盡管停止oit導(dǎo)致eoe癥狀的逐漸減輕，但在eoe癥狀消失之前要從飲食中消除所述食物4至8周(spergel等，2005)。然而，為了獲得高效的oit，應(yīng)該定期(例如每日)攝取所述食物，并且中斷每日計劃導(dǎo)致發(fā)展出的耐受性喪失(rolinck-werninghaus等，2005；nowak-wegrzyn和sampson，2011)。此外，盡管常規(guī)的oit通?？赡苤灰鸲虝旱妮^低局部反應(yīng)性(即局部過敏)，但獲得脫敏或耐受性的誘導(dǎo)將需要更高劑量的引發(fā)過敏原，有鑒于上面提到的不利臨床效果，它們不能通過口服給藥。

us2005/063994涉及基本上通過直腸給藥將含有免疫原的微生物釋放到腸的組合物。wo2011/018504涉及油滴劑制劑，wo2007/112747涉及具有分開的不同免疫原的復(fù)合制劑，所述免疫原在胃或腸中釋放。這些文獻(xiàn)沒有致力于解決在致敏化受試者中口腔受控暴露于過敏原的問題。

本發(fā)明提供了新的組合物和方法，其允許將食物過敏原快速遞送到腸道免疫系統(tǒng)，并具有受控的口味和食道向食物的暴露。本發(fā)明的產(chǎn)品具有確定的組成，在制藥上相容的，并且是基本上無味或口味受控的，限制了如上對在dbpcfc中使用所描述的主觀不利反應(yīng)和oas的機(jī)會。此外，由于食道粘膜向過敏原的暴露受到控制，在所述產(chǎn)品中可以使用更高劑量的過敏原。此外，正如通過正常過敏原與食管粘膜的接觸所觀察到的引起受試者致敏的風(fēng)險(wassermann等，2011)，非常有限。因此，通過控制食道向食物的暴露，避免了嗜曙紅細(xì)胞性食道炎和致敏的風(fēng)險。

因此，本發(fā)明提供了對食物過敏原向過敏患者的給藥的顯著改進(jìn)，并允許改進(jìn)的反應(yīng)性檢測和脫敏方法。

制劑

正如所指示的，本發(fā)明尤其在于具有特定崩解/溶解曲線的食物過敏原的新制劑的開發(fā)，所述制劑對于在過敏受試者中誘導(dǎo)針對食物過敏原的耐受性或測試對食物過敏原的反應(yīng)性特別有利。

更具體來說，本發(fā)明提供了適合于口服攝取的藥物產(chǎn)品和組合物，其包含采取粒子形式的食物過敏原和基質(zhì)，其中所述組合物在酸性條件下溶解。

本發(fā)明還提供了適合于口服攝取的組合物，其包含采取粒子形式的食物過敏原和基質(zhì)，其中所述組合物在胃中釋放出食物過敏原。

本發(fā)明還提供了適合于口服給藥的組合物，其包含采取粒子形式的食物過敏原和基質(zhì)，其中所述產(chǎn)品在口中開始快速溶解(超過30％的所述粒子在口中在不到2分鐘內(nèi)溶解)，并在胃中釋放出食物過敏原。這種溶解曲線是特別引人注目的，因?yàn)樗任磁渲频倪^敏原快3-5倍。

在特定實(shí)施方式中，本發(fā)明的產(chǎn)品或粒子含有在中性ph下穩(wěn)定的胃不穩(wěn)定包衣。這些制劑在胃腸道中但不在口腔中溶解，因此防止口腔暴露于所述過敏原。這些制劑可以是基本上無免疫原性的，基本上無味的(或者如果包衣含有規(guī)定的調(diào)味劑的話口味受控的)，并且非常適應(yīng)于食物激惹試驗(yàn)。

在另一個特定實(shí)施方式中，本發(fā)明的產(chǎn)品或粒子含有外層，其包含受控量的食物過敏原。這些制劑在胃腸道中溶解，并允許口腔有限、受控暴露于所述過敏原。這些組合物可以在口中開始溶解并且可以是基本上無味的(或者如果所述產(chǎn)品含有規(guī)定的調(diào)味劑的話口味受控的)，并且非常適應(yīng)于oit或過敏檢測。

在另一個特定實(shí)施方式中，本發(fā)明的產(chǎn)品或粒子含有外層，其包含受控量的調(diào)味劑和/或著色劑和/或口感改良劑。這些制劑可以在口中開始快速溶解，并允許口腔快速且受控暴露于所述過敏原。這些組合物非常適應(yīng)于食物激惹或過敏檢測。

本發(fā)明的特定產(chǎn)品采取粒子的形式，所述粒子包含中性核心，所述核心被包含所述食物過敏原的第一層包圍。

在另一個特定實(shí)施方式中，所述核心可以直接含有所述食物過敏原而沒有任何后續(xù)的含過敏原的層。

本發(fā)明的另一種特定產(chǎn)品采取粒子的形式，所述粒子包含包埋在所述基質(zhì)中的所述食物過敏原，優(yōu)選地作為顆粒。

在特定實(shí)施方式中，本發(fā)明的產(chǎn)品不含胃不穩(wěn)定包衣。這些產(chǎn)品未被包膠并且可以允許受控的溶解、口味和免疫原性。具體來說，包含通過直接成粒制備的包埋在基質(zhì)中的食物過敏原的組合物提供非常適合的崩解曲線。這些組合物可以被進(jìn)一步修改以包含添加劑例如調(diào)味劑和/或著色劑和/或甜味劑和/或調(diào)質(zhì)劑和/或遮光劑和/或口感改良劑，以便控制口味和外觀。適合于制造本發(fā)明的這些顆粒的其他技術(shù)包括但不限于流化床成粒、壓實(shí)或擠出。

在另一個特定實(shí)施方式中，本發(fā)明的產(chǎn)品還包含在中性ph下穩(wěn)定的胃不穩(wěn)定包衣層。使用這些組合物，基本上避免了口腔向所述過敏原的暴露，并且通過在所述包衣中并入適合的添加劑(例如調(diào)味劑)，所述產(chǎn)品可以是無味或口味受控的。這些產(chǎn)品對oit來說特別有用，并且也可用于食物激惹或過敏診斷/檢測。這種產(chǎn)品本身是基本上非免疫原性的，并且只有在崩解后才變成免疫原性，釋放出所述食物過敏原。換句話說，在完整、未崩解/溶解的形式下，所述產(chǎn)品是基本上非免疫原性的，因?yàn)檫^敏原基本上不暴露于組織或不與組織充分接觸，并且只有在溶解后或溶解期間，所述過敏原才被釋放并且可以誘導(dǎo)免疫原性應(yīng)答。這一特點(diǎn)是重要的，因?yàn)樗苊饬水?dāng)組合物被口服攝取時口腔暴露于所述過敏原。所述非免疫原性特點(diǎn)可以在任何適合的系統(tǒng)例如在實(shí)施例中公開的系統(tǒng)中得到驗(yàn)證。具體來說，通過將所述組合物或產(chǎn)品暴露于免疫細(xì)胞或抗體，可以證實(shí)沒有發(fā)生特異性反應(yīng)。在優(yōu)選實(shí)施方式中，免疫原性的缺乏通過在口腔中缺少可檢測或顯著的嗜曙紅細(xì)胞應(yīng)答來驗(yàn)證。

在口腔(口和食道)中免疫原性的缺乏，由所述產(chǎn)品/組合物在中性或微酸性ph下的穩(wěn)定性來確保。口中的ph是基本上中性的(即在6至8之間，更具體來說在6.5至7.5之間)，并且在食道中，正常的ph在4至6之間，更具體來說在4.5至5.5之間。本發(fā)明的組合物可以被工程化改造以在這些ph范圍下穩(wěn)定，因此在這些區(qū)室中不溶解。更具體來說，在優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物包含在4至8之間、通常為6至8之間的ph下穩(wěn)定的胃不穩(wěn)定包衣。穩(wěn)定性表明在這些ph下基本上沒有產(chǎn)品溶解，盡管可能不能排除隨時間的有限溶解。具體來說，當(dāng)優(yōu)選地少于10％、更優(yōu)選地少于5％的產(chǎn)品在30分鐘后體外溶解在ph為7的水溶液中時，所述產(chǎn)品在中性ph下是穩(wěn)定的。

通過向本發(fā)明的粒子添加這種包衣，也可以制備基本上無味的產(chǎn)品。食物口味的缺乏是有利的特點(diǎn)，因?yàn)樗苊饬吮恢委熓茉囌叩闹饔^反應(yīng)。就此而言，術(shù)語“無味”表明所述產(chǎn)品基本上沒有食物口味并且難以識別。

可替選地，可以通過例如在產(chǎn)品(包衣或其他層)中添加調(diào)味劑，來控制所述產(chǎn)品的口味。因此，可以賦予所述產(chǎn)品與所述食物無關(guān)的獨(dú)特口味，由此通過例如占優(yōu)勢的口味來掩蓋食物的口味?；蛘?，可以使用人造調(diào)味劑賦予所述產(chǎn)品以所討論的食物的口味。通過這種方式，可以在所述產(chǎn)品和安慰劑中以相似方式控制和使用所述口味/風(fēng)味。調(diào)味劑的實(shí)例包括但不限于橙子調(diào)味劑、花生調(diào)味劑、焦糖調(diào)味劑、香草調(diào)味劑、香蕉調(diào)味劑、檸檬酸調(diào)味劑、檸檬調(diào)味劑、蜂蜜調(diào)味劑、巧克力調(diào)味劑、泡泡糖調(diào)味劑或草莓調(diào)味劑。調(diào)味劑的具體實(shí)例包括橙子調(diào)味劑(firmenich，switzerland)或檸檬酸調(diào)味劑(sigma-fluka，switzerland)。

本發(fā)明的這些組合物或產(chǎn)品優(yōu)選地被設(shè)計成在酸性條件下，優(yōu)選地在低于4的ph下溶解。更優(yōu)選地，在這些條件下，所述產(chǎn)品快速溶解，允許快速釋放過敏原。就此而言，呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)令人吃驚地顯示，與游離形式相比，當(dāng)按照本發(fā)明配制時食物過敏原可以在酸性條件下更快地溶解。如圖7所示，在酸性條件下，制劑a和b比未配制的花生粉更快地溶解。這些結(jié)果是完全出人意料的，并為本發(fā)明的組合物提供了引人注目的優(yōu)勢。不受理論限制，一種解釋是在配制期間，所述過敏原分散在極少量水中，然后與基質(zhì)或賦形劑混合。一旦干燥后，所述基質(zhì)或賦形劑能夠使所述過敏原更快地溶解。

本發(fā)明的可替選的組合物或產(chǎn)品優(yōu)選地被設(shè)計成在中性條件下、優(yōu)選地在約8的ph下開始快速溶解。呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)令人吃驚地顯示，與游離形式相比，當(dāng)按照本發(fā)明配制時食物過敏原可以在中性條件下更快地溶解。如圖9所示，在中性條件下，制劑h比未配制的花生粉更快地溶解。這些結(jié)果是完全出人意料的，并為本發(fā)明的組合物提供了引人注目的優(yōu)勢。這些制劑可以允許在口中快速開始溶解并且漸進(jìn)式釋放直至胃中。過敏原在口中的快速釋放是重要的，因?yàn)樵跀z入時，食物在口中僅保持短時間，隨后它通過蠕動運(yùn)動經(jīng)食道運(yùn)輸?shù)轿钢小Ｍǔ?，咀嚼、食團(tuán)形成、吞咽和運(yùn)輸?shù)轿富ㄙM(fèi)約2分鐘時間。

此外，上述本發(fā)明的包膠或未包膠顆粒狀產(chǎn)品還可以包含外層以進(jìn)一步控制其性質(zhì)。就此而言，所述外層可以包含受控量的食物過敏原，以便在胃中大量釋放之前在口腔內(nèi)引發(fā)受控的免疫應(yīng)答。具體來說，所述外層可以包含所述產(chǎn)品的食物過敏原總量的0.5重量％-15重量％，而所述第一層或顆粒包含相對于所述產(chǎn)品的食物過敏原的總量99.5重量％至85重量％的食物過敏原。優(yōu)選地，當(dāng)存在時，所述外層包含所述產(chǎn)品的食物過敏原總量的1重量％至10重量％，甚至更優(yōu)選地1至7重量％。

此外，如有必要，當(dāng)存在時，所述外層可以含有一種或多種添加劑，例如一種或多種調(diào)味劑和/或著色劑和/或甜味劑和/或調(diào)質(zhì)劑和/或遮光劑和/或口感改良劑，以便控制所述產(chǎn)品的口味和外觀。

調(diào)味劑的實(shí)例包括但不限于橙子調(diào)味劑、焦糖調(diào)味劑、香草調(diào)味劑、香蕉調(diào)味劑、檸檬酸調(diào)味劑、檸檬調(diào)味劑、蜂蜜調(diào)味劑、巧克力調(diào)味劑、泡泡糖調(diào)味劑或草莓調(diào)味劑。

著色劑的實(shí)例包括但不限于焦糖色(特別適合于花生粉制劑，因?yàn)檫@種著色劑與花生粉的顏色匹配)、二氧化鈦(其也可充當(dāng)遮光劑)或紅色著色劑enocianin。

本發(fā)明的產(chǎn)品可以例如采取粒子、粉末、微顆粒、微膠囊等的形式。

在特定實(shí)施方式中，所述產(chǎn)品是含有食物過敏原的微膠囊或顆粒?？梢允褂梦⒛z囊或顆粒的不同結(jié)構(gòu)，其可以進(jìn)一步包含一種或幾種賦形劑。最優(yōu)選地，所述微膠囊含有(i)核心，例如顆?；虮粚痈采w的中性核心，其中所述核心包含食物過敏原和任選地一種或幾種賦形劑，(ii)任選地胃不穩(wěn)定包衣，和/或(iii)任選地外層，其包含賦形劑、添加劑和/或受控量的食物過敏原。

在特定實(shí)施方式中，所述產(chǎn)品包含包衣的顆粒或微膠囊，其可以通過用胃不穩(wěn)定包衣包被預(yù)定尺寸的含有或不含賦形劑的食物過敏原顆粒來獲得。

在另一個特定實(shí)施方式中，所述產(chǎn)品包含未包衣的顆粒或微球，其可以通過具有預(yù)定尺寸的含有或不含賦形劑的食物過敏原的直接成粒來獲得。

在另一個特定實(shí)施方式中，過敏原的顆粒是預(yù)定尺寸的粒子，其可以通過經(jīng)擠出將含有或不含賦形劑的食物過敏原造粒，然后成球以獲得可以用胃不穩(wěn)定包衣包被的均勻球形粒子來獲得。在另一個實(shí)施方式中，所述食物過敏原的顆粒或粒子包含中性核心，其首先用與或不與賦形劑組合的食物過敏原包衣，隨后用胃不穩(wěn)定包衣包被。

本發(fā)明的一個具體目的涉及一種適合于口服給藥的產(chǎn)品，其包含粒子，所述粒子具有被包含食物過敏原的第一層包圍的中性核心，并且其中所述產(chǎn)品在胃中溶解或在胃中釋放出食物過敏原。這種產(chǎn)品的實(shí)例作為制劑a描述在實(shí)施例中。所述中性核心可以由糖或微晶纖維素球制成，后者是非致齲的，并且對糖尿病人也更加適合。在優(yōu)選實(shí)施方式中，所述組合物包含下述成分(以產(chǎn)品的總重量計的重量％)(或通過混合下述成分來制備)：

本發(fā)明的另一個具體目的涉及一種適合于口服給藥的產(chǎn)品，其包含包埋在基質(zhì)中的食物過敏原的粒子，并且其中所述產(chǎn)品在胃中溶解或在胃中釋放出食物過敏原。這種產(chǎn)品的實(shí)例作為制劑d和e描述在實(shí)施例中。在優(yōu)選實(shí)施方式中，所述組合物包含下述成分(以產(chǎn)品的總重量計的重量％)(或通過混合下述成分來制備)：

本發(fā)明的另一個具體目的涉及一種適合于口服給藥的產(chǎn)品，其包含粒子，所述粒子具有被包含食物過敏原的第一層和在中性ph下穩(wěn)定的包衣層包圍的中性核心，其中所述產(chǎn)品在胃中溶解或在胃中釋放出食物過敏原。這種產(chǎn)品的實(shí)例作為制劑b描述在實(shí)施例中。

本發(fā)明的另一個具體目的涉及一種適合于口服給藥的產(chǎn)品，其包含包埋在基質(zhì)中的食物過敏原的粒子，所述粒子包含含有著色劑和/或調(diào)味劑和/或口感改良劑的外層，其中所述產(chǎn)品在口中2分鐘后釋放出至少25％、更優(yōu)選地至少30％的過敏原。這種產(chǎn)品的實(shí)例作為制劑f、g和h描述在實(shí)施例中。在特定實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種適合于口服給藥的產(chǎn)品，其包含包埋在基質(zhì)中的食物過敏原的粒子，并且所述粒子包含含有著色劑和/或調(diào)味劑和/或口感改良劑的外層，其中所述基質(zhì)至少包含糖粉、聚維酮和avicel，其中所述外層包含膠體二氧化硅或羥乙基纖維素或調(diào)味劑。在優(yōu)選實(shí)施方式中，所述組合物包含下述成分(以產(chǎn)品的總重量計的重量％)(或通過混合下述成分來制備)：

本發(fā)明的另一個具體目的涉及一種適合于口服給藥的產(chǎn)品，其包含包埋在基質(zhì)中的食物過敏原的粒子、在中性ph下穩(wěn)定的包衣層，并且所述產(chǎn)品在胃中溶解或在胃中釋放出食物過敏原。

本發(fā)明的另一個具體目的涉及一種適合于口服給藥的產(chǎn)品，其包含包埋在基質(zhì)中的食物過敏原的粒子、包含添加劑(例如調(diào)味劑和/或著色劑和/或甜味劑和/或調(diào)質(zhì)劑和/或遮光劑)的外層，并且其中所述產(chǎn)品在胃中溶解或在胃中釋放出食物過敏原。這種產(chǎn)品的實(shí)例作為制劑f描述在實(shí)施例中。

本發(fā)明的另一個具體目的涉及一種適合于口服給藥的產(chǎn)品，其包含粒子，所述粒子具有被包含食物過敏原的第一層、在中性ph下穩(wěn)定的包衣層、包含食物過敏原和添加劑(例如調(diào)味劑和/或著色劑和/或甜味劑和/或調(diào)質(zhì)劑和/或遮光劑)的外層包圍的中性核心，并且其中所述產(chǎn)品在胃中溶解或在胃中釋放出食物過敏原。這種產(chǎn)品的實(shí)例作為制劑c描述在實(shí)施例中。

所述基質(zhì)可以在混合物中包含一種或幾種化合物，其可以選自在制藥上相容的(共聚物)聚合物。這些聚合物或共聚物的實(shí)例包括基于纖維素的聚合物、(甲基)丙烯酸酯、乙烯基醇、藻酸鹽、麥芽糖糊精、環(huán)糊精、明膠、聚維酮、聚乙二醇(peg)、黃原膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和/或羧甲基纖維素(cmc)。在特定實(shí)施方式中，所述基質(zhì)包含纖維素例如乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素(cmc)或羥丙基甲基纖維素(hpmc)。在另一個特定實(shí)施方式中，所述基質(zhì)包含水溶性聚合物(例如cmc或hpmc)和非水溶性聚合物(例如甲基丙烯酸酯聚合物)。所述中性核心可以包含本領(lǐng)域中已知的任何相容的糖或合成的聚合物。

所述胃不穩(wěn)定的包衣材料被設(shè)計成在胃中崩解，并且在所述產(chǎn)品到達(dá)胃之前基本上不崩解。它也被設(shè)計成使得所述產(chǎn)品可以在胃中快速溶解以允許快速釋放大部分過敏原。優(yōu)選地，所述產(chǎn)品在低于5的ph下、通常在1.2至4.5的ph范圍內(nèi)溶解。所述包衣可以包含天然或合成的聚合物(共聚物)例如陽離子聚合物(共聚物)或其混合物。這些聚合物的實(shí)例包括基于甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的陽離子共聚物以及乙基纖維素。其他實(shí)例是聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素(hpc)。這些共聚物是可商購的，例如作為e12、5，eudragite100或eudragitepo。

所述產(chǎn)品的優(yōu)選的釋放曲線是在口服攝取后10分鐘至2小時之間。具有這種釋放曲線，在口腔(口或食道)中基本上不發(fā)生溶解，并且基本上所有的食物過敏原在胃中釋放。

在優(yōu)選實(shí)施方式中，在ph1下，至少50％、優(yōu)選地至少60％的所述產(chǎn)品在5分鐘內(nèi)溶解。

正如上面指示的，所述產(chǎn)品或組合物可以包含一種或幾種賦形劑例如載體材料或填充劑或粘合劑或潤滑劑。優(yōu)選的賦形劑的實(shí)例包括但不限于來自于馬鈴薯、玉米、小麥或可替選來源的淀粉、化學(xué)改性的淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、黃原膠。賦形劑的具體實(shí)例包括例如聚維酮k30、macrogol4000、talcmicroacep-3或聚維酮k25。通常，將所述食物過敏原與所述一種或幾種賦形劑混合并處理，以形成預(yù)定(平均)尺寸的粒子。

此外，正如上面討論的，所述產(chǎn)品(例如所述基質(zhì)、包衣或外層)可以包含添加劑，例如調(diào)味劑、著色劑、甜味劑、調(diào)質(zhì)劑和/或遮光劑。

本發(fā)明的產(chǎn)品中的粒子可以具有各種不同的形式，例如球形、卵形、幾何形狀等。此外，在優(yōu)選實(shí)施方式中，它們具有1μm至10mm之間、優(yōu)選地10μm至1.5mm之間、最優(yōu)選地50μm至1000μm之間、甚至更優(yōu)選地50μm至900μm之間的(平均)尺寸。

在特定實(shí)施方式中，本發(fā)明的產(chǎn)品包含固體中性核心、覆蓋所述固體核心的第一層以及覆蓋所述第一層的包衣。所述核心優(yōu)選為球形，具有約90-1000μm的平均直徑。所述核心可以由任何相容的材料例如多羥基化合物或糖(例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇、纖維素等)制成。所述第一層包含食物過敏原和任選地一種或多種賦形劑和/或添加劑。所述第一層優(yōu)選是均勻的，并覆蓋所述核心的整個表面。所述包衣殼也是均勻的，并覆蓋所述第一層的整個表面。所述包衣通常占所述產(chǎn)品干重的0.5至20％，優(yōu)選為1至15％。

取決于用法，所述產(chǎn)品的食物過敏原含量可以占所述產(chǎn)品的0.1至99.5重量％。本發(fā)明的特定產(chǎn)品包含相對于所述產(chǎn)品的總重量40％至95重量％、例如40至70％(高劑量產(chǎn)品)的食物過敏原。本發(fā)明的其他特定產(chǎn)品包含相對于所述產(chǎn)品的總重量0.1％至5重量％的食物過敏原(低劑量產(chǎn)品)。因此，取決于過敏原的劑量，食物過敏原/基質(zhì)和賦形劑和添加劑的比率可以在0.01至100的范圍內(nèi)。

為了制備所述產(chǎn)品，廣泛的各種不同技術(shù)在本領(lǐng)域中是已知的，例如由thoke，2012所綜述的。具體來說，可以通過物理、物理-化學(xué)或化學(xué)技術(shù)進(jìn)行微包膠。物理技術(shù)的實(shí)例包括離心擠出、鍋包衣、噴霧干燥、混流或振動噴嘴、電牽拉、電噴霧、吹牽拉或吹噴霧。物理-化學(xué)技術(shù)的實(shí)例包括凝聚和離子膠凝。化學(xué)技術(shù)的實(shí)例包括聚合或溶劑蒸發(fā)。

作為包衣的可替選方法，可以通過用適合的賦形劑配制食物過敏原，然后進(jìn)行擠出并結(jié)合或不結(jié)合成球，來制造顆粒。由于所選賦形劑的崩解特性，這些沒有特定包衣的粒子仍具有如上為包衣粒子所描述的崩解性質(zhì)。

本發(fā)明的另一個目的還在于一種用于制備如上所定義的產(chǎn)品或組合物的方法，所述方法包括：

(i)提供食物過敏原，

(ii)任選地處理和/或加熱所述食物過敏原，

(iii)任選地將所述食物過敏原與一種或多種賦形劑或添加劑合并，

(iv)將所述食物過敏原配制成平均尺寸在10μm至1mm之間的粒子，

(v)任選地用胃不穩(wěn)定包衣包被所述(iv)的粒子，以及

(vi)任選地向所述(iii)或(iv)的粒子添加外層，所述外層包含賦形劑和/或添加劑和/或受控量的食物過敏原。

在特定實(shí)施方式中，將食物過敏原懸浮在溶液中，任選地添加賦形劑，對所述產(chǎn)生的溶液進(jìn)行電牽拉或電噴霧或吹牽拉或吹噴霧，以形成具有預(yù)定平均尺寸和崩解曲線的微包膠的食物過敏原產(chǎn)品。

正如上面討論的，所述基質(zhì)通常為聚合物質(zhì)或其混合物。此外，所述基質(zhì)也可以包含調(diào)味劑，其可以是或者不是配制的食物的調(diào)味劑。例如，對于花生來說，所述產(chǎn)品可以包含橙子調(diào)味劑、花生調(diào)味劑、焦糖調(diào)味劑、香草調(diào)味劑、香蕉調(diào)味劑、檸檬酸調(diào)味劑、檸檬調(diào)味劑、蜂蜜調(diào)味劑、巧克力調(diào)味劑、泡泡糖調(diào)味劑或草莓調(diào)味劑。

在特定實(shí)施方式中，當(dāng)所述食物是花生時，可以不必將食物過敏原與賦形劑合并，因?yàn)榛ㄉ^敏原包含可以發(fā)揮賦形劑作用的內(nèi)源的糖類、纖維和蛋白質(zhì)。所述花生過敏原可以使用上面描述的技術(shù)包衣，或者在將花生材料與具有所需崩解性質(zhì)的賦形劑合并的情況下可以省略所述包衣。在配制之前可以對所述花生過敏原進(jìn)行加熱，以在穩(wěn)定性、過敏原性和可消化性方面引導(dǎo)花生的特性。熱處理可以在60至180℃之間、優(yōu)選地80℃至150℃之間、更優(yōu)選地100℃至130℃之間、最優(yōu)選地110至125℃之間，利用烘烤、煮沸或煎炸進(jìn)行15分鐘至24小時之間、通常為0.5至5小時之間的時間長度，例如1小時、2小時、3小時或4小時。

本發(fā)明的另一個目的是一種制備安慰劑產(chǎn)品的方法，所述方法包括：

(i)提供一種或多種賦形劑，

(ii)將所述賦形劑配制成具有10μm至1mm之間的平均尺寸的粒子，并且

(iii)任選地用胃不穩(wěn)定包衣包被所述(ii)的粒子，并且

(iv)任選地向所述(ii)或(iii)的粒子添加外層，所述外層包含賦形劑和/或添加劑。

在特定實(shí)施方式中，所使用的賦形劑與用于制備所述食物過敏原產(chǎn)品的賦形劑相同。此外，在優(yōu)選實(shí)施方式中，所述基質(zhì)包含調(diào)味劑，其與包含在所述食物過敏原產(chǎn)品中的調(diào)味劑相同。

本發(fā)明的另一個目的是一種包含如上所定義的幾種產(chǎn)品和一種或多種介質(zhì)的組合物。

試劑盒

本發(fā)明的另一個目的是一種試劑盒，其包含一種或多種如上所述的產(chǎn)品或組合物和容器或小冊子或使用說明書。所述試劑盒還可以包含包裝構(gòu)件，例如泡罩、瓶子、一套體積測量匙、盒子等。

本發(fā)明的特定試劑盒包含幾種具有相同食物過敏原劑量的本發(fā)明的產(chǎn)品。

本發(fā)明的另一種試劑盒包含兩個分開的容器，一個容器包含一種或幾種如上所定義的產(chǎn)品，另一個容器包含其中所述食物過敏原組分被賦形劑代替的相應(yīng)的安慰劑產(chǎn)品，使得所述活性制劑與所述安慰劑基本上不可區(qū)分。

食物過敏原

本發(fā)明可用于任何食物或食物過敏原，例如但不限于落花生、花生、奶、蛋、樹生堅(jiān)果和種子(例如但不限于：榛子，腰果，胡桃，美州山核桃，巴西胡桃，澳洲堅(jiān)果，栗子，開心果，椰子，杏仁，芝麻，芥末)、魚類、貝類、甲殼類、谷類(例如但不限于：小麥，玉米，燕麥，大麥，黑麥，水稻，高粱，斯佩爾特小麥)、豆類(例如但不限于：大豆，蕓豆，黑豆，菜豆，鷹嘴豆，豌豆，豇豆，扁豆，羽扇豆)或其混合物。

術(shù)語“食物”是指整個完整的食物或其制備物或提取物。食物可以采取天然的形式例如未加工的形式或煮過或加熱過或切碎或摻混或混合過的形式。

術(shù)語“過敏原”是指食物中包含的參與過敏反應(yīng)的任何免疫原性分子。過敏原可以是各種不同類型的，例如脂類、蛋白質(zhì)、肽、多肽等。在特定實(shí)施方式中，過敏原是天然食物制備物、食物提取物或純化的蛋白質(zhì)、多肽和/或肽組合物。過敏原可以處于天然狀態(tài)下，或者人造生產(chǎn)(例如通過重組和/或酶法技術(shù)和/或例如從頭合成)。過敏原可以在結(jié)構(gòu)上被改變或改良以提高其穩(wěn)定性、免疫原性等。過敏原可以是純的，或者與其他組成成分混合。過敏原可以是幾種分子(例如提取物)的混合物。過敏原可以以不同狀態(tài)使用，例如液體或干燥狀態(tài)。過敏原可以處于完整、本源的形式，或者處于碎片、變性的形式等。通常使用包含幾種過敏原的組合和/或作為偶聯(lián)物或復(fù)合物的過敏原的制備物。

在特定實(shí)施方式中，所述食物過敏原是原始或本源的食物或其提取物。

在另一個特定實(shí)施方式中，所述食物過敏原是加熱過的食物或食物提取物。就此而言，可以通過在足以釋放、變性和/或暴露過敏原的條件下加熱來處理所述食物。在特定實(shí)施方式中，將所述食物或其提取物在60℃至180℃之間的溫度下處理。某些過敏原制備物可以經(jīng)歷70-110℃之間、通常為70-80℃之間的輕度熱處理，或經(jīng)歷100至180℃之間的更高的熱處理。此外，熱處理的持續(xù)時間可以改變：如果加熱溫度受限(例如由于已知在某些溫度下變性)，可以使用在略微較低溫度下延長的加熱持續(xù)時間。優(yōu)選地，將所述食物或其提取物在80℃至150℃之間、更優(yōu)選地100℃至130℃之間、最優(yōu)選地110至125℃的溫度下處理15分鐘至24小時之間、通常為0.5至5小時之間的時間段，例如1小時、2小時、3小時或4小時。

過敏原制備物也可以被烘烤或燒烤或冷凍干燥或磨成粉。

所述提取物是從完整食物獲得或衍生的富含過敏原的任何制備物。所述提取物可以是食物的裂解物、濃縮物或級分。優(yōu)選地，所述提取物富含過敏原性蛋白質(zhì)。

在另一個實(shí)施方式中，所述食物過敏原是純化的過敏原。

在優(yōu)選實(shí)施方式中，所述食物是花生。在本發(fā)明中使用的優(yōu)選花生過敏原制備物是烤花生或花生粉或其提取物。所述花生過敏原可以在溫和的溫度下加熱和/或處理或選擇，以獲得低脂肪含量?；ㄉ懈哌_(dá)40％的脂肪?；ㄉ弁ǔＭㄟ^冷壓榨來制備，產(chǎn)生約20％的脂肪。在本發(fā)明中使用的低脂肪花生粉是脂肪含量低于20％、優(yōu)選地低于15％、甚至更優(yōu)選為12％或更低脂肪的花生粉。通過廣泛脫脂，可以獲得低至5％的值，甚至基本上無脂肪的花生粉(例如0.1至1％的脂肪)。低脂肪花生粉的具體實(shí)例是脂肪含量為15％、12％、7％、5％或2％的花生粉。本發(fā)明顯示，具有低脂肪含量并經(jīng)歷溫和熱處理的花生制備物當(dāng)按照本發(fā)明配制時，提供了令人吃驚的釋放和反應(yīng)性效果。

或者，所述花生過敏原可以是富含花生過敏原(例如arah1、arah2、arah3、arah4、arah5、arah6、arah7、arah8、arah9、arah10、arah11、arah12、arah13、arah14、arah15、arah16或arah17)或其片段或分離或純化的花生過敏原或其片段的制備物。

在另一個優(yōu)選實(shí)施方式中，當(dāng)所述食物是奶時，在本發(fā)明中使用的優(yōu)選的奶過敏原制備物是原奶、滅菌的(例如巴氏滅菌的)奶、奶粉、乳清粉、酪蛋白粉或其提取物?；蛘撸瑢τ谀虂碚f，所述過敏原可以是富含乳清蛋白、β-乳球蛋白、α-乳白蛋白和/或酪蛋白或其片段或分離或純化的奶過敏原或其片段的制備物。

在另一個優(yōu)選實(shí)施方式中，當(dāng)所述食物是蛋時，在本發(fā)明中使用的優(yōu)選的蛋過敏原制備物是生蛋、滅菌的(例如巴氏滅菌的)液體蛋、干蛋粉、蛋黃粉、蛋清粉或其提取物?；蛘?，對于蛋來說，所述過敏原可以是富含卵白蛋白、卵黏蛋白、乳鐵蛋白和/或溶菌酶或其片段或分離或純化的卵蛋白或其片段的制備物。

在優(yōu)選實(shí)施方式中，所述食物過敏原在沒有佐劑的情況下使用或給藥。然而，盡管不是優(yōu)選的，但可以將所述過敏原與佐劑合并，所述佐劑即是例如激活或加速免疫系統(tǒng)以引起增強(qiáng)的免疫應(yīng)答的任何物質(zhì)。佐劑的實(shí)例包括礦物鹽例如磷酸鈣、磷酸鋁和氫氧化鋁，免疫刺激性dna或rna例如cpg寡核苷酸，蛋白質(zhì)例如抗體或toll樣受體結(jié)合蛋白，皂苷類例如qs21，細(xì)胞因子，胞壁酰二肽衍生物，lps，mpl和衍生物包括3d-mpl，gm-csf(粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子)，咪喹莫特，膠體粒子，完全或不完全弗氏佐劑，ribi's佐劑或細(xì)菌毒素。

測試反應(yīng)性的方法

本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明的產(chǎn)品或組合物的用途，其用于測試受試者對食物過敏原的反應(yīng)性，用于診斷/檢測過敏癥，或用于在治療食物過敏的臨床研究或治療食物過敏的常規(guī)臨床干預(yù)的框架內(nèi)測試受試者的反應(yīng)性。

通常，本發(fā)明涉及體內(nèi)激發(fā)試驗(yàn)，其包括向受試者口服給藥有效量的如上所定義的產(chǎn)品，并測量免疫反應(yīng)。優(yōu)選地，所述方法以雙盲、安慰劑對照的方式(dbpcfc)進(jìn)行。由于所述產(chǎn)品允許口腔的受控暴露并且可以掩蓋或控制所述食物過敏原的口味，所述方法避免了任何主觀或不利反應(yīng)。

本發(fā)明還涉及一種確定受試者對食物過敏原的反應(yīng)性的方法，所述方法包括通過口服途徑將所述受試者暴露于所述過敏原，其中所述食物過敏原處于確保口腔的受控暴露并在胃腸道中溶解的制劑中。

本發(fā)明總的來說還涉及一種用于向受試者給藥食物過敏原的方法，所述方法包括將所述食物過敏原以制劑的形式口服給藥，所述制劑在胃中溶解或在胃中釋放出過敏原，并允許口和食道的受控暴露。

在用于測試反應(yīng)性的方法中，通常一次性或重復(fù)地給藥0.1mg至10g所述產(chǎn)品之間的劑量。通常，使用逐步提高的劑量，例如從開始時的1-50mg直至2-5g。這些劑量可以由執(zhí)業(yè)醫(yī)生根據(jù)受試者的狀態(tài)和反應(yīng)來調(diào)整。

所述方法通常包括測量或觀察或監(jiān)測所述受試者對給藥的反應(yīng)，例如指示了過敏和反應(yīng)性受試者的反應(yīng)的步驟。

誘導(dǎo)耐受性的方法

本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明的產(chǎn)品或組合物的用途，其用于在對食物過敏的患者中誘導(dǎo)耐受性(或用于所述患者的脫敏)。關(guān)于通過口服途徑使過敏受試者暴露于食物來誘導(dǎo)耐受性(口服免疫療法，oit)，已發(fā)表了許多報告。然而，正如前面解釋的，這些方法不適合于臨床實(shí)踐，因?yàn)樵S多患者發(fā)生嗜曙紅細(xì)胞性食道炎和/或口腔反應(yīng)。本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)并允許通過口服給藥進(jìn)行有效的脫敏。

所述方法通常包括重復(fù)地給藥所述產(chǎn)品以誘導(dǎo)所述過敏患者的漸進(jìn)性耐受性或脫敏。在治療期間，可以調(diào)整攝入的食物過敏原的劑量。通常，可以口服攝入0.1mg至10g之間、更優(yōu)選地1mg至3g之間的食物過敏原劑量。通常，所述流程包括漸進(jìn)性地逐漸提高劑量，其可以每日或每隔一日攝入。所述治療可以維持幾個月或幾年，直至在所述受試者中觀察到耐受性。耐受性或脫敏可以通過刺激試驗(yàn)來驗(yàn)證。

在所述治療的第一階段中，可以使用不同的例如逐漸增加的產(chǎn)品量來確定最適合的產(chǎn)品劑量。隨后，可以在治療期間維持所述最適劑量并定期進(jìn)行調(diào)整。過敏原的幾個月的重復(fù)給藥導(dǎo)致免疫應(yīng)答的介導(dǎo)物的釋放，所述介導(dǎo)物在耐受性的意義上影響免疫細(xì)胞的反應(yīng)。當(dāng)對所述過敏原的反應(yīng)性已經(jīng)消失或非常顯著地降低時，可以認(rèn)為所述治療完成并成功地進(jìn)行。成功的治愈可以通過口服引發(fā)試驗(yàn)或通過變態(tài)反應(yīng)學(xué)中公認(rèn)的任何其他手段來證實(shí)。因此，治愈的持續(xù)時間是可變的并取決于針對所述過敏原的臨床反應(yīng)性的演化。

所述方法可用于已接受過敏癥的第一次免疫治療、特別是第一次經(jīng)表皮免疫治療的過敏患者。這種組合療法提供了更加實(shí)質(zhì)性的優(yōu)點(diǎn)。這對于由于胃腸過敏反應(yīng)而難以開始o(jì)it的受試者來說是特別重要的。在這些情況下，受試者可以從皮下、舌下或經(jīng)表皮免疫治療開始，并在已達(dá)到允許oit的過敏狀態(tài)后按照本發(fā)明切換到oit，或按照本發(fā)明使用oit啟動可替選的免疫療法。

本發(fā)明的其他方面和優(yōu)點(diǎn)將公開在下面的實(shí)驗(yàn)部分中，所述實(shí)驗(yàn)部分對本發(fā)明進(jìn)行了實(shí)例說明。

實(shí)施例

實(shí)施例1.食物過敏原制劑

下面描述符合本發(fā)明的具體產(chǎn)品:

實(shí)施例2.制劑a的制備

制劑a的組成描述在下表中。

將花生粉懸浮在適合體積的水中，在攪拌下加入聚維酮和焦糖調(diào)味劑直至完全溶解，在裝備有底部噴灑插件的合適的流化床裝置(glattgpcg-1)中，使用下述加工參數(shù)將得到的懸液噴灑在糖核心上：

入口溫度：60℃

產(chǎn)品溫度：37℃

空氣體積：80m³/h

噴灑壓力：2.5巴

噴灑速率：11g/min

實(shí)施例3.制劑b的制備

制劑b的組成描述在下表中。

將滑石粉分散在適合體積的丙酮-異丙醇混合物中，并將所述懸液均化(例如使用ultraturrax均化器)。將macrogol溶解在適合體積的水中，并將得到的溶液與eudragit溶液混合。在攪拌下添加滑石粉懸液，并將得到的懸液通過適合的不銹鋼網(wǎng)篩過濾，然后在裝備有底部噴灑插件的適合的流化床裝置(glattgpcg-1)中，使用下述加工參數(shù)噴灑在階段a中獲得的球上：

入口溫度：36℃

產(chǎn)品溫度：31℃

空氣體積：90m³/h

噴灑壓力：2.5巴

噴灑速率：12g/min

實(shí)施例4.制劑d和e的制備

制劑d和e的組成描述在下表中。

制劑d

制劑e：

將聚維酮溶解在適合體積的水中。將花生粉和糖在stephanumc-5混合機(jī)中以300rpm混合5分鐘，并使用或不使用聚維酮溶液以900rpm在5分鐘期間進(jìn)一步成粒。迫使得到的顆粒通過網(wǎng)眼尺寸為1.6mm的不銹鋼篩，并在流化床干燥機(jī)(retsch)中在45℃下干燥60分鐘。一旦干燥后，迫使所述顆粒通過網(wǎng)眼尺寸為0.8mm的不銹鋼篩。

實(shí)施例5.制劑f、g和h的制備(圖6)

制劑f、g和h的組成描述在下表中。

制劑h；安慰劑

制劑g；低花生含量

制劑f；高花生含量

這些制劑中的著色劑1優(yōu)選地選自焦糖著色劑、紅色著色劑enocianin、靛黃、喹啉黃、醌茜綠。其他顏色例如綠色、紫色、粉色、棕色也是可能的。制藥級(美國藥典(usp)和歐洲藥典(ep))著色劑可以從各個不同公司(nigay,france；emerald,ca,usa；narmada,india；neelikon,france)獲得。

這些制劑中的著色劑2優(yōu)選但不必需是液體，并且與著色劑1不同或相同，并優(yōu)選地選自焦糖著色劑、紅色著色劑enocianin、靛黃、喹啉黃、醌茜綠。其他顏色例如綠色、紫色、粉色、棕色也是可能的。制藥級(美國藥典(usp)和歐洲藥典(ep))著色劑可以從各個不同公司(nigay,france；emerald,ca,usa；narmada,india；neelikon,france)獲得。

所述遮光劑是任何適合的遮光劑，優(yōu)選為二氧化鈦(carloerba,france)、氧化鐵(紅色、黃色或黑色)、赤蘚紅或核黃素(proquimac,spain)。這些產(chǎn)品可以以制藥級(美國藥典(usp)和歐洲藥典(ep))獲得。

這些制劑中的調(diào)味劑1優(yōu)選地選自橙子調(diào)味劑(firmenich,switzerland)、檸檬酸(sigma-fluka,switzerland)、糖、香蕉、檸檬、焦糖、蜂蜜、草莓、巧克力或泡泡糖調(diào)味劑。這些產(chǎn)品可以以制藥級(美國藥典(usp)和歐洲藥典(ep))獲得。

這些制劑中的調(diào)味劑2優(yōu)選但不必需是液體，并且與調(diào)味劑1不同或相同，并優(yōu)選地選自橙子調(diào)味劑(firmenich,switzerland)、檸檬酸(sigma-fluka,switzerland)、糖、香蕉、檸檬、焦糖、蜂蜜、草莓、巧克力或泡泡糖調(diào)味劑。這些產(chǎn)品可以以制藥級(美國藥典(usp)和歐洲藥典(ep))獲得。

制備配方f、g和h的方法：將著色劑1溶解在水中并添加聚維酮?？梢允褂么碱悂泶龠M(jìn)溶解。將蔗糖、avicell和如果指明的話花生粉、著色劑2和遮光劑混合。為了便于所述混合，可以在向混合物添加其他干組分之前或之后分次添加糖，而不是使用全部量的糖開始混合。將該混合物用聚維酮和著色劑1的溶液潤濕，并使用高速混合機(jī)以900rpm在5分鐘期間形成顆粒。迫使得到的顆粒通過網(wǎng)眼尺寸為1.6mm的不銹鋼篩，并在流化床干燥機(jī)(retsch)中在45℃下干燥60分鐘。一旦干燥后，迫使所述顆粒通過網(wǎng)眼尺寸為0.8mm的不銹鋼篩。隨后將干燥的顆粒與調(diào)味劑和羥乙基纖維素和膠體二氧化硅混合。

實(shí)施例6.所述制劑在胃條件下溶解

溶解試驗(yàn)在當(dāng)前的us和歐洲藥典中描述的標(biāo)準(zhǔn)溶解裝置(裝置2，以100rpm旋轉(zhuǎn))中，在加熱到37℃的不同溶解介質(zhì)中進(jìn)行。將所述制劑(等同于1克花生粉)溶解在ph中性溶液(溫育a，750ml)和酸性溶液(溫育b，ph1.2、2、3或4，750ml)中，并通過輕柔攪拌保持在懸液中。按時(在0、15、30、60、90和120分鐘)收集樣品并離心，以將未溶解的材料(沉淀物)與溶解的材料(上清液)分離開。

蛋白質(zhì)含量如下測定：取離心樣品的上清液，使用溶解流體本身作為空白，在280nm處測量吸收值?；蛘撸褂胋radford方法進(jìn)行測量以確定蛋白質(zhì)濃度(bradford等，1976)。簡短來說，所述程序如下進(jìn)行：制備具有已知濃度的牛血清白蛋白的溶液(可以通過bio-rad商購)以構(gòu)建校準(zhǔn)曲線。將bradford試劑(來自于bio-rad的蛋白質(zhì)測定染料試劑，2.5ml)與樣品或用于校準(zhǔn)曲線的溶液(0.05ml)混合。將混合物振搖，在室溫下溫育30分鐘，并在1cm光程分光光度計中在595nm處讀取吸收值。對于懷疑具有低蛋白濃度的樣品，使用微量bradford測定法(可以通過thermoscientific商購)。將這種試劑(0.4ml)與樣品(0.4ml的稀釋20倍的上清液)或用于校準(zhǔn)曲線的溶液(0.4ml)混合。將混合物振搖，在室溫下溫育10分鐘，并在1cm光程分光光度計中在595nm處讀取吸收值。使用校準(zhǔn)曲線計算樣品濃度。

制劑a和b在酸性條件下的溶解曲線描述在圖7中。正如所示，這兩種制劑非常快速地溶解，甚至比單獨(dú)的食物過敏原更快。

制劑d和e在酸性和中性條件下的溶解曲線描述在圖8中。正如所示，這兩種制劑非?？焖俚厝芙?，實(shí)質(zhì)上比單獨(dú)的花生粉更快。

制劑f和h的溶解曲線描述在圖9中。正如所示，制劑f在口中快速溶解，甚至比未配制的花生粉更快。因此，這種制劑對于oit來說是非常有效和有用的。

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