專(zhuān)利名稱(chēng)：過(guò)敏原劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含過(guò)敏原的藥物產(chǎn)品，尤其是快速分散的固體過(guò)敏原劑型，以及此類(lèi)劑型的制備方法。
背景技術(shù)：
在適于西方生活方式的國(guó)家，過(guò)敏癥是主要的健康問(wèn)題。而且，過(guò)敏性疾病在這些國(guó)家越來(lái)越流行。盡管過(guò)敏癥通常不被認(rèn)為是威脅生命的疾病，但哮喘每年導(dǎo)致相當(dāng)數(shù)量的死亡。在約30％的青少年中異常的流行導(dǎo)致在生活質(zhì)量，工作日和錢(qián)財(cái)方面的重大損失，并成為在西方世界的主要健康問(wèn)題當(dāng)中的一類(lèi)。
過(guò)敏癥是一種復(fù)雜的疾病。許多因素促成致敏事件。其中個(gè)體的易感性被定義為迄今仍了解不足的一些基因之間的相互作用。另一個(gè)重要因素是過(guò)敏原接觸超過(guò)某閾值。包括污染，兒童期感染，寄生蟲(chóng)感染，腸道微生物等的一些環(huán)境因素可能在致敏過(guò)程中很重要。一旦個(gè)體被致敏并且建立了過(guò)敏性免疫應(yīng)答，僅微量過(guò)敏原的存在就足以轉(zhuǎn)變?yōu)榘Y狀。
過(guò)敏性疾病的自然病程通常在兩個(gè)水平伴有惡化。首先，有癥狀和疾病嚴(yán)重程度的進(jìn)展。例如，從花粉熱進(jìn)展到哮喘。其次，引起不適的過(guò)敏原大多數(shù)時(shí)候會(huì)發(fā)生播散而造成過(guò)敏性多反應(yīng)性。長(zhǎng)期炎癥導(dǎo)致粘膜防御機(jī)制總體的弱化，引起非特異性刺激并最終破壞粘膜組織。嬰兒可能最初對(duì)食物例如牛奶敏化，產(chǎn)生濕疹或胃腸疾??；然而，絕大多數(shù)時(shí)候他們會(huì)自發(fā)地不再有這些癥狀。這些嬰兒在其隨后的生活中處于發(fā)生吸入過(guò)敏癥的危險(xiǎn)中。
在我們呼吸的空氣里最普遍的某種粒徑微粒當(dāng)中發(fā)現(xiàn)最重要的過(guò)敏原來(lái)源。這些來(lái)源非常普遍并且包括草花粉(grass pollen)和屋塵螨糞便微粒，它們合在一起是形成約50％所有過(guò)敏癥的原因。在全世界有重要性的還有動(dòng)物皮屑例如貓和狗的皮屑，其它花粉例如艾屬植物花粉，和微小真菌例如鏈格孢屬。在地域性的基礎(chǔ)上其它的花粉可以占優(yōu)勢(shì)，例如在北歐和中歐的樺屬花粉，在美國(guó)東部和中部的豚草屬，以及在日本的日本雪松花粉。昆蟲(chóng)例如蜜蜂和黃蜂毒液以及食物各自占所有過(guò)敏原的大約2％。
過(guò)敏，即I型超敏反應(yīng)，是由對(duì)外來(lái)非致病物質(zhì)的不適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)所引起。過(guò)敏癥的重要臨床表現(xiàn)包括哮喘，花粉熱，濕疹和胃腸道疾病。過(guò)敏反應(yīng)很迅速而且在與引起不適的過(guò)敏原接觸20分鐘內(nèi)就可以到達(dá)峰值。而且，過(guò)敏反應(yīng)是特異性的，含義即特定個(gè)體對(duì)特定過(guò)敏原敏感，而該個(gè)體不必定對(duì)已知可引起過(guò)敏疾病的其他物質(zhì)表現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)。過(guò)敏表型特征在于靶器官粘膜的顯著炎癥和在循環(huán)中以及肥大細(xì)胞和嗜堿性白細(xì)胞表面上存在IgE類(lèi)過(guò)敏原特異性抗體。
過(guò)敏發(fā)作是由外來(lái)過(guò)敏原與過(guò)敏原特異性IgE抗體的反應(yīng)引發(fā)，此時(shí)抗體結(jié)合到在肥大細(xì)胞和嗜堿性白細(xì)胞表面上的高親和力IgE特異性受體。肥大細(xì)胞和嗜堿性白細(xì)胞含有預(yù)先形成的介質(zhì)，即組胺，類(lèi)胰蛋白酶和其他物質(zhì)，它們?cè)趦蓚€(gè)或多個(gè)受體結(jié)合的IgE抗體的交聯(lián)后釋放。IgE抗體通過(guò)同時(shí)結(jié)合一個(gè)過(guò)敏原分子而交聯(lián)。在肥大細(xì)胞表面上受體結(jié)合的IgE的交聯(lián)還導(dǎo)致負(fù)責(zé)吸引嗜酸性細(xì)胞、過(guò)敏原特異性T細(xì)胞和其他類(lèi)型細(xì)胞到過(guò)敏性反應(yīng)位點(diǎn)的信號(hào)分子的釋放。這些細(xì)胞與過(guò)敏原、IgE和效應(yīng)細(xì)胞相互作用導(dǎo)致在遇到過(guò)敏原后12-24小時(shí)發(fā)生癥狀重新出現(xiàn)(晚期反應(yīng))。
過(guò)敏性疾病的處理包括診斷和含預(yù)防性治療的治療。過(guò)敏癥診斷涉及過(guò)敏原特異性IgE的驗(yàn)證和過(guò)敏原來(lái)源的鑒定。在很多情況中細(xì)致的既往病史可能足以診斷過(guò)敏癥和鑒定引起不適的過(guò)敏原來(lái)源材料。然而絕大多數(shù)時(shí)候，診斷依賴(lài)于客觀測(cè)定，例如皮膚針刺試驗(yàn)，血液檢測(cè)，或誘發(fā)試驗(yàn)。
治療選擇有三種主要類(lèi)別。首先的可能是避免或減少過(guò)敏原接觸。盡管避免過(guò)敏原是顯而易見(jiàn)的，例如對(duì)于食物過(guò)敏原，但對(duì)于屋塵螨過(guò)敏原可能很困難或昂貴，或?qū)τ诨ǚ圻^(guò)敏原也許是不可能的。其次和使用最廣泛的治療選項(xiàng)是開(kāi)處經(jīng)典對(duì)癥藥物如抗組胺藥和類(lèi)固醇。對(duì)癥的藥物是安全有效的；然而，它們不能改變疾病的自然病因，并且它們不能控制疾病的播散。第三種可供選擇的治療方法是特異性過(guò)敏疫苗接種，其在多數(shù)情況下減輕或緩解所討論的過(guò)敏原引起的過(guò)敏癥狀。
常規(guī)的特異性過(guò)敏接種是對(duì)過(guò)敏性疾病的病因治療。它干擾基本免疫機(jī)制，導(dǎo)致患者免疫狀態(tài)持久改善。因此，相對(duì)于對(duì)癥藥物治療，特異性過(guò)敏接種的保護(hù)效應(yīng)延伸到治療期之后。一些接受治療的患者被治愈，此外，大多數(shù)患者感受到疾病嚴(yán)重程度和所經(jīng)歷癥狀的減輕，或者至少阻止病情加重。因此，特異性過(guò)敏接種具有預(yù)防作用，減少花粉熱發(fā)展為哮喘的危險(xiǎn)，同時(shí)減少發(fā)展新的敏感性的危險(xiǎn)。
作為成功的過(guò)敏接種的基礎(chǔ)的免疫學(xué)機(jī)制未被確切了解。例如針對(duì)特定病原體的抗體產(chǎn)生的特異性免疫應(yīng)答被認(rèn)為是適應(yīng)性免疫應(yīng)答。此應(yīng)答可以與先天免疫應(yīng)答區(qū)別開(kāi)，后者是一種針對(duì)病原體的非特異性反應(yīng)。過(guò)敏疫苗是要解決適應(yīng)性免疫應(yīng)答的問(wèn)題，其中包括具有抗原特異性的細(xì)胞和分子，例如T細(xì)胞和產(chǎn)生抗體的B細(xì)胞。沒(méi)有相應(yīng)特異性的T細(xì)胞幫助，B細(xì)胞就不能成熟為產(chǎn)生抗體的細(xì)胞。參與刺激過(guò)敏性免疫應(yīng)答的T細(xì)胞主要是Th2型。在Th1和Th2細(xì)胞之間建立新的平衡已被提出對(duì)特異性過(guò)敏接種的免疫學(xué)機(jī)制是有益和重要的。這是由Th2細(xì)胞的減少、從Th2向Th1細(xì)胞的偏移還是Th1細(xì)胞的上調(diào)引起的，存在爭(zhēng)議。最近，調(diào)節(jié)T細(xì)胞已經(jīng)被認(rèn)為對(duì)過(guò)敏免疫接種機(jī)制是重要的。根據(jù)這種模型，調(diào)節(jié)T細(xì)胞，即Th3或Tr1細(xì)胞，下調(diào)相應(yīng)抗原特異性的Th1和Th2細(xì)胞兩者。雖然存在這些不確定性，但通常認(rèn)為有效疫苗必須具有刺激過(guò)敏原特異性T細(xì)胞優(yōu)選TH1細(xì)胞的能力。
盡管有其效力和優(yōu)點(diǎn)，特異性過(guò)敏接主要出于兩個(gè)原因沒(méi)有被廣泛應(yīng)用。一個(gè)原因是與常規(guī)接種程序有關(guān)的不便，包括反復(fù)接種，例如在數(shù)月內(nèi)多次注射。更重要的另一個(gè)原因是過(guò)敏性副反應(yīng)的危險(xiǎn)。針對(duì)感染因子的普通接種使用單次或幾次高劑量免疫接種有效進(jìn)行。然而，由于病理性免疫應(yīng)答已在進(jìn)行，這種策略不能用于過(guò)敏接種。
因此常規(guī)的特異性過(guò)敏接種采用在延長(zhǎng)時(shí)間期限內(nèi)應(yīng)用的多次皮下免疫接種進(jìn)行。該過(guò)程被分為提高劑量和維持階段的兩個(gè)階段。在提高劑量階段，應(yīng)用增加劑量，典型地延續(xù)16個(gè)星期，以微劑量開(kāi)始。當(dāng)達(dá)到所推薦的維持劑量時(shí)，該劑量被用于維持階段，典型地每6個(gè)星期進(jìn)行注射。由于過(guò)敏性副反應(yīng)(原則上盡管極為罕見(jiàn)但可危及生命)的危險(xiǎn)，每次注射后患者必須處于醫(yī)學(xué)監(jiān)護(hù)30分鐘。另外，臨床診所應(yīng)當(dāng)有所預(yù)備以應(yīng)對(duì)急診處理。毫無(wú)疑問(wèn)，基于不同給藥途徑的疫苗會(huì)消除或減少目前給予皮下地疫苗所固有的過(guò)敏性副反應(yīng)的危險(xiǎn)，并且也將促進(jìn)更廣泛的使用，甚至可能在家自己接種。
改進(jìn)用于特異性過(guò)敏接種的疫苗的嘗試已經(jīng)進(jìn)行30多年并且包括多種途徑。一些方法通過(guò)修飾IgE反應(yīng)性而著重于過(guò)敏原自身。另一些則關(guān)注這種給藥途徑。
免疫系統(tǒng)通過(guò)口腔和口腔粘膜可以到達(dá)，例如，過(guò)敏原舌下給藥是已知的給藥途徑。
按照慣例，采用口腔粘膜途徑的過(guò)敏疫苗包括定期給藥過(guò)敏原溶液，間隔至少一天。相比之下，給予的治療(累積)維持劑量超出維持相當(dāng)?shù)钠は聞┝?-500倍。這種劑型和給藥途徑的明顯缺點(diǎn)是與患者精確和均勻自身給藥正確劑量相關(guān)的問(wèn)題(可能必須給予數(shù)滴，每滴的均勻性，應(yīng)用部位準(zhǔn)確性等)。此外，需要冷藏藥物并且在制劑中包括防腐劑在內(nèi)。
Netien等人(″Galenica 16-Medicaments homeopathiques″e(cuò)d.2，1986，77-99頁(yè))公開(kāi)了將液體溶液浸到乳糖、蔗糖或此類(lèi)混合物的固體微粒(顆粒)或常規(guī)壓制片上以用于藥物如過(guò)敏原的舌下給藥。
DD-A.0107208公開(kāi)了一種制備含過(guò)敏原的常規(guī)壓制片的方法。給藥后該片劑被唾液溶解，隨后過(guò)敏原通過(guò)口腔粘膜吸收。制劑中包含一種水不溶性賦形劑，即滑石，以及石蠟和脂肪酸，其不理想，因?yàn)樗鼤?huì)在患者口中留下不適的殘余。此外，在制片過(guò)程中產(chǎn)生的摩擦力可能對(duì)過(guò)敏原的物理穩(wěn)定性有損害。
EP 278877公開(kāi)了一種舌下用的藥物組合物，其中將過(guò)敏原溶液噴到固體載體小球上，使固體載體包有過(guò)敏原溶液。所得的制劑據(jù)說(shuō)迅速地但非瞬間地崩解。然而，沒(méi)有公開(kāi)如何達(dá)到該目的。此外，該制劑包含乳糖形式的還原糖，所述還原糖易與過(guò)敏原反應(yīng)。
為了確保盡可能多的某種過(guò)敏原的給藥劑量呈現(xiàn)于口腔粘膜，并且崩解產(chǎn)物與粘膜的接觸時(shí)間最大，非常重要的是劑型在與口腔唾液接觸后即使崩解。本領(lǐng)域中已知快速分散的固體劑型，其在口腔中迅速地釋放出活性成分。
美國(guó)專(zhuān)利No 4,371,516公開(kāi)了在水中迅速崩解的含活性成分的藥物劑型。該藥物劑型包括在10秒內(nèi)崩解的開(kāi)放式基質(zhì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的載體材料。
在WO 00/61117中公開(kāi)的基于冷干魚(yú)明膠的載體被設(shè)計(jì)為在口腔中給藥時(shí)與唾液接觸后瞬間釋放活性成分。
在WO 00/44351中公開(kāi)的冷干的改性淀粉載體被設(shè)計(jì)為在口腔中給藥時(shí)與唾液接觸后瞬間釋放活性成分。
WO 99/21579公開(kāi)了一種含疫苗和口腔用佐劑的快速分散劑型。
WO 02/13858公開(kāi)了含口腔用快速溶解“餅”形式的疫苗的快速溶解藥物組合物。WO 02/13858的發(fā)明目的似乎是提供在胃腸道中保持完整的病毒或細(xì)菌疫苗。通過(guò)在餅中混入諸如碳酸鈣的抗酸劑保護(hù)抗原對(duì)抗胃的酸性?xún)?nèi)容物而實(shí)現(xiàn)該目的。
WO 00/51568公開(kāi)了一種快速崩解壓制低脆性片劑，它被設(shè)計(jì)為與唾液接觸在口腔中不超過(guò)30秒溶解，形成易于吞咽的懸浮物。
在美國(guó)專(zhuān)利No 4,371,516中聲稱(chēng)所述制劑對(duì)口腔疫苗有用。在WO 00/61117，WO 00/44351，WO 99/21579和WO 02/13858中，也聲稱(chēng)所述發(fā)明針對(duì)非感染免疫調(diào)節(jié)狀況例如全身性過(guò)敏狀況如花粉熱。然而，在所有這些申請(qǐng)中均沒(méi)有公開(kāi)怎樣制備快速分散的過(guò)敏原疫苗固體劑型的技術(shù)信息或?qū)嵤├＠?，在所有公開(kāi)的制劑中均沒(méi)有指出某種過(guò)敏原適當(dāng)?shù)膭┝俊＝o予患者正確的過(guò)敏原劑量非常重要，因?yàn)檫^(guò)量可能誘發(fā)患者過(guò)敏性休克。此外，沒(méi)有給出有關(guān)這類(lèi)制劑的穩(wěn)定性或脆性的適當(dāng)措施的識(shí)別和指示。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及含至少一種過(guò)敏原和基質(zhì)且適于口腔粘膜施用過(guò)敏原的快速分散非壓制固體劑型形式的藥物產(chǎn)品，其特征在于含過(guò)敏原的劑型是穩(wěn)定、足夠堅(jiān)固的，而且患者使用時(shí)不會(huì)釋放危險(xiǎn)量的過(guò)敏原殘余物。
此外，適于口腔粘膜給藥的快速分散非壓制固體劑型包含基質(zhì)形成劑和過(guò)敏原，其中過(guò)敏原是穩(wěn)定的，而且該劑型相對(duì)于過(guò)敏原釋放而言具有低脆性，該劑型溶解迅速而且不需要佐劑。
尤其是本發(fā)明涉及適于過(guò)敏原給藥的藥物產(chǎn)品，它包含適于口腔粘膜給藥的快速分散非壓制固體劑型，包括(a)由至少一種基質(zhì)形成劑形成的基質(zhì)，和(b)使個(gè)體對(duì)所述過(guò)敏原脫敏的有效劑量的過(guò)敏原，其中(c)在25℃和60％的相對(duì)濕度下保存3個(gè)月后，所述劑型中過(guò)敏原含量的損失低于最初過(guò)敏原含量的50％，和(d)在經(jīng)受脆性測(cè)試時(shí)，所述固體劑型的過(guò)敏原損失低于大約0.5μg過(guò)敏原提取物或低于約0.05μg主要過(guò)敏原。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，固體劑型包含魚(yú)明膠和甘露醇作為基質(zhì)形成劑。
在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，固體劑型包含淀粉和甘露醇作為基質(zhì)形成劑。
本發(fā)明還提供制備這些固體劑型的方法以及通過(guò)施用這些固體劑型治療過(guò)敏癥的方法。
發(fā)明詳述本發(fā)明基于多項(xiàng)驚人的發(fā)現(xiàn)，它們均不能預(yù)先推測(cè)而合理預(yù)期會(huì)成功。首先，所基于的發(fā)現(xiàn)是有可能使用快速分散非壓制劑型用于過(guò)敏原給藥，而且有可能通過(guò)使用這樣的制劑獲得有效的過(guò)敏癥治療。尤其是，已經(jīng)表明的確有可能經(jīng)由口腔粘膜途徑使用快速分散非壓制固體劑型遞送足量過(guò)敏原至患者免疫系統(tǒng)，而不引起不希望水平的副作用。此外，本發(fā)明提供了獲得治療作用而無(wú)不可接受的副作用的相關(guān)劑量水平。
其次，本發(fā)明所基于的發(fā)現(xiàn)是不使用佐劑通過(guò)使用快速分散非壓制劑型可獲得有效治療。
第三，本發(fā)明所基于的發(fā)現(xiàn)是可以把過(guò)敏原配制為快速分散非壓制劑型，同時(shí)滿(mǎn)足過(guò)敏原對(duì)穩(wěn)定性和低脆性所需的特殊要求。尤其是，已經(jīng)表明有可能平衡對(duì)立的需求，即一方面劑型應(yīng)當(dāng)快速分散，而另一方面既要穩(wěn)定又要有低脆性，以獲得足夠限度的快速分散、穩(wěn)定并具有低脆性的劑型。
過(guò)敏原蛋白質(zhì)易于降解，其受到它們所處的環(huán)境中多種因素的影響。尋求恰當(dāng)?shù)倪^(guò)敏癥治療尤其是過(guò)敏免疫是過(guò)敏原以治療相關(guān)劑量被完整遞送到免疫系統(tǒng)。因此，過(guò)敏原必須在制備、貯藏和使用過(guò)程中保持穩(wěn)定。本研究已經(jīng)表明事實(shí)上可將過(guò)敏原蛋白質(zhì)配制成快速分散非壓制劑型，就過(guò)敏原劑量和過(guò)敏原活性而言其是穩(wěn)定的。此外，還很驚奇地發(fā)現(xiàn)這些制劑在室溫下也確實(shí)是穩(wěn)定的。該發(fā)現(xiàn)對(duì)于最終產(chǎn)品的處理過(guò)程具有特殊意義的重要性。在生產(chǎn)工廠、運(yùn)輸或藥房?jī)?chǔ)藏過(guò)程中的冷凍儲(chǔ)藏經(jīng)常與高成本有關(guān)，因?yàn)槔洳卦O(shè)備必須嚴(yán)密監(jiān)控而且投資可靠的冷藏設(shè)備非常昂貴。此外，就患者的依從性而言，也優(yōu)選劑型可以貯藏在室溫下。
因此，本研究已經(jīng)表明事實(shí)上可能將過(guò)敏原蛋白質(zhì)制成無(wú)需佐劑就治療有效的快速分散非壓制劑型。此外這種含過(guò)敏原的固體劑型在有利條件下下穩(wěn)定。
當(dāng)過(guò)敏原蛋白質(zhì)被制成快速分散非壓制劑型，還有利的是所得的劑型在直接接觸時(shí)不會(huì)大量釋放過(guò)敏原到周?chē)沫h(huán)境或操作劑型的使用者。在先的非壓制快速分散固體劑型的特征在于由于非壓制基質(zhì)的固有性質(zhì)(脆，易碎，幾乎象薄脆餅)，與壓制片相比，其機(jī)械強(qiáng)度低。在例如包裝、貯藏、運(yùn)輸和患者使用劑型的過(guò)程中，含過(guò)敏原的殘余微?？梢葬尫诺江h(huán)境和患者。當(dāng)活性成分是過(guò)敏原時(shí)這是特別有害的，因?yàn)檫^(guò)敏原可以在易感者中引起過(guò)敏反應(yīng)或誘發(fā)過(guò)敏反應(yīng)，這種致敏或過(guò)敏性應(yīng)答是劑量依賴(lài)性的。已提出了例如塵埃過(guò)敏原形式的環(huán)境污染的最高允許水平(視所討論的過(guò)敏原而定)應(yīng)低至2微克的主要過(guò)敏原/克屋塵(Allergy.Principles and practice(1993，4.ed.)，Mosby-Year book，Vol.I 520頁(yè))。
從含基質(zhì)形成劑，活性成分和其它可選擇物質(zhì)的固化系統(tǒng)中除去液體從而制備非壓制快速分散的固體劑型，優(yōu)選在原位制備。原位制備過(guò)程通常包括在諸如泡罩式包裝的最終容器內(nèi)從活性成分和基質(zhì)形成賦形劑的固化系統(tǒng)中除去溶劑。商業(yè)上所采用的原位技術(shù)不能對(duì)劑型進(jìn)行常規(guī)包衣。在大多數(shù)情形中劑型包衣的應(yīng)用會(huì)影響固體劑型的分散，從而危害劑型的即時(shí)釋放特性。
因此，盡管這些要求的性質(zhì)對(duì)立，本研究已經(jīng)表明事實(shí)上可能將有效劑量的過(guò)敏原蛋白質(zhì)制成快速分散非壓制劑型，同時(shí)獲得低脆性并保持快速分散特性。
上述所有發(fā)現(xiàn)都獲得實(shí)驗(yàn)室研究或適用的采用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的臨床前試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)的支持。
術(shù)語(yǔ)“快速分散劑型”指在口腔接受后少于約90秒內(nèi)崩解的劑型，優(yōu)選少于約60秒，優(yōu)選少于約30秒，更優(yōu)選少于約20秒，甚至更優(yōu)選在口腔內(nèi)少于約10秒，甚至更優(yōu)選少于約5秒，以及最優(yōu)選少于約2秒。本發(fā)明的固體劑型可以是片劑、膠囊，糖錠或小膠囊的形式。
術(shù)語(yǔ)“非壓制”指固體劑型通過(guò)從含基質(zhì)形成劑，活性成分和其它適宜成分的固化系統(tǒng)中除去液體，得到含過(guò)敏原的固體基質(zhì)而制備。
術(shù)語(yǔ)“固體劑型”指非液體的單位劑型或口腔給藥時(shí)的粉劑，因此“固體劑型”指例如含單位劑量活性成分的片劑。術(shù)語(yǔ)片劑，固體劑型和疫苗形式在此可互換使用。
術(shù)語(yǔ)“基質(zhì)形成劑”指任何藥學(xué)上可接受的在固體劑型中將充當(dāng)活性成分載體的水溶性或水分散性賦形劑。
術(shù)語(yǔ)“賦形劑”指除活性成分以外可以添加到制劑中的任何成分。
術(shù)語(yǔ)“在所述劑型中過(guò)敏原含量的損失”指在例如貯藏，運(yùn)輸和使用過(guò)程中劑型中過(guò)敏原的例如降解或失活?？梢砸陨锘钚?效價(jià)的損失或過(guò)敏原實(shí)際含量的損失來(lái)測(cè)定損失。優(yōu)選地，將過(guò)敏原含量的損失測(cè)定為至少一種主要過(guò)敏原的損失。例如可以采用Obispo等人所述的ELISA法(Allergy，1997，52，806-813頁(yè)，使用過(guò)敏原特異性試劑)測(cè)定損失。
術(shù)語(yǔ)“過(guò)敏原含量由所述劑型的損失”指在例如貯藏，運(yùn)輸和使用過(guò)程中劑型中過(guò)敏原的例如釋放?？梢砸陨锘钚?效價(jià)的損失或過(guò)敏原實(shí)際含量的損失來(lái)測(cè)定損失。優(yōu)選地，將過(guò)敏原含量的損失測(cè)定為至少一種主要過(guò)敏原的損失。例如可以采用Obispo等人所述的ELISA法(Allergy，1997，52，806-813頁(yè)，使用過(guò)敏原特異性試劑)測(cè)定損失。
術(shù)語(yǔ)“穩(wěn)定”指在最終容器中在25℃和60％相對(duì)濕度下貯藏3個(gè)月后測(cè)定為生物活性/效價(jià)的損失或至少一種主要過(guò)敏原的含量損失的過(guò)敏原含量損失小于最初含量的50％的劑型。例如可采用上述的ELISA法測(cè)定損失。
術(shù)語(yǔ)“低脆性”指在受到外力時(shí)從劑型損失的含過(guò)敏原材料的量。如果含過(guò)敏原材料損失包含少于0.5μg過(guò)敏原提取物或0.05μg主要過(guò)敏原/固體劑型，則該固體劑型具有足夠的脆性和堅(jiān)固性以進(jìn)行運(yùn)輸，貯藏和操作。對(duì)于本發(fā)明的目的，可以采用本發(fā)明的方法測(cè)定脆性。
根據(jù)下列等式計(jì)算“抗張強(qiáng)度σ”σ＝3Wa×9.8Nmm-2/2d2b其中w＝破碎最大負(fù)荷(kgF)a＝支持物間的距離d＝快速分散固體劑型的厚度(mm)b＝快速分散固體劑型的直徑(mm)“破碎最大負(fù)荷”指使用適當(dāng)?shù)膬x器(例如CT5，EngineeringSystems，1Loach Court，Radford Bridge Road，Nottingham NG81NA，UK)在三點(diǎn)彎曲測(cè)試中破碎一個(gè)單位需要的最大力。
術(shù)語(yǔ)“口腔粘膜給藥”指為了獲得活性成分的局部或全身效應(yīng)，將劑型置于舌下或口腔中的任何其它位置以使活性成分得以與患者口腔或咽部粘膜接觸的一種給藥途徑。口腔粘膜給藥途徑的一個(gè)例子是舌下給藥。
術(shù)語(yǔ)“舌下給藥”指為了得到活性成分的局部或全身效應(yīng)，將劑型置于舌下的一種給藥途徑。
術(shù)語(yǔ)“過(guò)敏原”指任何天然存在的蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)混合物，其已經(jīng)被報(bào)道在反復(fù)暴露于個(gè)體時(shí)可誘發(fā)過(guò)敏性反應(yīng)，即IgE介導(dǎo)的反應(yīng)。天然存在的過(guò)敏原的例子包括花粉過(guò)敏原(樹(shù)，雜草，藥草和草花粉過(guò)敏原)，螨過(guò)敏原(來(lái)自例如屋塵螨和貯藏螨(storage mite))，昆蟲(chóng)過(guò)敏原(吸入性，唾液和毒液來(lái)源的過(guò)敏原)，動(dòng)物過(guò)敏原，來(lái)自例如狗，貓，馬，大鼠、小鼠等的例如唾液，毛發(fā)和皮屑，真菌過(guò)敏原和食物過(guò)敏原。可以以過(guò)敏原提取物，純化過(guò)敏原，修飾過(guò)敏原或重組過(guò)敏原或重組突變過(guò)敏原，任何超過(guò)30個(gè)氨基酸的過(guò)敏原片段或其任意組合的形式使用過(guò)敏原。
在這里所用的表述“過(guò)敏原提取物”指通過(guò)提取生物學(xué)過(guò)敏原來(lái)源材料而獲得的提取物，一般如下所述“Allergenic extracts”，H.Ipsen等人，第20章，“Allergy，principle and practise”(Ed.S.Manning)1993，Mosby-Year Book，St.Louis。這樣的提取物可以通過(guò)對(duì)水溶性材料進(jìn)行水提取，后接純化步驟如過(guò)濾，以獲得溶液即提取物。然后提取物可以進(jìn)行進(jìn)一步純化和/或加工處理如冷凍干燥，除去基本上所有的水。通常地，過(guò)敏原提取物包括蛋白質(zhì)和其它分子的混合物。過(guò)敏原蛋白質(zhì)經(jīng)常被分類(lèi)為主要過(guò)敏原，中間過(guò)敏原，次要過(guò)敏原或無(wú)分類(lèi)。過(guò)敏原提取物通常既包括主要過(guò)敏原也包括次要過(guò)敏原。主要過(guò)敏原通常占一般過(guò)敏原提取物的約5-15％，更常為約10％。過(guò)敏原的分類(lèi)是基于對(duì)特定過(guò)敏原的臨床重要性的評(píng)估，如下面所給出。在提取物中發(fā)現(xiàn)的重要的主要過(guò)敏原的例子包括草組1和5和6過(guò)敏原(例如Phlp1，5和6)，塵埃螨組1和2過(guò)敏原(例如Derp1，Derp2)，樹(shù)花粉過(guò)敏原1(Betv1)，雪松花粉過(guò)敏原1和2(例如Cryj1，Cryj2)，豚草屬花粉1和2(Amba1，Amba2)，貓過(guò)敏原(即Feld1)。一般過(guò)敏的人將對(duì)一種或多種主要過(guò)敏原敏感并反應(yīng)，進(jìn)而還可對(duì)次要過(guò)敏原敏感并反應(yīng)。
在此所述的過(guò)敏原提取物的量指這種過(guò)敏原提取物的干物質(zhì)含量。
優(yōu)選地，干物質(zhì)的水含量不超過(guò)10重量％，更優(yōu)選5重量％。
在此處所用的表述“生物學(xué)過(guò)敏原來(lái)源材料”指含一種或多種過(guò)敏原的任何生物材料。這種材料的實(shí)例為螨PMB(純螨體)或WMC(全螨培養(yǎng)物)，來(lái)自例如草，藥草，雜草和樹(shù)的脫脂或非脫脂花粉，動(dòng)物毛發(fā)和皮屑，毛皮，真菌菌絲體和孢子，昆蟲(chóng)體、毒液或唾液和食物。
生物學(xué)過(guò)敏原來(lái)源材料可以包含污染材料，例如對(duì)于過(guò)敏原花粉來(lái)源材料而言，污染材料為外來(lái)花粉以及植物和花的碎屑。
污染程度應(yīng)被減到最小。優(yōu)選地，污染物的含量不應(yīng)超過(guò)生物來(lái)源材料的10％(W/W)。
用標(biāo)準(zhǔn)蛋白質(zhì)測(cè)定例如BCA或Lowry法測(cè)定，過(guò)敏原提取物通常含過(guò)敏原提取物干物質(zhì)含量的至少10％蛋白質(zhì)，其余部分由其它“非蛋白質(zhì)材料”組成，其可以是諸如源自生物學(xué)過(guò)敏原來(lái)源的脂質(zhì)，糖類(lèi)或結(jié)合水的成分。
在800微巴以下的壓力冷凍干燥液體過(guò)敏原提取物持續(xù)高達(dá)100小時(shí)的時(shí)間以除去水分，可獲得凍干材料，過(guò)敏原提取物可以以這種形式配制和貯藏。
在過(guò)敏原提取物的技術(shù)領(lǐng)域中沒(méi)有國(guó)際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)化方法。存在多種不同的提取物強(qiáng)度單位，即生物效價(jià)。采用的方法和使用的單位通常測(cè)定過(guò)敏原含量和生物活性。關(guān)于這點(diǎn)的例子是SQ-單位(標(biāo)準(zhǔn)化質(zhì)量單位)，BAU(生物學(xué)過(guò)敏原單位)，BU(生物學(xué)單位)，UM(質(zhì)量單位)，IU(國(guó)際單位)和IR(反應(yīng)指數(shù))。因此，如果使用除在此所公開(kāi)以外的來(lái)源的提取物，需要將它們針對(duì)在此公開(kāi)的提取物進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化以確定它們SQ單位或任何上述單位的效價(jià)。該主題見(jiàn)“Allergenic extracts”，H.Ipsen等人，第20章，“Allergy，principle and practise”(Ed.S.Manning)1993，Mosby-Year Book，St.Louis and Lowenstein H.(1980)ArbPaul Ehrlich Inst 75122。
給定提取物的生物效價(jià)，即體內(nèi)過(guò)敏原活性，取決于許多因素，最重要的是提取物中主要過(guò)敏原的含量，其隨著生物學(xué)來(lái)源材料的組成而變化。
被用于得到期望的生物效價(jià)的過(guò)敏原提取物克數(shù)量隨所討論的提取物類(lèi)型而變化，對(duì)于給定類(lèi)型的提取物，過(guò)敏原提取物的量隨提取物實(shí)際的生物效價(jià)在每批之間有所不同。
對(duì)于給定批次的提取物，用來(lái)得到期望的生物效價(jià)的過(guò)敏原提取物的克數(shù)量可以采用下列步驟測(cè)定a)采用一種或多種體內(nèi)免疫學(xué)試驗(yàn)測(cè)定不同量的參照提取物的生物效價(jià)以建立生物效價(jià)與參照提取物量之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系。所述體內(nèi)免疫學(xué)試驗(yàn)的實(shí)例是皮膚針刺試驗(yàn)(SPT)，結(jié)膜誘發(fā)試驗(yàn)(CPT)，過(guò)敏原攻擊支氣管(BCA)和監(jiān)測(cè)一種或多種過(guò)敏癥狀的各種臨床試驗(yàn)，參見(jiàn)例如Haugaard等人，J Allergy Clin Immunol，Vol.91，No.3，pp 709-722，March 1993。
b)在生物效價(jià)和參照提取物之間建立的對(duì)應(yīng)關(guān)系的基礎(chǔ)上，選擇用于本發(fā)明劑型的一個(gè)或多個(gè)相關(guān)劑量的生物效價(jià)，適當(dāng)考慮以下因素的平衡i)治療或緩解過(guò)敏癥狀的作用，ii)體內(nèi)免疫學(xué)試驗(yàn)所記錄的副作用，和iii)i)和ii)在個(gè)體間的變異性。實(shí)現(xiàn)平衡以得到最大適當(dāng)治療效果而無(wú)不可接受水平的副作用。本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知平衡這些因素的方法。
所發(fā)現(xiàn)的一個(gè)或多個(gè)相關(guān)劑量的生物效價(jià)可以表示為任何可用的生物效價(jià)單位，例如SQ單位，BAU，IR單位，IU，參見(jiàn)上文。
c)由參照提取物制備一種或多種生物效價(jià)參照標(biāo)準(zhǔn)提取物，如果使用的話(huà)，基于在分配到一個(gè)或多個(gè)相關(guān)劑量的生物效價(jià)單位值，計(jì)算參照標(biāo)準(zhǔn)提取物的生物效價(jià)單位值，例如下面所述可從FDA獲得對(duì)于BAU的這種標(biāo)準(zhǔn)。
d)對(duì)于每種提取物類(lèi)型的參照標(biāo)準(zhǔn)提取物，選擇多個(gè)評(píng)估提取物生物效價(jià)的參數(shù)。這種評(píng)估參數(shù)例如總過(guò)敏原活性、限定的主要過(guò)敏原的量和提取物的總體分子組成?？梢圆捎皿w外競(jìng)爭(zhēng)性免疫測(cè)定法檢測(cè)總過(guò)敏原活性，例如ELISA和MagicLite發(fā)光免疫測(cè)定法(LIA)，使用針對(duì)用標(biāo)準(zhǔn)方法所獲得的提取物的標(biāo)準(zhǔn)化抗體混合物，例如在小鼠和兔中產(chǎn)生的抗體，或過(guò)敏患者血清混合物。主要過(guò)敏原的含量可以例如采用火箭免疫電泳法(RIE)定量并與參照標(biāo)準(zhǔn)比較?？梢圆捎美缃徊婷庖唠娪痉?CIE)和十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳(SDS-PAGE)檢查總體分子組成。
e)對(duì)于給定批次的未知生物效價(jià)的提取物(測(cè)試提取物)，可以如下確定用于獲得期望的生物效價(jià)水平的提取物量(用在本發(fā)明的固體劑型中的有效劑量)對(duì)于每種所選擇的評(píng)價(jià)參數(shù)，采用如上所述的相關(guān)檢測(cè)方法，將測(cè)試提取物與參照標(biāo)準(zhǔn)提取物相比較，并且基于檢測(cè)結(jié)果計(jì)算具有期望的生物效價(jià)的提取物的量。
SQ-單位根據(jù)ALK-Abello A/S的“SQ生物效價(jià)”標(biāo)準(zhǔn)化方法確定SQ-單位，其中100,000SQ單位等于標(biāo)準(zhǔn)皮下維持劑量。視過(guò)敏原的來(lái)源和所用的制備方法而定，通常1mg的提取物含100,000-1,000,000SQ-單位。利用免疫測(cè)定可以檢測(cè)精確的過(guò)敏原量，即主要過(guò)敏原總含量和總過(guò)敏原活性。
BAU(生物學(xué)過(guò)敏原單位)是按照FDA對(duì)過(guò)敏原產(chǎn)品的要求確定的生物效價(jià)單位，如下所述“Quantitative determination of relativepotency of allergenic extracts”(“Methods of teallergenproducts testing Laboratory”“ELISA competition assay”.第15頁(yè)，#49N-0012，F(xiàn)DA，1993年10月)。按照上述方法，含100,000SQ-單位的草提取物劑量等于2600-4700BAU的含量。同樣，按照上述方法可以評(píng)估其它提取物。
術(shù)語(yǔ)“用于脫敏的有效劑量過(guò)敏原”將解釋為在以單一劑量或增加劑量服用一次或反復(fù)服用時(shí)導(dǎo)致例如適應(yīng)性免疫應(yīng)答并因此使過(guò)敏癥患者脫敏的劑量。優(yōu)選地，該術(shù)語(yǔ)將表示按照治療方案(持續(xù)一段時(shí)間，從幾次應(yīng)用到數(shù)月內(nèi)至少每天一次應(yīng)用)重復(fù)給藥所述固體劑型之后誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫應(yīng)答所必需的各劑型中過(guò)敏原的量。優(yōu)選脫敏包括劑量給藥后過(guò)敏癥狀緩解。臨床過(guò)敏癥狀包括鼻炎，結(jié)膜炎，哮喘，蕁麻疹，濕疹，其中包括皮膚、眼睛、鼻，上下呼吸道的反應(yīng)，常見(jiàn)癥狀例如眼和鼻的發(fā)紅和癢，鼻癢和流涕，咳嗽，哮鳴，呼吸短促，瘙癢和組織腫脹。
在這里使用“含量均一性”指劑量單位相對(duì)于指定劑量的變化。
在這里所用的“水含量”指采用Karl Fischer滴定原理定量測(cè)定的固體劑型單位中殘余水的含量。該方法基于以下原理，即給定量的I2導(dǎo)致等量水的轉(zhuǎn)化(歐洲藥典(EP)第3版，2.5.12)。
在這里所用的“水分活性aw”是指樣品中的有效水。水分活性測(cè)定采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進(jìn)行，例如冷鏡露點(diǎn)技術(shù)，用改變電阻或電容的感應(yīng)器或采用氯化鋰電極測(cè)定相對(duì)濕度可根據(jù)下列等式計(jì)算awaw＝p/ps＝ERH(％)/100，其中p＝產(chǎn)品表面水蒸氣的分壓ps＝飽和壓力，或者在產(chǎn)品溫度下水蒸氣在純水上的分壓ERH＝平衡相對(duì)濕度術(shù)語(yǔ)“大約”或“近似地”表示在由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員確定的特定值的可接受范圍內(nèi)，其部分取決于該值是如何測(cè)定或確定的，例如檢測(cè)系統(tǒng)的限制，例如，“大約”可以表示給定值的至多20％的范圍，優(yōu)選至多10％，更優(yōu)選至多5％，并且仍更優(yōu)選至多1％。
現(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的固體劑型提供一種口腔粘膜過(guò)敏原藥物產(chǎn)品，其提供有效過(guò)敏原劑量，以劑量-反應(yīng)方式給出過(guò)敏原特異性免疫應(yīng)答，并且具有可接受的副作用。
更進(jìn)一步地發(fā)現(xiàn)制備含過(guò)敏原的低脆性的非壓制快速分散固體劑型的實(shí)際可能性。該劑型足夠堅(jiān)固，在患者使用時(shí)不會(huì)釋放危險(xiǎn)量的殘余物。
此外，驚奇地發(fā)現(xiàn)這些制劑在室溫下是穩(wěn)定的。
過(guò)敏原在含水環(huán)境中會(huì)不同程度地特別易于降解，例如在過(guò)敏原水溶液或水含量高和/或水分活性高的產(chǎn)品中。
歐洲藥典關(guān)于過(guò)敏原產(chǎn)品的專(zhuān)題論述和“Note for guidance onallergen products”，CPMP(London 13，March 1996)規(guī)定，對(duì)于冷凍干燥的產(chǎn)品(即裝在小瓶中的過(guò)敏原提取物)，水分含量應(yīng)當(dāng)不超過(guò)5％，而且這些產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)冷凍貯存(-20℃)。冷藏(2-8℃)也是對(duì)保質(zhì)期有限的液基舌下制劑的要求。已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，包括不穩(wěn)定過(guò)敏原在內(nèi)的過(guò)敏原在室溫條件下是穩(wěn)定的。甚至是水含量高于規(guī)定的5％的最大水平的本發(fā)明劑型在室溫下也是穩(wěn)定的。不受理論約束，這可以由以下事實(shí)解釋快速分散固體劑型的賦形劑結(jié)合劑型中的殘余水并降低過(guò)敏原固體劑型的水分活性。因此，通過(guò)降低制劑的水分活性，可能得到過(guò)敏原無(wú)降解的穩(wěn)定制劑，即使水含量高于對(duì)小瓶裝的過(guò)敏原提取物規(guī)定的最大水平5％也是可能的。
水分活性是對(duì)產(chǎn)品保質(zhì)期有影響的一個(gè)重要因素。眾所周知，產(chǎn)品的水分活性影響細(xì)菌的生長(zhǎng)以及藥品的穩(wěn)定性、效價(jià)和一致性。由于蛋白質(zhì)相對(duì)脆弱的性質(zhì)，它的穩(wěn)定性也受水分活性顯著影響。大多數(shù)蛋白質(zhì)必須維持構(gòu)象以保持活性。維持低的水分活性水平有助于防止或誘發(fā)構(gòu)象變化，而這對(duì)于確保過(guò)敏原形式的蛋白質(zhì)穩(wěn)定是重要的。無(wú)論是否由酶引起，蛋白質(zhì)水解降解也受水分活性影響。
進(jìn)一步地認(rèn)為，水含量將影響固體劑型的機(jī)械強(qiáng)度。通常，高值將增加固體劑型變得更容易潮解的危險(xiǎn)，而較低值將影響固體劑型的堅(jiān)固性，例如，固體劑型變得更加脆而易碎。
采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行水分活性測(cè)定，例如冷鏡露點(diǎn)技術(shù)，用改變電阻或電容的感應(yīng)器測(cè)定相對(duì)濕度或采用氯化鋰電極。
固體劑型的水分活性?xún)?yōu)選不超過(guò)0.70，并且優(yōu)選在0.1-0.7之間，更優(yōu)選0.2-0.6，更優(yōu)選的是在0.3-0.5之間以及最優(yōu)選的是在0.4-0.5之間。
根據(jù)如實(shí)施例1所述的方法測(cè)定的固體劑型的水含量?jī)?yōu)選不超過(guò)25％，優(yōu)選0.1-20％，更優(yōu)選的是在0.5-15％之間，更優(yōu)選的是在2-8％之間，更優(yōu)選的是在4-7％之間，最優(yōu)選的是在4.5-6％之間的水。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了快速分散固體劑型的過(guò)敏原藥物產(chǎn)品，它在口腔中與唾液接觸迅速溶解，因此使過(guò)敏原緊密接觸粘膜的免疫相關(guān)組織并使過(guò)敏原解決這些問(wèn)題。天然存在的過(guò)敏原的例子包括花粉過(guò)敏原(樹(shù)，藥草，雜草和草花粉過(guò)敏原)，昆蟲(chóng)過(guò)敏原(吸入性，唾液和毒液過(guò)敏原，例如螨過(guò)敏原，蟑螂和蠓過(guò)敏原，膜翅目昆蟲(chóng)毒液過(guò)敏原)，動(dòng)物毛發(fā)和皮屑過(guò)敏原(來(lái)自如狗，貓，馬，大鼠，小鼠等)以及食物過(guò)敏原。來(lái)自樹(shù)，草和藥草的重要花粉過(guò)敏原是諸如源自山毛櫸目，木樨科，松目和懸鈴木科的分類(lèi)目，包括例如白樺(樺屬)，榿木(榿木屬)，鵝耳櫪(鵝耳櫪屬)和橄欖(橄欖屬)，雪松(日本柳杉和檜屬)，懸鈴樹(shù)(懸鈴屬)，禾本科的目，包括例如以下屬的草黑麥草屬，梯牧草屬，早熟禾屬，狗牙根屬，鴨茅屬，絨毛草屬，墻草屬，黑麥屬和高粱屬，Astrales和蕁麻目的目包括例如以下屬的藥草豚草屬，蒿屬和墻草屬。其他重要的吸入過(guò)敏原是那些來(lái)自塵螨屬和埋內(nèi)歐塵螨的屋塵螨，儲(chǔ)藏螨例如害嗜鱗螨，食甜螨屬和食酪螨屬，那些來(lái)自蟑螂，蠓和蚤例如蠊，大蠊屬，搖蚊和貓櫛首蚤貓亞種，和那些來(lái)自哺乳動(dòng)物例如貓(貓屬)，狗(犬屬)，牛(牛屬)和馬(馬屬)的過(guò)敏原，毒液過(guò)敏原包括例如源自蜇或叮咬的昆蟲(chóng)例如按膜翅目昆蟲(chóng)分類(lèi)目的那些，包括蜜蜂(蜜蜂總科)，黃蜂(胡蜂總科)和螞蟻(螞蟻總科)。來(lái)自真菌的重要吸入過(guò)敏原是例如那些源自鏈格孢屬和支孢霉屬的過(guò)敏原。
在本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案中，過(guò)敏原是Betv1，Alng1，Cora1and Carb1，Quea1，Cryj1，Cryj2，Cupa1，Cups1，Juna1，Juna2，juna3，Olee1，Ligv1，PlaI1，Plaa2，Amba1，Amba2，Ambt5，Artv1，Artv 2Parj1，Parj2，Parj3，Salk1，Avee1，Cynd1，Cynd7，Dacg1，F(xiàn)esp1，HolI1，Lolp1和5，Pha a1，Pasn1，Phlp1，Phlp5，Phlp6，Poap1，Poap5，Secc1，Secc5，Sorh1，Derf1，Derf2，Derp1，Derp2，，Derp7，Derm1，Eurm2，Glyd1，Lepd2，Blot1，Tyrp2，Blag1，Blag2，Pera1，F(xiàn)eld1，Canf1，Canf2，Bosd2，Equc1，Equc2，Equc3，Musm1，Ratn1，Apism 1，Apim2，Vesv1，Vesv2，Vesv5，Dolm1，Dolm2，Dolm5，Pola1，Pola2，Pola 5，Soli1，Soli2，Soli3和Soli4，Alta1，Clah1，Aspf1，Bosd4，Mald1，Glym1，Glym2，Glym3，Arah1，Arah2，Arah3，Arah4，Arah5或者這些中任何的源自分子育種的改組(shufflant)雜種(Maxygen有限公司)在本發(fā)明最優(yōu)選的實(shí)施方案中，過(guò)敏原是草花粉過(guò)敏原或塵螨過(guò)敏原或豚草屬過(guò)敏原或雪松花粉或貓過(guò)敏原或白樺過(guò)敏原。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，快速分散固體劑型含至少兩種不同類(lèi)型的過(guò)敏原，其源于相同的過(guò)敏原來(lái)源，或源于不同的過(guò)敏原來(lái)源。例如快速分散固體劑型包含草組1，草組2/3，草組5和草組6過(guò)敏原或者螨組1和組2過(guò)敏原，分別來(lái)自不同的螨和草種類(lèi)，雜草過(guò)敏原如短小和巨大豚草屬過(guò)敏原，不同的真菌過(guò)敏原如鏈格孢屬和支孢霉屬，樹(shù)過(guò)敏原如白樺，榛，角樹(shù)，櫟屬和榿木屬過(guò)敏原，食物過(guò)敏原如花生，大豆和牛奶過(guò)敏原。
摻入快速分散固體劑型的過(guò)敏原可以是提取物，純化過(guò)敏原，修飾過(guò)敏原，重組過(guò)敏原或重組過(guò)敏原突變體的形式。過(guò)敏原提取物可以天然含有相同過(guò)敏原的一個(gè)或多個(gè)同種型，而重組過(guò)敏原典型地僅代表一個(gè)過(guò)敏原同種型。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中過(guò)敏原是提取物的形式。另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中過(guò)敏原是重組過(guò)敏原。又一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中過(guò)敏原是天然存在的低IgE結(jié)合突變體或重組的低IgE結(jié)合突變體。
過(guò)敏原可以以等摩爾量存在或者存在的過(guò)敏原的比例可以變化，優(yōu)選高至1∶20本發(fā)明又一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，低IgE結(jié)合過(guò)敏原是根據(jù)WO99/47680或WO 02/40676或PCT/DK03/00322(″過(guò)敏原突變體″)的過(guò)敏原。
幾種實(shí)驗(yàn)室測(cè)定可用于表征過(guò)敏原。使用最廣泛的技術(shù)是十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳(SDS-PAGE)，等電聚焦(IEF)，交叉免疫電泳法(CIE)和火箭免疫電泳法(RIE)。個(gè)體過(guò)敏原的定量可以采用多種定量免疫電泳技術(shù)(QIE)，放射免疫擴(kuò)散(RIE)或者采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)進(jìn)行。總過(guò)敏原活性的測(cè)定最常用放射過(guò)敏原吸附測(cè)定(RAST)，Magic Lite測(cè)定(LIA)或相關(guān)技術(shù)進(jìn)行。也可以使用基于ELISA的技術(shù)。
有關(guān)通常應(yīng)用的測(cè)定生物效價(jià)的公認(rèn)測(cè)定的指南可見(jiàn)例如Notefor Guidance on Allergen Product；The European Agency forthe Evaluation of Medicinal Product，CPMP_BWP_243_96，London，1996。
將過(guò)敏原分類(lèi)為主要過(guò)敏原可以采用幾項(xiàng)測(cè)試。如果至少25％的患者表現(xiàn)強(qiáng)IgE結(jié)合(評(píng)分3)和50％的患者表現(xiàn)至少中度結(jié)合(評(píng)分2)，則該過(guò)敏原通常分類(lèi)為主要過(guò)敏原；結(jié)合的測(cè)定通過(guò)CRIE(交叉放射免疫電泳法)(CRIE強(qiáng)結(jié)合，即在1天后在X-光片上可見(jiàn)IgE結(jié)合；CRIE中度結(jié)合，即在3天后結(jié)合；CRIE微弱結(jié)合，即在10天后結(jié)合)。至少10％的患者表現(xiàn)為IgE強(qiáng)結(jié)合，則該過(guò)敏原分類(lèi)為中間過(guò)敏原；少于10％患者的表現(xiàn)出明顯特異性的結(jié)合，就將其分類(lèi)為次要過(guò)敏原。也可以使用其它的方法測(cè)定IgE結(jié)合，例如IgE印跡法。
在經(jīng)典的增加劑量脫敏法中，快速分散固體劑型形式的過(guò)敏原劑量增加到某個(gè)最大值。單位劑量劑型的優(yōu)選效價(jià)從150-1,000,000SQ-U/劑型，更優(yōu)選的效價(jià)是500-500,000SQ-U/劑型，更優(yōu)選的效價(jià)是500-375,000SQ-U/劑型，更優(yōu)選的效價(jià)是2500-375,000SQ-U/劑型，更優(yōu)選的效價(jià)是2500-250,000SQ-U/劑型，更優(yōu)選25,000-250,000SQ-U/劑型，更優(yōu)選25,000-125,000SQ-U/劑型，更優(yōu)選25,000-100,000SQ-U/劑型和最優(yōu)選25,000-75,000SQ-U/劑型。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中固體劑型是重復(fù)的單一劑量，優(yōu)選在2500-375,000SQ-U/劑型范圍之內(nèi)，更優(yōu)選2500-250,000SQ-U/劑型，更優(yōu)選25,000-250,000SQ-U/劑型，更優(yōu)選25,000-125,000SQ-U/劑型，甚至更優(yōu)選25,000-100,000SQ-U/劑型，和最優(yōu)選25,000-75,000SQ-U/劑型。
在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中固體劑型包含草過(guò)敏原提取物，其中效價(jià)是150-1,000,000SQ-U/劑型，更優(yōu)選效價(jià)是500-500,000SQ-U/劑型，更優(yōu)選的效價(jià)是500-375,000SQ-U/劑型，更優(yōu)選的效價(jià)是2500-375,000SQ-U/劑型，更優(yōu)選的效價(jià)是2500-250,000SQ-U/劑型，優(yōu)選的效價(jià)是25,000-250,000SQ-U/劑型，更優(yōu)選25,000-125,000SQ-U/劑型，更優(yōu)選25,000-100,000SQ-U/劑型和最優(yōu)選25,000-75,000SQ-U/劑型。
在又一個(gè)實(shí)施方案中本發(fā)明固體劑型的效價(jià)是約5-50,000BAU/劑型，更優(yōu)選的效價(jià)是15-25,000BAU/劑型，更優(yōu)選的效價(jià)是約15-17,600BAU/劑型，更優(yōu)選的效價(jià)是約65-17,600BAU/劑型，更優(yōu)選的效價(jià)是約65-15,000BAU/劑型，更優(yōu)選的效價(jià)是約650-15,000BAU/劑型，更優(yōu)選650-6,000BAU/劑型，更優(yōu)選650-4,700BAU/劑型，最優(yōu)選650-3,500BAU/劑型．在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中固體劑型是重復(fù)的單一劑量，優(yōu)選在約65-17,600BAU/劑型的范圍之內(nèi)，更優(yōu)選約65-15,000BAU/劑型，更優(yōu)選約650-15,000BAU/劑型，更優(yōu)選650-6,000BAU/劑型，甚至更優(yōu)選650-4,700BAU/劑型，最優(yōu)選650-3,500BAU/劑型。
在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中固體劑型包含草過(guò)敏原提取物，其中效價(jià)是約5-50,000BAU/劑型，更優(yōu)選的效價(jià)是15-25,000BAU/劑型，更優(yōu)選的效價(jià)約15-17,600BAU/劑型，更優(yōu)選的效價(jià)約65-17,600BAU/劑型，更優(yōu)選的效價(jià)是約65-15,000BAU/劑型，更優(yōu)選的效價(jià)約650-15,000BAU/劑型，更優(yōu)選650-6,000BAU/劑型，更優(yōu)選650-4,700BAU/劑型，最優(yōu)選650-3,500BAU/劑型。
1mg過(guò)敏原提取物通常包含100,000-1,000,000SQ-單位。這意味著1,000,000SQ被包含在1mg提取物到10mg過(guò)敏原提取物中，100,000SQ被包含在0.1mg提取物到1mg過(guò)敏原提取物中。以相似的方式，任何SQ劑量都可以轉(zhuǎn)化為過(guò)敏原提取物劑量范圍。在這個(gè)基礎(chǔ)上，以SQ給出的上述劑量范圍可以被重新計(jì)算為mg或μg過(guò)敏原提取物的劑量范圍，其中對(duì)于范圍的SQ低限，采用相應(yīng)過(guò)敏原提取物范圍的低限，而其中對(duì)于范圍的SQ上限，采用相應(yīng)過(guò)敏原提取物范圍的上限。
因此，在又一個(gè)實(shí)施方案中本發(fā)明的固體劑型具有約0.15μg-10mg/劑型的過(guò)敏原提取物含量，更優(yōu)選約0.5μg-5mg/劑型的過(guò)敏原提取物含量，更優(yōu)選約0.5μg-3.75mg/劑型的過(guò)敏原提取物含量，更優(yōu)選約2.5μg-3.75mg/劑型的過(guò)敏原提取物含量，更優(yōu)選約25μg-2.5mg/劑型的過(guò)敏原提取物含量，更優(yōu)選約25μg-2.5mg/劑型的過(guò)敏原提取物含量，更優(yōu)選約25μg-1.25mg/劑型，甚至更優(yōu)選約25μg-1mg/劑型，最優(yōu)選約25μg-0.75mg/劑型。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中固體劑型是重復(fù)的單一劑量，優(yōu)選在約2.5μg-3.75mg/劑型的范圍內(nèi)，更優(yōu)選2.5μg-2.5mg/劑型，更優(yōu)選約25μg-2.5mg/劑型，更優(yōu)選約1.5μg-1.25mg/劑型，甚至更優(yōu)選約25μg-1mg/劑型，最優(yōu)選約25μg-0.75mg/劑型．在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的固體劑型具有的主要過(guò)敏原含量約0.015μg-1mg/劑型，更優(yōu)選約0.05μg-500μg/劑型，更優(yōu)選約0.05μg-375μg/劑型，更優(yōu)選約0.25μg-375μg/劑型，更優(yōu)選約0.25μg-250μg/劑型，更優(yōu)選約2.5g-250μg/劑型，更優(yōu)選約2.5μg-125μg/劑型，甚至更優(yōu)選約2.5μg-100μg/劑型，最優(yōu)選約2.5μg-75μg/劑型。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中固體劑型是重復(fù)的單一劑量，優(yōu)選在約0.25μg-375μg/劑型的范圍內(nèi)，更優(yōu)選約0.25μg-250μg/劑型，更優(yōu)選約2.5g-250μg/劑型，更優(yōu)選約2.5μg-125μg/劑型，甚至更優(yōu)選約2.5g-100μg/劑型，最優(yōu)選約2.5g-75μg/劑型。
取決于所討論過(guò)敏原來(lái)源，幾個(gè)主要過(guò)敏原可以構(gòu)成主要過(guò)敏原含量。通常主要過(guò)敏原的數(shù)目是在1-10，大多數(shù)為1-5。
主要過(guò)敏原可以被包含在過(guò)敏原提取物中或被重組制備。重組主要過(guò)敏原的用量可以與包含這種主要過(guò)敏原的過(guò)敏原提取物中的相同或以更高劑量。更高劑量被認(rèn)為更有效，但也被認(rèn)為伴有潛在更頻繁或更嚴(yán)重的副作用的危險(xiǎn)。
在又一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中主要過(guò)敏原包括草組1過(guò)敏原例如phlp1，lolp1，sorh1，dacg1，cynd1，hol11，phaa1，草組2/3過(guò)敏原例如.phlp2/3，lolp 2/3，草組5過(guò)敏原例如phlp5，lolp5，dacg5，poap5，草組6過(guò)敏原例如phlp6，poap6，樹(shù)花粉組1過(guò)敏原例如betv1，alng1，cora1，carb1，螨組1過(guò)敏原例如derp1，derf1，eurm1，螨組2過(guò)敏原例如derp2，derf2，eur m2，貓過(guò)敏原例如feld1，雪松組1和組2過(guò)敏原例如cryj1，cryj2，短小和巨大豚草屬花粉過(guò)敏原例如amba1，amba2，amb1，ambt2。
發(fā)現(xiàn)劑量反應(yīng)效應(yīng)，參見(jiàn)口腔粘膜給藥的固體過(guò)敏原劑型的實(shí)施例6。因?yàn)檫^(guò)敏個(gè)體是不均一的一類(lèi)，當(dāng)他們接觸到即使同一過(guò)敏原時(shí)也表現(xiàn)出不同的癥狀以及其癥狀嚴(yán)重程度的不同，因此有效劑量可能變化。一些患者可以耐受更大劑量而沒(méi)有出現(xiàn)不能接受的副作用，而其他的人高度敏感。在一些情況中可以給予逐步升高的劑量以達(dá)到高劑量水平，因?yàn)橥ǔＯ嘈鸥蟮膭┝勘徽J(rèn)為是更有效的劑量。據(jù)信對(duì)于大多數(shù)一般過(guò)敏人群而言，本發(fā)明的過(guò)敏原有效劑量將優(yōu)選在65BAU/固體劑型-17,600BAU/固體劑型之間，但低至4和高至47,000BAU的劑量可能適用于其它過(guò)敏癥患者。關(guān)于這個(gè)同樣地，過(guò)敏原提取物0.5μg-3.75mg/劑型的劑量或者主要過(guò)敏原含量0.05μg-375μg/劑型的劑量可以適合普通的過(guò)敏癥個(gè)體。
對(duì)于主要過(guò)敏原的低過(guò)敏原性變體，即引起速發(fā)或遲發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的能力降低的過(guò)敏原，本發(fā)明的劑型優(yōu)選每劑型含10-100倍更多的主要過(guò)敏原。這種低過(guò)敏原性變體可以是重組或天然來(lái)源的。
本發(fā)明的固體劑型的過(guò)敏原含量可以采用常規(guī)的免疫測(cè)定法測(cè)定，例如CIE(交叉免疫電泳法)，RIE(放射免疫電泳法)和SDS-PAGE(十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳)和針對(duì)提取物成分如主要過(guò)敏原的免疫測(cè)定法例如ELISA和Magic Like特異性IgE測(cè)定(LIA)。
為了確保最終產(chǎn)品足夠的保質(zhì)期，優(yōu)選在制備以后在物理和化學(xué)特性例如過(guò)敏原的效價(jià)和含量，機(jī)械堅(jiān)固性和感官特性方面不顯著改變的劑型。
為了本發(fā)明的目的，藉由主要過(guò)敏原含量評(píng)價(jià)活性成分即過(guò)敏原的穩(wěn)定性。進(jìn)一步地還優(yōu)選通過(guò)過(guò)敏原效價(jià)檢測(cè)如總過(guò)敏原活性來(lái)評(píng)估穩(wěn)定性。
固體劑型的“最初過(guò)敏原活性”或“至少一種主要過(guò)敏原的最初含量”表示在制備工藝結(jié)束后最終劑型中“過(guò)敏原活性”或“至少一種主要過(guò)敏原的含量”的值。
固體劑型的“理論過(guò)敏原活性”或“至少一種主要過(guò)敏原的理論含量”表示在被制成固體劑型之前，一劑加入過(guò)敏原(例如以提取物的形式)的“過(guò)敏原活性”或“至少一種主要過(guò)敏原的含量”的值。
至少一種主要過(guò)敏原的過(guò)敏原含量損失優(yōu)選少于總最初含量的50％，更優(yōu)選少于總最初含量的30％，更優(yōu)選少于總最初含量的20％，更優(yōu)選少于最初含量的15％，更優(yōu)選少于最初含量的10％，更優(yōu)選少于最初含量的5％，更優(yōu)選少于最初含量的2％。
更進(jìn)一步地根據(jù)實(shí)施例1中所述方法總過(guò)敏原活性損失應(yīng)當(dāng)優(yōu)選少于總最初活性的50％，更優(yōu)選少于總最初活性的30％，更優(yōu)選少于總最初活性的20％，更優(yōu)選少于總最初活性的15％。
通常，根據(jù)ICH(例如ICH指南ICQ/Q1AR2(被CPMP采用，2003年三月，出版號(hào)CPMP/ICH/2736/99))和FDA的現(xiàn)行指南進(jìn)行穩(wěn)定性測(cè)試。穩(wěn)定性測(cè)試的條件經(jīng)常稱(chēng)為1-4區(qū)條件。1和2區(qū)代表EC，日本和美國(guó)的氣候條件。通常，本發(fā)明的固體劑型在其最終容器中應(yīng)在“長(zhǎng)期”條件25℃/60RH下優(yōu)選保持穩(wěn)定至少3個(gè)月，更優(yōu)選至少6個(gè)月，更優(yōu)選至少12個(gè)月，甚至更優(yōu)選至少18個(gè)月，最優(yōu)選至少2年，更優(yōu)選在中間條件30℃/65RH下，甚至更優(yōu)選在“加速條件”40℃/75RH下。
為了確保固體劑型在貯藏過(guò)程中和患者使用時(shí)足夠堅(jiān)固，劑型需要對(duì)外力具有某種抗性，但同時(shí)固體劑型必需在口中快速崩解。
因此，除了活性成分即過(guò)敏原的穩(wěn)定性外，還可通過(guò)其它參數(shù)評(píng)估固體劑型，例如機(jī)械堅(jiān)固性如脆性，抗張強(qiáng)度和破碎最大負(fù)荷。另外，固體劑型的穩(wěn)定性可以通過(guò)物理特性如分散時(shí)間和感官特性如劑型的視覺(jué)外觀進(jìn)行評(píng)估。
可以通過(guò)例如測(cè)定本發(fā)明固體劑型的破碎最大負(fù)荷或抗張強(qiáng)度來(lái)評(píng)估這些參數(shù)。由可計(jì)算抗張強(qiáng)度的公式中明顯看出，所獲得的抗張強(qiáng)度值取決于許多可變化的參數(shù)。例如，固體劑型的厚度或直徑將引起數(shù)值的變化。因此，破碎最大負(fù)荷被認(rèn)為是評(píng)價(jià)本發(fā)明的固體劑量單位堅(jiān)固性的更準(zhǔn)確參數(shù)。
在一個(gè)實(shí)施方案中固體劑型的破碎最大負(fù)荷不小于0.05Kgf并低于0.9KgF.優(yōu)選破碎最大負(fù)荷在0.05-0.9KgF之間的劑型，更優(yōu)選在0.1-0.8KgF之間，最優(yōu)選在0.1-0.6KgF之間。
在本發(fā)明又一個(gè)實(shí)施方案中固體劑型的抗張強(qiáng)度小于1.0N/mm2，更優(yōu)選低于0.9N/mm2。
為了確保在吞咽前過(guò)敏原最大限度地暴露于粘膜的免疫有效組織，優(yōu)選地，快速分散劑型與唾液接觸后在口中瞬間或快速崩解。在優(yōu)選的實(shí)施方案中固體劑型在少于約90秒內(nèi)崩解，優(yōu)選在少于約60秒內(nèi)，優(yōu)選在少于約30秒內(nèi)，更優(yōu)選在少于約20秒內(nèi)，更優(yōu)選在少于約15秒內(nèi)，甚至更優(yōu)選在口腔中少于約10秒內(nèi)，甚至更優(yōu)選少于約5秒內(nèi)，最優(yōu)選在口腔少于約2秒內(nèi)。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物是含固體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的過(guò)敏原和任何水溶性或水分散性基質(zhì)的快速分散固體劑型。通過(guò)從固體狀態(tài)的組合物升華溶劑而得到網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，所述組合物含過(guò)敏原溶液和基質(zhì)。更優(yōu)選地，通過(guò)凍干而獲得網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。
構(gòu)成本發(fā)明的快速分散固體劑型中部分基質(zhì)的藥學(xué)上可接受賦形劑是基質(zhì)形成劑和其它適宜的賦形劑例如抗酸劑，稀釋劑，增強(qiáng)劑，粘膜粘著劑，增香劑，矯味劑，防腐劑，抗氧化劑，表面活性劑，粘性增強(qiáng)劑，著色劑，pH調(diào)節(jié)劑，甜味劑等。這些賦形劑都以配制過(guò)敏原治療劑領(lǐng)域的技術(shù)人員所了解的方式按照常規(guī)藥學(xué)實(shí)踐來(lái)選擇。
本發(fā)明適用的基質(zhì)形成劑包括源自動(dòng)物或植物蛋白質(zhì)的賦形劑，例如明膠，糊精和大豆，小麥和亞麻籽蛋白質(zhì)；樹(shù)膠如阿拉伯膠，瓜爾膠，瓊脂和黃原膠；多糖；淀粉和改性淀粉，alignates；羧甲基纖維素；角叉菜膠；右旋糖酐；果膠；合成聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮；和多肽/蛋白質(zhì)或多糖復(fù)合物例如明膠-阿拉伯膠復(fù)合物。明膠是水溶性膠體大分子的非均勻混合物?？梢酝ㄟ^(guò)對(duì)諸如骨，皮膚，腱，韌帶等動(dòng)物來(lái)源的富含膠原材料的水解作用得到平均分子量分布的非均勻混合物。明膠可以源自哺乳動(dòng)物例如牛，豬或非哺乳動(dòng)物例如溫水或冷水魚(yú)。明膠可以是水解或非水解的，交聯(lián)或非交聯(lián)的。它們可進(jìn)一步是膠凝或非膠凝型，非凝膠型典型地源自于冷水魚(yú)。在另一個(gè)特別的實(shí)施方案中采用淀粉。淀粉是糖類(lèi)聚合物的復(fù)雜混合物。
適用于本發(fā)明的其它基質(zhì)形成劑包括糖類(lèi)如甘露醇，右旋糖，半乳糖和海藻糖；環(huán)狀糖例如環(huán)糊精；無(wú)機(jī)鹽例如磷酸鈉，氯化鈉和硅酸鋁；以及具有2-12個(gè)碳原子的氨基酸例如甘氨酸，L-丙氨酸，L-天冬氨酸，L-谷氨酸，L-羥脯氨酸，L-異亮氨酸，L-亮氨酸和L-苯丙氨酸。
固體劑型優(yōu)選包含至少約50％W/W的配料溶液的至少一種基質(zhì)形成劑。在此文中所用的術(shù)語(yǔ)“配料溶液”表示在固化步驟前所制備的基質(zhì)形成劑、過(guò)敏原和其它任選賦形劑的制劑的非固體體積。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，用于形成固體劑型的配料溶液包含約5-30％W/W，更優(yōu)選約5-20％W/W，甚至更優(yōu)選在約5-12％W/W之間的至少一種基質(zhì)形成劑。
對(duì)配料溶液干物質(zhì)含量的需求也將取決于片劑的尺寸。優(yōu)選本發(fā)明的固體劑型直徑在約3到約30mm之間，更優(yōu)選在約5到約20mm之間。本發(fā)明的固體劑型優(yōu)選重量在約1到約100mg之間，更優(yōu)選在約10到約50mg之間，最優(yōu)選在約25到約35mg之間。本發(fā)明的固體劑型優(yōu)選厚度在約0.5到約7.5mm之間，更優(yōu)選在約1到約5mm之間。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)含魚(yú)明膠和甘露醇作基質(zhì)形成賦形劑的快速分散固體劑型在穩(wěn)定性，視覺(jué)外觀，低脆性，抗張強(qiáng)度，破碎最大負(fù)荷和口感方面特別有利。在優(yōu)選的實(shí)施方案中快速分散固體劑型包含過(guò)敏原以及魚(yú)明膠和甘露醇形式的基質(zhì)形成劑的固體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。為了獲得固體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，應(yīng)當(dāng)控制魚(yú)明膠與甘露醇的比。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中魚(yú)明膠與甘露醇的比例是約2∶20到約20∶1，更優(yōu)選從約2∶10到約10∶1，最優(yōu)選約3∶5.5到約6.5∶3。
但又一個(gè)實(shí)施方案中魚(yú)明膠與甘露醇的比例是4∶3。
在另一個(gè)實(shí)施方案中魚(yú)明膠與甘露醇的比例是6.5∶5.5。
在又一個(gè)實(shí)施方案中魚(yú)明膠與甘露醇的比例是6.0∶5.08。
本發(fā)明的固體劑型可以由配料溶液制備，首先將其冷凍，然后冷凍干燥。在優(yōu)選的實(shí)施方案中魚(yú)明膠含量為配料溶液的約2-20％W/W之間，而甘露醇的含量為配料溶液的約1-20％W/W之間。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中魚(yú)明膠的含量為配料溶液的約2-10％W/W之間，而甘露醇的含量為配料溶液的約1-10％W/W之間。在另一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中魚(yú)明膠的含量為配料溶液的約3-6.5％W/W之間，而甘露醇含量為配料溶液的約3-5.5％W/W之間。
在又一個(gè)實(shí)施方案中基質(zhì)包含占配料溶液約4％W/W的魚(yú)明膠和占配料溶液約3％W/W的甘露醇。
在另一個(gè)實(shí)施方案中基質(zhì)含占配料溶液約6.5％W/W的魚(yú)明膠和占配料溶液約5.5％W/W的甘露醇。
在又一個(gè)實(shí)施方案中基質(zhì)含占配料溶液6.0％W/W的魚(yú)明膠和占配料溶液5.08％W/W的甘露醇。
還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)含淀粉和甘露醇作為基質(zhì)形成賦形劑的快速分散固體劑型在穩(wěn)定性，視覺(jué)外觀，低脆性，抗張強(qiáng)度，破碎最大負(fù)荷和口感方面特別有利。在優(yōu)選的實(shí)施方案中快速分散固體劑型包含過(guò)敏原和基質(zhì)形成劑的固體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，所述基質(zhì)形成劑為淀粉和甘露醇形式，淀粉優(yōu)選從例如馬鈴薯，小麥，玉米，谷物或稻米預(yù)糊化。為了獲得固體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，應(yīng)當(dāng)控制淀粉與甘露醇的比例。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中淀粉與甘露醇的比例是約2∶20到約20∶1，更優(yōu)選從約2∶10到約10∶1，最優(yōu)選約3∶5.5到約6.5∶3。
但又一個(gè)實(shí)施方案中淀粉與甘露醇的比例是1∶1。
由配料溶液制備本發(fā)明的固體劑型，首先將其冷凍，隨后冷凍干燥。在優(yōu)選的實(shí)施方案中淀粉的含量為配料溶液的約2-20％W/W之間，而甘露醇的含量為配料溶液的約1-20％W/W之間。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中淀粉的含量為配料溶液的約2-10％W/W之間，而甘露醇的含量為配料溶液的約1-10％W/W之間。在又一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中淀粉的含量為配料溶液的約3-6.5％W/W之間，而甘露醇為配料溶液的約3-5.5％W/W之間。
在另一個(gè)實(shí)施方案中基質(zhì)含有占配料溶液約4.4％W/W的淀粉和占配料溶液約4.4％W/W的甘露醇。
為避免過(guò)敏原的變性，沉淀并確保穩(wěn)定的產(chǎn)品，優(yōu)選在含過(guò)敏原和基質(zhì)的溶液固化之前調(diào)節(jié)pH。對(duì)溶液中不同過(guò)敏原的最適宜pH幾乎跨越整個(gè)pH范圍，如同它們的等電點(diǎn)(pI)那樣。過(guò)敏原混合物像提取物同樣地具有對(duì)溶解性和穩(wěn)定性而言最適宜的pH，其由類(lèi)似提取物中各過(guò)敏原濃度之類(lèi)的因素所決定。因此可以想對(duì)本發(fā)明制劑個(gè)別單獨(dú)確定可行的pH范圍。通過(guò)對(duì)不同pH的制劑進(jìn)行加速穩(wěn)定性研究來(lái)確定對(duì)所討論過(guò)敏原的最適宜pH。
優(yōu)選地，包含過(guò)敏原提取物的基質(zhì)組合物應(yīng)當(dāng)調(diào)節(jié)pH在3.5-10之間，更優(yōu)選4-9，最優(yōu)選6-9。
此外本領(lǐng)域公知，，離子強(qiáng)度可以是影響冷凍干燥的固體劑型的穩(wěn)定性的參數(shù)，主要通過(guò)其對(duì)冷凍干燥工藝的影響。也已知高離子強(qiáng)度影響沉淀。因此，必須采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的測(cè)定方法建立最適宜的離子強(qiáng)度。優(yōu)選地，10μg/ml的提取物的離子強(qiáng)度在1-1500μS/cm之間(S＝Simens)，更優(yōu)選300-800μS/cm，最優(yōu)選約500μS/cm，對(duì)于含基質(zhì)和過(guò)敏原的系統(tǒng)，優(yōu)選離子強(qiáng)度在1-2000μS/cm，更優(yōu)選約500-1500μS/cm。
本發(fā)明的固體劑型可以更進(jìn)一步含有著色劑，增香劑，pH調(diào)節(jié)劑或矯味劑。適宜的著色劑包括紅色，黑色和黃色氧化鐵以及FD&C染劑例如FD&C藍(lán)No.2和FD&C紅色No.40。適宜的增香劑包括薄荷，覆盆子，甘草，橙，檸檬，葡萄柚，焦糖，香草，櫻桃和葡萄香料以及其組合。適宜的pH調(diào)節(jié)劑包括檸檬酸，酒石酸，磷酸，鹽酸和馬來(lái)酸。適宜的甜味劑包括天冬酰苯丙氨酸甲酯，乙酰舒泛K和竹芋蛋白。適宜的矯味劑包括碳酸氫鈉，離子交換樹(shù)脂，環(huán)糊精包合物，吸附物或微囊化活性劑。
通常佐劑被用于增強(qiáng)過(guò)敏原的吸收以及增強(qiáng)過(guò)敏原的免疫刺激性。
在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的快速分散固體劑型不含佐劑。
同樣驚奇地發(fā)現(xiàn)，不必向快速分散固體劑型中引入佐劑以增強(qiáng)所討論過(guò)敏原的免疫刺激性。換句話(huà)說(shuō)，如實(shí)施例6所例證，在此所述的固體劑型可以產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中至少一種佐劑被引入本發(fā)明的劑型內(nèi)。適宜佐劑的例子是鋁鹽，諸如Alhydrogel的氫氧化鋁，無(wú)毒細(xì)菌碎片，細(xì)胞因子，霍亂毒素(及其脫毒部分)，霍亂毒素亞單位b，殼聚糖，大腸桿菌的同源熱不穩(wěn)定片段(及其脫毒部分)，皂甙，細(xì)菌產(chǎn)物例如脂多糖(LPS)和胞壁酰二肽(MDP)，脂質(zhì)體，CpG(免疫刺激性DNA序列)，微粒聚合物形式的丙交酯/乙交酯同±共聚物等。所討論的過(guò)敏原不能穿透要穿過(guò)的屏障這一事實(shí)經(jīng)常作為理由以在過(guò)敏原藥物產(chǎn)品例如疫苗中使用佐劑。因此佐劑可以用作吸收增強(qiáng)劑或它們可以充當(dāng)免疫刺激劑。然而佐劑的使用可能會(huì)有嚴(yán)重的缺點(diǎn)，例如免疫應(yīng)答多種機(jī)制的非預(yù)期刺激作用，系統(tǒng)性紅斑狼瘡或影響粘膜的屏障能力因而讓有害物質(zhì)通過(guò)。此外，從工業(yè)的角度來(lái)看，除有關(guān)藥品注冊(cè)的大量文件要求以外，添加佐劑還構(gòu)成進(jìn)一步的制造和材料成本。
非壓制快速分散的固體劑型某種程度上可以是粘膜粘著性的。然而在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，為增加劑型與口腔粘膜的接觸時(shí)間，向所述劑型中進(jìn)一步加入粘膜粘著賦形劑可能是必要的。適宜的粘膜粘著賦形劑是聚丙烯酸聚合物例如卡波姆和卡波姆衍生物；纖維素衍生物例如羥丙基甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素和羧甲基纖維素鈉；天然聚合物例如明膠，藻酸鈉，果膠和甘油。
在本發(fā)明又一個(gè)實(shí)施方案中，為了有足夠的接觸時(shí)間用于例如在口腔粘膜吸收，溶解在唾液中的過(guò)敏原劑型直到給藥后3分鐘才被吞咽。
在又一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，過(guò)敏原劑型在口腔中不被稀釋?zhuān)缤ㄟ^(guò)攝入類(lèi)似水的液體，直到5分鐘后。
過(guò)敏癥治療也存在不良事件或副作用。特別是，旨在調(diào)節(jié)致敏個(gè)體中正在進(jìn)行的反應(yīng)的治療可能引起在給予過(guò)敏原后誘發(fā)副作用的危險(xiǎn)。通常觀察到的與口腔粘膜治療有關(guān)的副作用據(jù)報(bào)道發(fā)生在眼，鼻，口，上下氣道中而且取決程度可接受。最常見(jiàn)的是癢現(xiàn)象。不良反應(yīng)例如過(guò)敏性休克、上下氣道腫脹、呼吸困難、血壓下降、心臟停搏是不能被接受的。
本發(fā)明的快速分散固體劑型可以被制造和包裝在含多個(gè)固體劑型的一次性容器例如多劑量容器中。在美國(guó)專(zhuān)利Nos.5,729,958和5,343,762中所述的方法和材料特別受青睞。適宜的多劑量容器的例子是全鋁泡罩式包裝，由聚合物例如聚丙烯制成的泡罩式包裝，PVC的泡罩式包裝和由PVC/PVdC薄片制成的泡罩，用例如層壓至砑光牛皮紙的鋁箔密封，Aclar或Triplex。
在一個(gè)實(shí)施方案中，快速分散劑型被制造和包裝由PVC/PVdC薄片制成、用層壓至砑光牛皮紙的鋁箔密封的泡罩式包裝中。在另一個(gè)關(guān)于此的實(shí)施方案中泡罩式包裝包在適宜大小的鋁袋中，鋁袋由層壓至砑光牛皮紙的鋁箔制成。
在另一個(gè)實(shí)施方案中快速分散劑型包裝在由鋁制成并用層壓至砑光牛皮紙的鋁箔密封的泡罩式包裝中。
在又一個(gè)實(shí)施方案中快速分散劑型被包裝在由例如五層鋁箔制成并用層壓至砑光牛皮紙的鋁箔密封的多層泡罩式包裝中。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，快速分散劑型被包裝在由鋁箔制成并用層壓至砑光牛皮紙的鋁箔密封的泡罩式包裝中，其包裝方式使兒童難以打開(kāi)泡罩式包裝，例如兒童安全包裝。
因?yàn)檫@種非壓制劑型的固有性質(zhì)，通常這種類(lèi)型的固體劑型表現(xiàn)出與壓制片劑相比低機(jī)械強(qiáng)度的特點(diǎn)。這可能導(dǎo)致在從泡罩囊中取出時(shí)和在患者使用劑型的過(guò)程中釋放含過(guò)敏原的殘余微粒。在多數(shù)情況下這是無(wú)關(guān)緊要的，或主要是美觀的問(wèn)題。然而，當(dāng)活性成分是過(guò)敏原時(shí)這是特別有害的，因?yàn)榈土康倪^(guò)敏原可以在有傾向的人身上引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)或使先前非致敏的個(gè)體敏化。通常接觸為對(duì)例如花粉過(guò)敏原或塵螨過(guò)敏原累積的主要過(guò)敏原蛋白質(zhì)10μg/年的范圍，其足以導(dǎo)致致敏或癥狀。
在操作固體劑型時(shí)，過(guò)敏原可能接觸到如氣道或眼睛的靶器官并在過(guò)敏的人中引起反應(yīng)。一個(gè)劑型可能含的過(guò)敏原和人在一年或更長(zhǎng)時(shí)間所接觸到的一樣多，取決于接觸的性質(zhì)。采用結(jié)膜過(guò)敏原攻擊可以引起過(guò)敏癥患者的眼睛癥狀?；谶@樣的攻擊研究，可以估計(jì)引起結(jié)膜癥狀需要多少過(guò)敏原提取物。在患有嚴(yán)重的草花粉引起的花粉熱的患者群體中，提出引起結(jié)膜癥狀的草花粉提取物的最低劑量是3000SQ-U/ml×0.05ml＝150SQ-U(中值)(S.R.Durham，S.M.Walker，E.M.Varga，M.R.Jacobson，F(xiàn).O′Brien，W.Noble，S.J.Till，Q.A.Hamid，和K.T.Nouri-Aria.Long-term clinical efficacyof grass-pollen immunotherapy.N.Engl.J.Med.341(7)468-475，1999)。
為了確保在打開(kāi)多劑量容器時(shí)來(lái)自固體劑型的含過(guò)敏原的殘余物不釋放到環(huán)境中，重要的是劑型的脆性盡可能地低，而不影響口服給藥后過(guò)敏原從劑型的釋放。
因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，在人工處理的過(guò)程中可從每一固體劑型中釋放少于約500SQ-U，更優(yōu)選少于約250SQ-U，更優(yōu)選少于約150SQ-U，更優(yōu)選少于約75SQ-U，更優(yōu)選少于約25SQ-U，最優(yōu)選少于約10SQ-U。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，在人工處理的過(guò)程中可從每一固體劑型中釋放少于約13BAU，更優(yōu)選少于約7BAU，最優(yōu)選少于約5BAU，更優(yōu)選少于約1.95BAU，更優(yōu)選少于約0.65BAU，最優(yōu)選少于約0.26BAU。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，在人工處理的過(guò)程中可從每一固體劑型中釋放少于約0.5μg過(guò)敏原提取物，更優(yōu)選少于約0.25μg過(guò)敏原提取物，最優(yōu)選少于約0.15μg過(guò)敏原提取物，更優(yōu)選少于約0.075μg過(guò)敏原提取物，更優(yōu)選少于約0.025μg過(guò)敏原提取物，最優(yōu)選少于約0.01μg過(guò)敏原提取物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，在人工處理的過(guò)程中可從每一固體劑型中釋放少于約0.05μg主要過(guò)敏原，更優(yōu)選少于約0.025μg主要過(guò)敏原，最優(yōu)選少于約0.015μg主要過(guò)敏原，更優(yōu)選少于約0.0075μg主要過(guò)敏原，更優(yōu)選少于約0.0025μg主要過(guò)敏原，最優(yōu)選少于約0.001μg主要過(guò)敏原。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，在取出劑型后多劑量容器中塵埃的殘余含量不超過(guò)總過(guò)敏原含量的約2％，更優(yōu)選固體劑型總過(guò)敏原含量的約0.5％，更優(yōu)選固體劑型總過(guò)敏原含量的約0.2％，最優(yōu)選固體劑型總過(guò)敏原含量的約0.1％，更優(yōu)選約0.01％，更優(yōu)選約0.005％，，更優(yōu)選固體劑型總過(guò)敏原含量的約0.003％，最優(yōu)選固體劑型總過(guò)敏原含量的約0.001％在此所用的“脆性測(cè)試”應(yīng)指測(cè)定固體劑型粉碎，破碎，成為粉末的容易程度的任何適宜的測(cè)試。用于本發(fā)明的適宜的脆性測(cè)試描述如下并包括歐洲藥典第三版(EP 3rd ed.)制藥技術(shù)操作2.9.7。通常片劑的脆性測(cè)試按照EP 3rd ed.2.9.7.和USP<1216>的描述進(jìn)行，其中評(píng)估片重的損失作為完整劑型的參數(shù)。歐洲藥典第三版2.9.7的脆性測(cè)試使用直徑286mm和厚度約39mm的轉(zhuǎn)鼓。片劑的樣品放在100目篩上并使用風(fēng)壓或軟刷去除任何松散的碎渣。稱(chēng)重片劑，隨后放置在轉(zhuǎn)鼓內(nèi)。在轉(zhuǎn)鼓內(nèi)片劑被轉(zhuǎn)動(dòng)100次。依照剛才所述，去除松散的碎渣并再次稱(chēng)重片劑。然后結(jié)果表示為質(zhì)量損失并計(jì)算為最初質(zhì)量的百分比。按照USP<1216>，可以使用直徑在283-291mm之間，厚度在36-40mm之間，轉(zhuǎn)速為25±1rpm的轉(zhuǎn)鼓。相應(yīng)地，采用這樣的方法可以通過(guò)肉眼檢查和測(cè)定片重評(píng)估當(dāng)前劑型的完整性?；蛘?，由于本發(fā)明的劑型重量輕，可以采用對(duì)所討論的過(guò)敏原特異性的免疫測(cè)定法代替稱(chēng)重。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用改良脆性測(cè)試是有用的工具來(lái)評(píng)價(jià)哪種組合物就堅(jiān)固性和機(jī)械強(qiáng)度而言是最穩(wěn)定的。
在一個(gè)實(shí)施方案中，在任何對(duì)待測(cè)組合物施加足夠外力的合適的脆性測(cè)試中，測(cè)定為過(guò)敏原釋放量的所述固體劑型的脆性少于約500SQ-U每固體劑型，更優(yōu)選少于約250SQ-U每固體劑型，更優(yōu)選少于約150SQ-U每固體劑型，更優(yōu)選少于約75SQ-U每固體劑型，更優(yōu)選少于約50SQ-U每固體劑型，更優(yōu)選少于約25SQ-U每固體劑型，最優(yōu)選少于約10SQ-U每固體劑型。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，在按照歐洲藥典第三版所進(jìn)行的脆性測(cè)試中，作為過(guò)敏原釋放量所測(cè)定的脆性是少于約500SQ-U每固體劑型，更優(yōu)選少于約250SQ-U每固體劑型，更優(yōu)選少于約150SQ-U每固體劑型，更優(yōu)選少于約75SQ-U每固體劑型，更優(yōu)選少于約50SQ-U每固體劑型，更優(yōu)選少于約25SQ-U每固體劑型，最優(yōu)選少于約10SQ-U每固體劑型。
在甚至更優(yōu)選的實(shí)施方案中，采用包括下列步驟的方法，作為過(guò)敏原釋放量所測(cè)定的脆性少于約500SQ-U每固體劑型，更優(yōu)選少于約250SQ-U每固體劑型，更優(yōu)選少于約150SQ-U每固體劑型，更優(yōu)選少于約75SQ-U每固體劑型，更優(yōu)選少于約50SQ-U每固體劑型，更優(yōu)選少于約25SQ-U每固體劑型，最優(yōu)選少于約10SQ-U每固體劑型a)將各自包含固體劑型的各個(gè)密封泡罩置于適合脆性測(cè)定的裝置中；b)以適當(dāng)?shù)乃俣纫苿?dòng)包含固體劑型的密封泡罩持續(xù)恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間；c)取出包含固體劑型的密封泡罩；d)打開(kāi)泡罩并將固體劑型和任何殘余物置于容器中；
e)從容器中取出固體劑型單位，將任何松散的殘余物留在所述容器中；f)對(duì)所述殘余物進(jìn)行過(guò)敏原特異性測(cè)定，測(cè)定所述殘余物中的過(guò)敏原含量；和g)任選地計(jì)算所述殘余物中的過(guò)敏原含量占固體劑型單位的總過(guò)敏原含量的百分比。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，采用包括下列步驟的方法，作為過(guò)敏原釋放量所測(cè)定的所述固體劑型的脆性是在人工處理過(guò)程中少于約0.5μg過(guò)敏原提取物每固體劑型，更優(yōu)選少于約0.25μg過(guò)敏原提取物每固體劑型，更優(yōu)選少于約0.15μg過(guò)敏原提取物每固體劑型，更優(yōu)選少于約0.075μg過(guò)敏原提取物每固體劑型，更優(yōu)選少于約0.025μg過(guò)敏原提取物每固體劑型，最優(yōu)選少于約0.01μg過(guò)敏原提取物每固體劑型a)將各自包含固體劑型的各個(gè)密封泡罩置于適合脆性測(cè)定的裝置中；b)以適當(dāng)?shù)乃俣纫苿?dòng)包含固體劑型的密封泡罩持續(xù)恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間；c)取出包含固體劑型的密封泡罩；d)打開(kāi)泡罩并將固體劑型和任何殘余物置于容器中；e)從容器中取出固體劑型單位，將任何松散的殘余物留在所述容器中；f)對(duì)所述殘余物進(jìn)行過(guò)敏原特異性測(cè)定，測(cè)定所述殘余物中的過(guò)敏原含量；和g)任選地計(jì)算所述殘余物中的過(guò)敏原提取物含量占固體劑型單位的總過(guò)敏原提取物含量的百分比。
在另一個(gè)實(shí)施例中，采用包括下列步驟的方法，作為過(guò)敏原釋放量所測(cè)定的脆性少于0.05μg主要過(guò)敏原，更優(yōu)選少于0.025μg主要過(guò)敏原，更優(yōu)選少于約0.015μg主要過(guò)敏原每固體劑型，更優(yōu)選少于約0.0075μg主要過(guò)敏原每固體劑型，更優(yōu)選少于約0.0025μg主要過(guò)敏原每固體劑型，最優(yōu)選少于約0.001μg主要過(guò)敏原每固體劑型
a)將各自包含固體劑型的各個(gè)密封泡罩置于適合脆性測(cè)定的裝置中；b)以適當(dāng)?shù)乃俣纫苿?dòng)包含固體劑型的密封泡罩持續(xù)恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間；c)取出包含固體劑型的密封泡罩；d)打開(kāi)泡罩并將固體劑型和任何殘余物置于容器中；e)從容器中取出固體劑型單位，將任何松散的殘余物留在所述容器中；f)對(duì)所述殘余物進(jìn)行過(guò)敏原特異性測(cè)定，測(cè)定所述殘余物中至少一種主要過(guò)敏原的主要過(guò)敏原含量；和g)任選地計(jì)算所述殘余物中至少所述主要過(guò)敏原占固體劑型單位的總主要過(guò)敏原含量的百分比。
在另一個(gè)優(yōu)選的方法實(shí)施方案中在步驟a)中采用1-100個(gè)包含固體劑型的泡罩和如歐洲藥典V.2.9.7所述的脆性測(cè)定裝置，在步驟b)中固體劑型以25±1rpm旋轉(zhuǎn)100轉(zhuǎn)，和在步驟f)中過(guò)敏原特異性測(cè)定是免疫化學(xué)過(guò)敏原特異性測(cè)定。
在測(cè)定脆性方法的又一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，采用ELISA測(cè)定法測(cè)定過(guò)敏原含量。
此外，口服劑型必須具有吸引人的外觀。因此，作為質(zhì)量控制的一部分，本發(fā)明的快速分散固體劑型優(yōu)選地經(jīng)肉眼檢查例如顏色，外形，不規(guī)則度和缺損。
為了確保患者最佳的依從性，還可以測(cè)試劑型的口感。例如，當(dāng)劑型放入口中并讓其崩解的時(shí)候，患者對(duì)該劑型的感覺(jué)是令人愉悅的。
因?yàn)檫^(guò)敏原對(duì)過(guò)敏癥患者而言非常具有生物效力，即即使小量也可引發(fā)反應(yīng)，因此在治療過(guò)程中含量均一性是重要的參數(shù)，以確保例如在服用相同劑量時(shí)患者所經(jīng)歷的模式是可重復(fù)的。優(yōu)選地，在多劑量容器內(nèi)的單位的過(guò)敏原含量變化與設(shè)定劑量相比在±10％之內(nèi)，優(yōu)選±7％之內(nèi)，最優(yōu)選在±5％之內(nèi)。
多劑量容器可以包含任何可想得到的數(shù)目的快速分散固體劑型。優(yōu)選固體過(guò)敏原劑型按組包裝和使用。以液體混合物的形式分散到單個(gè)容器中，然后去除水，來(lái)包裝單個(gè)固體劑型?？梢栽诟笃迳吓帕卸鄠€(gè)泡罩并將多個(gè)片板包裝在一起銷(xiāo)售。例如，諸如泡罩式包裝的容器可包含多個(gè)固體劑型，優(yōu)選1-100個(gè)固體劑型，更優(yōu)選1-35個(gè)，最優(yōu)選每個(gè)泡罩式包裝1-10個(gè)固體劑型。另一個(gè)實(shí)施方案使得制造、分配和貯存更為經(jīng)濟(jì)，通過(guò)使用多個(gè)泡罩式包裝，其可以例如提供2，3，4，5，6或更多用于單一目的療程使用。這種特定包裝方案特別用于單一劑量的治療，并因如此處所述缺乏提高劑量步驟的給藥方案而成為可能。。
另一個(gè)實(shí)施方案提供了用于治療過(guò)敏癥或緩解過(guò)敏癥狀的治療包裝。該治療包裝包括多個(gè)劑量固體劑型的密封包裝，其中每個(gè)劑型包含有效量的過(guò)敏原。該治療包裝可以包含例如至少2，4，6，7，10，14，30，60，90，100，120，200，240或更多固體劑型。該治療包裝可以包含用于整個(gè)治療的足夠的劑型，或足以用于治療的一部分。有利的是該治療包裝包含至少一個(gè)月的單位劑量供應(yīng)。
在本發(fā)明另一個(gè)有利的實(shí)施方案中，治療包裝的所有固體劑型都包含相同的過(guò)敏原劑量，因此免除了制備、分配和貯藏多個(gè)劑量單位用于治療個(gè)體單一過(guò)敏癥的必要。
含治療包裝的試劑盒還可以包含有關(guān)固體劑型使用的說(shuō)明書(shū)。說(shuō)明書(shū)可以包括警告，劑量方案說(shuō)明，或?qū)τ谑褂谜哂袃r(jià)值的任何其它信息。說(shuō)明書(shū)實(shí)體上可以包括例如單獨(dú)的說(shuō)明書(shū)小冊(cè)子，一張紙，一份告示，和/或一份或多份印在容器例如裝有單位劑量的包裝盒上的布告。提供的說(shuō)明書(shū)也可以是光盤(pán)或其它計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)或錄像帶。
最理想的是，通過(guò)原位工藝過(guò)程除去可含有水和/或其它有機(jī)溶劑并且快速分散的懸浮和/或溶劑化液體而由液體混合物形成治療包裝的多個(gè)固體劑型。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，治療包裝中的每個(gè)固體劑型都位于多泡罩式包裝中的單獨(dú)密封的泡罩內(nèi)。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，治療包裝的固體劑型包含明膠，更優(yōu)選魚(yú)明膠。
但另一個(gè)實(shí)施方案中治療包裝的固體劑型還包含甘露醇。
在另一個(gè)治療包裝的實(shí)施方案中，固體劑型的有效量是約2.5μg-3.75mg提取物/固體劑型。
臨床過(guò)敏癥表現(xiàn)和癥狀有數(shù)種并可以根據(jù)致敏個(gè)體和所患過(guò)敏癥而變化。像水腫，瘙癢，發(fā)紅，流淚和流涕(鼻炎和結(jié)膜炎)的癥狀和上下氣道的癥狀像哮鳴，咳嗽，呼吸短促，皮膚病況像濕疹，蕁麻疹和瘙癢都是常見(jiàn)的。還可經(jīng)歷其它癥狀如疲勞。對(duì)癥治療旨在減輕或影響癥狀嚴(yán)重程度或減少對(duì)其它平行給予的藥物的需求。對(duì)癥藥物包括抗組胺藥物例如H1和H2受體拮抗劑，鼻內(nèi)和全身用皮質(zhì)類(lèi)固醇，非甾體抗炎藥物，鼻減充血?jiǎng)├缒I上腺素受體激動(dòng)劑。治療和緩解一種或多種過(guò)敏癥狀或減少對(duì)其它藥物的需求是本發(fā)明又一個(gè)目的。
過(guò)敏癥在包括人和動(dòng)物例如狗和馬在內(nèi)的哺乳動(dòng)物中是一種廣泛普遍的疾病。因此，本發(fā)明又一個(gè)目的在于提供一種在哺乳動(dòng)物中治療過(guò)敏癥或緩解過(guò)敏癥狀的方法，包括口腔粘膜給藥有效量的過(guò)敏原疫苗劑型，其包括(a)基質(zhì)，和(b)在上述任何實(shí)施方案中的至少一種過(guò)敏原。
對(duì)特別是季節(jié)性過(guò)敏癥例如花粉熱的治療通常涉及與引起不適的過(guò)敏原的接觸存在或增加的一年中的某個(gè)特別時(shí)間。過(guò)敏原季節(jié)將隨過(guò)敏原來(lái)源例如花粉和在特定地域?qū)^(guò)敏原來(lái)源的氣候條件而變化。因此，過(guò)敏原的季節(jié)將取決于氣候而在世界各個(gè)地方不同，但通常對(duì)于同一地域會(huì)落在年中相同的時(shí)期，隨那年的實(shí)際條件而變化(參見(jiàn)例如″Aerobiology and inhalant allergies″，Chapter 19，T.A.E.Platts-Mills&W.R.Solomon(Ed.S.Manning)1993，Mosby-YearBook，St.Louis)。技術(shù)人員熟知，在特定地區(qū)對(duì)特定過(guò)敏原通常預(yù)計(jì)季節(jié)開(kāi)始的時(shí)間。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供的治療方法包括季節(jié)前的治療，即在過(guò)敏原季節(jié)前給予本發(fā)明的固體劑型。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，季節(jié)前治療期包括在過(guò)敏原季節(jié)前施用本發(fā)明的固體劑型超過(guò)2周，更優(yōu)選4-20周，最優(yōu)選8-12周。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種過(guò)敏癥或過(guò)敏癥狀的治療方法，包含口腔粘膜給藥有效量的過(guò)敏原疫苗劑型，其包括(a)基質(zhì)，和(b)至少一種過(guò)敏原，還包括至少一種抗過(guò)敏藥物，例如在任何上述實(shí)施方案中的抗組胺藥和組胺合成抑制劑。優(yōu)選這種抗過(guò)敏藥物包括溴基非尼拉敏，西替立嗪，非索那丁，賽庚啶，右氯苯那敏，羥嗪，酮保泰松，美喹他嗪，苯咪唑嗪，咪唑斯汀，依巴斯汀，阿司咪唑，卡比沙明，阿利馬嗪，布克利嗪，賽克利嗪，氫氯酸鹽，多西拉敏，曲托喹啉。
本發(fā)明還包括包含含過(guò)敏原和至少一種基質(zhì)形成劑的非壓制快速分散固體劑型的藥物產(chǎn)品用于口腔粘膜治療過(guò)敏癥或緩解過(guò)敏癥狀的用途在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，包含具有低脆性的穩(wěn)定、快速分散、非壓制的過(guò)敏原固體劑型的藥物產(chǎn)品用于口腔粘膜治療過(guò)敏癥或過(guò)敏癥狀，所述固體劑型包含(a)基質(zhì)，和(b)至少一種過(guò)敏原，還包含抗組胺藥。
另一個(gè)實(shí)施方案提供了治療過(guò)敏癥或緩解過(guò)敏癥狀的方法，包括提供一種a)治療包裝和b)重復(fù)口腔粘膜給藥治療包裝中的一個(gè)或多個(gè)劑型直至癥狀得到緩解。
又一個(gè)實(shí)施方案還提供了一種利用單一劑量完成整個(gè)過(guò)敏治療的治療方案，而不必提高劑量，即增加不同水平的過(guò)敏原，直至達(dá)到特定的劑量。此實(shí)施方案是有利的，對(duì)于單一治療不需要多個(gè)劑量用量，在劑型生產(chǎn)，分配和貯藏上簡(jiǎn)化又經(jīng)濟(jì)。此外，通過(guò)簡(jiǎn)化治療過(guò)程，提高了患者的依從性，直接導(dǎo)致更大的臨床有效性。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是含可口服給藥的固體劑型的藥物產(chǎn)品，所述固體劑型包含至少一種藥學(xué)可接受材料形成的基質(zhì)，使人對(duì)所述過(guò)敏原脫敏的有效量過(guò)敏原，在25℃和60％相對(duì)濕度下保存三個(gè)月后所述劑型的過(guò)敏原含量為最初過(guò)敏原含量的至少約50％。優(yōu)選地所述藥物是糖錠，片劑，膠囊或小膠囊的形式。
根據(jù)美國(guó)專(zhuān)利No.4,371,516所公開(kāi)的工藝，可以采用升華工藝制備本發(fā)明的快速分散固體劑型。相應(yīng)地，將過(guò)敏原和基質(zhì)形成賦形劑的固化溶液進(jìn)行升華。優(yōu)選通過(guò)冷凍干燥溶液進(jìn)行升華工藝。為了制備任何預(yù)期形狀的固體形式，在冷凍干燥步驟期間，溶液包含在多劑量容器的凹陷內(nèi)。多劑量容器可以采用液氮或固態(tài)二氧化碳冷卻。冷凍步驟后在多劑量容器中的冷凍溶液經(jīng)過(guò)減壓，并且如果期望，控制應(yīng)用加熱以幫助溶劑升華。
本發(fā)明進(jìn)一步地包括過(guò)敏原用于制備具有低脆性的穩(wěn)定、快速分散、非壓制過(guò)敏原疫苗固體劑型的用途，所述固體劑型包括(a)基質(zhì)，和(b)至少一種過(guò)敏原形式，用于治療過(guò)敏癥或緩解過(guò)敏癥狀。
在另一個(gè)實(shí)施方案中提供了制備適于口腔粘膜給藥、具有低脆性的快速分散非壓制固體穩(wěn)定劑型的方法，該劑型包含至少一種基質(zhì)形成劑和使個(gè)體對(duì)至少一種過(guò)敏原脫敏的有效劑量，所述方法包括如下步驟a)制備含所述至少一種過(guò)敏原和至少一種基質(zhì)形成劑的水溶液，b)將溶液引入模具的一個(gè)或多個(gè)凹陷內(nèi)，c)采用貯存溫度和室壓力的標(biāo)準(zhǔn)條件對(duì)裝填的片板進(jìn)行冷凍和冷凍干燥以在每個(gè)凹陷中獲得所述固體劑型。
在另一個(gè)實(shí)施方案中提供了制備適于口腔粘膜給藥、具有低脆性的快速分散非壓制固體穩(wěn)定劑型的方法，該劑型包含至少一種基質(zhì)形成劑和使個(gè)體對(duì)至少一種過(guò)敏原脫敏的有效劑量，所述方法包括如下步驟a)制備含所述至少一種過(guò)敏原和至少一種基質(zhì)形成劑的水溶液，b)將溶液引入層壓泡罩片板的一個(gè)或多個(gè)凹陷內(nèi)，c)采用貯存溫度和室壓力的標(biāo)準(zhǔn)條件對(duì)裝填的片板進(jìn)行冷凍和冷凍干燥以在每個(gè)凹陷中獲得所述固體劑型。
在優(yōu)選的方法實(shí)施方案中，泡罩片板是全鋁泡罩片板。在特別優(yōu)選的方法實(shí)施方案中，泡罩片板是多層全鋁的泡罩片板。
在另一個(gè)實(shí)施方案中提供了獲得包含適于口腔粘膜給藥的快速分散非壓制固體穩(wěn)定劑型的藥物產(chǎn)品的方法，該劑型包含至少一種基質(zhì)形成劑和使個(gè)體對(duì)至少一種過(guò)敏原脫敏的有效劑量，所述劑型具有低脆性，該方法包括1)制備穩(wěn)定的快速分散非壓制固體劑型，2)采用包括下列步驟的測(cè)定法測(cè)定所述劑型的脆性，a)將各自包含固體劑型的各個(gè)密封泡罩置于適合脆性測(cè)定的裝置中；b)以適當(dāng)?shù)乃俣纫苿?dòng)包含固體劑型的密封泡罩持續(xù)恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間；c)取出包含固體劑型的密封泡罩；d)打開(kāi)泡罩并將固體劑型和任何殘余物置于容器中；e)從容器中取出固體劑型單位，將任何松散的殘余物留在所述容器中；f)對(duì)所述殘余物進(jìn)行過(guò)敏原特異性測(cè)定，測(cè)定所述殘余物中至少一種主要過(guò)敏原的主要過(guò)敏原含量；和g)計(jì)算所述殘余物中至少所述主要過(guò)敏原占固體劑型單位的總主要過(guò)敏原含量的百分比。
檢測(cè)劑型是否達(dá)到低脆性的要求，和3)重復(fù)1)和2)直到達(dá)到對(duì)劑型的要求口腔粘膜免疫治療可以被視為誘導(dǎo)耐受和誘導(dǎo)粘膜免疫的方法?？谇徽衬じ缓瑯?shù)突細(xì)胞，其有著很強(qiáng)的抗原呈遞潛能。樹(shù)突細(xì)胞被認(rèn)為可加工過(guò)敏原并隨后遷移到局部淋巴結(jié)，在其中它們將過(guò)敏原衍生的肽呈遞給過(guò)敏原特異性T細(xì)胞。在舌下免疫治療過(guò)程中，這種樹(shù)突細(xì)胞-T細(xì)胞相互作用被認(rèn)為可誘導(dǎo)具有調(diào)節(jié)潛能的T細(xì)胞或增加過(guò)敏原特異性Th1細(xì)胞對(duì)過(guò)敏原特異性Th2細(xì)胞的比例。在過(guò)敏原接種過(guò)程中監(jiān)測(cè)的多種免疫學(xué)參數(shù)，單獨(dú)或組合，可以作為治療作用或療效的合適標(biāo)志。這些包括全身和粘膜抗體應(yīng)答，例如特異性IgA，IgG和IgE抗體；在血液或粘膜分泌物中的細(xì)胞因子水平例如INFγ，IL-2，IL-4，IL-5，IL-10，IL-12和TNFα；激活，趨化，增殖，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，生成細(xì)胞因子以及調(diào)節(jié)T細(xì)胞，Th1細(xì)胞，TH2細(xì)胞，CD8細(xì)胞，其它T細(xì)胞亞群或B細(xì)胞或NK細(xì)胞的其它應(yīng)答，以及細(xì)胞表面標(biāo)志表達(dá)例如CD(分化簇)標(biāo)志例如CD4，CD8，CD23，CD25，CD62L，CLA，β7，CCR9，CD69，CD45RO，CCR 3，CXCR5，效應(yīng)細(xì)胞功能例如嗜堿性白細(xì)胞的總組胺含量；血液、組織和分泌物中嗜酸性白細(xì)胞、嗜堿性白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞，單核細(xì)胞的數(shù)目；嗜酸性細(xì)胞、嗜堿性白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞介質(zhì)釋放，細(xì)胞因子產(chǎn)生，激活，趨化，增殖，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及其它應(yīng)答。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的疫苗的特征是可以發(fā)現(xiàn)一種或多種以下免疫學(xué)改變?cè)黾拥倪^(guò)敏原特異性IgG應(yīng)答，增加的過(guò)敏原特異性IgA應(yīng)答，減少的過(guò)敏原特異性IgE應(yīng)答，極少的局部副作用；嗜酸性白細(xì)胞，嗜堿性白細(xì)胞，淋巴細(xì)胞和/或單核細(xì)胞的過(guò)敏原特異性效應(yīng)細(xì)胞應(yīng)答減少；誘導(dǎo)具有調(diào)節(jié)潛能的T細(xì)胞，過(guò)敏原特異性Th1細(xì)胞相對(duì)于過(guò)敏原特異性Th2細(xì)胞的比例增大，誘導(dǎo)其它具有調(diào)節(jié)潛能的細(xì)胞，減少過(guò)敏原特異性Th2細(xì)胞應(yīng)答。
過(guò)敏癥也是在動(dòng)物特別是馴養(yǎng)動(dòng)物和陪伴寵物中已知的疾病。本領(lǐng)域已知它們對(duì)于多種過(guò)敏原來(lái)源包括草，屋塵螨和寄生蟲(chóng)會(huì)產(chǎn)生過(guò)敏癥。已知食血即吸血昆蟲(chóng)侵染可導(dǎo)致稱(chēng)為蚤變應(yīng)性皮炎(FAD)的超敏反應(yīng)。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，動(dòng)物疫苗的過(guò)敏原包括源自或轉(zhuǎn)移自寄生蟲(chóng)例如體外寄生蟲(chóng)(例如蚤，蜱，蚊，蠅)的過(guò)敏原，寄生蠕蟲(chóng)毒液(象犬惡絲蟲(chóng)例如惡絲蟲(chóng)屬或盤(pán)尾絲蟲(chóng)病例如盤(pán)尾絲蟲(chóng))和屋塵螨。更優(yōu)選的是唾液過(guò)敏原，來(lái)自蚤，象櫛頭蚤屬例如犬屬櫛頭蚤和貓屬櫛頭蚤，硬蜱如硬蜱屬，花蜱，軟蜱如鈍緣蜱屬，和來(lái)自蠓如庫(kù)蠓屬。
實(shí)施例縮略詞API活性蛋白質(zhì)成分ELISA酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定DDT二硫蘇糖醇HRP辣根過(guò)氧化物酶
LIAMagic Lite特異性IgE測(cè)定LITE-試劑發(fā)光標(biāo)記的抗IgEPMP順磁顆粒SDS-PAGE十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳TMB四甲基聯(lián)苯胺實(shí)施例1.含梯牧草(Phleum pratense)花粉提取物和魚(yú)明膠的過(guò)敏原疫苗組成表1

草提取物按照Ipsen和Lwensten(1983)Jour.Allergy.Clin.Immunol.722，150-159頁(yè)所述的方法制備草花粉提取物。簡(jiǎn)言之，在5℃采用碳酸氫銨提取草花粉20小時(shí)。通過(guò)離心除去顆粒物質(zhì)，用水透析上清(3次)，凍干并冷藏直至重構(gòu)。
固體劑量制備工藝1、將甘露醇加入一等份凈化水(不少于總批次要求的50％)并使之溶解。
2、加入明膠到甘露醇溶液，用磁力攪拌器攪拌溶液直至明膠完全溶解3、將第二等份凈化水(不超過(guò)總批次要求的35％)用于在小瓶中重構(gòu)過(guò)敏原提取物。把重構(gòu)的過(guò)敏原提取物加入到甘露醇-明膠溶液。
4、采用新鮮制備的氫氧化鈉溶液(3％W/W)調(diào)節(jié)整個(gè)制劑的pH到pH7.5。
5、計(jì)算完成制劑所需要的凈化水附加量并轉(zhuǎn)移到整個(gè)混合物中。
6、將溶液定量配料預(yù)成型的泡罩式包裝中。在室溫條件下定量配料溶液。
7、定量配料后，使填滿(mǎn)的泡罩包裝通過(guò)液氮冷凍管。在冷凍干燥前，所有冷凍產(chǎn)物立刻置于冷凍保藏。采用保藏溫度和室壓力的標(biāo)準(zhǔn)條件冷凍干燥各個(gè)單位。
8、用蓋箔密封凍干的單位并最終包裝成袋。
固體劑型平均重18mg且平均直徑11mm。
分析方法簡(jiǎn)述鑒定(ID)，蛋白質(zhì)譜按廠家說(shuō)明書(shū)以Novex Mini Cell XcellII系統(tǒng)(Invitrogen)通過(guò)SDS-PAGE確定蛋白質(zhì)譜。簡(jiǎn)言之，用樣品緩沖液稀釋樣品，加入還原劑(0.5M DDT)，并在70℃保持10分鐘并使之冷卻5分鐘。將樣品、內(nèi)部參照和標(biāo)準(zhǔn)低范圍大小標(biāo)志(BIO-RAD)/孔加到NuPAGE 4-12％Bis-Tris梯度凝膠上。以200V進(jìn)行電泳約35分鐘。隨后凝膠用銀染色。蛋白質(zhì)模式應(yīng)當(dāng)類(lèi)似于內(nèi)部參照。
肉眼檢查所有單位經(jīng)肉眼檢查，例如顏色，形狀，不規(guī)則度和缺損，以確?？山邮艿耐庥^。
崩解如歐洲藥典(第三版)或現(xiàn)行的USP所述進(jìn)行測(cè)試。
水含量采用Karl Fischer滴定原理測(cè)定殘余水。該方法基于給定量的I2會(huì)導(dǎo)致等量H2O轉(zhuǎn)化的原理，定量測(cè)定樣品中的水含量。
簡(jiǎn)言之，使用Karl Fisher滴定器，按照產(chǎn)品說(shuō)明，測(cè)定1-3個(gè)固體劑型/小瓶，一式三份，一起的還有盲樣品(4/運(yùn)行)和KF標(biāo)準(zhǔn)樣品，參見(jiàn)實(shí)施例10。
總過(guò)敏原活性采用為競(jìng)爭(zhēng)性免疫測(cè)定法的LIA(在Eiken等人，Allergy 1992，47495-497中所描述的)進(jìn)行測(cè)試。將結(jié)合到順磁顆粒(PMP)(ADVIA Centaur PMP，ALK-Abello A/S，Denmark)的100μl抗人IgE單克隆抗體洗三次，加入100μl含有特異性梯牧草IgE抗體的患者血清混合物并于2-8℃在振蕩器上溫育2小時(shí)，由此特異性IgE結(jié)合PMP。采用明膠緩沖液洗滌PMP三次以除去IgG抗體。將10個(gè)固體劑型溶于明膠緩沖液，制備每片625SQ-Units或1250SQ-Units的稀釋物。應(yīng)用樣品或已知含量的生物素化梯牧草API的參照，并于2-8℃振蕩溫育過(guò)夜。樣品和生物素化API將競(jìng)爭(zhēng)IgE結(jié)合位點(diǎn)，當(dāng)樣品中的過(guò)敏原濃度升高時(shí)，結(jié)合的生物素化API的量將降低。溫育后，樣品在明膠緩沖液中洗三次，應(yīng)用LITE-試劑，例如鏈霉抗生物素偶聯(lián)的吖啶酯化學(xué)發(fā)光化合物(ADVIA Centaur LiteReagents，ALK-Abello A/S)。樣品于2-8℃在振蕩器上溫育2小時(shí)，在明膠緩沖液中洗3次并在發(fā)光計(jì)上讀數(shù)。反應(yīng)與樣品中過(guò)敏原的濃度反相關(guān)。
主要過(guò)敏原含量根據(jù)Obispo等人，Allergy，1997，52，806-813頁(yè)，采用ELISA技術(shù)進(jìn)行測(cè)試。
ELISA法測(cè)定梯牧草主要過(guò)敏原5(Phlp5)的濃度。將與Phlp5分子上不同表位反應(yīng)的兩種單克隆抗體(ALK-Abello A/S，DK)于4℃包被微量滴定板過(guò)夜。洗滌后(0.1M PBS，0.05％Tween-20的洗滌緩沖液洗滌4次)并用封閉緩沖液(2％酪蛋白緩沖液)封閉滴定板，施加樣品/參照，其隨后結(jié)合抗體。再次洗滌后(用洗滌緩沖液洗滌4次)，將針對(duì)梯牧草抗原的生物素化兔多克隆抗體(ALK-Abello A/S，DK)加到孔中并使之反應(yīng)。
在用洗滌緩沖液洗滌4次后，向孔中施加與HRP(辣根過(guò)氧化物酶)(DAKO，Denmark)偶聯(lián)的鏈霉抗生物素并使之在室溫反應(yīng)1小時(shí)(振蕩)。采用洗滌緩沖液洗滌4次后，加入HRP酶的底物(TMB，KEMEN TEC)并使之反應(yīng)20分鐘，然后用0.5N硫酸停止反應(yīng)。在450nm用分光光度計(jì)例如Multilable計(jì)數(shù)器Victor2測(cè)定產(chǎn)生的顏色。
脆性使用下列方法測(cè)定快速分散劑型的脆性。
含10個(gè)泡罩、每個(gè)泡罩含一個(gè)固體劑型的密封泡罩片板被切分為10個(gè)單獨(dú)的泡罩，每個(gè)泡罩置于如歐洲藥典第三版V.2.9.7所述的適于脆性測(cè)定的一件裝置中，劑型單位以25±1rpm旋轉(zhuǎn)100轉(zhuǎn)。將各個(gè)泡罩取出，打開(kāi)，并將固體劑型轉(zhuǎn)移到一個(gè)適宜的容器中。然后從容器中取出固體劑型，在所述容器中留下任何松散的殘余物。進(jìn)行免疫化學(xué)的過(guò)敏原特異性測(cè)定(ELISA)以檢測(cè)殘余物中過(guò)敏原的含量的量(參見(jiàn)上文)。
穩(wěn)定性結(jié)果表2

表3

表4


*僅3個(gè)劑型的平均值實(shí)施例2.含梯牧草花粉提取物和淀粉的過(guò)敏原疫苗組成表5

制備工藝與實(shí)施例1相同，加入預(yù)糊化淀粉代替明膠(魚(yú)來(lái)源)。固體劑型平均重19mg和平均直徑11mm。
分析方法簡(jiǎn)述與實(shí)施例1相同穩(wěn)定性結(jié)果表6

表7


表8

實(shí)施例3.含草提取物和魚(yú)明膠的過(guò)敏原疫苗表9

制備工藝與實(shí)施例1相同固體劑型平均重30mg，平均直徑12mm。
分析方法簡(jiǎn)述除未測(cè)定脆性和穩(wěn)定性以外，與實(shí)施例1相同。
分析結(jié)果表10

該結(jié)果提供了含過(guò)敏原的固體劑型的實(shí)施方案，它在由6.5％魚(yú)明膠和5.5％甘露醇組成的基質(zhì)形成劑中含三種不同劑量的草過(guò)敏原提取物。在制備后劑型中的過(guò)敏原含量和過(guò)敏原活性在可接受的限度內(nèi)(參見(jiàn)下面)。此外，結(jié)果還表明所有劑型的水含量都在4-7％的優(yōu)選范圍內(nèi)。
結(jié)果從實(shí)施例1，2和3可以看出，有可能制備瞬間崩解的快速分散固體過(guò)敏原疫苗劑型。發(fā)現(xiàn)提取物總含量的損失是可以接受的，即使肉眼檢查在一些泡罩式包裝中檢測(cè)到殘余物(主要是含淀粉基質(zhì))，殘余物的量即過(guò)敏原含量損失在可接受的限度之內(nèi)，即少于0.5μg提取物。因此，制備含過(guò)敏原的低脆性的非壓制快速分散固體劑型是有可能的。
穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明制劑在室溫下以及在提高的溫度和濕度下保存9個(gè)月是穩(wěn)定的。過(guò)敏原含量和總過(guò)敏原活性保持不變(在測(cè)定變異內(nèi)并符合歐洲藥典第三版過(guò)敏原產(chǎn)品專(zhuān)論；總過(guò)敏原活性為理論值的50-200％，主要過(guò)敏原含量為理論值的65-135％)。
所有制備的批次經(jīng)過(guò)肉眼檢查并發(fā)現(xiàn)其在可接受的限度之內(nèi)。
實(shí)施例4過(guò)敏原疫苗組合物制備了含多種不同比例基質(zhì)形成劑的固體過(guò)敏原疫苗劑型。
表11在不同包裝中所制備的含75,000SQ-U梯牧草草花粉提取物的固體劑型

在具有如前所述12mm單位直徑的泡罩式包裝中制備了所有劑型。所有劑型均快速地崩解，而且正如可見(jiàn)外觀，抗張強(qiáng)度和破碎最大負(fù)荷所評(píng)估的那樣是堅(jiān)固的。
表12在魚(yú)明膠和甘露醇中含75000SQ-U的梯牧草草花粉提取物的固體劑型

在具有如前所述12mm單位直徑的泡罩式包裝中制備了所有劑型。
所有劑型均快速地崩解，而且正如可見(jiàn)外觀和破碎最大負(fù)荷所評(píng)估的那樣是堅(jiān)固的。
實(shí)施例5均一性對(duì)按照實(shí)施例1所述的組成和制備的劑型測(cè)試過(guò)敏原含量的均一性。分別對(duì)含25000和125000SQ-Units的劑型，通過(guò)如實(shí)施例1所述的ELISA測(cè)定法，以草花粉梯牧草p5效價(jià)的均一性測(cè)定過(guò)敏原含量。如表13和14所示比較泡罩式包裝中10個(gè)個(gè)體單位。
表13.25000SQ-Unit劑型的含量均一性。

表14.125,000SQ-Unit劑型的含量均一性

所有變異均在可接受的限度之內(nèi)，發(fā)現(xiàn)過(guò)敏原含量良好的均一性。
實(shí)施例6.對(duì)狗施用梯牧草草花粉疫苗按性別將狗平均分配到每個(gè)研究組中并按照表15定量給藥表15

對(duì)狗舌下給藥如表15所示的劑量。將劑型置于舌下，使狗嘴保持閉合以使劑型溶解。連續(xù)4周的時(shí)間對(duì)動(dòng)物每天給藥一次。在治療期完成后抽取每組中所有狗的血樣。安慰劑組和高劑量組的各4條狗繼續(xù)4周的恢復(fù)期，之后抽取進(jìn)一步的血樣。
方法如下測(cè)定血清或血漿中的梯牧草(Phlp)特異性IgG在4C以10μl/ml Phlp提取物包被ELISA平板(Costar)過(guò)夜。將平板洗4次，每?jī)纱沃g浸1分鐘，并在室溫下用2％酪蛋白緩沖液封閉非特異性結(jié)合1小時(shí)。在聚丙烯平板中稀釋各份血清或血漿樣品，轉(zhuǎn)移到ELISA平板并在室溫下溫育2小時(shí)。洗滌后，加入HRP標(biāo)記的抗狗IgG(ICN)到ELISA平板并在室溫下溫育1小時(shí)。再次洗滌后，加入TMB到ELISA平板，加蓋并在室溫下溫育20分鐘。采用0.5M硫酸終止反應(yīng)。使用分光光度計(jì)于450nm測(cè)定吸光度(OD)。
比較三組狗按1∶200稀釋的OD值安慰劑，25000SQ/劑和500000SQ/劑。采用Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)來(lái)計(jì)算三組間的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，該檢驗(yàn)是比較兩個(gè)非配對(duì)組的非參數(shù)檢驗(yàn)。接受500000SQ單位的狗具有比25000和安慰劑都更高的平均值，表明特異性抗體應(yīng)答。
結(jié)果Mann-Whitney檢驗(yàn)的P值如表16所示。
表16

P-水平≤0.05＝95％確定性的顯著。
在安慰劑與500,000SQ-U/劑組之間有清楚的顯著性差異，說(shuō)明500,000SQ-U/劑舌下治療4周產(chǎn)生更高的體液特異性IgG水平。在安慰劑與25,000SQ-U/劑組之間有交界性的顯著性差異，也表明以25,000SQ-U/劑治療產(chǎn)生體液特異性IgG水平，盡管較以500000SQ-U/劑治療要弱。
實(shí)施例7.梯牧草草花粉疫苗對(duì)過(guò)敏者的給藥過(guò)敏癥患者，男性及女性，年齡在18-65歲，診斷為草花粉過(guò)敏癥，給予舌下劑量為一，二或三個(gè)單劑和/或?yàn)槎鄤┑暮莼ǚ厶崛∥锏墓腆w劑型(按照實(shí)施例1)，采用設(shè)計(jì)為隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)。
以進(jìn)展的單劑評(píng)估安全性/耐受性。使用安慰劑和活性片劑(直徑12mm，干重約18mg)的組合以提供所需劑量，按劑量遞增方式逐步給藥單劑的安慰劑、2,500、25,000、75,000、125,000和375,000SQ-U。治療了47位草花粉過(guò)敏癥患者。將劑型置于舌下并保持1分鐘，然后吞咽。服用固體劑型后5分鐘禁止進(jìn)食和飲水。觀察患者癥狀兩小時(shí)。記錄所有副作用，并在每次服藥后患者在視覺(jué)相似量表上記錄耐受性。發(fā)現(xiàn)含所述劑量的劑型被很好地耐受，高至并包括125,000SQ-U，不良事件在嚴(yán)重程度方面主要是輕微的，并限于口腔和咽喉的“癢”現(xiàn)象。在安慰劑組也報(bào)告有不良事件。例如，隨增加的劑量，更頻繁地報(bào)道“口癢”，不良事件的進(jìn)展與進(jìn)展的劑量相關(guān)。
更進(jìn)一步地，對(duì)三個(gè)所選劑量2,500、25,000和75,000SQ-U以及安慰劑測(cè)定重復(fù)給藥的安全性/耐受性。47位草花粉過(guò)敏癥患者被分為大小相當(dāng)?shù)乃慕M，接受每日舌下劑量達(dá)8周時(shí)間。3個(gè)含安慰劑、2,500和/或25,000SQ-U的片劑(直徑12mm，干重約18mg)的組合被用于得到所需劑量。在患者日志中記錄不良事件并收集癥狀。在所有三個(gè)積極治療組中，發(fā)現(xiàn)劑型中所含的劑量被很好地耐受。隨劑量增加，更頻繁地報(bào)告不良事件和癥狀。
因此，所測(cè)試的固體劑型以遞增劑量和單一的重復(fù)劑量治療對(duì)于臨床應(yīng)用均是切實(shí)可行的。
實(shí)施例8.含梯牧草草花粉提取物和魚(yú)明膠的過(guò)敏原疫苗根據(jù)實(shí)施例1表1所述并按照實(shí)施例1制備的固體劑型在25℃/60％相對(duì)濕度下貯藏12個(gè)月，通過(guò)肉眼檢查，崩解，水含量，質(zhì)量均一性，鑒定(蛋白質(zhì)譜)，主要過(guò)敏原含量和總過(guò)敏原活性的測(cè)定而進(jìn)行評(píng)價(jià)。如實(shí)施例1所述進(jìn)行所有測(cè)試。除非另有說(shuō)明，顯示對(duì)一組10個(gè)片劑一式兩份測(cè)定的平均值。
表17


肉眼檢查在研究過(guò)程中片劑外觀無(wú)變化。
崩解在研究過(guò)程中崩解時(shí)間無(wú)顯著變化。所有試驗(yàn)樣品均立即崩解。
質(zhì)量均一性在研究過(guò)程中質(zhì)量均一性無(wú)明顯變化(對(duì)20片的評(píng)價(jià))。
水含量在研究過(guò)程中水含量無(wú)明顯變化。
鑒定，SDS-page在研究過(guò)程中蛋白質(zhì)譜無(wú)顯著變化；在所有測(cè)試時(shí)間樣品均類(lèi)似于參照。
總過(guò)敏原活性經(jīng)測(cè)定，片劑的總過(guò)敏原活性無(wú)顯著損失(12個(gè)月時(shí)，對(duì)于不同強(qiáng)度，變化為理論含量的105％-119％，數(shù)值在所進(jìn)行測(cè)試的偏差之內(nèi))。
主要過(guò)敏原含量經(jīng)測(cè)定，通過(guò)主要過(guò)敏原含量測(cè)定的片劑過(guò)敏原含量無(wú)明顯損失(貯藏12個(gè)月時(shí)，對(duì)于不同強(qiáng)度，變化為理論含量的99％-104％，數(shù)值在所進(jìn)行測(cè)試的偏差之內(nèi))。
實(shí)施例9.含梯牧草草花粉提取物和魚(yú)明膠的過(guò)敏原疫苗組成如實(shí)施例1表1所述按照實(shí)施例1制備的固體劑型在25℃/60％相對(duì)濕度下貯藏18個(gè)月，通過(guò)肉眼檢查劑型即片劑和通過(guò)測(cè)定崩解時(shí)間，水含量，質(zhì)量均一性，鑒定(蛋白質(zhì)譜)，主要過(guò)敏原含量和總過(guò)敏原活性而進(jìn)行評(píng)價(jià)。如實(shí)施例1所述進(jìn)行所有測(cè)試。除非另有說(shuō)明，顯示對(duì)一組10個(gè)片劑一式兩份測(cè)定的平均值。
表18

Mth＝月，N/A＝未分析對(duì)于含25,000SQ-Unit/固體劑型的固體劑型，僅進(jìn)行ID分析。與0月相比，貯藏18個(gè)月后發(fā)現(xiàn)類(lèi)似的ID模式(數(shù)據(jù)未顯示)。
在25℃/60％相對(duì)濕度下貯藏18個(gè)月以后，發(fā)現(xiàn)所述固體劑型是穩(wěn)定的，即過(guò)敏原含量和總過(guò)敏原活性保持不變(在測(cè)定變異內(nèi)并符合歐洲藥典第三版過(guò)敏原產(chǎn)品專(zhuān)論；總過(guò)敏原活性為理論值的50-200％，主要過(guò)敏原含量為理論值的65-135％)。此外，在研究期間對(duì)于所有測(cè)試的過(guò)敏原劑量，固體劑型的外觀沒(méi)有變化。另外，在研究期間，測(cè)試的劑型的質(zhì)量均一性沒(méi)有變化。至于水含量，沒(méi)有明顯變化并在優(yōu)選范圍4-7％之內(nèi)。
實(shí)施例10.含梯牧草草花粉提取物和魚(yú)明膠的過(guò)敏原疫苗固體劑型的組成如實(shí)施例1的表9中所示。
根據(jù)實(shí)施例1制備固體劑型并使之經(jīng)受穩(wěn)定性試驗(yàn)。
根據(jù)實(shí)施例1進(jìn)行所有試驗(yàn)。
穩(wěn)定性結(jié)果表19

表20

表21

n.m.＝未測(cè)定通過(guò)對(duì)劑型(即片劑)的肉眼檢查以及通過(guò)測(cè)定崩解時(shí)限，水含量，質(zhì)量均一性，鑒定(蛋白質(zhì)譜)，主要過(guò)敏原含量和總過(guò)敏原活性(沒(méi)有顯示所有數(shù)據(jù))判定劑型質(zhì)量。
在25℃/60％相對(duì)濕度和40℃/75％相對(duì)濕度下貯藏6個(gè)月以后，發(fā)現(xiàn)所有劑量的固體劑型都是穩(wěn)定的，即過(guò)敏原含量和總過(guò)敏原活性保持不變(在測(cè)定變異內(nèi)并根據(jù)EMEA第三版過(guò)敏原產(chǎn)品專(zhuān)論；總過(guò)敏原活性為理論值的50-200％，主要過(guò)敏原含量為理論值的65-135％)。此外，在研究期間，對(duì)于所有測(cè)試的過(guò)敏原劑量，固體劑型的外觀沒(méi)有變化。另外，在研究期間所測(cè)試的劑型的質(zhì)量均一性沒(méi)有變化。至于水含量，在研究期間沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯變化。盡管所有測(cè)試樣品都在優(yōu)選范圍4-7％之內(nèi)，觀察到所有劑量在40℃/75％相對(duì)濕度下貯藏過(guò)程中水含量有略微增加的趨勢(shì)。
實(shí)施例11.在含梯牧草草花粉提取物和魚(yú)明膠的過(guò)敏原劑型中測(cè)定水含量和水分活性組成表22

根據(jù)實(shí)施例1制備固體劑型用Rotronic Hygroskop BT-RS1(Rotronic ag，瑞士)測(cè)定各種固體劑型的水分活性。每次測(cè)定使用10個(gè)片劑。穩(wěn)定的讀出信號(hào)表明達(dá)到了平衡，并采用下列關(guān)系式把相對(duì)濕度隨后換算為水分活性。
aw＝Pw/＝RHequ/100其中aw是樣品的水分活性，Pw是樣品上的水蒸氣分壓，Pxw是純水上的水蒸氣壓力，而RHequ(ERH，相對(duì)濕度平衡)是樣品的相對(duì)濕度。
采用帶有774Oven樣品處理器的756 Karl Fischer庫(kù)侖計(jì)((Metrohm，Herisau，瑞士)測(cè)定片劑的水含量。將1-3個(gè)片劑置于玻璃小瓶?jī)?nèi)，并用PTFE包被的帽(Metrohm，Herisau，瑞士)密封。然后將樣品小瓶放置在774Oven樣品處理器((Metrohm，Herisau，瑞士)中，樣品中存在的任何水分在130C的溫度下蒸發(fā)。蒸發(fā)的水分通過(guò)氮?dú)獗晦D(zhuǎn)移到含Hydranal-Coulomat Oven試劑(Riedel-de-Haen)的反應(yīng)室，隨后根據(jù)產(chǎn)品說(shuō)明通過(guò)Karl Fischer滴定進(jìn)行對(duì)釋放的水量的定量。結(jié)果見(jiàn)表24。
表23.含梯牧草草花粉提取物和魚(yú)明膠的多種過(guò)敏原劑型的水分活性和水含量

SD＝標(biāo)準(zhǔn)偏差盡管某些的水含量在5％以上，所有固體劑型的平均水分活性在0.41-0.46之間。
實(shí)施例12含梯牧草花粉提取物的過(guò)敏原疫苗組成表24

除采用來(lái)自加拿大Norland的魚(yú)明膠以外，如實(shí)施例1所述制備制劑。固體劑型平均直徑13mm。
表25

該結(jié)果提供了含過(guò)敏原的固體劑型的又一個(gè)實(shí)施方案，它在由6.0％魚(yú)明膠和5.08％甘露醇組成的基質(zhì)形成劑中包含兩種不同劑量的草過(guò)敏原提取物。按照實(shí)施例1所述方法采用脆性試驗(yàn)測(cè)試所述劑型。結(jié)果顯示，在作為過(guò)敏原釋放而檢測(cè)的脆性方面，所述制劑是穩(wěn)定的。
權(quán)利要求
1.適于施用過(guò)敏原的藥物產(chǎn)品，其包含適于口腔粘膜給藥的快速分散、非壓制固體劑型，該劑型包括(a)由至少一種基質(zhì)形成劑形成的基質(zhì)，和(b)有效劑量的過(guò)敏原，以使個(gè)體對(duì)所述過(guò)敏原脫敏，其中，(c)在25℃和60％的相對(duì)濕度下保持3個(gè)月后，所述劑型中過(guò)敏原含量損失低于最初過(guò)敏原含量的50％，和(d)在經(jīng)受脆性測(cè)試時(shí)，所述固體劑型的過(guò)敏原含量損失低于大約0.5μg過(guò)敏原提取物或低于約0.05μg主要過(guò)敏原。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物產(chǎn)品，其中以歐洲藥典2.9.7所述的脆性測(cè)試測(cè)定脆性。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物產(chǎn)品，其中在包括以下步驟的脆性測(cè)試中測(cè)定脆性a)將各自包含固體劑型的各個(gè)密封泡罩置于適合脆性測(cè)定的裝置中；b)以適當(dāng)?shù)乃俣纫苿?dòng)包含固體劑型的密封泡罩持續(xù)恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間；c)取出包含固體劑型的密封泡罩；d)打開(kāi)泡罩并將固體劑型和任何殘余物置于容器中；e)從容器中取出固體劑型，將任何松散的殘余物留在所述容器中；f)對(duì)所述殘余物進(jìn)行過(guò)敏原特異性測(cè)定，測(cè)定所述殘余物中的過(guò)敏原含量；和任選地計(jì)算在所述殘余物中的過(guò)敏原含量占所述固體劑型單位的總過(guò)敏原含量的百分比。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物產(chǎn)品，其中(a)使用1-100個(gè)含固體劑型的泡罩，(b)使用如歐洲藥典2.9.7所述的脆性測(cè)定裝置，(c)固體劑型以25±1rpm旋轉(zhuǎn)100轉(zhuǎn)，和(d)過(guò)敏原特異性測(cè)定是免疫化學(xué)過(guò)敏原特異性測(cè)定。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的藥物產(chǎn)品，其中過(guò)敏原特異性測(cè)定是酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的藥物產(chǎn)品，包含約2.5μg到約3.75mg過(guò)敏原提取物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物產(chǎn)品，包含約2.5μg到約2.5mg過(guò)敏原提取物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物產(chǎn)品，包含約25μg到約2.5mg過(guò)敏原提取物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物產(chǎn)品，包含約25μg到約1.25mg過(guò)敏原提取物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物產(chǎn)品，包含約25μg到約1mg過(guò)敏原提取物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物產(chǎn)品，包含約25μg到約750μg過(guò)敏原提取物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的藥物產(chǎn)品，包含約0.25μg到約0.25mg主要過(guò)敏原。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物產(chǎn)品，包含約2.5μg到約0.25mg主要過(guò)敏原。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物產(chǎn)品，包含約2.5μg到約0.125mg主要過(guò)敏原。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物產(chǎn)品，包含約2.5μg到約0.1mg主要過(guò)敏原。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物產(chǎn)品，包含約2.5μg到約75μg主要過(guò)敏原。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的藥物產(chǎn)品，含有約65到約15,000BAU的劑量。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物產(chǎn)品，含有約650到約15,000BAU的劑量。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物產(chǎn)品，含有約650到約6,000BAU的劑量。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物產(chǎn)品，含有約650到約4,700BAU的劑量。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的藥物產(chǎn)品，含有約650到約3,500BAU的劑量。
22.根據(jù)權(quán)利要求17-21任一項(xiàng)所述的藥物產(chǎn)品，其中所述過(guò)敏原是草花粉過(guò)敏原。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-22任一項(xiàng)所述的藥物產(chǎn)品，其中在25℃和60％相對(duì)濕度保存3個(gè)月后過(guò)敏原含量損失少于最初含量的約30％。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的藥物產(chǎn)品，其中在25℃和60％相對(duì)濕度保存3個(gè)月后過(guò)敏原含量損失少于最初含量的約20％。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的藥物產(chǎn)品，其中在25℃和60％相對(duì)濕度保存3個(gè)月后過(guò)敏原含量損失少于最初含量的約15％。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的藥物產(chǎn)品，其中在25℃和60％相對(duì)濕度保存3個(gè)月后過(guò)敏原含量損失少于最初含量的約10％。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的藥物產(chǎn)品，其中在25℃和60％相對(duì)濕度保存3個(gè)月后過(guò)敏原含量損失少于最初含量的約5％。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物產(chǎn)品，其中在25℃和60％相對(duì)濕度保存3個(gè)月后過(guò)敏原含量損失少于最初含量的約2％。
29.根據(jù)權(quán)利要求1-28任一項(xiàng)所述的藥物產(chǎn)品，其中每個(gè)固體劑型的損失少于約0.25μg過(guò)敏原提取物。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的藥物產(chǎn)品，其中每個(gè)固體劑型的損失少于約0.15μg過(guò)敏原提取物。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的藥物產(chǎn)品，其中每個(gè)固體劑型的損失少于約0.075μg過(guò)敏原提取物。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的藥物產(chǎn)品，其中每個(gè)固體劑型的損失少于約0.025μg過(guò)敏原提取物。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的藥物產(chǎn)品，其中每個(gè)固體劑型的損失少于約0.01μg過(guò)敏原提取物。
34.根據(jù)權(quán)利要求1-28任一項(xiàng)所述的藥物產(chǎn)品，其中每個(gè)固體劑型的損失少于約0.025μg主要過(guò)敏原。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的藥物產(chǎn)品，其中每個(gè)固體劑型的損失少于約0.015μg主要過(guò)敏原。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的藥物產(chǎn)品，其中每個(gè)固體劑型的損失少于約0.0075μg主要過(guò)敏原。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的藥物產(chǎn)品，其中每個(gè)固體劑型的損失少于約0.0025μg主要過(guò)敏原。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的藥物產(chǎn)品，其中每個(gè)固體劑型的損失少于約0.001μg主要過(guò)敏原。
39.根據(jù)權(quán)利要求1-38任一項(xiàng)所述的藥物產(chǎn)品，其中通過(guò)升華包含所述過(guò)敏原和至少一種基質(zhì)形成劑的溶液而形成基質(zhì)。
40.根據(jù)權(quán)利要求1-39任一項(xiàng)所述的藥物產(chǎn)品，其中劑型的水含量在約2重量％和約8重量％之間。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的藥物產(chǎn)品，其中劑型的水含量在約4重量％和約7重量％之間。
42.根據(jù)權(quán)利要求1-41任一項(xiàng)所述的藥物產(chǎn)品，其中一種基質(zhì)形成劑是明膠。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的藥物產(chǎn)品，其中所述明膠包括魚(yú)明膠。
44.根據(jù)權(quán)利要求42或43所述的藥物產(chǎn)品，其中另一基質(zhì)形成劑是甘露醇。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的藥物產(chǎn)品，其中魚(yú)明膠與甘露醇的比例從約2∶20到約20∶1。
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的藥物產(chǎn)品，其中魚(yú)明膠與甘露醇的比例從約2∶10到約10∶1。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的藥物產(chǎn)品，其中魚(yú)明膠與甘露醇的比例從約3∶5.5到約6.5∶3。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的藥物產(chǎn)品，其中魚(yú)明膠與甘露醇的比例是4∶3。
49.根據(jù)權(quán)利要求47所述的藥物產(chǎn)品，其中魚(yú)明膠與甘露醇的比例是6.5∶5.5.。
50.根據(jù)權(quán)利要求47所述的藥物產(chǎn)品，其中魚(yú)明膠與甘露醇的比例是6.0∶5.08。
51.根據(jù)權(quán)利要求44-50任一項(xiàng)所述的藥物產(chǎn)品，其中基質(zhì)由包含約2-約10％ W/W魚(yú)明膠和約1-約10％ W/W甘露醇的溶液形成。
52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的藥物產(chǎn)品，其中所述溶液包含約3-約6.5％ W/W魚(yú)明膠和約3-約5.5％ W/W甘露醇。
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的藥物產(chǎn)品，其中所述溶液包含約6.5％W/W魚(yú)明膠和約5.5％ W/W甘露醇。
54.根據(jù)權(quán)利要求52所述的藥物產(chǎn)品，其中所述溶液包含6.0％W/W魚(yú)明膠和5.08％ W/W甘露醇。
55.根據(jù)權(quán)利要求1-41任一項(xiàng)所述的藥物產(chǎn)品，其中一種基質(zhì)形成劑是淀粉。
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的藥物產(chǎn)品，其中另一基質(zhì)形成劑是甘露醇。
57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的藥物產(chǎn)品，其中淀粉與甘露醇的比例是從約2∶20到約20∶1。
58.根據(jù)權(quán)利要求56所述的藥物產(chǎn)品，其中淀粉與甘露醇的比例是從約2∶10到約10∶1。
59.根據(jù)權(quán)利要求56-58所述的藥物產(chǎn)品，其中所述基質(zhì)由包含3-6.5％ W/W淀粉和3-5.5％ W/W甘露醇的溶液形成。
60.根據(jù)權(quán)利要求1-59任一項(xiàng)所述的藥物產(chǎn)品，其在人唾液中在約60秒之內(nèi)崩解。
61.根據(jù)權(quán)利要求60所述的藥物產(chǎn)品，其在人唾液中在約30秒之內(nèi)崩解。
62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的藥物產(chǎn)品，其在人唾液中在約10秒之內(nèi)崩解。
63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的藥物產(chǎn)品，其在人唾液中在約5秒之內(nèi)崩解。
64.根據(jù)權(quán)利要求63所述的藥物產(chǎn)品，其在人唾液中在約2秒之內(nèi)崩解。
65.根據(jù)權(quán)利要求1-64任一項(xiàng)所述的藥物產(chǎn)品，其中過(guò)敏原選自樹(shù)花粉過(guò)敏原，草花粉過(guò)敏原，螨過(guò)敏原，昆蟲(chóng)過(guò)敏原，毒液過(guò)敏原，動(dòng)物毛發(fā)過(guò)敏原，皮屑過(guò)敏原和食物過(guò)敏原。
66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的藥物產(chǎn)品，其中過(guò)敏原為提取物，純化過(guò)敏原，修飾過(guò)敏原或重組過(guò)敏原或重組過(guò)敏原的突變體或其任何組合的形式。
67.根據(jù)權(quán)利要求65-66所述的藥物產(chǎn)品，其中過(guò)敏原是草花粉過(guò)敏原。
68.根據(jù)權(quán)利要求67所述的藥物產(chǎn)品，其中過(guò)敏原為草提取物的形式。
69.根據(jù)權(quán)利要求65-66所述的藥物產(chǎn)品，其中過(guò)敏原為塵螨過(guò)敏原。
70.根據(jù)權(quán)利要求69所述的藥物產(chǎn)品，其中過(guò)敏原為塵螨提取物的形式。
71.根據(jù)權(quán)利要求1-70任一項(xiàng)所述的藥物產(chǎn)品，包含至少兩種不同的過(guò)敏原。
72.根據(jù)權(quán)利要求1-71任一項(xiàng)所述的藥物產(chǎn)品，其中不同固體劑型之間過(guò)敏原的過(guò)敏原含量的變化在約10％之內(nèi)。
73..根據(jù)權(quán)利要求72所述的藥物產(chǎn)品，其中不同固體劑型之間過(guò)敏原含量的變化在約7％之內(nèi)。
74.根據(jù)權(quán)利要求73所述的藥物產(chǎn)品，其中不同固體劑型之間過(guò)敏原含量的變化在約5％之內(nèi)。
75.根據(jù)權(quán)利要求1-74任一項(xiàng)所述的藥物產(chǎn)品，其中固體劑型的抗張強(qiáng)度小于約1.0N/mm2。
76.根據(jù)權(quán)利要求1-75任一項(xiàng)所述的藥物產(chǎn)品，其中所述固體劑型的破碎最大負(fù)荷不小于約0.05Kgf并低于約0.9KgF。
77.根據(jù)權(quán)利要求1-76任一項(xiàng)所述的藥物產(chǎn)品，其中所述固體劑型的強(qiáng)度足以從泡罩包裝中取出而不會(huì)釋放含多于約0.5μg提取物的殘余物到環(huán)境中。
78.根據(jù)權(quán)利要求1-76所述的藥物產(chǎn)品，其中所述固體劑型的強(qiáng)度足以從泡罩包裝中取出而不會(huì)釋放含多于約0.05μg主要過(guò)敏原的殘余物到環(huán)境中。
79.根據(jù)權(quán)利要求1-76任一項(xiàng)所述的藥物產(chǎn)品，其中所述固體劑型的強(qiáng)度足以從泡罩包裝中取出而不會(huì)釋放含多于約13BAU的殘余物到環(huán)境中。
80.根據(jù)權(quán)利要求1-79任一項(xiàng)所述的藥物產(chǎn)品，其中劑型包含一種或多種賦形劑。
81.根據(jù)權(quán)利要求80所述的藥物產(chǎn)品，含有選自以下的賦形劑抗酸劑，稀釋劑，粘膜粘著劑，增強(qiáng)劑，增香劑，矯味劑，防腐劑，抗氧化劑，表面活性劑，粘性增強(qiáng)劑，著色劑，pH調(diào)節(jié)劑和甜味劑。
82.根據(jù)權(quán)利要求1-81任一項(xiàng)所述的藥物產(chǎn)品，還包含佐劑。
83.根據(jù)權(quán)利要求82所述的藥物產(chǎn)品，其中所述佐劑選自鋁鹽，無(wú)毒細(xì)菌碎片，細(xì)胞因子，霍亂毒素，霍亂毒素脫毒部分，殼聚糖，大腸桿菌的熱不穩(wěn)定片段，大腸桿菌的熱不穩(wěn)定片段脫毒部分，皂甙，脂多糖類(lèi)、胞壁酰二肽，脂質(zhì)體，免疫刺激DNA序列和丙交酯/乙交酯微粒聚合物。
84..根據(jù)權(quán)利要求1-83任一項(xiàng)所述的藥物產(chǎn)品，還包含抗過(guò)敏藥。
85.根據(jù)權(quán)利要求84所述的藥物產(chǎn)品，其中抗過(guò)敏藥是抗組胺藥。
86.多劑量容器，包含多個(gè)根據(jù)權(quán)利要求1-85任一項(xiàng)所述的固體劑型。
87.根據(jù)權(quán)利要求86所述的多劑量容器，其中所述多劑量容器是泡罩式包裝。
88.根據(jù)權(quán)利要求86所述的多劑量容器，其中所述多劑量容器是全鋁泡罩式包裝。
89.根據(jù)權(quán)利要求86所述的多劑量容器，其中所述多劑量容器是多層全鋁泡罩式包裝。
90.治療過(guò)敏癥或緩解過(guò)敏癥狀的方法，包括將權(quán)利要求1-85任一項(xiàng)所述的藥物產(chǎn)品口腔粘膜給藥。
91.制備具有低脆性的快速分散、非壓制固體穩(wěn)定劑型的方法，該劑型包含至少一種基質(zhì)形成劑并適于口腔粘膜給藥，其包含使個(gè)體對(duì)至少一種過(guò)敏原脫敏的有效劑量，該方法包括如下步驟a)制備含所述至少一種過(guò)敏原和所述至少一種基質(zhì)形成劑的水溶液，b)將溶液引入模具的一個(gè)或多個(gè)凹陷內(nèi)，c)采用貯存溫度和室壓力的標(biāo)準(zhǔn)條件對(duì)裝填的模具進(jìn)行冷凍和冷凍干燥以在每個(gè)凹陷中獲得所述固體劑型。
92.根據(jù)權(quán)利要求91所述的方法，其中步驟(b)包括將溶液引入多層層壓泡罩片的凹陷中。
93.測(cè)定權(quán)利要求1-85中所定義的固體劑型的脆性的方法，包括下列步驟a)將各自包含固體劑型的各個(gè)密封泡罩置于適合脆性測(cè)定的裝置中；b)以適當(dāng)?shù)乃俣纫苿?dòng)包含固體劑型的密封泡罩持續(xù)恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間；c)取出包含固體劑型的密封泡罩；d)打開(kāi)泡罩并將固體劑型和任何殘余物置于容器中；e)從容器中取出固體劑型，將任何松散的殘余物留在所述容器中；f)對(duì)所述殘余物進(jìn)行過(guò)敏原特異性測(cè)定，測(cè)定所述殘余物中的過(guò)敏原含量；和任選地計(jì)算所述殘余物中的過(guò)敏原含量占固體劑型單位的總過(guò)敏原含量的百分比。
94.根據(jù)權(quán)利要求93所述的方法，其中(a)使用1-100個(gè)含固體劑型的泡罩，(b)使用如歐洲藥典V.2.9.7所述的脆性測(cè)定裝置，(c)固體劑型以25±1rpm旋轉(zhuǎn)100轉(zhuǎn)，和(d)過(guò)敏原特異性測(cè)定為免疫化學(xué)過(guò)敏原特異性測(cè)定。
95.根據(jù)權(quán)利要求94所述的方法，其中免疫化學(xué)測(cè)定是酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定。
96.權(quán)利要求1-85中定義的固體劑型，其中所述固體劑型具有0.4-0.5的水分活性。
97.一種用于治療過(guò)敏癥或緩解過(guò)敏癥狀的試劑盒，包括a)在密封容器中的多個(gè)固體口服劑型，每個(gè)所述的固體口服劑型處于密封包裝中并包含有效量的適于口腔粘膜給藥的過(guò)敏原；和b)每個(gè)所述的固體劑型含相同量的過(guò)敏原。
98.根據(jù)權(quán)利要求97所述的試劑盒，還包括使用多個(gè)固體劑型的用法說(shuō)明。
99.根據(jù)權(quán)利要求97-98所述的試劑盒，其中所述劑型是快速分散劑型。
100.根據(jù)權(quán)利要求97-99所述的試劑盒，其中每個(gè)固體劑型位于多泡罩式包裝的各個(gè)單獨(dú)密封的泡罩中。
101.根據(jù)權(quán)利要求97-100所述的試劑盒，其中所述固體劑型包含明膠。
102.根據(jù)權(quán)利要求101所述的試劑盒，其中所述固體劑型還包含甘露醇。
103.根據(jù)權(quán)利要求101-102所述的試劑盒，其中所述明膠是魚(yú)明膠。
104.根據(jù)權(quán)利要求97-103所述的試劑盒，其中過(guò)敏原的有效量為約2.5μg-約3.75mg提取物/固體劑型。
105.一種治療患過(guò)敏癥的哺乳動(dòng)物患者的方法，包括a)提供根據(jù)權(quán)利要求97-104所述的試劑盒，和b)對(duì)所述患者重復(fù)施用試劑盒中的至少一種所述固體劑型，直到過(guò)敏癥狀緩解，其中所述重復(fù)施用中沒(méi)有提高劑量的步驟。
106.包含可口服給藥的固體劑型的藥物產(chǎn)品，所述劑型含由至少一種藥學(xué)上可接受的材料形成的基質(zhì)、使人對(duì)所述過(guò)敏原脫敏的有效量的過(guò)敏原，所述劑型在25℃和60％相對(duì)濕度保存3個(gè)月后的過(guò)敏原含量為最初過(guò)敏原含量的至少約50％。
107.根據(jù)權(quán)利要求1-85或106任一項(xiàng)所述的藥物產(chǎn)品，其中該產(chǎn)品選自糖錠，片劑，膠囊和小膠囊。
108.根據(jù)權(quán)利要求1-85或106-107任一項(xiàng)所述的藥物產(chǎn)品，用于對(duì)過(guò)敏癥的口腔粘膜治療或過(guò)敏癥狀的緩解。
109.如權(quán)利要求1-85任一項(xiàng)中所定義的固體劑型用于過(guò)敏癥的口腔粘膜治療或過(guò)敏癥狀的緩解的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供含過(guò)敏原的藥物產(chǎn)品，尤其是快速分散的固體過(guò)敏原劑型。特別提供了包含基質(zhì)和至少一種過(guò)敏原的適于口腔粘膜給藥的快速分散、非壓制固體劑型。適宜的基質(zhì)是明膠，淀粉和甘露醇。還提供了制備該劑型的方法。
文檔編號(hào)A61K47/36GK1731979SQ200380107865
公開(kāi)日2006年2月8日 申請(qǐng)日期2003年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月26日
發(fā)明者H·H·雅克比, A·R·倫德伽德, C·G·赫格頓, S·阿斯姆爾-奧爾森, L·L·瑪爾柯達(dá)爾, J·S·安徒生 申請(qǐng)人:阿爾克-阿貝洛有限公司