專利名稱：用于治療、緩解和控制疼痛的包含選擇性細(xì)胞因子抑制藥物的組合物及使用方法
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及單獨(dú)施用選擇性細(xì)胞因子抑制性藥物或者使用其與已知藥物的組合物用以治療、預(yù)防、緩解和控制疼痛的方法。本發(fā)明還涉及藥物組合物及施用方案。特別是，本發(fā)明包括關(guān)于選擇性細(xì)胞因子抑制藥物與神經(jīng)阻斷劑和/或其它用于疼痛癥狀的標(biāo)準(zhǔn)療法的聯(lián)合應(yīng)用的用途。
2.發(fā)明背景疼痛是許多不同疾病的重要癥狀，它被定義為一種伴隨有實(shí)際或潛在性組織損傷的不愉快的感覺和情緒經(jīng)歷或者在此類損傷的術(shù)語(yǔ)中被描述。Merskey H，Bogduk N，編輯(Classification of ChronicDain)，慢性疼痛的分類，國(guó)際疼痛研究聯(lián)合會(huì)(IASP)分類學(xué)任務(wù)小組制定的分類，IASP PressSeattle，209-214，1994。由于疼痛的感知有高度的主觀性，使它成為最難以診斷和有效治療的疾病之一。疼痛對(duì)患者的工作、社交及家庭生活等功能造成嚴(yán)重的損害。大約百分之五的成年人因?yàn)槭謬?yán)重的疼痛而導(dǎo)致殘疾。Chojnowska E，Stannard C.Epidemiology of Chronic Pain，第2章，15-26頁(yè)T.S.Jensen，P.R.Wilson，A.S.C.編輯，Clinical PainManagement Chronic Pain，Arnold，London，2003。
大多數(shù)疼痛狀況下，從外周有增強(qiáng)的神經(jīng)輸入，感官神經(jīng)沖動(dòng)通過初級(jí)傳入神經(jīng)元的軸突到達(dá)脊髓的背側(cè)角，通過在突觸釋放興奮性的氨基酸和神經(jīng)肽，將神經(jīng)沖動(dòng)傳遞到背側(cè)角的神經(jīng)元。背側(cè)角投射神經(jīng)元處理外周神經(jīng)的刺激并通過上行性脊髓通路傳遞給腦。Mannion，R.J.和Woolf，C.J.，Clin.J.of Pain 16S144-S156(2000)。
背側(cè)角投射神經(jīng)元的激發(fā)不僅由它們所接收到的興奮性輸入決定，還依賴于脊髓或更高級(jí)神經(jīng)中樞的抑制性輸入。腦部的一些區(qū)域參與下行性抑制通路。這些通路中的神經(jīng)纖維在與背側(cè)角或初級(jí)傳入神經(jīng)元相連的突觸位置釋放如內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)、γ-氨基丁酸(“GABA”)及5-羥色胺并抑制痛覺傳播。外周神經(jīng)損傷可以通過多種機(jī)制調(diào)低背側(cè)角抑制性控制的量來(lái)對(duì)背側(cè)角的興奮性產(chǎn)生改變。
由于C-傷害感受器的激活或神經(jīng)的損壞產(chǎn)生的對(duì)背側(cè)角神經(jīng)元的重復(fù)性或延長(zhǎng)性刺激可以引起背側(cè)角神經(jīng)元的興奮性增加、反應(yīng)性延長(zhǎng)，其可持續(xù)比刺激長(zhǎng)數(shù)小時(shí)的時(shí)間。背側(cè)角神經(jīng)元的敏感化可使它們的興奮性增加，使它們對(duì)普通的輸入表現(xiàn)得夸大和延長(zhǎng)?，F(xiàn)已知這種初級(jí)傳入C-纖維的持續(xù)興奮會(huì)導(dǎo)致背側(cè)角中發(fā)生形態(tài)學(xué)及生物化學(xué)上難以逆轉(zhuǎn)的變化。在背側(cè)角中，人們已經(jīng)注意到幾種變化與中樞敏感化同時(shí)發(fā)生，包括(i)背側(cè)角的接受范圍擴(kuò)大使脊髓神經(jīng)元對(duì)它們通常不響應(yīng)的區(qū)域的傷害性刺激產(chǎn)生響應(yīng)；(ii)對(duì)給定的傷害性刺激的響應(yīng)強(qiáng)度增大，時(shí)間延長(zhǎng)(痛覺增敏)；(iii)對(duì)一般無(wú)害的刺激產(chǎn)生疼痛反應(yīng)，比如對(duì)機(jī)械性刺激感受的初級(jí)傳入Aβ-纖維(異常性疼痛)；(iv)疼痛蔓延至未受損的組織(牽涉性痛)。Koltzenburg，M.Clin.J.of Pain.16S131-S138(2000)；Mannion，R.J.和Woolf，C.J.，Clin.J.of Pain 16S144-S156(2000)。
中樞敏感化一定程度上可以解釋受傷后的持續(xù)疼痛和疼痛過敏，并且可以在康復(fù)期內(nèi)通過增強(qiáng)保護(hù)受傷位置起到一定的作用。然而，中樞敏感化在傷口治愈后仍可持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間從而導(dǎo)致慢性疼痛。敏感化在慢性疼痛中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，其可以幫助我們解釋為什么慢性疼痛在部位和時(shí)間上經(jīng)常更勝于難以忍受的刺激，還可以幫助我們解釋為什么已有的疼痛要比急性疼痛更難于抑制。Koltzenburg，M.Clin.J.of Pain 16S131-S138(2000).
2.1疼痛的類型2.1.1感受傷害的疼痛感受傷害的疼痛是由組織受傷、疾病或發(fā)炎所釋放的炎癥性化學(xué)介質(zhì)等有害刺激所引起的，可以在受傷部位由一般的功能性感覺接收器(疼痛感受器)檢測(cè)到。Koltzenburg，M.Clin.J.of Pain16S131-S138(2000).感受傷害的疼痛臨床上的例子包括但不局限于與化學(xué)或熱燒傷、皮膚的切傷和擦傷、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腱炎和肌盤膜痛有關(guān)的疼痛。
疼痛感受器(感覺感受器)分布在組織的外圍。它們對(duì)有害刺激(如熱的、機(jī)械的、化學(xué)的)敏感，如果這些刺激延長(zhǎng)，將破壞組織。這種刺激造成的外周疼痛感受器的活化在兩類不同的初級(jí)傳入神經(jīng)原中刺激產(chǎn)生排出物慢傳導(dǎo)的無(wú)髓鞘的C-纖維及快傳導(dǎo)的有薄髓鞘的Aδ纖維。C-纖維與灼痛相關(guān)而Aδ纖維與刺痛相關(guān)。Koltzenburg，M.Clin.J.Of Pain 16S131-S138(2000)；Besson，J.M.Lancet3531610-15(1999)；和Johnson，B.W.PainMechaniszzasAnatonzy，Physiology and Neurochemistry，在PracticalManagement of Pain的第11章P.Prithvi Raj.編輯(第3版，Mosby，Inc.St Louis，2000)。大多數(shù)感受傷害的疼痛涉及由Aδ和C-型初級(jí)傳入神經(jīng)纖維發(fā)出的信號(hào)。
外周疼痛感受器由炎癥性介質(zhì)如前列腺素、P物質(zhì)、緩激肽、組胺、5-羥色胺和緊張性反復(fù)性或延長(zhǎng)性有害刺激而導(dǎo)致敏感化。另外，細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子(如神經(jīng)生長(zhǎng)因子)可以影響神經(jīng)顯型和功能。Besson，J.M.Lancet 3531610-15(1999)。疼痛感受器致敏化后，表現(xiàn)為活化閾值降低，觸發(fā)頻率增加，這意味著它們更容易更頻繁地產(chǎn)生神經(jīng)沖動(dòng)。疼痛感受器的外周敏感化在脊髓側(cè)背角中樞敏感化和諸如痛覺過敏和異常性疼痛等臨床疼痛狀態(tài)中發(fā)揮了重要作用。
炎癥對(duì)外周疼痛感受器同樣起重要作用。一些C-疼痛感受器一般對(duì)任何水平的機(jī)械和熱刺激都沒有響應(yīng)，只有在存在炎癥或組織損傷時(shí)才能被激活。這些疼痛感受器被稱為“安靜的”疼痛感受器，并且已被證明存在于內(nèi)臟和皮膚組織中。Besson，J.M.Lancet3531610-15(1999)；Koltzenburg，M.Clin.J.of Pain16S131-S138(200)。
不同組織中控制有害刺激方式的不同有助于感受傷害的疼痛的不同特性。例如，皮膚的疼痛通常被描述為一種定位準(zhǔn)確的急劇的刺痛或灼燒痛，而身體深層的疼痛常被描述為擴(kuò)散的鈍痛或酸痛感。通常而言，由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和平常的經(jīng)驗(yàn)影響了對(duì)疼痛的感覺，在痛覺和刺激強(qiáng)度之間存在可變的聯(lián)系。
2.1.2神經(jīng)痛神經(jīng)痛反映了神經(jīng)系統(tǒng)的損害，并由IASP定義為“由神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)損害或機(jī)能障礙引起或?qū)е碌奶弁??！盡erskey H，Bogduk N，編輯，Classification of Chronic Pain，International Associationfor the Study of Pain(IASP)Task Forceon Taxonomy，IASP PressSeattle，209-214，1994.一些神經(jīng)痛是由外周神經(jīng)系統(tǒng)的損害或機(jī)能障礙所引起的。由于受到損傷，關(guān)鍵傳感器分子介質(zhì)及離子通道的表達(dá)發(fā)生變化，使外周神經(jīng)元的興奮性變化。Johnson，B.W.PainMechanismsAnatonmy，Physiology and Neurochemistry，在Practical Management of Pain中第11章P.Prithvi Raj.編輯(第3版，Mosby，Inc.St Louis，2000)。神經(jīng)痛臨床上的例子包括但不局限于伴隨著糖尿病性神經(jīng)病變的疼痛皰疹感染后神經(jīng)痛三叉神經(jīng)痛及中風(fēng)后疼痛。
神經(jīng)痛通常伴隨幾個(gè)顯著的特點(diǎn)，例如持續(xù)的疼痛或偶爾的疼痛，并且可以使用多種方式描述，如灼燒、麻刺、刺感、擊中感、電擊狀、捅刺、擠壓、深度疼痛或痙攣?；加猩窠?jīng)痛的患者其對(duì)熱和機(jī)械刺激的感覺減少，經(jīng)常會(huì)產(chǎn)生自相矛盾的局部或全部性感覺短缺。病人還可感覺到不正常不熟悉的不適感(感覺不良)，這又引起痛苦。其它特征是感覺到通常不會(huì)引起疼痛的無(wú)害刺激(異常性疼痛)或相應(yīng)閾上刺激的不適當(dāng)疼痛(痛覺過敏)。Johnson，B.W.PainMechanismsAnatomy，Physiology and Neurochemistry，在Practical Management of Pain的第11章P.Prithvi Raj.編輯(第3版，Mosby，Inc.St Louis，2000)；和Attal，N.Clin.J.ofPain 16S118-S130(2000)。
復(fù)合區(qū)域性疼痛綜合征(CRPS)是一種在沒有(I型CRPS)或有(II型CRPS)神經(jīng)損傷時(shí)通常影響末端的神經(jīng)痛。I型CRPS包括被稱為反射性交感神經(jīng)萎縮癥(RSD)的癥狀，II型CRPS包括被稱為灼痛的癥狀，并且兩種類型都含有交感神經(jīng)持續(xù)性疼痛綜合征的亞型。1993年，IASP的一次專門會(huì)議制定了該病的診斷及術(shù)語(yǔ)，將術(shù)語(yǔ)CRPS用于這兩種亞型。隨后的研究和會(huì)議使該定義更加準(zhǔn)確，現(xiàn)在的指導(dǎo)方針具有高靈敏性(0.70)和高特殊性(0.95)。Bruehl，等，Pain81147-154(1999)。然而，現(xiàn)在就這種疾病的起因及最佳療法還未達(dá)成廣泛共識(shí)。Paice，E.，British Medical Journal 3101645-1648(1995).
CRPS是一種影響多種神經(jīng)、骨骼和軟組織的多癥狀、多系統(tǒng)性綜合病癥，包括一個(gè)或多個(gè)末端，特點(diǎn)是強(qiáng)烈的疼痛。盡管在130年前就首次描述了它，人們對(duì)CRPS的理解還相當(dāng)貧乏。例如，外周和中樞的感觀系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)控制的變化，交感神經(jīng)和傳入系統(tǒng)之間的病理性作用都被認(rèn)為是可能的機(jī)制。Wasner等人論證了在CRPS復(fù)原初期皮膚交感性縮血管神經(jīng)活性的一種完全性功能喪失。Wasner G.，Heckmann K.，Maier C.，Arch Neurol 56(5)613-20(1999).Kurvers等人認(rèn)為在CRPSI期的脊柱成分成為微循環(huán)障礙，這種說(shuō)法似乎希望用神經(jīng)性炎癥機(jī)理來(lái)證明其本身。Kurvers H.A.，Jacobs M.J.，Beuk R.J.，Pain 60(3)333-40(1995)。血管異常的原因還不清楚，爭(zhēng)論還在圍繞著交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)是否參與了這種變化的產(chǎn)生。
CRPS在美國(guó)的實(shí)際發(fā)病率還不清楚，關(guān)于此病的流行病學(xué)信息十分有限。兩性都可發(fā)病，但女性的綜合征發(fā)病率較高。該癥狀可以出現(xiàn)在任何年齡的人群中，包括兒童。Schwartzman R.J.，Curr OpinNeurol Neurosurg 6(4)531-6(1993)?？梢詫?dǎo)致CRPS的原因包括但又不局限于頭部受傷中風(fēng)脊髓灰質(zhì)炎腫瘤、外傷淀粉樣側(cè)索硬化癥(ALS)、心肌梗死、風(fēng)濕性多肌痛、手術(shù)、臂神經(jīng)叢病、模型/夾板固定、極小四肢損傷及惡性腫瘤。
CRPS的癥狀包括但不局限于疼痛、自主性機(jī)能障礙、水腫、運(yùn)動(dòng)失常、營(yíng)養(yǎng)失調(diào)及萎縮癥。Schwartzman R.J.，N Engl J Med 343(9)654-6(2000)。疼痛被描述為極端嚴(yán)重和持續(xù)不斷的，經(jīng)常伴有燒灼感。百分之九十的CRPS患者有自發(fā)性灼痛和異常性疼痛，即輕微接觸產(chǎn)生疼痛。臨床醫(yī)生遇到的大多數(shù)困難是這種疼痛遠(yuǎn)比基于生理發(fā)現(xiàn)所得的預(yù)想嚴(yán)重。同文。疼痛經(jīng)常伴隨著腫脹、關(guān)節(jié)觸痛、出汗增多、對(duì)溫度和輕微接觸敏感及膚色的變化。事實(shí)上，CRPS的診斷不能單獨(dú)基于疼痛?；颊弑仨氂懈杏^失常及伴隨著皮膚大量出汗、水腫及營(yíng)養(yǎng)變化的血管機(jī)能障礙的體征和癥狀。
如上文所述，IASP將CRPS分為兩種類型，即I型CRPS(也叫RSD)和II型CRPS(也叫灼性神經(jīng)痛)。區(qū)分這兩種類型主要基于個(gè)例中是否有確切的神經(jīng)損害。I型CRPS發(fā)生在有害事件發(fā)生后，而非神經(jīng)損傷后。II型CRPS發(fā)生于神經(jīng)損傷之后。CRPS在其發(fā)展和表現(xiàn)過程中又被進(jìn)一步分為三個(gè)不同階段。然而，不同病人之間的疾病過程看起來(lái)是不可預(yù)測(cè)的，以至于治療中疾病的分期并不總是清楚或有幫助的。Schwartzman R.J.，NEngl JMed 343(9)654(2000).
在I期，或“RSD早期”，疼痛比從可從傷害預(yù)期的要嚴(yán)重得多，帶有灼痛特征。疼痛可隨四肢從屬物、身體接觸和情緒失常而加劇。疼痛區(qū)域通常變得水腫，可能高溫或低溫，還可能頭發(fā)和指甲生長(zhǎng)變快。X光照片可以顯示出早期的骨骼變化。同文(Id)。
在II期，或“RSD中期”，水腫性組織變得堅(jiān)硬。皮膚通常變冷多汗，有網(wǎng)狀青斑或青紫癥?？赡苈浒l(fā)、指甲起皺、有裂縫、易碎。手干明顯，皮膚和皮下組織萎縮顯著。主要癥狀仍為疼痛。疼痛通常是持續(xù)的，任何對(duì)病變區(qū)域的刺激可引起疼痛感增加。該期硬度增大，X光照片可以顯示出彌漫性的骨質(zhì)疏松。同文。
在III期，或“RSD晚期”，疼痛向臨近區(qū)域擴(kuò)散。盡管疼痛強(qiáng)度可能降低，它仍是主要特征。可能會(huì)自然突發(fā)疾病。出現(xiàn)不可逆的組織損傷，皮膚變薄發(fā)亮。水腫消失但可能出現(xiàn)攣縮。X光照片可顯示出有顯著的骨軟化。同文。
在CRPS的所有階段，病人忍受著劇烈的慢性疼痛，大部分病人失眠。CRPS有高發(fā)病率，因此對(duì)該病提高警惕是很重要的。早期和有效的治療可以減輕一些人的CRPS影響。William D.Dzwierzynski等，Hand Clinics卷10(1)29-44(1994)。
2.1.3其它類型的疼痛內(nèi)臟痛通常認(rèn)為是軀體痛的一個(gè)變種，但在神經(jīng)機(jī)理上有很多區(qū)別。內(nèi)臟痛通常認(rèn)為涉及靜息性疼痛感受器，它是只有在發(fā)炎時(shí)才被激活的內(nèi)臟傳入纖維。Cervero，F(xiàn).和Laird J.M.A.，Lancet 3532145-48(1999)。
內(nèi)臟痛在臨床上有一些罕見的特點(diǎn)(I)它不完全由內(nèi)臟引起并且不總與內(nèi)臟受損相關(guān)；(ii)由于在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中內(nèi)臟疼痛感受通路的組織方式，特別是由于沒有單獨(dú)的內(nèi)臟感覺通路和內(nèi)臟傳入神經(jīng)纖維的比例較低，內(nèi)臟痛經(jīng)常擴(kuò)散且定位不準(zhǔn)確；(iii)它有時(shí)會(huì)涉及一些其它非內(nèi)臟組織；(iv)常伴有運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和自主神經(jīng)反射，如惡心。Johnson，B.W.，Pain MechanismsAnatomy，Physiologyand Neurochemistry，在Practical Management of Pain中的第11章P.PrithviRa j.編輯(第3版，Mosby，Inc.St Louis，2000)；和Cervero，F(xiàn).and Laird J.M.A.，Lancet 3532145-48(1999)。
頭痛分為原發(fā)性頭痛和繼發(fā)性頭痛兩種。最常見的兩種原發(fā)性頭痛即是偏頭痛和緊張型頭痛，二者的病理生理學(xué)非常復(fù)雜，現(xiàn)在仍未完全理解。最近的研究顯示中樞神經(jīng)系統(tǒng)的痛覺輸入可能因?yàn)橥庵芡从X感受器的活化和過敏化而被放大，或者是由于痛覺沖動(dòng)的阻塞導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的二級(jí)和三級(jí)神經(jīng)元活化和過敏化。因此，在偏頭痛和緊張型頭痛的產(chǎn)生和持續(xù)中中樞過敏化似乎有一定作用。Johnson，B.W.Pain MechanismsAnatomy，Physiology and Neurochemistry，在Practical Management of Pain中的第11章P.Prithvi Raj.編輯(第3版，Mosby，Inc.St Louis，2000)。
像手術(shù)中產(chǎn)生的組織外傷這樣產(chǎn)生的術(shù)后痛會(huì)產(chǎn)生痛覺傳入的障礙。手術(shù)后，在受傷部位有包括細(xì)胞因子、神經(jīng)肽等其它炎癥介質(zhì)的炎癥反應(yīng)。這些化學(xué)物質(zhì)使過敏化和對(duì)外界刺激響應(yīng)放大，導(dǎo)致例如，降低閾值或?qū)﹂撝狄陨系拇碳ろ憫?yīng)增加?？傮w上，這些過程導(dǎo)致了外周和中樞的過敏化。Johnson，B.W.PainMechanisms.Anatomy，Physiology and Neurochemistry，在PracticalManagement of Pain在中第11章P.Prithvi Raj編輯(第3版，Mosby，Inc.St Louis，2000)。
混合痛是一種包括感受傷害的疼痛和神經(jīng)痛的慢性疼痛。例如，疼痛可以由一種疼痛途徑產(chǎn)生而由另一種疼痛途徑持續(xù)?；旌贤吹陌Y狀包括但不局限于癌痛和下腰痛。
2.2疼痛的治療目前治療CRPS相關(guān)疼痛包括疼痛控制和延伸的物理療法，它們可以幫助防止浮腫和關(guān)節(jié)攣縮并可使疼痛最小化。通常用藥物治療和神經(jīng)阻斷來(lái)治療激痛。目前用Bier阻滯的方法來(lái)進(jìn)行區(qū)域性神經(jīng)阻斷，采用不同的藥物包括局麻藥、溴芐乙胺、類固醇、降血鈣素、利血平、胍乙啶等藥物。Perez R.S.，等，JPain Symptom Manage 2001年6月；21(6)511-26。實(shí)施具體的、選擇性的交感神經(jīng)中樞阻斷被用于診斷和治療兩種目的。選擇性阻斷交感神經(jīng)中樞的原理是擾亂交感神經(jīng)系統(tǒng)、降低感覺神經(jīng)的活化。對(duì)交感神經(jīng)阻斷療法沒有得到較好控制的病人可能患有與交感神經(jīng)無(wú)關(guān)的CRPS。一旦難于通過神經(jīng)阻斷控制，疼痛通常是終身的且非常嚴(yán)重難于緩解。同文。
目前治療慢性疼痛的藥物總的來(lái)講包括無(wú)麻醉性鎮(zhèn)痛劑、鴉片樣鎮(zhèn)痛劑、鈣通道阻斷劑、肌肉松弛劑和全身性皮質(zhì)激素類。然而并不能使病人完全消除疼痛。另外由于疼痛和自主神經(jīng)官能障礙不能夠被完全認(rèn)識(shí)，治療完全是基于經(jīng)驗(yàn)的。百分之五到十的CRPS病人會(huì)發(fā)展為慢性疼痛，經(jīng)常會(huì)有嚴(yán)重的殘疾及大量使用止痛藥。因此，仍然需要安全有效的治療及控制疼痛的方法。
2.3選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物被稱作SelCIDsTM(Celgene Corporation)或選擇性的細(xì)胞因子抑制性藥物已經(jīng)被合成和測(cè)試。這些化合物有效地抑制TNF-α的產(chǎn)生，對(duì)LPS誘導(dǎo)的IL1β和IL12有溫和的抑制作用。L.G.Corral，等，Ann.Rheum.Dis.58(第I補(bǔ)編)1107-1113(1999)。
選擇性細(xì)胞因子抑制藥物的進(jìn)一步特征表現(xiàn)為它們都是有效的PDE4抑制劑。PDE4是一種在人的骨髓和淋巴細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)的磷酸二酯酶的主要同工酶。這種酶通過降解普遍存在的第二信使cAMP并使其在胞內(nèi)處于低濃度而在調(diào)控細(xì)胞活動(dòng)中起重要作用。同文。PDE4的抑制導(dǎo)致cAMP水平增高而調(diào)控LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞因子，包括抑制單核細(xì)胞核淋巴細(xì)胞中TNF-α的產(chǎn)生。
3.發(fā)明概述本發(fā)明包含治療、預(yù)防、緩解或控制(如延長(zhǎng)緩解期的時(shí)間)疼痛的方法，包括對(duì)有此需要的患者施用預(yù)防有效量或治療有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括用一種或多種選擇性細(xì)胞因子抑制藥物與現(xiàn)用的預(yù)防和治療疼痛的其它治療劑例如(不局限于)抗抑郁藥、抗高血壓藥、抗焦慮藥、鈣通道阻斷劑、肌肉松弛劑、非麻醉性止痛劑、鴉片樣止痛劑、α-腎上腺素受體激動(dòng)劑或拮抗劑、抗炎藥、COX-2抑制劑、免疫調(diào)節(jié)藥、免疫抑制藥、高壓氧、JNK抑制劑及皮質(zhì)激素一起使用。
本發(fā)明的又一實(shí)施方案包括用一種或多種選擇性細(xì)胞因子抑制藥物與現(xiàn)用的治療、預(yù)防或控制疼痛的其它療法包括(但不局限于)手術(shù)、介入方法(如神經(jīng)阻斷)、物理療法及心理療法一起使用。
本發(fā)明還包括適用于治療、預(yù)防、緩解和或控制疼痛的藥物組合物、單元?jiǎng)┬鸵约霸噭┖小Ｆ渲邪ㄟx擇性細(xì)胞因子抑制藥物，或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
4.發(fā)明詳述本發(fā)明一定程度上是基于這樣一種信念，即此處所公開的化合物可以單獨(dú)使用或與其它藥物聯(lián)合應(yīng)用以有效地治療、預(yù)防、緩解和/或控制多種類型和程度的疼痛。本發(fā)明藥物未受理論限制，能夠但不一定必需作為止痛劑。更詳細(xì)地說(shuō)，由于一些化合物能顯著影響細(xì)胞因子(如TNF-α、IL1β、IL12和IL4)的產(chǎn)生，因此可以相信它們可以通過恢復(fù)被施用的動(dòng)物或人的的基線或正常疼痛的閾值而作為抗痛覺過敏藥和/或神經(jīng)調(diào)節(jié)劑。因此，本發(fā)明中的化合物可以通過抑制疼痛所引起的痛苦或直接降低對(duì)痛覺感受器的反應(yīng)來(lái)改變病人的忍受能力，而不是像止痛藥一樣降低刺激所引起的反應(yīng)。鑒于此種原因，認(rèn)為此處公開的化合物不但可以治療、預(yù)防、緩解和控制感受傷害的疼痛，還可以用于其它病因引起的疼痛(如神經(jīng)痛)。另外，由于認(rèn)為本發(fā)明的一些化合物的作用機(jī)理獨(dú)特，故認(rèn)為它們即使全身使用也不會(huì)導(dǎo)致一些止痛藥(如鴉片)的典型副作用(如致幻作用)。
本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案包括用于治療、預(yù)防、緩解或控制疼痛的方法，包括對(duì)有此需要的患者施用治療或預(yù)防有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。本發(fā)明進(jìn)一步涉及特定類型疼痛的治療、預(yù)防、緩解或控制，所述疼痛包括但不限于感受傷害的疼痛、神經(jīng)痛、感受傷害的疼痛和神經(jīng)痛的混合痛、內(nèi)臟痛、偏頭痛、頭痛和術(shù)后痛。
除非另外指明，否則術(shù)語(yǔ)“感受傷害的疼痛”包括但不局限于與化學(xué)或熱燒傷、皮膚切口、皮膚擦傷、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腱鞘炎及肌筋膜炎有關(guān)的疼痛。
除非另外指明，否則術(shù)語(yǔ)“神經(jīng)痛”包括但不局限于I型CRPS、II型CRPS、反射性交感神經(jīng)萎縮癥(RSD)、反射性神經(jīng)血管營(yíng)養(yǎng)不良、反射性營(yíng)養(yǎng)不良、交感持續(xù)疼痛癥狀、灼痛、祖德克(Sudeck)骨萎縮、痛性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良癥、肩手綜合征、外傷后營(yíng)養(yǎng)不良、三叉神經(jīng)痛、皰疹感染后神經(jīng)痛、癌癥相關(guān)疼痛、幻肢痛、纖維肌痛、慢性疲勞癥狀、脊髓損傷痛、中樞中風(fēng)后痛、神經(jīng)根病、糖尿病性神經(jīng)痛、中風(fēng)后疼痛、梅毒性神經(jīng)痛及其它由長(zhǎng)春新堿、Velcade和沙立度胺等藥物引起的神經(jīng)痛。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“復(fù)合區(qū)域性疼痛綜合征”、“CRPS”和“CRPS相關(guān)癥狀”的意思是一種帶有下列一種或幾種特征的慢性疼痛不論是自發(fā)還是引發(fā)的疼痛，包括異常性疼痛(對(duì)一個(gè)通常不會(huì)產(chǎn)生疼痛的刺激產(chǎn)生疼痛感)和痛覺過敏(對(duì)通常只會(huì)引起輕微疼痛的刺激產(chǎn)生夸大的反應(yīng))；與受到的刺激事件不符的疼痛(如腳腕扭傷后數(shù)年的激痛)；不局限于單一外周神經(jīng)分布的區(qū)域性疼痛；與皮膚營(yíng)養(yǎng)變化(發(fā)甲生長(zhǎng)不正常及皮膚潰瘍)相關(guān)的自主調(diào)節(jié)障礙(如浮腫、血流改變和多汗)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括緩解或調(diào)節(jié)閾值、疼痛的發(fā)展和/或疼痛忍受時(shí)間的方法，包括對(duì)有此需要的患者施用治療或預(yù)防有效劑量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括藥物組合物，包括選擇性細(xì)胞因子抑制藥物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥及任選的載體。
本發(fā)明還包括單位劑型，其包括選擇性細(xì)胞因子抑制藥物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥及任選的載體。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括包括選擇性細(xì)胞因子抑制藥物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥的藥物組合物的試劑盒。本發(fā)明進(jìn)一步還包括包含單個(gè)單位劑型的試劑盒。本發(fā)明的試劑盒進(jìn)一步還包括另外的活性試劑或其組合。
如果不被理論限制，認(rèn)為特定的可能被用來(lái)治療疼痛癥狀的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物及其它藥物可以在疼痛的治療、緩解或控制中發(fā)揮補(bǔ)充和協(xié)同作用。因此，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及治療、預(yù)防、緩解和控制疼痛的方法，該方法包括對(duì)有此需要的患者施用治療或預(yù)防有效劑量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥及治療或預(yù)防有效劑量的第二活性試劑。
第二活性藥物的例子包括但不局限于用于預(yù)防和治療疼痛的常規(guī)藥物如抗抑郁藥、抗驚厥藥、抗高血壓藥、抗焦慮藥、鈣通道阻斷劑、肌肉松弛劑、非麻醉性止痛劑、鴉片類止痛劑、抗炎藥、COX-2抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、α-腎上腺素受體激動(dòng)劑和拮抗劑、免疫抑制劑、皮質(zhì)甾類、高壓氧、氯胺酮、其它麻醉劑、NMDA拮抗劑及其它已發(fā)現(xiàn)的藥物例如，在Physician′s Desk Reference 2003中記載的。
本發(fā)明還包括包括一種或多種選擇性細(xì)胞因子抑制藥物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥及第二活性藥物的藥物組合物、單個(gè)單位劑型及試劑盒。例如，試劑盒可以包括本發(fā)明中的一種或多種化合物和抗抑郁藥、鈣通道阻斷劑、非麻醉性止痛劑、鴉片樣止痛劑、抗炎藥、COX-2抑制劑、α-腎上腺素受體激動(dòng)劑或拮抗劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、抗驚厥藥或其它可治療或緩解疼痛癥狀的藥物。
進(jìn)一步認(rèn)為特定的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物可以減輕或消除與施用治療疼痛藥物相關(guān)的副作用，從而允許對(duì)病人施用更大量的藥物或提高病人的順應(yīng)性。接下來(lái)，本發(fā)明所包含的另一個(gè)實(shí)施方案包括逆轉(zhuǎn)、減輕或避免在對(duì)疼痛折磨中的病人施用第二活性藥物相關(guān)的副作用，包括對(duì)有此需要的患者施用治療或預(yù)防有效劑量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥等。副作用的例子包括但不局限于惡心、上腹部不適、嘔吐、出血時(shí)間延長(zhǎng)、呼吸抑制、代謝性酸中毒、高熱、Uriticaria、支氣管縮小、血管神經(jīng)性水腫及萊耶綜合征。
如本文其它部分所述，疼痛癥狀可以用物理療法、精神療法、特定類型的手術(shù)，例如(但不局限于)選擇性的軀體或交感干神經(jīng)阻斷。若不受理論限制，認(rèn)為將此種傳統(tǒng)療法與選擇性的細(xì)胞因子抑制劑共用可以產(chǎn)生獨(dú)特的、意料之外的效果以減輕傳統(tǒng)療法所伴隨的并發(fā)癥。因此，本發(fā)明包括用于治療、預(yù)防、緩解和/或控制疼痛的方法，該方法包括對(duì)患者(例如人)在手術(shù)(如神經(jīng)阻斷手術(shù))、物理療法、精神療法或其它傳統(tǒng)的、非藥物療法的之前、進(jìn)行中、之后施用選擇性細(xì)胞因子抑制藥物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥等。
4.1選擇性細(xì)胞因子抑制藥物本發(fā)明中所用的化合物包括消旋的、光學(xué)純及光學(xué)富集的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物，有選擇性細(xì)胞因子抑制活性的立體異構(gòu)純或?qū)τ钞悩?gòu)純的化合物及其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥等。本發(fā)明中更傾向于使用已知的Celgene公司的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物(SelCIDsTM)。
除非另外指明，否則此處所用的“選擇性細(xì)胞因子抑制藥物”和“SelCIDsTM”包括小分子藥物如非肽類、蛋白質(zhì)類、核酸、寡糖或其它大分子的有機(jī)小分子。優(yōu)選的是能抑制TNF-α產(chǎn)生的化合物。這些化合物可能還對(duì)LPS誘導(dǎo)的IL1β和IL12有溫和地抑制作用。本發(fā)明中更優(yōu)選的化合物抑制血管生成和PDE，尤其是PDE4。PDE4是一種在人的骨髓和淋巴細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)的主要的磷酸二酯酶的同工酶。這種酶通過降解普遍存在的第二信使cAMP并使其在胞內(nèi)處于低濃度而在調(diào)控細(xì)胞活動(dòng)中起重要作用。若不被理論限制，對(duì)PDE4活性的抑制導(dǎo)致cAMP水平增高，實(shí)現(xiàn)對(duì)LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞因子的調(diào)控，包括在單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中抑制TNF-α的產(chǎn)生。
選擇性細(xì)胞因子抑制藥物的具體例子包括但不局限于美國(guó)專利5,605,914和5,463,063公開的環(huán)狀酰亞胺，美國(guó)專利5,728,844、5,728845、5,968,945、6,180,644和6,518,281公開的環(huán)烷基酰胺和環(huán)烷基腈，美國(guó)專利5,801,195、5,736,570、6,046,221和6,284,780所公開的芳基酰胺(例如，N-苯甲?；?3-氨基-3-(3′，4′-二甲氧基苯基)-丙酰胺)，美國(guó)專利5,703,098公開的酰亞胺酰胺醚和醇(例如，3-鄰苯二甲酰亞胺基-3-(3′，4′-二甲氧基苯基)-1-丙醇，美國(guó)專利申請(qǐng)5,658,940公開的琥珀酰亞胺和馬來(lái)酰亞胺(例如甲基3-(3′，4′，5′，6′-四氫鄰苯二甲酰亞胺基)-3-(3″，4″-二甲氧基苯基)丙烷)，美國(guó)專利6,214,857和國(guó)際專利WO 99/06041公開的酰亞胺和酰胺取代的烷基異羥肟酸，美國(guó)專利6,011,050和6,020,358公開的取代的苯乙基砜，美國(guó)專利6,429,221公開的取代的酰亞胺(例如，2-鄰苯二甲酰亞胺基-3-(3′，4′-二甲氧基苯基)丙烷)，美國(guó)專利6,326,388公開的取代的1，3，4-噁二唑(例如，2-[1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]-5-甲基異吲哚啉-1，3-二酮)，美國(guó)專利5,929,117；6,130,226；6,262,101和6,479,554公開的取代苯乙烯的氰基和羧基衍生物(如3，3-雙-(3，4-二甲氧基苯基)-丙烯腈)，WO 01/34606公開的2-位α-(3，4-二取代苯基)取代和在4-和/或5-位含氮基團(tuán)取代的異吲哚啉-1-酮和吲哚啉-1，3-二酮，WO 01/45702公開的酰亞胺和酰胺取代的酰基異羥肟酸(例如，3-(1，3-二氧異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰氨基)丙酸酯。全部文獻(xiàn)在此全文引用作為參考。
其它的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物屬于一類合成的化合物，典型的例子有3-(1，3-二氧代苯并-[9]異吲哚-2-基)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺和3-(1，3-二氧代-4-氮雜異吲哚-2-基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙酰胺。
其它選擇性細(xì)胞因子抑制藥物屬于此處引用的美國(guó)專利5,698,579；5,877,200；6,075,041和6,200,987公開的非多肽型環(huán)酰胺。代表性的環(huán)酰胺包括有以下結(jié)構(gòu)的化合物 其中，n為1，2或3；R5為鄰-亞苯基，未取代或被1到4個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基所取代硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲?；⒓籽跫柞；?、丙氧甲?；?、乙?；?、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、?；被?、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷基和鹵素；R7是(i)苯基或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代的苯基硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙?；?、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基和鹵素(ii)無(wú)取代的芐基或被1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代的芐基硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲?；⒓籽跫柞；?、丙氧甲?；?、乙?；被柞；⒁阴Ｑ趸?、羧基、羥基、氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基和鹵素(iii)萘基和(iv)芐氧基；R12是羥基，1到12個(gè)碳原子的烷氧基或
R8是氫或含1-10個(gè)碳原子的烷基；和R9是氫、含1-10個(gè)碳原子的烷基、-COR10或SO2R10，其中R10是氫、含1-10個(gè)碳原子的烷基或苯基。
該類中具體的化合物包括但不局限于3-苯基-2-(1-氧代異吲哚啉-2-基)丙酸；3-苯基-2-(1-氧代異吲哚啉-2-基)丙酰胺；3-苯基-3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)丙酸；3-苯基-3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)丙酰胺；3-(4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代異吲哚啉基)丙酸；3-(4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代異吲哚啉基)丙酰胺；3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)丙酸；3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)丙酰胺；3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)丙酰胺；3-(3，4-二乙氧基苯基)-3-(1-氧代異吲哚啉基)丙酸；3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯；3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺；3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺；3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯；3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯。
其它具體的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物包括WO 99/06041公開的酰亞胺基和酰胺取代的烷基異羥肟酸，該專利在此處引入作為參考。這類化合物的例子包括但不局限于
其中當(dāng)R1和R2相互之間是獨(dú)立的基團(tuán)時(shí)，各自是氫、低級(jí)烷基；當(dāng)二者與所述碳原子相連時(shí)，其分別為鄰亞苯基、鄰亞萘基、環(huán)己烯-1，2-二基、未取代或被1-4個(gè)取代基取代的基團(tuán)，其中所述取代基獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲?；⒓籽跫柞；⒈跫柞；?、乙?；?、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、?；被?、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基和鹵素；R3是被1-4個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲?；⒓籽跫柞；⒈跫柞；?、乙酰基、氨基甲?；⒁阴Ｑ趸Ⅳ然⒘u基、氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基、1-10個(gè)碳原子的烷硫基、芐氧基、3-6碳原子的環(huán)烷氧基、C4-C6環(huán)亞烷基甲基、C3-C10環(huán)亞烷基甲基、二氫化茚氧基和鹵素；R4是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基；R4′是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；R5是-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-或-NHCO-；n為0，1或2；以及所述含可質(zhì)子化的氮原子的化合物的酸加成鹽。
本發(fā)明中使用的另外的具體選擇性細(xì)胞因子抑制藥物包括但不局限于3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-(1-氧代異吲哚啉基)丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-甲氧基-3-(1-氧代異吲哚啉基)丙酰胺；N-芐氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-鄰苯二甲酰亞胺基丙酰胺；N-芐氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基鄰苯二甲酰亞胺基)丙酰胺；N-芐氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代異吲哚啉基)丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-鄰苯二甲酰亞胺基丙酰胺；N-羥基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-鄰苯二甲酰亞胺基丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-(3-硝基鄰苯二甲酰亞胺基)丙酰胺；N-羥基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代異吲哚啉基)丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-(4-甲基-鄰苯二甲酰亞胺基)丙酰胺；3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-鄰苯二甲酰亞胺基丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-(1，3-二氧-2，3-二氫-1H-苯并[f]異吲哚-2-基)丙酰胺；N-羥基-3-{3-(2-丙氧基)-4-甲氧基苯基}-3-鄰苯二甲酰亞胺基丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3，6-二氟鄰苯二甲酰亞胺基)-N-羥基丙酰胺；3-(4-氨基鄰苯二甲酰亞胺基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基丙酰胺；3-(3-氨基鄰苯二甲酰亞胺基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基丙酰胺；N-羥基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代異吲哚啉基)丙酰胺；3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-(1-氧代異吲哚啉基)丙酰胺；N-芐氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基鄰苯二甲酰亞胺基)丙酰胺。
本發(fā)明所用另外的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物包括取代的苯乙基砜，用一個(gè)氧代異吲啶基在苯基上取代。此類化合物的例子包括但不限于在此處引入的美國(guó)專利6,020,358公開的那些化合物，包括下列物質(zhì) 這里帶*的碳原子是手性中心；Y是C＝O，CH2，SO2或CH2C＝O；R1，R2，R3，R4各自相互獨(dú)立的是氫、鹵素、含1到4個(gè)碳原子的烷基、含1到4個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羥基或-NR8R9；或R1，R2，R3，R4中相鄰的任意兩個(gè)與所述的亞苯基環(huán)一起組成亞萘基；R5和R6各自相互獨(dú)立，是氫、含1到4個(gè)碳原子的烷基、含1到4個(gè)碳原子的烷氧基、氰基最多含18個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基；R7是羥基、含1到8個(gè)碳原子的烷基、苯基、芐基或N R8′R9′；R8和R9各相互獨(dú)立地是氫、含1到8個(gè)碳原子的烷基、苯基、或芐基，或R8和R9中，一個(gè)為氫，另一個(gè)是-COR10或-SO2R10，或R8和R9兩者共同為四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1為-O-，-S-或-NH-；和R8′和R9′相互獨(dú)立地是是氫、含1到8個(gè)碳原子的烷基、苯基、或芐基，或R8′和R9′中一個(gè)為氫，另一個(gè)是-COR10′或-SO2R10′，或R8′和R9′兩者共同為四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、或CH2CH2X2CH2CH2，其中X2為-O-，-S-或-NH-；應(yīng)當(dāng)理解，為了方便上述化合物表征為苯乙基砜，當(dāng)R7為NR8′R9′時(shí)包括磺酰胺。
該類化合物的限定基團(tuán)是Y為C＝O或CH2；該類化合物另一個(gè)限定是R1，R2，R3，R4各自相互獨(dú)立地是為氫、鹵素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羥基或NR8R9，其中各R8和R9相互獨(dú)立地是為氫或甲基；或R8和R9一個(gè)為氫另一個(gè)為-COCH3；特定的化合物是其中R1，R2，R3，R4中的一個(gè)為-NH2，另外的幾個(gè)為氫者；特定的化合物是其中R1，R2，R3，R4中的一個(gè)為-NHCOCH3，另外的幾個(gè)為氫者；特定的化合物是其中R1，R2，R3，R4中的一個(gè)為-N(CH3)2，另外的幾個(gè)為氫者；這樣化合物進(jìn)一步優(yōu)選的基團(tuán)為R1，R2，R3，R4中的一個(gè)為甲基，另外的幾個(gè)為氫者；特定的化合物是其中R1，R2，R3，R4中的一個(gè)為氟，另外的幾個(gè)為氫者；特定化合物是其中各R5和R6相互獨(dú)立地是為氫、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環(huán)戊氧基或環(huán)己氧基者。
特定化合物為R5為甲氧基，R6為單環(huán)烷氧基、多環(huán)烷氧基或苯并環(huán)烷氧基者；特定化合物為R5為甲氧基，R6為乙氧基者；特定化合物為R7是羥基、甲基、乙基、苯基、芐基或NR8′R9′，其中R8′和R9′相互獨(dú)立地是氫或甲基者。
特定化合物為R7是甲基、乙基、苯基、芐基或NR8′R9′，其中R8′和R9′相互獨(dú)立地是氫或甲基者。
特定化合物為R7是甲基者。
特定化合物為R7是NR8′R9′，其中R8′和R9′相互獨(dú)立地是是氫或甲基者。
其它選擇性細(xì)胞因子抑制藥物包括2002年12月30日提交的G.Muller等人的臨時(shí)申請(qǐng)的美國(guó)專利申請(qǐng)60/436,975中的氟代烷氧基取代的1，3-二氫-異吲哚基化合物，該專利的全部在此處引入作為參考。代表性的氟代烷氧基取代的1，3-二氫-異吲哚基化合物包括以下結(jié)構(gòu)式的化合物
其中Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-或SO2；Z是-H、-C(O)R3、-(C0-1-烷基)-SO2-(C1-4-烷基)、-C1-8-烷基、-CH2OH、CH2(O)(C1-8烷基)或-CN；R1和R2相互獨(dú)立地是-CHF2、-C1-8-烷基、-C3-18-環(huán)烷基或-(C1-10-烷基)(C3-18-環(huán)烷基)，且R1和R2中至少有一個(gè)是CHF2；R3是-NR4R5、烷基、羥基、-O-烷基、苯基、芐基、取代的苯基或取代的芐基；R4和R5相互獨(dú)立地是為-H、-C1-8-烷基、-OH、-OC(O)R6；R6是-C1-8-烷基，氨基(C1-8-烷基)、苯基、芐基或芳基；X1、X2、X3、X4相互獨(dú)立地是為-H、-鹵素、-硝基、-NH2、-CF3、-C1-6-烷基、-(C0-4-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)、(C0-4-烷基)-NR7R8、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)-(R8)、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)N(R7R8)、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)O(R7R8)、(C0-4-烷基)-OR8、(C0-4-烷基)-咪唑基、(C0-4-烷基)-吡咯基、(C0-4-烷基)-噁二唑基、或(C0-4-烷基)-三唑基，或者X1、X2、X3和X4中的兩者可以連接起來(lái)形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基環(huán)，(例如，X1和X2，X2和X3，X3和X4，X1和X3，X2和X4，或X1和X4可以組成3，4，5，6或7元環(huán)，這個(gè)環(huán)也可以是芳香環(huán)，由此和異吲哚基環(huán)組成二環(huán)體系)；和R7和R8各自獨(dú)立地是H，C1-9-烷基、C3-6-環(huán)烷基、(C1-6-烷基)-(C3-6環(huán)烷基)、(C1-6-烷基)-N(R7R8)、(C1-6-烷基)-OR8、苯基、芐基或芳基；或可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥等。
優(yōu)選化合物包括但不局限于3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-丙酸；3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-N，N-二甲基丙酰胺；3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-丙酰胺；3-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酸；3-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-N-羥基-丙酰胺；3-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-(7-硝基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酸甲酯；3-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-(7-硝基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酸；3-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-(7-硝基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-N，N-二甲基-丙酰胺；3-(7-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-N，N-二甲基-丙酰胺；3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-3-(7-硝基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酸甲酯；3-(7-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸甲酯；3-[7-(環(huán)丙基羰基-氨基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸甲酯；3-(7-乙酰胺基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸甲酯；3-(7-乙酰胺基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸；3-[7-(環(huán)丙基羰基-氨基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸；
{2-[2-氨基甲?；?1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-乙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-環(huán)丙基甲酰胺；{2-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-2-二甲基氨基甲酰-乙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基}-環(huán)丙甲酸；{2-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-2-羥基氨基甲酰-乙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基}-環(huán)丙基甲酰胺；3-(7-乙酰氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酰胺；3-(7-乙酰氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-N，N-二甲基-丙酰胺；3-(7-乙酰氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-N羥基-丙酰胺；3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸；3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酰胺；3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-N，N-二甲基丙酰胺；3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-N-羥基-丙酰胺；{2-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基)-環(huán)丙基甲酰胺；N-(2-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-2-甲磺?；?乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-乙酰胺；{2-[2-氨甲?；?1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-乙基]-7-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-環(huán)丙基甲酰胺。
其它選擇性細(xì)胞因子抑制藥物包括2003年5月12日提交的G.Muller等人的美國(guó)專利臨時(shí)申請(qǐng)60/454,155中的7-酰胺基取代的異吲哚基化合物，該專利的全部在此處引入作為參考。代表性的7-氨基取代的異吲哚基化合物包括含下面結(jié)構(gòu)式的化合物
其中Y為-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；X為氫；Z為(C0-4-烷基)-C(O)R3、C1-4-烷基、(C0-4-烷基)-OH、(C1-4-烷基)-O(C1-4-烷基)、(C1-4-烷基)-SO2(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)-SO(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)-NH2、(C0-4-烷基)-N(C1-8-烷基)2、(C0-4-烷基)-N(H)(OH)、CH2NSO2(C1-4-烷基)；R1和R2相互獨(dú)立地是為C1-8-烷基、環(huán)烷基或(C1-4-烷基)環(huán)烷基；R3為NR4R5、OH或O-(C1-8-烷基)；R4為氫；R5為-OH或-OC(O)R6；R6為C1-8-烷基、氨基-(C1-8-烷基)、(C1-8-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)、C3-6環(huán)烷基、苯基、芐基或芳基；或可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥等，或以下結(jié)構(gòu)式 其中，Y為-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；
X為鹵素、-CN、-NR7R8、-NO2或-CF3，W為 或 Z為(C0-4-烷基)-SO2(C1-4-烷基)、-(C0-4-烷基)-CN、-(C0-4-烷基)-C(O)R3、C1-4-烷基、(C0-4-烷基)OH、(C0-4-烷基)O(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)SO(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)NH2、(C0-4-烷基)N(C1-8-烷基)2、(C0-4-烷基)N(H)(OH)或(C0-4-烷基)NSO2(C1-4-烷基)；W為C3-6-環(huán)烷基、-(C1-8-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)、-(C0-8-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)-NR7R8、(C0-8-烷基)-NR7R8、(C0-4-烷基)-CHR9-(C0-4-烷基)-NR7R8；R1和R2相互獨(dú)立地是C1-8-烷基、環(huán)烷基或(C1-4-烷基)環(huán)烷基；R3為C1-8-烷基、NR4R5、OH或O-(C1-8-烷基)；R4和R5相互獨(dú)立地是為H、C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)、OH或-OC(O)R6；R6為C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)、氨基-(C1-8-烷基)、苯基、芐基或芳基；R7和R8相互獨(dú)立地是為H、C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)、苯基、芐基、芳基或與與其相連的原子一起組成3-7元的雜環(huán)烷基或雜芳環(huán)基；R9為C1-4-烷基、(C0-4-烷基)芳基、(C0-4-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)、(C0-4-烷基)-雜環(huán)；
或可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥等。
還有其它選擇性細(xì)胞因子抑制藥物包括2003年3月12日提交的G.Muller等人的美國(guó)專利臨時(shí)申請(qǐng)60/454,149中的N-烷基-異羥肟酸-異吲哚基化合物，包括含下面結(jié)構(gòu)式的化合物 其中Y為-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；R1和R2相互獨(dú)立地是為C1-8-烷基、CF2H、CF3、CH2CHF2、環(huán)烷基或(C1-8-烷基)環(huán)烷基；Z1為H、C1-6-烷基、-NH2、-NR3R4或OR5；Z2為H或C(O)R5；X1、X2、X3和X4相互獨(dú)立地是為H、鹵素、NO2、OR3、CF3、C1-6-烷基、(C0-4-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)、(C0-4-烷基)-N-(R8R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)-(R8)、(C0-4-烷基)-NHC(O)CH(R8)(R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)N(R8R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)O(R8)、(C0-4-烷基)-O-R8、(C0-4-烷基)-咪唑基、(C0-4-烷基)-吡咯基、(C0-4-烷基)-噁二唑基、(C0-4-烷基)-三唑基或(C0-4-烷基)-雜環(huán)；R3，R4和R5相互獨(dú)立地是為H、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、苯基、芐基或芳基；R6和R7相互獨(dú)立地是為H或C1-6-烷基；R8和R9相互獨(dú)立地是為H、C1-9-烷基、C3-6-環(huán)烷基、(C1-6-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)、(C0-6-烷基)-N(R4R5)、(C1-6-烷基)-OR5、苯基、芐基、芳基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉代或C3-7-雜環(huán)烷基；
或可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥等。
此類選擇性細(xì)胞因子抑制藥物包括但不局限于2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺?；一鵠異吲哚啉-1-酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(N，N-二甲基-氨基磺?；?乙基]異吲哚啉-1-酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺?；一鵠異吲哚啉-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺?；一鵠-5-硝基-異吲哚啉-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]-4-硝基異吲哚啉-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺?；一鵠-4-氨基異吲哚啉-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺?；一鵠-5-甲基異吲哚啉-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-5-乙酰氨基異吲哚啉-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺?；一鵠-4-二甲氨基異吲哚啉-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-5-二甲氨基異吲哚啉-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺?；一鵠苯并[e]異吲哚啉-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺?；一鵠-4-甲氧基異吲哚啉-1，3-二酮；1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺?；一?胺；2-[1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺?；一鵠-異吲哚啉-1，3-二酮；2-[1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺?；一鵠-二甲氨基異吲哚啉-1，3-二酮；和其它選擇性細(xì)胞因子抑制藥物包括2003年3月19日提交的G.Muller等人申請(qǐng)的美國(guó)專利申請(qǐng)10/392,195、2003年3月20日提交的G.Muller等人申請(qǐng)的國(guó)際專利PCT/US03/08737、2003年1月7日提交的G.Muller等人申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)60/438,450和60/438,448以及2003年3月5日提交的G.Muller等人申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)60/452,460中的對(duì)映異構(gòu)純的化合物，所有這些專利在此處引入作為參考。優(yōu)選化合物包括2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺?；一鵠-4-乙酰氨基異吲哚啉-1，3-二酮的一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體和3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺的一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體。
本申請(qǐng)中優(yōu)選的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物為3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺和{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺?；一?]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}環(huán)丙基甲酰胺，它們均可得自Celgene Corp.，Warren，NJ。3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺有如下化學(xué)結(jié)構(gòu) {2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基乙基-]-3-氧-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}環(huán)丙基甲酰胺有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)
本發(fā)明化合物可以商購(gòu)或通過本申請(qǐng)中所述方法或此處所公開的專利的方法進(jìn)行制備。另外，光學(xué)純的成分可以通過不對(duì)稱合成或通過已知的拆分試劑或手性柱以及其它標(biāo)準(zhǔn)的有機(jī)化學(xué)合成技術(shù)進(jìn)行拆分。
本文除非另有說(shuō)明，否則術(shù)語(yǔ)“可藥用的鹽”包括化合物與無(wú)毒的酸和堿形成的鹽?？山邮艿臒o(wú)毒酸所成的鹽包括源自有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸和文中已知化合物成的鹽，包括例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、馬來(lái)酸、山梨酸、烏頭酸、水楊酸、鄰苯二甲酸、恩貝酸、庚酸等。
本身酸性的化合物可以與多種可藥用的堿成鹽。用來(lái)與此類酸性物質(zhì)形成可藥用鹽的無(wú)毒堿類是能形成無(wú)毒鹽的堿類，如含可藥用的陽(yáng)離子如但不局限于堿金屬和堿土金屬的鹽，確切的說(shuō)，為鈣鹽、鎂鹽、鈉鹽、鉀鹽。合適的有機(jī)堿包括但不局限于N，N-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲葡胺(N-甲基葡糖胺)、賴氨酸和普魯卡因。
本文除非另有說(shuō)明，否則術(shù)語(yǔ)“前藥”表示在生物條件下(體內(nèi)或體外)可以水解、氧化或發(fā)生其它反應(yīng)以提供原藥的物質(zhì)。前藥的例子有但不局限于選擇性細(xì)胞因子抑制藥物含有可水解部分的衍生物，如可生物水解的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲和磷酸酯類似物等。其它類型的前藥包括選擇性細(xì)胞因子抑制藥物含有-NO、-NO2、-ONO、-ONO2部分的衍生物。前藥可以用眾所周知的方法制備，如在Burger′s Medicinal Chemistry and Drug Discovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolffed.第5版1995)和Design ofProdrugs(H.Bundgaard編輯，Elselvier，New York 1985)中所述的方法.
本文除非另有說(shuō)明，否則術(shù)語(yǔ)“可生物水解的酰胺”、“可生物水解的酯”、“可生物水解的氨基甲酸酯”、“可生物水解的碳酸酯”、“可生物水解的酰脲”、“可生物水解的磷酸酯”是指一個(gè)化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲和磷酸酯，此化合物1)不影響化合物的生物活性但是在體內(nèi)能保持該化合物的優(yōu)點(diǎn)，如攝取、作用的持續(xù)或開始或者；2)無(wú)生物活性但在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為生物活性的化合物。可生物水解的酯包括但不局限于低級(jí)烷基酯酰氧基烷基酯類(如乙酰氧基甲基酯、乙酰氧基乙基酯、氨甲酰氧基甲基酯、三甲基乙酰氧基甲基酯、和三甲基乙酰氧基乙基酯)、內(nèi)酯(2-苯駢呋喃酮基和硫代2-苯駢呋喃酮基的酯)、低級(jí)的烷氧基酰氧基烷基酯(如甲氧酰氧甲基酯、乙氧酰氧乙基酯和異丙氧酰氧乙基酯)、烷氧基烷基酯、膽堿酯及?；被榛?如乙酰氨基甲基酯)?？缮锼獾孽０钒ǖ痪窒抻诘图?jí)烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧?；０芳巴榘被榛柞０?。可生物水解的氨基甲酸酯包括但不局限于低級(jí)烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羥基烷基胺、雜環(huán)的和芳雜基胺以及聚醚胺。
許多的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物帶有一個(gè)或多個(gè)手性中心，可以作為對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物存在。本發(fā)明包括這些化合物的純的立體異構(gòu)體或混合物形式的使用。例如，含有等量或不等量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物的對(duì)映異構(gòu)體在本發(fā)明的方法和藥物組合物中使用。此處公開的特定化合物的純的(R)或(S)異構(gòu)體可以在基本上沒有另一個(gè)異構(gòu)體時(shí)使用。
本文除非另有說(shuō)明，否則術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)純”表示一個(gè)組分含一個(gè)化合物的一個(gè)立體異構(gòu)體且此組分中基本上不含此化合物的另一個(gè)立體異構(gòu)體。例如，一個(gè)有一個(gè)手性中心的化合物的立體異構(gòu)純的組分中基本上不含有此化合物的另一個(gè)立體異構(gòu)體，一個(gè)有兩個(gè)手性中心的化合物的立體異構(gòu)純的組分基本上不含有該化合物地其它立體異構(gòu)體。一個(gè)立體異構(gòu)純的組分含該化合物一種立體異構(gòu)體的質(zhì)量大于約80％，其它該化合物的立體異構(gòu)體的質(zhì)量小于約20％，優(yōu)選組分含該化合物一種立體異構(gòu)體的質(zhì)量大于約90％，其它該化合物的立體異構(gòu)體的質(zhì)量小于約10％，更優(yōu)選組分含該化合物一種立體異構(gòu)體的質(zhì)量大于約95％，其它該化合物的立體異構(gòu)體的質(zhì)量小于約5％，最優(yōu)選組分含該化合物一種立體異構(gòu)體的質(zhì)量大于約97％，其它該化合物的立體異構(gòu)體的質(zhì)量小于約3％。本文除非另有說(shuō)明，否則術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)富集的”代表一個(gè)立體異構(gòu)純的組分含該化合物一種立體異構(gòu)體的質(zhì)量大于約60％，更優(yōu)選組分含該化合物一種立體異構(gòu)體的質(zhì)量大于約70％，最優(yōu)選組分含該化合物一種立體異構(gòu)體的質(zhì)量大于約80％。
本文除非另有說(shuō)明，否則術(shù)語(yǔ)“對(duì)映異構(gòu)純”表示一個(gè)化合物一種立體異構(gòu)純的組分含一個(gè)手性中心。同樣，“對(duì)映異構(gòu)富集的”表示一個(gè)化合物一種立體異構(gòu)過量的組分含一個(gè)手性中心。
應(yīng)該注意的是如果所描繪的結(jié)構(gòu)和此結(jié)構(gòu)的所給名稱不一致時(shí)，應(yīng)更主要地依照所給描繪的。另外，如果一個(gè)結(jié)構(gòu)或者結(jié)構(gòu)的某一部分的立體化學(xué)未用如粗線或破折線標(biāo)明，該結(jié)構(gòu)或該結(jié)構(gòu)部分應(yīng)視為包括它的所有異構(gòu)體。
4.2第二活性藥物第二活性成分或藥物可與選擇性細(xì)胞因子抑制藥物一同用于本發(fā)明中的方法和組合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，第二活性藥物可以緩解疼痛、抑制炎癥反應(yīng)、有鎮(zhèn)靜或抗神經(jīng)痛作用，或確保患者舒適。
第二活性藥物的例子包括但不局限于鴉片類鎮(zhèn)痛藥、非麻醉性鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥、COX-2抑制劑、α-腎上腺素受體激動(dòng)劑和拮抗劑、氯胺酮、麻醉劑、NMDA拮抗劑、免疫調(diào)節(jié)藥、免疫抑制藥、抗抑郁藥、抗驚厥藥、抗高血壓藥、抗焦慮藥、鈣通道阻斷劑、肌肉松弛劑、皮質(zhì)醇類、高壓氧、JNK抑制劑、其它已知可以緩解疼痛的療法以及可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物前藥和藥理活性代謝物。
鴉片類可以用來(lái)治療激痛。鴉片類止痛藥的例子包括但不局限于羥考酮(OxyContin)、嗎啡硫酸鹽(MS Contin，Duramorph，Astramorph)、哌替啶(Demerol)、芬太尼透皮貼劑(Duragesic)及其它已知的常規(guī)藥物；參見例如Physicians′Desk Reference，594-595，2851 and 2991(第57版，2003)。羥考酮(OxyContin；)是鴉片的長(zhǎng)效形式，用于早期和晚期CRPS。嗎啡硫酸鹽因其可靠、可預(yù)期的藥效、安全及易用納絡(luò)酮戒除的性質(zhì)，可以被用作止痛劑。嗎啡硫酸鹽在美國(guó)用MS Continu、Duramorph或Astramorph商品名銷售。參見例如Physicians′Desk Reference，594-595(第57版，2003)。芬太尼貼劑(Duragesic)是一種有效的非麻醉性止痛劑，半衰期比嗎啡短很多。哌替啶(Demerol)和氫嗎啡酮(Dilaudid)也可用于疼痛控制。參見例如Physicians′Desk Reference，2991(第57版，2003)。
在孕期和哺乳期的疼痛治療優(yōu)選非麻醉性止痛藥和抗炎藥。如非甾體抗炎藥(NSAIDs)和COX-2抑制劑之類的抗炎藥通過降低對(duì)前列腺素合成起作用的環(huán)氧化酶的活性來(lái)抑制炎癥反應(yīng)和疼痛。NSAIDs在疼痛癥狀的初期可以起到緩解疼痛的作用?？寡姿幍睦佑械痪窒抻谝阴Ｋ畻钏?Aspirin)、布洛芬(Motrino，Advil)、酮洛芬(Oruvail)、羅非昔布(Vioxx)、萘普生鈉(Anaproxt、Naprelan、Naprosyn)、酮洛酸(Acular)及其它已知的常規(guī)藥物。塞來(lái)昔布(Celebrex)是一種特效的COX-2抑制劑。參見例如Physicians′Desk Reference，1990，1910-1914和2891(第57版，2003)；Physicians′Desk Reference for Nonprescription Drugs andDietary Supplements，511，667和773(第23版，2002)。
抗抑郁藥通過抑制血清素和/或去甲腎上腺素被突觸前神經(jīng)膜的再攝取提高它們?cè)谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)中突觸的濃度。一些抗抑郁藥還有鈉離子通道阻斷劑降低受傷的外周神經(jīng)傳入纖維的活性?？挂钟羲幍睦影ǖ痪窒抻谌ゼ滋媪?Pamelor)、阿米替林(Elavil)、丙咪嗪(Tofranil)、多慮平(Sinequan)、氯米帕明(Anafranil)、氟西汀(Prozac)、舍曲林(Zoloft)、奈法唑酮(Serzone)、文拉法新(Effexor)、三唑酮(Desyrel)、安非拉酮(Wellbutrin)及其它已知的常規(guī)藥物。參見例如Physicians′Desk Reference，329，1417，1831和3270(第57版，2003)。
抗驚厥藥也可在本發(fā)明的實(shí)施方案中使用?？贵@厥藥的例子包括但不局限于卡馬西平、奧卡西平、加巴噴丁(Neurontin)、苯妥英、丙戊酸鈉、氯硝安定、托吡酯、拉莫三嗪、唑尼沙胺、及噻加賓。參見例如Physicians′Desk Reference，2563(第57版，2003)。
皮質(zhì)醇類(如強(qiáng)的松、地塞米松、氫化可的松)、口服有效的Ib族抗心律不齊藥(如美西律)、鈣通道阻斷劑(如硝苯地平)、β-阻斷劑(如普萘洛爾)、α阻斷劑(如酚芐明)以及α2-腎上腺素激動(dòng)劑(如可樂定)也可與選擇性細(xì)胞因子抑制藥物共用。參見例如Physicians′Desk Reference，1979，2006和2190(第57版.，2003)。
本申請(qǐng)中所用第二活性藥物包括但不局限于乙酰水楊酸(Aspirin)、塞來(lái)昔布(Celebrex)、Enbrel、氯胺酮、加巴噴丁(Neurontin)、苯妥英(Dilantin)、卡馬西平(Tegretol)、奧卡西平(Trileptal)、丙戊酸(Depakene)、硫酸嗎啡、氫嗎啡酮、強(qiáng)的松、灰黃霉素、penthonium、阿侖磷酸鈉、dyphenhydramide、胍乙啶、酮洛酸(Acular)、降血鈣素、二甲亞砜(DMSO)、可樂定(Catapress)、溴芐銨、酮色林、利血平、氟哌利多、阿托品、酚妥拉明、布比卡因、利多卡因、對(duì)乙酰氨基酚、去甲替林(Pamelor)、阿米替林(Elavil)、丙咪嗪(Tofranil)、多慮平(Sinequan)、氯米帕明(Anafranil)、氟西汀(Prozac)、舍曲林(Zoloft)、奈法唑酮(Serzone)、文拉法新(Effexor)、三唑酮(Desyrel)、安非拉酮(Wellbutrint)、美西律、硝苯地平、普萘洛爾、曲馬朵、拉莫三嗪、齊可諾肽(Zicontiole)、氯胺酮、右甲嗎喃、苯(并)二氮雜類、巴氯芬、替扎尼定和酚芐明。
4.3治療和控制方法本發(fā)明包括各種疼痛的預(yù)防、治療、緩解和控制方法。除非另外指明，否則此處所用的術(shù)語(yǔ)“預(yù)防疼痛”包括但不局限于抑制和減輕伴隨有疼痛的一或多種癥狀的嚴(yán)重性。伴隨有疼痛的癥狀的包括但不局限于自主性功能失調(diào)、運(yùn)動(dòng)能力喪失、虛弱、顫栗、肌肉痙攣、dytonia、營(yíng)養(yǎng)障礙、萎縮、浮腫、僵硬、關(guān)節(jié)脆弱、出汗增多、對(duì)溫度和輕微接觸敏感(痛覺過敏)、膚色變化、高溫或低溫、發(fā)甲生長(zhǎng)增快、早期骨變化、伴有青斑或紫紺的多汗、脫發(fā)、指甲變脆變硬、手干、擴(kuò)散的骨質(zhì)疏松、不可逆的組織損傷、皮膚薄而亮、關(guān)節(jié)攣縮及顯著的骨骼脫礦質(zhì)。
除非另有說(shuō)明，否則此處所用的術(shù)語(yǔ)“治療疼痛”表示疼痛癥狀出現(xiàn)以后施用本發(fā)明中的化合物或其它第二活性藥物，而“預(yù)防”則表示在疼痛癥狀出現(xiàn)之前尤其是對(duì)有可能出現(xiàn)疼痛的病人施用。有疼痛危險(xiǎn)的病人包括但不限于有外傷、神經(jīng)病癥、心肌損傷、肌肉骨骼病癥和惡性腫瘤。有疼痛癥狀家族史的病人也是預(yù)防方案優(yōu)先考慮的對(duì)象。
除非另有說(shuō)明，這里使用的術(shù)語(yǔ)“緩解疼痛”包括調(diào)節(jié)疼痛的閾值，發(fā)展和耐受度，或改變病人對(duì)疼痛的響應(yīng)方式。沒有被理論所限制認(rèn)為選擇性細(xì)胞因子抑制藥物可以用于抗痛覺過敏和/或神經(jīng)調(diào)節(jié)劑。在一種實(shí)施方案中，“緩解疼痛”包括去除病人對(duì)疼痛的過分響應(yīng)(例如，病人的疼痛比特定的刺激產(chǎn)生的正常疼痛要更疼)以及使人或動(dòng)物恢復(fù)到一般的疼痛閾值。在另一種實(shí)施方案中，“緩解疼痛”包括減少病人對(duì)特定強(qiáng)度的刺激產(chǎn)生的疼痛。在另一種實(shí)施方案中，“緩解疼痛”包括提高病人的疼痛閾值，所述疼痛閾值的提高是指相對(duì)于施用有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物之前的閾值。
除非另有說(shuō)明，這里使用的術(shù)語(yǔ)“控制疼痛”包括預(yù)防患有疼痛的病人再發(fā)生疼痛，和/或延長(zhǎng)患有疼痛的病人疼痛緩解的時(shí)間。
本發(fā)明包括對(duì)具有不同階段和特定類型疾病的病人的疼痛綜合癥的治療，預(yù)防，緩解和控制的方法，包括但不局限于那些稱其為感受傷害的疼痛，神經(jīng)性疼痛，傷害性和神經(jīng)性混合疼痛，內(nèi)臟痛，偏頭痛和術(shù)后痛。特定類型的疼痛包括(不局限于)化學(xué)或熱灼傷，皮膚切傷，皮膚擦傷，骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，或腱鞘炎，肌筋膜炎相關(guān)的疼痛；CRPS I型，CRPS II型，反射性交感神經(jīng)萎縮癥(RSD)，反射性神經(jīng)血管營(yíng)養(yǎng)不良，反射性營(yíng)養(yǎng)不良，交感神經(jīng)持續(xù)疼痛癥狀、灼痛、祖德克骨萎縮、痛性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良癥、肩手綜合征、外傷后營(yíng)養(yǎng)不良、三叉神經(jīng)痛、皰疹感染后神經(jīng)痛、癌癥相關(guān)疼痛、幻肢痛、纖維肌痛、慢性疲勞癥狀、脊索受傷痛、中樞中風(fēng)后痛、神經(jīng)根病變、糖尿病性神經(jīng)痛、梅毒性神經(jīng)痛及其它由長(zhǎng)春新堿、velcade和沙利度胺等藥物引起的神經(jīng)痛。
本發(fā)明還包括對(duì)原來(lái)治療過疼痛但對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療響應(yīng)不夠或沒有響應(yīng)的病人，以及那些原來(lái)沒有治療過疼痛的病人的疼痛的治療，緩解和控制的方法。因?yàn)樘弁吹牟∪司哂胁煌呐R床表現(xiàn)和不同的臨床后果，對(duì)病人的治療，緩解和控制可能會(huì)有差異，取決于對(duì)他/她的病狀的預(yù)后。有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生在不用進(jìn)行不適當(dāng)?shù)脑囼?yàn)性情況下，能夠容易的確定特定的第二藥物，手術(shù)的類型，以及能有效用于治療病人個(gè)體的理療的類型。
本發(fā)明所包含的方法包括給患疼痛或可能遭受疼痛的患者(例如人)施用一種或多種選擇性細(xì)胞因子抑制藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體包合物或前藥。
在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式
中，一日一次或多次口服劑量為大約1mg到約10,000mg的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物。更特別地說(shuō)，日劑量以等分劑量被施用兩次。典型地，日劑量范圍應(yīng)該是每天大約1mg到約5,000mg，更準(zhǔn)確地說(shuō)，每天大約10mg到約2,500mg，每天大約100mg到約800mg，每天大約100mg到約1,200mg，或每天大約25mg到約2,500mg?？刂撇∪藭r(shí)，治療應(yīng)該是從小劑量開始，或許從大約1mg到約2,500mg，然后，如果必要就增加到每天大約200mg到約5,000mg，以單次或多次劑量施用這取決于病人的全身反應(yīng)。在具體的具體實(shí)施方式
中，可以每天口服(以兩個(gè)分開劑量)大約400，800，1,200，2,500，5,000或10,000mg的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)丙酰胺。在一個(gè)特殊的具體實(shí)施方式
中，可以每天，每隔一天或其它分配方式口服大約400mg到約1,200mg劑量的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)丙酰胺。
在一個(gè)
具體實(shí)施例方式
中，本發(fā)明涉及治療、預(yù)防、控制和/或緩解疼痛的方法，包括給有此需要的患者施用有效劑量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體包合物或前藥。在某些實(shí)施例中，感受傷害的疼痛是由身體外傷(例如，皮膚切傷或撞傷；或化學(xué)或熱灼傷)，骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，或腱鞘炎導(dǎo)致的疼痛。在另外一個(gè)實(shí)施例中，感受傷害的疼痛是肌筋膜疼痛。
在另一個(gè)具體實(shí)施方式
中，本發(fā)明涉及治療、預(yù)防、控制和/或緩解神經(jīng)性疼痛的方法，包括給有此需要的患者施用有效劑量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物，或可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體包合物或前藥。在某些實(shí)施例中，神經(jīng)性疼痛與中風(fēng)，糖尿病性神經(jīng)病，梅毒性神經(jīng)病，皰疹感染后神經(jīng)痛，三叉神經(jīng)痛，或由治療用藥如長(zhǎng)春新堿，Velcade或沙利度胺引起的疼痛性神經(jīng)病有關(guān)。
在另一個(gè)具體實(shí)施方式
中，本發(fā)明涉及治療、預(yù)防、控制和/或緩解復(fù)合型疼痛(也就是既有傷害性又有神經(jīng)性的疼痛)的方法，包括給有此需要的患者施用一種有效劑量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物，或可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
另一個(gè)
具體實(shí)施例方式
包括給病人施用一種或多種選擇性細(xì)胞因子抑制藥物，或可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥，用于治療、預(yù)防、控制和/或緩解內(nèi)臟疼痛，頭痛(例如，偏頭痛)，CRPS I型，CRPS II型，RSD，反射性神經(jīng)血管營(yíng)養(yǎng)不良，反射性營(yíng)養(yǎng)不良，交感神經(jīng)持續(xù)疼痛，灼痛，祖德克骨萎縮，痛性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良癥，肩手綜合征，傷后營(yíng)養(yǎng)不良，自主功能紊亂，癌癥相關(guān)疼痛，幻肢痛，纖維肌痛，慢性疲勞綜合征，手術(shù)后疼痛，脊髓損傷疼痛，中風(fēng)后中樞疼痛，神經(jīng)根病。
在另一個(gè)具體實(shí)施方式
中，本發(fā)明涉及治療、預(yù)防、控制和/或緩解與細(xì)胞因子相關(guān)的疼痛的方法，包括給有此需要的患者施用有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包含物或前藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，抑制細(xì)胞因子的活性或其產(chǎn)生導(dǎo)致治療、預(yù)防、控制和/或緩解疼痛。在另一個(gè)實(shí)施方案中，細(xì)胞因子是TNF-α因子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，與細(xì)胞因子有關(guān)的疼痛是神經(jīng)性疼痛。
在另一個(gè)具體實(shí)施方式
中，本發(fā)明涉及治療、預(yù)防、控制和/或緩解與炎癥相關(guān)的疼痛的方法，包括給有此需要的患者施用有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物，或可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
在另一個(gè)具體實(shí)施方式
中，本發(fā)明涉及治療、預(yù)防、控制和/或緩解與促細(xì)胞分裂的活化蛋白激酶(MAPK)相關(guān)的疼痛的方法，包括給有此需要的患者施用有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物。在另一個(gè)具體實(shí)施方式
中，MAPK是JNK(例如，JNK1，JNK2，或JNK3)。在另一個(gè)實(shí)施例中，MAPK是細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)(例如，ERK1或ERK2)。
在另一個(gè)具體實(shí)施方式
中，本發(fā)明涉及治療、預(yù)防、控制和/或緩解與手術(shù)相關(guān)的疼痛的方法，在一個(gè)計(jì)劃手術(shù)(如計(jì)劃外傷)實(shí)施方案中，包括給有此需要的患者施用一種有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物。在這一具體實(shí)施方式
中，選擇性細(xì)胞因子抑制藥物可以在計(jì)劃手術(shù)之前，之中和/或之后施用。在一個(gè)特殊的具體實(shí)施方式
中，病人在計(jì)劃手術(shù)前1-21天每天施用大約5到約25mg選擇性細(xì)胞因子抑制藥物和/或在計(jì)劃手術(shù)后1-21天每天施用大約5到約25mg選擇性細(xì)胞因子抑制藥物。在另一個(gè)具體實(shí)施方式
中，病人在計(jì)劃手術(shù)前1-21天每天施用大約10mg選擇性細(xì)胞因子抑制藥物和/或在計(jì)劃手術(shù)后1-21天每天施用大約10mg選擇性細(xì)胞因子抑制藥物。
4.3.1與第二活性藥物的聯(lián)合療法本發(fā)明特定的方法包括與第二活性藥物或活性成分一起聯(lián)合施用有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物，或可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。這里公開選擇性細(xì)胞因子抑制藥物的實(shí)例(參見例如4.1部分)，還公開了第二活性藥物的實(shí)例(參見例如4.2部分)。
可以通過相同或不同的施用途徑給病人同時(shí)或相繼施用選擇性細(xì)胞因子抑制藥物和第二活性藥物。運(yùn)用于特殊活性試劑的特殊施用途徑是否合適取決于活性試劑本身(例如，是否可以口服在進(jìn)入血漿之前不會(huì)降解)以及被治療的疾病。選擇性細(xì)胞因子抑制藥物的優(yōu)選施用途徑是口服。本發(fā)明中第二活性藥物或成分的優(yōu)選施用途徑是本領(lǐng)域中已知的常用方法，參見例如Physicians′Desk Reference 594-597(第57版2003).
在一個(gè)
具體實(shí)施例方式
中，第二活性藥物可以口服、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、粘膜內(nèi)、或透皮施用，一日一次或兩次，施用量大約1到約3,500mg，大約5到約2,500mg，大約10到約500mg，或大約25到約250mg。
第二活性藥物特殊施用量取決于所使用的特殊試劑，治療和控制的疼痛類型，疼痛的嚴(yán)重狀態(tài)和階段，以及選擇性細(xì)胞因子抑制藥物的量和任何合理的給病人同時(shí)施用的其它活性試劑。在特殊具體實(shí)施方式
中，第二活性藥物是乙酰水楊酸(Aspirin)、塞來(lái)昔布(Celebrex)、Enbrel，Remicade，Humira，Kineret、氯胺酮、加巴噴丁(Neurontin)、苯妥英(Dilantin)、卡馬西平(Tegretol)、奧卡西平(Trileptal)、丙戊酸(Depakene)、硫酸嗎啡、氫嗎啡酮、強(qiáng)的松、灰黃霉素、penthonium、阿侖磷酸鈉、dyphenhydramide、胍乙啶、酮洛酸(Acular)、降血鈣素、二甲亞砜(DMSO)、可樂定(Catapress)、溴芐銨、酮色林、利血平、氟哌利多、阿托品、酚妥拉明、布比卡因、利多卡因、對(duì)乙酰氨基酚、去甲替林(Pamelor)、阿米替林(Elavil)、丙咪嗪(Tofranil)多慮平(Sinequant)、氯米帕明(Anafranil)、氟西汀(Prozac)、舍曲林(Zoloft)、奈法唑酮(Serzone)、文拉法新(Effexor)、三唑酮(Desyrel)、安非拉酮(Wellbutrint)、美西律、硝苯地平、普萘洛爾、曲馬朵、拉莫三嗪、齊可諾肽(Ziconotide)、氯胺酮、右甲嗎喃、苯并二氮雜類、巴氯芬、替扎尼定和酚芐明或這些組合物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體包合物，前藥或具藥理活性的代謝物。
氫嗎啡酮(Dilaudid)優(yōu)選口服首劑量為約2mg，或約1mg靜脈注射治療中等或嚴(yán)重疼痛。參見例如Physicians′Desk Reference，2991(第57版，2003)。嗎啡硫酸鹽(Duramorph，Astramorph，MS Contin)優(yōu)選口服首劑量為約2mg IV/SC/IM，取決于病人是否已經(jīng)施用麻醉性鎮(zhèn)痛藥。參見例如Physicians′Desk Reference2991(第57版，2003)。沒有施用量的本質(zhì)限制，只要觀察有不利的副反應(yīng)現(xiàn)象，尤其是呼吸抑制?？梢圆捎貌煌腎V劑量，通常滴定直到產(chǎn)生需要的作用為止。對(duì)于不使用長(zhǎng)期藥物的病人來(lái)說(shuō)，少至2mgIV/SC就足夠了。對(duì)長(zhǎng)期使用麻醉性鎮(zhèn)痛藥的患者特別要求大劑量。嗎啡硫酸鹽也可買到口服速釋或緩釋制劑。長(zhǎng)效口服劑型可以一天施用兩次。速釋制劑可能需要在疼痛爆發(fā)期施用，施用劑量也取決于原來(lái)的劑量。羥考酮(OxyContin)是鴉片的長(zhǎng)效形式，用于早期和晚期疼痛綜合征。羥考酮(OxyContin)最好一天施用兩次約10到160mg的劑量。參見例如Physicians′Desk Reference，2991(第57版，2003)。哌替啶(Demerol)優(yōu)選每隔3-4小時(shí)施用劑量為約50到150mgPO/IV/IM/SC。哌替啶(Demerol)的典型的小兒劑量為每隔3-4小時(shí)施用劑量為1-1.8mg/kg PO/IV/IM/SC。參見例如Physicians′DeskReference，2991(第57版，2003)。芬太尼貼劑(Duragesico)是可得到的用于表皮的劑型。大多數(shù)病人施用72小時(shí)劑量間隔。但是，一些病人需要48小時(shí)間隔。典型的成人劑量為25mcg/h(10cm2)，50mcg/h(20cm2)，75mcg/h(75cm2)，或100mcg/h(100cm2).參見例如Physicians′Desk reference，1775(第57版，2003).
非麻醉性鎮(zhèn)痛藥和抗炎藥例如非甾體抗炎藥和環(huán)氧化酶-2抑制劑可用于治療患有輕微或中度疼痛的病人。布洛芬(Motrin，Advil)口服每天三次劑量為400-800mg。參見例如Physicians′DeskReference，1900-1904(第57版，2003)；Physicians′DeskReference for Nonprescription Drugs and Dietary Supplenaents，511，667 and 773(第23版，2002).萘普生鈉(Anaprox、Naprelan、Naprosyn)優(yōu)選用于緩解輕微到中度疼痛，劑量為約275mg一日三次，或約550mg一日兩次。參見例如Physicians′Desk Reference，1417，2193和2891(第57版，2003).
抗抑郁藥如去甲替林(Pamelor)也可用于本發(fā)明實(shí)施方案中治療患有慢性和/或神經(jīng)疼痛的病人。一般成人口服劑量為約25-100mg，優(yōu)選每天劑量不要超過200mg。一般小兒首劑量為約0.1mg/kgPO，隨著耐受度增加，劑量增加到每天約0.5-2mg。阿米替林(Etrafon)優(yōu)選用于神經(jīng)疼痛，成人劑量為約25-100mg PO.參見例如Physicians′Desk Reference，1417和2193(第57版，2003)。
抗驚厥藥例如加巴噴丁(Neurontin)可用于治療患有慢性和神經(jīng)疼痛的病人。優(yōu)選的加巴噴丁口服劑量為100-1,200mg，一日三次。參見例如Physicians′Desk Reference，2563(第57版，2003)。卡馬西平(Tegretol)用于治療與真正的三叉神經(jīng)痛有關(guān)的疼痛。一般成人口服首劑量為約100mg，一日兩次。隨著耐受度增加，劑量增加到每天約2400mg。參見例如Physicians′Desk Reference，2563(第57版，2003).
在一個(gè)
具體實(shí)施例方式
中，給患者(患者優(yōu)選哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選人類)按順序在一定時(shí)間內(nèi)一起施用選擇性細(xì)胞因子抑制藥物和第二活性藥物，選擇性細(xì)胞因子抑制藥物能和其它試劑一起發(fā)揮作用比以其它方式施用有益。例如，可以同時(shí)或以任何順序在不同時(shí)間點(diǎn)施用另一個(gè)活性試劑；然而，如果不同時(shí)施用，就應(yīng)該時(shí)間上施用的足夠接近以達(dá)到預(yù)期的治療或預(yù)防的效果。在一個(gè)具體實(shí)施方式
中，選擇性細(xì)胞因子抑制藥物和第二活性藥物在時(shí)間重疊期間發(fā)揮效果。每一種第二活性試劑都可以以任何適當(dāng)?shù)姆绞胶屯緩椒珠_施用。在另一個(gè)具體實(shí)施方式
中，選擇性細(xì)胞因子抑制藥物在施用第二活性藥物之前、同時(shí)或之后施用。預(yù)防或緩解疼痛也可以進(jìn)行手術(shù)。
在不同的實(shí)施方案中，先后施用選擇性細(xì)胞因子抑制藥物和第二活性藥物時(shí)間間隔為不到約一個(gè)小時(shí)，大約一個(gè)小時(shí)，大約一到約兩個(gè)小時(shí)，大約兩到約三個(gè)小時(shí)，大約三到約四個(gè)小時(shí)，大約四到約五個(gè)小時(shí)，大約五到約六個(gè)小時(shí)，大約六到約七個(gè)小時(shí)，大約七到約八個(gè)小時(shí)，大約八到約九個(gè)小時(shí)，大約九到約十個(gè)小時(shí)，大約十到約十一個(gè)小時(shí)，大約十一到約十二個(gè)小時(shí)，不多于二十四個(gè)小時(shí)或不多于四十八個(gè)小時(shí)。在別的具體實(shí)施方式
中，同時(shí)施用選擇性細(xì)胞因子抑制藥物和第二活性藥物。
在其它的具體實(shí)施方式
中，先后施用選擇性細(xì)胞因子抑制藥物和第二活性藥物時(shí)間間隔為大約2到4天，大約4到6天，大約一周，大約1到2周，或多于2周。
在某些
具體實(shí)施例方式
中，給病人循環(huán)施用選擇性細(xì)胞因子抑制藥物和任選的第二活性藥物。循環(huán)治療包括一段時(shí)間內(nèi)施用第一種試劑，然后再一段時(shí)間內(nèi)施用第二種和/或第三種試劑，然后重復(fù)。循環(huán)治療可以減少對(duì)一種或多種療法的抗藥性，避免或減少一種治療的副作用，和/或改善治療效果。
在某些
具體實(shí)施例方式
中，施用選擇性細(xì)胞因子抑制藥物和任選的第二活性藥物，以不到三周為一個(gè)周期，大約每?jī)芍芤淮?，大約每十天一次或大約每周一次。一個(gè)周期包括輸注選擇性細(xì)胞因子抑制藥物和任選的第二活性藥物每個(gè)周期大約90分鐘，每個(gè)周期大約一個(gè)小時(shí)，每個(gè)周期大約45分鐘。每一個(gè)周期包括至少一周的間歇，至少兩周的間歇，至少三周的間歇。施用周期的數(shù)量是大約1到12個(gè)周期，比較典型的是大約2到10個(gè)周期和2到8個(gè)周期。
在其它
具體實(shí)施例方式
中，服用選擇性細(xì)胞因子抑制藥物時(shí)以有規(guī)律的劑量方案進(jìn)行，連續(xù)輸注頻繁施用而無(wú)長(zhǎng)的休息期。這種有規(guī)律的施用包括沒有間歇的不變間隔的劑量。典型的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物以較低劑量使用。這種劑量計(jì)劃包括長(zhǎng)期以相對(duì)低的劑量每天施用。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，較低劑量使用可使毒副作用最小化并且消除間歇期。在某一個(gè)實(shí)施例中，選擇性細(xì)胞因子抑制藥物被慢性低劑量傳輸或不斷輸注從大約24小時(shí)到約2天，到大約一周，到大約兩周，到大約三周到大約一個(gè)月到大約兩個(gè)月，到大約三個(gè)月，到大約四個(gè)月，到大約五個(gè)月，到大約六個(gè)月。技術(shù)人員能優(yōu)化這一劑量方案時(shí)間表。
在其它
具體實(shí)施例方式
中，治療途徑是給病人同時(shí)施用，即在一個(gè)時(shí)間間隔內(nèi)分開施用第二活性藥物的單次劑量目的是選擇性細(xì)胞因子抑制藥物能與第二活性藥物一起發(fā)揮作用。例如，每周施用一次的一種成分與每?jī)芍芑蛎咳苁┯靡淮蔚钠渌煞忠黄鹇?lián)合施用。也就是說(shuō)，即使不是同時(shí)或在相同天數(shù)內(nèi)施用的療法劑量計(jì)劃也是同時(shí)實(shí)施的。
第二活性藥物可以發(fā)揮附加作用，更優(yōu)選與選擇性細(xì)胞因子抑制藥物發(fā)揮協(xié)同作用。在一個(gè)具體實(shí)施方式
中，在同一藥物組合物中選擇性細(xì)胞因子抑制藥物與一種或多種第二活性藥物同時(shí)施用。在另一個(gè)具體實(shí)施方式
中，在不同的藥物組合物中選擇性細(xì)胞因子抑制藥物與一種或多種第二活性藥物同時(shí)施用。還有的具體實(shí)施方式
中，選擇性細(xì)胞因子抑制藥物在一種或多種第二活性藥物之前或之后施用。本發(fā)明預(yù)期的施用方式是以相同或不同的方法施用選擇性細(xì)胞因子抑制藥物和第二活性藥物，例如，口服或胃腸外施用。在某些實(shí)施例中，當(dāng)同時(shí)施用選擇性細(xì)胞因子抑制藥物和具有不利的副作用的第二活性藥物，副作用包括(不局限于)毒性，第二活性藥物以低于產(chǎn)生副作用的閾值的劑量施用是有利的。
4.3.2與控制疼痛的介入技術(shù)一起使用在另一個(gè)具體實(shí)施方式
中，本發(fā)明包括治療，預(yù)防，緩解和控制疼痛的方法，包括施用選擇性細(xì)胞因子抑制藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥，此方法與控制疼痛的介入技術(shù)共同(例如，之前，之間，或之后)使用。控制疼痛的介入技術(shù)的實(shí)例包括(但不局限于)使用交感神經(jīng)阻斷劑，靜脈注射的局部阻斷劑，脊柱刺激物放置或鞘內(nèi)輸注設(shè)備放置來(lái)轉(zhuǎn)運(yùn)止痛藥。優(yōu)選的的控制疼痛的介入技術(shù)提供了干擾受疼痛影響的局部交感神經(jīng)系統(tǒng)活性的選擇性神經(jīng)阻斷劑。
選擇性細(xì)胞因子抑制藥物與控制疼痛的介入技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用提供了一種對(duì)某些病人有意想不到療效的獨(dú)特的治療方案。人們沒有被理論所限制，認(rèn)為選擇性細(xì)胞因子抑制藥物與控制疼痛的介入技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可以提供附加或協(xié)同作用?？刂铺弁吹慕槿爰夹g(shù)的實(shí)例之一是靜脈注射的全身阻斷劑，其使用BIER阻斷劑和不同阻斷劑例如(不局限于)局麻藥例如布比卡因，利多卡因，胍乙啶，氯胺酮，溴芐胺，類固醇，酮洛酸，和利血平的。Perez R.S.，等，J Pain Symptom Manage2001年6月；21(6)511-26.對(duì)于涉及上肢的CRPS病例，可以使用星形(頸胸)神經(jīng)節(jié)阻斷劑。本發(fā)明還包括使用身體阻斷劑，其涉及到不斷的表皮注射不同量的臂叢阻斷劑。腋窩，鎖骨上或鎖骨內(nèi)途徑的身體阻斷或許也有用。
4.3.3與理療或精神療法一起使用在另一個(gè)具體實(shí)施方式
中，本發(fā)明包括治療，預(yù)防，緩解和控制疼痛的方法，包括施用一種選擇性細(xì)胞因子抑制藥物，或可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥，此方法與理療或精神療法共同使用。
正如上面所描述的，疼痛癥狀包括血管收縮功能紊亂和運(yùn)動(dòng)失調(diào)。對(duì)于具有疼痛癥狀的病人溫和荷重穩(wěn)定的變化為累進(jìn)的活性荷重是非常重要的。對(duì)敏感刺激物逐漸脫敏也或許會(huì)有利。正常感覺的逐漸增加有助于重新調(diào)整CNS改變的處理作用。因此物理療法對(duì)于功能恢復(fù)發(fā)揮著重要作用。物理療法的目的是逐漸增加力量和靈活性。
人們相信選擇性細(xì)胞因子抑制藥物與物理療法聯(lián)合應(yīng)用提供了對(duì)某些患者有預(yù)料不到作用的獨(dú)特的治療方案。不受理論所限制，認(rèn)為選擇性細(xì)胞因子抑制藥物與物理療法聯(lián)合應(yīng)用可以提供附加或協(xié)同作用。
許多關(guān)于疼痛的論文提到伴隨的行為和精神病態(tài)例如抑郁和焦慮。人們相信選擇性細(xì)胞因子抑制藥物與物理療法聯(lián)合應(yīng)用提供了一種對(duì)某些患者有預(yù)料不到作用的獨(dú)特的治療方案。不受理論所限制，認(rèn)為選擇性細(xì)胞因子抑制藥物與精神療法聯(lián)合應(yīng)用可以提供附加或協(xié)同作用包括(不局限于)生物反饋，松馳訓(xùn)練，認(rèn)知-行為治療，和個(gè)人或家庭精神治療。
在物理治療或精神治療之前，之中，或之后施用選擇性細(xì)胞因子抑制藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。在特殊方法中，也給病人施用第二活性藥物。
4.4藥物組合物和單個(gè)單位劑型藥物組合物用于個(gè)別的，單個(gè)單位劑型的制備。本發(fā)明的藥物組合物和劑型包括選擇性細(xì)胞因子抑制藥物，或可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。發(fā)明的藥物組合物和劑型還包括一個(gè)或多個(gè)賦形劑。
本發(fā)明的藥物組合物和劑型還可以包括一個(gè)或多個(gè)另外的活性成分。因此，本發(fā)明的藥物組合物和劑型包括上面提到的活性成分(例如，選擇性細(xì)胞因子抑制藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、前藥以及第二活性藥物)。這里公開了任選另外的活性成分的實(shí)例(能見例如見4.2部分)。
本發(fā)明的單個(gè)單位劑型適合于給病人口服，粘膜用藥(例如，鼻，舌下，陰道，口腔，直腸)，胃腸外(例如，皮下，靜脈，快速濃注，肌肉，或動(dòng)脈)，經(jīng)皮或透皮施用。劑型的實(shí)例包括(不局限于)片劑；囊片；膠囊，例如軟彈性明膠膠囊；扁囊；錠劑；糖錠劑；分散劑；栓劑；散劑；氣霧劑(例如，鼻粘膜噴劑或吸入器)；凝膠體；給病人適合于口服或肌注的液體劑型，包括混懸劑(例如，含水或不含水的混懸劑，水包油乳劑，或油包水乳劑)，溶液，酏劑；給病人適合于胃腸外施用的液體劑型；以及給病人適合于胃腸外施用的能配制成液體劑型的滅菌固體(例如，晶體或無(wú)定形的固體)。
發(fā)明的組合物，形狀，和劑型類型因用途而不同。例如，用于急性治療疾病的劑型可能比慢性治療同種疾病的劑型包括比較多的一種或多種活性成分。與此相似，用于治療同種疾病的胃腸外施用劑型可能比口服劑型包括比較少的一種或多種活性成分。本發(fā)明中這些及其它施用途徑的特殊劑型互相不相同并且對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見的。參見例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990).
典型的藥物組合物和劑型包括一個(gè)或多個(gè)賦形劑。本領(lǐng)域的技術(shù)人員很熟悉合適的賦形劑，并且本發(fā)明中提供了合適的賦形劑的非限制性實(shí)例。賦形劑是否適合于添加于藥物組合物或劑型中取決于不同的因素這些因素是眾所周知的，包括(不局限于)給病人施用劑型的施用途徑。例如口服劑型，例如片劑可能包括不適于胃腸外施用劑型的賦形劑。特定賦形劑的適合性也可能取決于劑型中的特定活性成分。例如，某些賦形劑(如乳糖)或遇水都可能加速某些活性成分的降解。含有伯或仲胺的活性成分更容易被如此加速降解。因此，本發(fā)明中的藥物組合物和劑型(即便要)包含少量乳糖的單糖和二糖。正如這里所使用的術(shù)語(yǔ)“無(wú)乳糖”含義是乳糖的含量不足以大大加速活性成分的降解。
本發(fā)明無(wú)乳糖組合物所包含的賦形劑在本領(lǐng)域中很常見并且有據(jù)可查，例如Pharmacopeia(USP)25-NF20(2002).總之，在藥物相容和可容許量的情況下無(wú)乳糖組合物由活性成分，粘合劑/填充劑，和潤(rùn)滑劑組成。優(yōu)選的無(wú)乳糖劑型由活性成分，微晶纖維素，預(yù)膠化淀粉，以及硬脂酸鎂組成。
本發(fā)明還包括無(wú)水的含有活性成分的藥物組合物和劑型，因?yàn)樗帜軌蚴鼓承┗衔镆子诮到?。例如，本領(lǐng)域中填加水(例如5％)是廣泛接受的用作模擬長(zhǎng)期儲(chǔ)存的方式，來(lái)測(cè)量例如保質(zhì)期或長(zhǎng)期配方穩(wěn)定性等性質(zhì)。參見例如Jens T.Carstensen，Drug StabilityPrinciples&Practice，第2版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，379-80頁(yè)。事實(shí)上，是水和熱加速了某些化合物的降解。因此，配方中水的影響很大的，因?yàn)檎羝?或濕度在制造，操作，包裝，貯存，運(yùn)輸，和使用中經(jīng)常會(huì)遇到。
本發(fā)明中無(wú)水的藥物組合物和劑型，通過使用無(wú)水或低濕度的成分和無(wú)水或低濕度的環(huán)境來(lái)制備。含有乳糖和至少一種含伯或仲胺的活性成分的藥物組合物和劑型，如果在制造，包裝，和/或貯存過程中預(yù)期會(huì)大量接觸到蒸汽和濕度，優(yōu)選是無(wú)水的。
制造和貯存無(wú)水藥物組合物為的是維持其無(wú)水的性質(zhì)。因此，包裝無(wú)水藥物組合物最好使用已知防水的材料進(jìn)行包裝。合適的包裝實(shí)例包括(但不局限于)熔封箔，塑料，單劑容器(例如小瓶)，蕈泡包裝，和細(xì)薄狹長(zhǎng)的材料包裝。
本發(fā)明還包括由一個(gè)或多個(gè)減弱活性成分降解速率的化合物組成的藥物組合物和劑型。這些化合物(這里指“穩(wěn)定劑”)包括(但不局限于)抗氧化例如抗壞血酸，PH緩沖液，或鹽緩沖液。
就像賦形劑的含量和類型一樣，劑型中活性成分的含量和特殊類型因各種因素而不同，例如(但不局限于)給病人的施用途徑。但是，本發(fā)明典型的劑型是由大約1到約10,000mg的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包含物或前藥組成。本發(fā)明典型的劑型是由大約1，2，5，10，25，50，100，200，400，800，1200，2500，5000，10000mg的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥組成。在一個(gè)特殊的實(shí)施例中，優(yōu)選的劑型是由大約400，800或1200mg的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二羥基-異吲哚-2-基)-丙酰胺組成。典型的劑型是由大約從1到約3500mg，從約5到約2500mg，從約10到約500mg，或從約25到約250mg的第二活性藥物組成。當(dāng)然，第二活性藥物的具體量是取決于所使用的具體藥物，治療或控制的疼痛的類型，以及給病人同時(shí)施用的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物的量和任選擇的另外的活性成分。
4.4.1口服劑型本發(fā)明中適合于口服的藥物組合物可以是離散劑型，例如(但不局限于)片劑(例如，咀嚼片)，囊片；膠囊，和液體(例如，矯味糖漿)。這些劑型含有預(yù)定量活性試劑，可以通過本領(lǐng)域中已知的技術(shù)方法制備。參見Remington′s Pharmaceutical Sciences，第8版，Mack Publishing，Easton PA(1990).
本發(fā)明中制備典型的口服劑型是把活性成分與至少一種賦形劑按照常規(guī)的制藥技術(shù)均勻混合。賦形劑可以因需要的施用方法而不同。例如，適合用于口服液體或氣霧劑的賦形劑包括(但不局限于)水，二醇，油，醇，矯味劑，防腐劑和著色劑。適合用于口服固體劑型的賦形劑(例如，粉末，片劑，膠囊，囊片)包括(但不局限于)淀粉，糖，微晶纖維素，稀釋劑，?；瘎瑵?rùn)滑劑，粘合劑和崩解劑。
添加了固體賦形劑的片劑和膠囊因其易于施用而代表了最具優(yōu)勢(shì)的口服劑型。如果需要片劑可以用含水或不含水技術(shù)包衣。用任何制藥方法可以制備這些劑型?？傊?，制備藥物組合物和劑型是把活性成分與液體載體，細(xì)微分散的固體載體，或其中兩者均勻混合，如果必要再把產(chǎn)品做成需要的形狀。
例如，片劑可以用壓縮或注模制備。壓片的制備是把自由流動(dòng)的形式的活性成分例如粉末或顆粒，與賦形劑混合后放入合適的機(jī)器中壓制。模片的制備是把潮濕的粉末化合物與加入的稀釋液混合后放入合適的機(jī)器中澆鑄。
本發(fā)明中能被用于口服劑型的賦形劑的實(shí)例包括(但不局限于)粘合劑，填充劑，崩解劑和潤(rùn)滑劑。適用于藥物組合物和劑型的粘合劑包括(但不局限于)玉米淀粉，馬鈴薯淀粉或其它淀粉，明膠，天然和合成膠質(zhì)例如阿拉伯樹膠，海藻酸鈉，海藻酸，其它海藻酸鹽，粉末黃芪膠，瓜耳膠，纖維素及其衍生物(例如，乙基纖維素，纖維素乙酸酯，羧甲基纖維素鈣，羧甲基纖維素鈉，聚乙烯吡咯烷酮，甲基纖維素，未膠凝淀粉，羥丙基甲基纖維素，(例如，Nos.2208，2906，2910)，微晶纖維素，及其混合物。
適用的微晶纖維素的形式包括(但不局限于)市面銷售的AVICEL-PH-101，AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581，AVICEL-PH-105(可以從FMC公司，美國(guó)Viscose Division，Avicel Sales，MarcusHook，PA買到)以其混合物。銷售的AVICELRC-581特殊粘合劑是微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物。適用的無(wú)水或低潮的賦形劑或添加劑包括AVICEL-PH-103TM和淀粉1500LM。
適用于藥物組合物和劑型的填充劑的實(shí)例包括(但不局限于)滑石粉，碳酸鈣，(例如，顆?；蚍勰?微晶纖維素，粉末纖維素，葡聚糖結(jié)合劑，高嶺土，甘露醇，硅酸，山梨醇，淀粉，未膠凝淀粉，及其混合物。發(fā)明中藥物組合物中的粘合劑或添加劑一般大約占藥物組合物或劑型的50％到99％。
發(fā)明組合物所使用的崩解劑使片劑遇水時(shí)崩解。包含太多崩解劑的片劑在貯存時(shí)可能會(huì)崩解，而含有太少崩解劑的片劑在預(yù)期環(huán)境不會(huì)崩解或不能以希望的速率崩解。因此，合適量的崩解劑有利于改變活性成分的釋放，這種崩解劑的量應(yīng)該用于合成發(fā)明的固體劑型。崩解劑量的多少取決于配方的類型，并且對(duì)于本領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員是容易識(shí)別的。典型的藥物組合物含有重量大約為0.5～15％的崩解劑，優(yōu)選是含有重量大約為1～5％的崩解劑。
本發(fā)明中用于藥物組合物和劑型的崩解劑包括(但不局限于)瓊脂，海藻酸，碳酸鈣，微晶纖維素，交聯(lián)羧甲纖維素鈉，交聯(lián)聚維酮，波拉克林鉀，淀粉羥乙酸鈉，馬鈴薯和木薯淀粉，其它淀粉，未膠凝淀粉，其它淀粉粘土，其它褐藻膠，其它纖維素，膠質(zhì)，以及這些的混合物。
本發(fā)明中用于藥物組合物和劑型的潤(rùn)滑劑包括(但不局限于)硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，礦物油，輕礦物油，甘油，山梨醇，甘露醇，聚乙二醇，其它二醇，硬脂酸，十二烷基硫酸鈉，滑石粉，氫化植物油(例如，花生油，棉花籽油，葵花籽油，芝麻油，橄欖油，玉米油，和豆油)，硬脂酸鋅，油酸乙酯，月桂酸乙酯，瓊脂，及其混合物。添加的潤(rùn)滑油包括，例如，硅酸鹽硅膠(AEROSIL 200，W.R.Grace Co.of Baltimore，MD制造)，合成硅膠的凝固氣霧劑(Degussa Co.ofPlano，TX出售)，CAB-O-SIL(Cabot Co.of Boston，MA出售的燒制二氧化硅產(chǎn)品)，以及其混合物。如果使用潤(rùn)滑劑，其典型的使用含量大約少于藥物組合物和劑型質(zhì)量的1％。
發(fā)明中優(yōu)選的固體口服包括選擇性細(xì)胞因子抑制藥物，無(wú)水乳糖，微晶纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，硬脂酸，無(wú)水膠體硅膠，明膠。
4.4.2緩釋劑型本發(fā)明的活性藥物可以通過控釋或轉(zhuǎn)運(yùn)裝置的方式施用，這對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是熟知的。例如包括(但不局限于)在美國(guó)專利3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；和4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；以及5,733,566中所描述的，其中每個(gè)都引入作為參考。這些劑型可用于一種或多種活性成分的緩釋或控釋，其的是使用，例如，羥丙基甲基纖維素，其它聚合基質(zhì)，凝膠，滲透膜，滲透體系，多層包衣，微粒，脂質(zhì)體，微球體，及其組合體以提供不同部分所需要的釋放形式。適宜的控釋配方是本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的，包括像前面所描述的，很容易選用于發(fā)明的活性成分。因此發(fā)明包括適用于口服的單個(gè)單位的劑型，例如(但不局限于)適合于采用控釋的片劑，膠囊，軟膠囊，和囊片。
所有控釋的藥物產(chǎn)品的共同目的是改善其非控釋對(duì)應(yīng)產(chǎn)品的治療效果。理想地，在藥物治療中使用優(yōu)化設(shè)計(jì)的控釋制劑表現(xiàn)為在最短的時(shí)間內(nèi)使用于治療或控制癥狀的藥物的量最小化。控釋配方的優(yōu)點(diǎn)包括延長(zhǎng)藥物活性，減少劑量頻率，以及增加病人順從性。此外，控釋配方也可用于改變其作用的時(shí)間或其它特點(diǎn)，例如血藥濃度，也就影響了產(chǎn)生副(例如，不利的)作用的發(fā)生率。
大多數(shù)設(shè)計(jì)的控釋配方開始釋放的部分藥物(活性成分)迅速產(chǎn)生需要的治療效果，然后在很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)不停地逐漸釋放出其它藥量以維持治療或預(yù)防效果。為了維持體內(nèi)恒定的血藥濃度，藥物必須以一定的速率釋放一定劑型以取代體內(nèi)被代謝和排泄的藥物的量?？蒯尩幕钚猿煞挚赡鼙徊煌臈l件刺激釋放，例如(但不局限于)PH，溫度，酶，水，或其它生理環(huán)境或物質(zhì)。
4.4.3胃腸外用劑型胃腸外用劑型給病人施用通過不同的途徑包括(但不局限于)皮下、靜脈內(nèi)(包括快速濃注)、肌肉內(nèi)和動(dòng)脈內(nèi)。因?yàn)檫@些施用特有的通過病人的天然對(duì)抗污物的屏障，注射用劑型最好無(wú)菌或能夠在給病人施用前滅菌。胃腸外用劑型的實(shí)例包括(但不局限于)注射的備用溶液，待溶解或懸浮于注射藥物允許的介質(zhì)中的干粉，注射的備用混懸劑，以及乳劑。
適用于本發(fā)明的胃腸外用劑型的介質(zhì)對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員是眾所周知的。實(shí)例包括(但不局限于)USP注射用水，含水介質(zhì)例如(但不局限于)注射用氯化鈉，Ringer注射劑，注射用葡萄糖，注射用葡萄糖和氯化鈉，以及注射用Ringer′s乳酸鹽；水-混溶介質(zhì)例如(但不局限于)乙醇，聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水介質(zhì)例如(但不局限于)玉米油，棉花籽油，花生籽油，芝麻油，油酸乙酯，肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐酯。
這里提到的增加一種或多種活性成分溶解度的化合物也能加入發(fā)明的注射用劑型。例如，環(huán)糊精及其衍生物可用于增加選擇性細(xì)胞抑制藥物及其衍生物的溶解度。參見例如在此引入作為參考的美國(guó)專利號(hào)5,134,127。
4.4.4用于局部和黏膜的劑型本發(fā)明的用于局部和黏膜的劑型包括(但不局限于)噴霧劑，氣霧劑，溶液，乳劑，混懸劑，或其它本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的形式。參見例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第16和18版，MackPublishing，Easton PA(1980&1990)和Introduction toPharmaceutical Dosage Forms，第4版，Lea&Febiger，Philadelphia(1985).適用于治療口腔內(nèi)黏膜組織的劑型可以制備成漱口水或口腔凝膠。
發(fā)明中適用于局部和黏膜的劑型的賦形劑(例如，載體和稀釋物)和其它材料對(duì)藥物技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)人員是熟知的，并取決于藥物組合物和劑型所作用的特殊組織。想到這些事實(shí)，局部賦形劑包括(但不局限于)無(wú)毒且可藥用的水，丙酮，乙醇，乙二醇，丙二醇，1，3-二丁醇，肉豆蔻酸異丙脂，棕櫚酸異丙脂，礦物油，及其混合物形成的溶液，乳劑或凝膠。如果需要可向藥物組合物和劑型中加入增濕劑或保濕劑。這些添加成分的例子在本領(lǐng)域中很常見。例如參見Remington′sPharmaceutical Sciefzces，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980&1990).
可以調(diào)整藥物組合物和劑型的pH值以改善一種或多種活性成分的轉(zhuǎn)運(yùn)。同樣，調(diào)節(jié)溶劑載體的極性，離子強(qiáng)度或張力也能改善轉(zhuǎn)運(yùn)?；衔锢缬仓狨ゼ拥剿幬锝M合物和劑型中有利于改變一種或多種活性成分的親水性和親脂性來(lái)改善轉(zhuǎn)用。從這種角度考慮，硬脂酸酯可以作為配方中的親脂性介質(zhì)，作為一種乳化劑或表面活性劑，也可以作為一種轉(zhuǎn)運(yùn)增強(qiáng)劑和滲透增強(qiáng)劑?；钚猿煞值牟煌柠}，水合物或溶劑化物也可用于進(jìn)一步改變目的化合物的性質(zhì)。
4.4.4試劑盒具有代表性地，本發(fā)明的活性成分最好不要給病人同時(shí)或以同樣的方式施用。因此本發(fā)明包括醫(yī)療從業(yè)者所使用的試劑盒，能夠簡(jiǎn)化病人施用合適量的活性成分。
本發(fā)明的典型試劑盒包括選擇性細(xì)胞因子抑制藥物，或可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、前藥或包合物的劑型。本發(fā)明試劑盒還包括另外的活性藥物或其組合物。另外的活性藥物的實(shí)例包括(但不局限于)抗抑郁藥，抗驚厥藥，抗高血壓藥，抗焦慮藥，鈣通道阻斷劑，肌肉松弛藥，非麻醉止痛藥，阿片類止痛藥，抗炎藥，環(huán)氧化酶-2抑制劑，免疫調(diào)節(jié)劑，免疫抑制劑，皮質(zhì)類固醇，高壓氧劑，或其它此處討論的療法(參見，例如，4.2部分)。
本發(fā)明的試劑盒還包括用于施用活性成分的設(shè)備。這些設(shè)備的實(shí)施例包括(但不局限于)注射器，輸液器，膠布或呼吸器。
本發(fā)明的試劑盒還包括用于施用一種或多種活性成分且可藥用的介質(zhì)。例如，如果活性成分是固體，這一個(gè)固體必須可被再生為注射用藥，試劑盒包括盛有適宜的介質(zhì)的容器，活性成分能溶于這個(gè)容器中形成可注射用的無(wú)顆粒的滅菌溶液?？伤幱玫慕橘|(zhì)的實(shí)例包括(但不局限于)注射用USP水；含水介質(zhì)例如(但不局限于)注射用氯化鈉，注射用Ringer劑，注射用葡萄糖，注射用葡萄糖和氯化鈉，以及注射用Ringer′s乳酸鹽；水-混溶介質(zhì)例如(但不局限于)乙醇，聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水介質(zhì)例如(但不局限于)玉米油，棉花籽油，花生籽油，芝麻油，油酸乙酯，肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐酯。
5實(shí)施例以下實(shí)施例舉例說(shuō)明了發(fā)明的某些方面，但并不限制其范圍。
5.1藥理研究疼痛是由炎癥反應(yīng)引發(fā)并且由炎癥細(xì)胞因子例如TNF-α維持。TNF-α可能在感受傷害的疼痛和神經(jīng)疼痛中發(fā)揮了病理作用。選擇性細(xì)胞因子抑制藥物發(fā)揮的特殊生理作用之一是減少TNF-α的合成。特殊的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物增加了TNF-αmRNA的降解。人類疼痛神經(jīng)病顯示在Schwann細(xì)胞中其表達(dá)有所增加。異常性疼痛的病人血漿中可溶性TNF-α受體有所增加，與未報(bào)告異常性疼痛的神經(jīng)病患者是相當(dāng)?shù)摹＜?xì)胞因子能誘導(dǎo)主要傳入傷害感受器的異位活性。因此是精神疼痛的痛覺過敏的內(nèi)在原因?？赡艿臋C(jī)理是TNF-α可能在細(xì)胞中形成活性鈉離子通道。流入傷害感受器的鈉離子增加會(huì)使它們?cè)诋愇环烹?。如果?xì)胞因子在神經(jīng)損傷或官能障礙位點(diǎn)具有活性，它可能發(fā)揮著病理作用。
沒有被理論所限制，在排空前使用選擇性細(xì)胞因子抑制藥物減少小鼠機(jī)械性疼痛和熱痛覺過敏，這些小鼠患有慢性收縮損傷的精神疼痛模型。除了減少神經(jīng)內(nèi)TNF-α，這些化合物還可以造成脊髓后腦啡肽長(zhǎng)期增加，腦啡肽是重要的抗疼痛神經(jīng)遞質(zhì)。選擇性細(xì)胞因子抑制藥物也可以抑制大鼠炎癥痛覺過敏和減少小鼠的扭體疼痛反應(yīng)。此外，這些化合物還對(duì)LPS誘導(dǎo)的IL1β和IL12具有中等抑制作用。
本發(fā)明中優(yōu)選的化合物是PDE4強(qiáng)效抑制劑。PDE4是在人體骨髓和淋巴細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)的重要的磷酸二酯酶的同工酶之一。這種酶在調(diào)節(jié)細(xì)胞活性中發(fā)揮著重要作用，其降解普遍存在的第二信使cAMP和維持其細(xì)胞內(nèi)低濃度。PDE4活性受到抑制導(dǎo)致CAMP水平升高，從而導(dǎo)致LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞因子調(diào)整，包括抑制單細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中TNF-α生成。
在一個(gè)特殊的具體實(shí)施方式
中，研究了3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺的體外藥理性質(zhì)。研究了這個(gè)化合物對(duì)各種細(xì)胞因子生成的影響。還研究了這個(gè)化合物體外對(duì)由人類PBMC和全血的LPS-刺激生成的TNF-α抑制活性。測(cè)量了這個(gè)化合物抑制TNF-α生成的IC50值。體外研究表明，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺的藥理活性比沙利度胺強(qiáng)5到50倍。3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺的藥理活性可能是來(lái)源于其炎癥細(xì)胞因子抑制的活性。
5.2毒理研究研究了3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺對(duì)麻醉狗心血管和呼吸功能的作用。使用了兩組Beagle狗(2/性別/組)。一組只施用了空白介質(zhì)的三種劑量，另一組施用了三種遞增劑量(400，800，和1,200mg/kg/天)的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺。在任何情況下，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺或介質(zhì)的劑量在30分鐘內(nèi)通過分離的頸靜脈連續(xù)輸注。
與空白對(duì)照組相比，在所有劑量下3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺誘導(dǎo)心血管和呼吸功能改變是最小的。
5.3使用動(dòng)物疼痛模型進(jìn)行研究可以使用本領(lǐng)域內(nèi)任何已知的疼痛模型測(cè)量選擇性細(xì)胞因子抑制藥物的治療、預(yù)防、控制和/或緩解疼痛的活性。不同的動(dòng)物疼痛模型在Hogan，Q.Regional Anesthesia and Pain Medicine，27(4)385-401(2002)，其在此引用作為參考。
感受傷害的疼痛模型的實(shí)施例包括福爾馬林實(shí)驗(yàn)，熱板實(shí)驗(yàn)和閃尾實(shí)驗(yàn)。福爾馬林實(shí)驗(yàn)，熱板實(shí)驗(yàn)和甩尾實(shí)驗(yàn)的說(shuō)明性實(shí)施例安排在下面第四條。
最常用的神經(jīng)疼痛模型是Bemiett，Selzer，和Chung模型。Siddall，P.J.和Munglani，R.，Animal Models of Pain，377-384頁(yè)，Bountra，C.，Munglani，R.，Schmidt，W.K.編輯PainCurrent Understanding.Emerging Therapies and NovelApproaches to Drug Discovery，Marcel Dekker，Inc.，New York，2003。Bennett和Selzer模型是眾所周知的并且快速完成。Chung模型是對(duì)大部分動(dòng)物的機(jī)械性異常性疼痛是穩(wěn)定的，雖然復(fù)雜但特征明顯。這些模型代表著一系列試驗(yàn)和模擬某些損傷和功能紊亂的臨床癥狀的方法。也有一些與疼痛相關(guān)疾病的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，例如糖尿病性精神病，新型骨癌和內(nèi)臟疼痛模型。
5.3.1福爾馬林實(shí)驗(yàn)測(cè)量小鼠持續(xù)性疼痛給動(dòng)物爪背表皮注射福爾馬林之后注射選擇性細(xì)胞因子抑制藥物或介質(zhì)(空白對(duì)照)。觀察動(dòng)物在60分鐘內(nèi)退縮注射爪的次數(shù)。這一模型可用于評(píng)估鎮(zhèn)痛藥物對(duì)疼痛治療效果。Abbott，F(xiàn).等Pain 6091-102(1995).
在實(shí)驗(yàn)期間把動(dòng)物放在鞋盒籠里。用針(28.5G)扎腳趾之上和腳踝下面并把福爾馬林(50μl；0.5％)注射到右后爪背面的表皮以下。注射后計(jì)時(shí)器立即計(jì)時(shí)標(biāo)記為1相開始。注射后觀察10分鐘并計(jì)算動(dòng)物退縮注射爪的次數(shù)。第一次注射福爾馬林后的30分鐘，2相開始，后20分鐘退縮的次數(shù)計(jì)入1相。
在福爾馬林實(shí)驗(yàn)之前，24小時(shí)內(nèi)口服劑量大約100～1200mg/天的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物。按照上述處理的次序?qū)?dòng)物重復(fù)實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，立即根據(jù)IACUC的方法采用二氧化碳窒息法無(wú)痛處死實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。在本項(xiàng)研究中，在任何時(shí)間，任何動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中所發(fā)生的不曾預(yù)料到的事件，將由獸醫(yī)干預(yù)評(píng)價(jià)。任何不能以標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理恢復(fù)的動(dòng)物，均在IACUC指導(dǎo)原則下，由獸醫(yī)立即采用二氧化碳窒息法無(wú)痛處死。
5.3.2測(cè)量小鼠急性疼痛的熱板實(shí)驗(yàn)將注射了選擇性細(xì)胞因子抑制藥物或介質(zhì)(空白對(duì)照)的動(dòng)物放到熱板上一次一只。通過觀察動(dòng)物舔爪子的時(shí)間來(lái)測(cè)量對(duì)熱刺激的反應(yīng)潛伏期。Malmberg，A和aksh，T.，Pain，6083-90(1995).這一模型可用于評(píng)估鎮(zhèn)痛藥物對(duì)疼痛治療效果。Langerman等，Plzarmacol.Toxicol.Methods 3423-27(1995).
嗎啡療法用于測(cè)定最佳熱板溫度。8～10mg/kg劑量的嗎啡(靜脈注射)在急性疼痛評(píng)價(jià)中能產(chǎn)生接近最大的抗痛覺反應(yīng)。設(shè)備調(diào)溫到用這些劑量的嗎啡觀察這一類型的鎮(zhèn)痛反應(yīng)(大約55℃)。在熱板實(shí)驗(yàn)之前，24小時(shí)內(nèi)口服劑量大約100～約1,200mg/天的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物。當(dāng)治療后時(shí)間結(jié)束，開始動(dòng)物個(gè)體實(shí)驗(yàn)。一只動(dòng)物放在熱板上，秒表，或計(jì)時(shí)器開始計(jì)時(shí)。觀察動(dòng)物直至出現(xiàn)疼痛反應(yīng)(例如舔爪)，或直至30秒到達(dá)截止時(shí)間(使長(zhǎng)時(shí)間接觸熱板造成的組織損傷最小化)。動(dòng)物從熱板上取下來(lái)，并記錄反應(yīng)的潛伏時(shí)間。在截止時(shí)間前沒有反應(yīng)的動(dòng)物，截止時(shí)間就作為它們的反應(yīng)時(shí)間。按照上述處理的次序，對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)重復(fù)實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，立即根據(jù)IACUC的教導(dǎo)采用二氧化碳窒息法無(wú)痛處死實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。在本項(xiàng)研究中，在任何時(shí)間，任何動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中所發(fā)生的不曾預(yù)料到的事件，將由獸醫(yī)干預(yù)評(píng)價(jià)。任何不能以標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理恢復(fù)的動(dòng)物均在IACUC指導(dǎo)原則下，由獸醫(yī)立即采用二氧化碳窒息法無(wú)痛處死實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。
5.3.3甩尾實(shí)驗(yàn)測(cè)量小鼠急性疼痛注射完選擇性細(xì)胞因子抑制藥物或介質(zhì)(空白對(duì)照)的動(dòng)物用集束光線照射尾部。通過觀察動(dòng)物擺尾的時(shí)間來(lái)測(cè)量對(duì)刺激的反應(yīng)潛伏期。這一模型可用于評(píng)估鎮(zhèn)痛藥物對(duì)疼痛治療效果。參見Langerman等，Plzarmacol.Toxicol.Methods 3423-27(1995).
根據(jù)IACUC指導(dǎo)原則，在甩尾實(shí)驗(yàn)前口服劑量大約100到1200毫克/每天的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物。當(dāng)治療后時(shí)間結(jié)束后，動(dòng)物的個(gè)體實(shí)驗(yàn)開始。將單個(gè)的動(dòng)物固定在擺尾裝置上，將尾部皮膚暴露在集束的光線下。反應(yīng)潛伏期是指從光線照射開始到出現(xiàn)擺尾反應(yīng)的這段時(shí)間。
觀察動(dòng)物直至其顯示出疼痛反應(yīng)(諸如擺尾)或是到了10秒的截止時(shí)間(為使延長(zhǎng)暴露于熱表面的時(shí)間的組織損傷最小化)。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物從光源下移走，記錄下其反應(yīng)潛伏期，隨后根據(jù)IACUC指導(dǎo)原則，直接用二氧化碳窒息法無(wú)痛處死實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。校正光線強(qiáng)度使得基線延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間為2.5-4秒。如果實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在截止時(shí)間前沒有反應(yīng)的話，截止時(shí)間將作為其反應(yīng)時(shí)間。按照上述處理次序?qū)?dòng)物重復(fù)實(shí)驗(yàn)。
在本項(xiàng)研究中，在任何時(shí)間，任何動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中所發(fā)生的不曾預(yù)料到的事件，將由獸醫(yī)干預(yù)評(píng)價(jià)。任何不能以標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理恢復(fù)的動(dòng)物均在IACUC指導(dǎo)原則下，由獸醫(yī)立即采用二氧化碳窒息法無(wú)痛處死實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。
5.3.4.局部辣椒辣素誘導(dǎo)熱異常性疼痛模型對(duì)于熱異常性疼痛尤其有用的模型是局部辣椒辣素誘導(dǎo)熱異常性痛模型Butelman，E.R.等，J.Pharmacol.Exp.Therp.3061106-1114(2003)。該模型是由暖水縮尾模型改進(jìn)的Ko，M.C.，等，J.Pharmacol.Exp.Therp.289378-385(1999)。簡(jiǎn)言之，在溫控室(20-22℃)內(nèi)，猴子被置于特制的椅子中，用特制的刀片剃除其尾部毛發(fā)，在38-42℃的暖水刺激下，以0.1秒的增量，在最大為20秒的縮尾潛伏時(shí)間來(lái)確定基線。基線確定后，對(duì)猴子的尾部用異丙醇?jí)|子脫脂，溫和地干燥。在使用前15分鐘，將辣椒辣素溶解在由70％的乙醇和30％滅菌水組成的混合介質(zhì)中，最終辣椒辣素的濃度為0.0013或0.004M。0.3毫升的辣椒辣素溶液緩慢地注射進(jìn)紗布貼劑中，使貼劑飽和但是避免溢出。在辣椒辣素注入貼劑的30秒內(nèi)，用帶子將辣椒辣素貼劑牢固地固定在尾部。15分鐘后，將貼劑去除，按照上述的描述在38-42℃的暖水刺激下進(jìn)行縮尾潛伏時(shí)間實(shí)驗(yàn)。異常性疼痛是通過與基線測(cè)量對(duì)比縮尾潛伏時(shí)間的降低來(lái)確定的。為了確定一個(gè)選擇性細(xì)胞因子抑制藥物降低異常性疼痛的效力，在固定辣椒辣素貼劑前預(yù)先口服單一劑量的該藥物(例如預(yù)先15分鐘，30分鐘，60分鐘，90分鐘施用)。作為選擇，選擇性細(xì)胞因子抑制藥物的異常性疼痛反轉(zhuǎn)性質(zhì)可以在固定辣椒辣素貼劑后口服單一劑量的該藥物(例如貼劑后立即，30分鐘后、60分鐘后、或90分鐘后施用)。
辣椒辣素模型可以用來(lái)評(píng)價(jià)用于治療痛覺過敏和異常性疼痛的化合物(例如vanilloid受體1(VR1)拮抗劑和AMPA拮抗劑)，此外紫外(UV)線皮膚損傷可以用來(lái)評(píng)價(jià)，緩激肽B1受體拮抗劑，大麻激動(dòng)劑和VR1拮抗劑。辣椒辣素模型的臨床應(yīng)用可以由部分臨床應(yīng)用藥物的抗痛覺過敏作用來(lái)支持，例如鴉片類，局部麻醉劑藥，氯胺酮和加巴噴丁等。至今，內(nèi)臟模型在痛覺過敏中潛力仍然未知，需要進(jìn)一步驗(yàn)證。
5.4疼痛病人的臨床研究本發(fā)明中的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物，如3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺，疼痛綜合征的病人可長(zhǎng)期施用3-6個(gè)月，每天劑量為400-1200mg。一個(gè)基線評(píng)價(jià)考察疼痛強(qiáng)度上藥物治療的效果，日常生活中疼痛的影響，以及其它疼痛藥物的消費(fèi)。
在特定的實(shí)施方案中，對(duì)患有極嚴(yán)重的CRPS的患者進(jìn)行臨床研究，傳統(tǒng)的理療對(duì)他們沒有效果，而且病程超過一年。在疾病早期，通過常規(guī)自主神經(jīng)系統(tǒng)測(cè)試，病人都有明顯的自主神經(jīng)功能障礙(定量的分泌汗的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)軸突反射測(cè)試(QSART)，休息時(shí)出汗量，以及溫度記錄)如果這是不可得到的，臨床數(shù)據(jù)顯示自主功能障礙(水分，體溫，皮膚，指甲或毛發(fā)生長(zhǎng)的變化)伴隨著異常性疼痛和浮腫。病人們接受3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺藥物的連續(xù)治療，口服劑量每天400-1200mg。治療效果由標(biāo)準(zhǔn)化的疼痛等級(jí)來(lái)評(píng)價(jià)。舉例來(lái)說(shuō)，數(shù)字疼痛等級(jí)評(píng)價(jià)(NumericPain Scale Assessmnet(VAS)來(lái)評(píng)定疼痛等級(jí)，使用McGill指數(shù)來(lái)評(píng)定生活質(zhì)量，臨床檢查中可觀的癥狀，例如可見的減輕浮腫，出汗，皮膚色素退化，體溫變化，皮膚變化，毛發(fā)和指甲的生長(zhǎng)及精細(xì)運(yùn)動(dòng)。持續(xù)每天口服1200mg的治療是可以忍受的。通過研究CRPS病人施用這個(gè)選擇性細(xì)胞因子抑制藥物的結(jié)果，可顯示這種藥物對(duì)此癥的止痛作用。
在這所描述的例子僅僅是本發(fā)明范圍的示例。對(duì)本發(fā)明更全面了解需參看所附權(quán)利要求。
權(quán)利要求
1.一種治療、預(yù)防、緩解或控制疼痛的方法，包括對(duì)有治療、預(yù)防、緩解或控制疼痛需要的患者施用治療或預(yù)防有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、或立體異構(gòu)體。
2.權(quán)利要求1的方法，其中進(jìn)一步包括給患者施用治療或預(yù)防有效量的至少一種第二活性藥物。
3.權(quán)利要求2的方法，其中第二活性藥物能夠緩解或減輕疼痛。
4.權(quán)利要求2的方法，其中第二活性藥物是抗抑郁藥、抗高血壓藥、抗焦慮藥、鈣通道阻斷劑、α-腎上腺受體激動(dòng)劑、α-腎上腺受體拮抗劑、氯胺酮、麻醉藥、肌肉松弛劑、非麻醉鎮(zhèn)痛藥、鴉片類止痛劑、抗炎藥、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、皮質(zhì)甾類、抗驚厥藥物、cox-2抑制劑、高壓氧、或其聯(lián)合。
5.權(quán)利要求2的方法，其中第二活性藥物是乙酰水楊酸、塞來(lái)昔布、氯胺酮、加巴噴丁、卡馬西平、奧卡西平、苯妥英、丙戊酸鈉、潑尼松、硝苯地平、克樂定、羥考酮、哌替啶、硫酸嗎啡、氫嗎啡酮、芬太尼、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生鈉、灰黃霉素、阿米替林、丙咪嗪或多慮平。
6.權(quán)利要求1的方法，其中疼痛是感受傷害的疼痛或神經(jīng)性疼痛。
7.權(quán)利要求6的方法，其中疼痛與化學(xué)或熱灼傷、皮膚切傷、皮膚擦傷、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肌腱炎或肌筋膜疼痛有關(guān)。
8.權(quán)利要求6的方法，其中疼痛是糖尿病性神經(jīng)病、皰疹感染后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、中風(fēng)后疼痛、復(fù)雜性的區(qū)域疼痛綜合征、交感神經(jīng)系統(tǒng)持續(xù)疼痛綜合征、反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良、反射性神經(jīng)血管營(yíng)養(yǎng)不良、反射性營(yíng)養(yǎng)不良、脊髓損傷疼痛、祖德克骨萎縮、痛覺神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良、肩手綜合征、外傷后營(yíng)養(yǎng)不良、癌癥相關(guān)疼痛、幻肢痛、纖維肌痛、慢性疲勞綜合癥、神經(jīng)根病、梅毒性神經(jīng)痛、或由藥物引起的疼痛性神經(jīng)病癥。
9.權(quán)利要求8的方法，其中復(fù)合區(qū)域性疼痛綜合征為I型或II型。
10.權(quán)利要求8的方法，其中疼痛性神經(jīng)病癥是由長(zhǎng)春新堿，Velcade或沙利度胺的治療誘導(dǎo)產(chǎn)生的。
11.權(quán)利要求1的方法，其中疼痛是內(nèi)臟疼痛、偏頭痛、緊張性頭痛、手術(shù)后疼痛、或感受傷害的疼痛和神經(jīng)痛的混合疼痛。
12.權(quán)利要求1的方法，其中選擇性細(xì)胞因子抑制藥物是對(duì)映異構(gòu)純的。
13.權(quán)利要求1的方法，其中選擇性細(xì)胞因子抑制藥物是3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺。
14.權(quán)利要求13的方法，其中選擇性細(xì)胞因子抑制藥物是對(duì)映異構(gòu)純的。
15.權(quán)利要求1的方法，其中選擇性細(xì)胞因子抑制藥物是{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺?；?乙基]-3-氧代-2，3-二氫-1-H-異吲哚-4-基}-環(huán)丙基甲酰胺。
16.權(quán)利要求15的方法，其中選擇性細(xì)胞因子抑制藥物是對(duì)映異構(gòu)純的。
17.權(quán)利要求1的方法，其中選擇性細(xì)胞因子抑制藥物為式(I) 其中，n值為1，2，或3R5為鄰-亞苯基，其為未取代或被1-4個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基所取代硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲?；?、甲氧甲?；⒈跫柞；⒁阴；?、氨基甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、烷氨基、二烷氨基、?；被?、1至10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷基、和鹵素；R7為(i)苯基或被一個(gè)或多個(gè)相互獨(dú)立選自以下的取代基取代的苯基硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲?；⒓籽跫柞；?、丙氧甲?；?、乙?；?、氨基甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、含1-10個(gè)碳原子的烷基，含1-10個(gè)碳原子的烷氧基和鹵素；(ii)未取代芐基或被1-3個(gè)選自以下的取代基取代的芐基硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲?；?、甲氧甲?；?、丙氧甲酰基、乙?；?、氨甲?；⒁阴Ｑ趸?、羧基、羥基、氨基、含1-10個(gè)碳原子的烷基，含1-10個(gè)碳原子的烷氧基、和鹵素，(iii)萘基，和(iv)芐氧基；R12為-OH、1-12個(gè)碳原子的烷氧基、或 R8為氫或1-10個(gè)碳原子的烷基；和R9為氫、1-10個(gè)碳原子的烷基、-COR10、或-SO2R10，其中R10為氫、1-10個(gè)碳原子的烷基，或苯基。
18.權(quán)利要求17的方法，其中選擇性細(xì)胞因子抑制藥物為對(duì)映異構(gòu)純的。
19.權(quán)利要求1的方法，其中選擇性細(xì)胞因子抑制藥物為式(II) 其中當(dāng)R1和R2相互之間是獨(dú)立的基團(tuán)時(shí)，其各自為氫、低級(jí)烷基；或當(dāng)R1和R2與所述碳原子相連時(shí)，其分別為鄰亞苯基、鄰亞萘基、或環(huán)己烯-1，2-二基、未取代或被1-4個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲?；?、甲氧甲?；⒈跫柞；?、乙?；?、氨甲?；⒁阴Ｑ趸?、羧基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰胺基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基和鹵素；R3是有1-4個(gè)取代基的苯基，所述取代基選自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲?；?、甲氧甲?；?、丙氧甲?；?、乙?；?、氨甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基、1-10個(gè)碳原子的烷硫基、芐氧基、3-6碳原子的環(huán)烷氧基、C4-C6環(huán)亞烷基甲基、C3-C10環(huán)亞烷基甲基、二氫化茚氧基和鹵素；R4是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基；R4′是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；R5是-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-或-NHCO-；和n為0，1或2。
20.權(quán)利要求19的方法，其中選擇性細(xì)胞因子抑制藥物為對(duì)映異構(gòu)純。
21.權(quán)利要求1的方法，其中，選擇性細(xì)胞因子抑制藥物為式(III) 其中，帶*碳原子為手性中心；Y為C＝O、CH2、SO2、或CH2C＝O；R1、R2、R3、R4各自彼此獨(dú)立地為氫、鹵素、1-4個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羥基、或-NR8R9；或R1、R2、R3、R4中任意兩個(gè)與碳原子相連，與所示亞苯基環(huán)共同構(gòu)成亞萘基；R5、R6各自相互獨(dú)立地為氫、1-4個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基、氰基、或最多18個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基；R7為羥基、1-8個(gè)碳原子的烷基，苯基，芐基，或NR8’R9’；R8、R9各自相互獨(dú)立地為氫、1-8個(gè)碳原子的烷基，苯基或芐基，或R8和R9其中之一為氫、另一個(gè)為-COR10或-SO2R10，或R8和R9相連為四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1為-O-、-S-、或-NH-；和R8’、R9’各自相互獨(dú)立為氫、1-8個(gè)碳原子的烷基，苯基，或芐基，或R8’，R9’其中之一為氫、另一個(gè)為-COR10’或-SO2R10’，或R8’，R9’相連共同組成四亞甲基、五亞甲基，六亞甲基，或-CH2CH2X2CH2CH2-，其中X2為-O-，-S-，或-NH-；
22.權(quán)利要求21的方法，其中選擇性細(xì)胞因子抑制藥物是對(duì)映異構(gòu)純的。
23.一種治療、預(yù)防、緩解或控制疼痛的方法，包括在用于減輕或避免患者疼痛癥狀的外科手術(shù)、精神療法或物理療法之前、之中或之后，對(duì)有此治療、預(yù)防、緩解或控制疼痛需要的患者施用治療或預(yù)防有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、或立體異構(gòu)體。
24.藥物組合物，包含選擇性細(xì)胞因子抑制藥物或其可藥用的鹽、溶劑化物、或立體異構(gòu)體，和能夠減輕或減少疼痛的第二活性藥物。
25.權(quán)利要求24的藥物組合物，其中第二活性藥物是抗抑郁藥、抗高血壓藥、抗焦慮藥、鈣通道阻斷劑、α-腎上腺受體激動(dòng)劑、α-腎上腺受體拮抗劑、氯胺酮、麻醉藥、肌肉松弛劑、非麻醉性鎮(zhèn)痛劑、鴉片類止痛劑、抗炎藥、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、皮質(zhì)甾類、抗驚厥藥、cox-2抑制劑、高壓氧、或其組合。
26.權(quán)利要求24的藥物組合物，其中第二活性藥物為乙酰水楊酸、塞來(lái)昔布、氯胺酮、加巴噴丁、卡馬西平、奧卡西平、苯妥英、丙戊酸鈉、潑尼松、硝苯地平、可樂定、羥考酮、哌替啶、硫酸嗎啡、氫嗎啡酮、芬太尼、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生鈉、灰黃霉素、阿米替林、丙咪嗪或多慮平。
全文摘要
本文涉及多種治療、預(yù)防、緩解和控制疼痛的方法。特定的方法包括施用選擇性細(xì)胞因子抑制藥物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥等，可單獨(dú)使用也可與第二活性藥物和/或手術(shù)、精神或物理療法組合使用。還公開了適用于本發(fā)明方法的藥物組合物、單一單位劑型和試劑盒。
文檔編號(hào)A61K31/445GK1731998SQ200380107547
公開日2006年2月8日 申請(qǐng)日期2003年10月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月24日
發(fā)明者J·B·澤爾迪斯, H·法萊克, D·C·曼寧 申請(qǐng)人:細(xì)胞基因公司