本公開要求2014年9月10日提交的美國臨時專利申請?zhí)?2/048,512的優(yōu)先權，所述專利的公開內容通過引用全文納入本文。本公開涉及銀屑病關節(jié)炎(psa)患者(例如，之前用生物制劑如tnfα抑制劑治療的患者，和之前未用生物制劑治療的患者)中抑制結構損傷進展的方法，采用il-17拮抗劑如蘇金單抗。發(fā)明背景psa是影響周邊關節(jié)、結締組織和中軸骨的慢性、全身性炎性疾病，可能伴隨有皮膚和指甲的干癬(boehncke和menter(2013),amjclindermatol；14:377–88；gladman等.(2005)annrheumdis.；64(suppl2):ii14–17)。psa是多方面疾病，包括滑膜炎、附著點炎、指炎、脊椎炎、葡萄膜炎和炎癥性腸病。傳統(tǒng)的疾病緩解性抗風濕藥物(dmard)包括氨甲蝶呤(mtx)、柳氮磺胺吡啶、環(huán)孢素和來氟米特，因為這些藥物僅部分控制已確立的疾病，不適合許多患者(measepj(2008)《銀屑病關節(jié)炎》(psoriaticarthritis).收錄于:klippel等編.《風濕性疾病引論》(primeronrheumaticdiseases).第13版.紐約：施普林格科學(springerscience),第170-192頁)。腫瘤壞死因子(tnf)抑制劑近年來改善了psa管理(mease(2013)curropinrheumatol.；25:287-96；mease和armstrong(2014)drugs2014a；74:423-41；gossec等.(2012)annrheumdis；71:4–12；menter等.(2011)jamacaddermatol2011；65:137–74)，但并非所有患者響應或耐受這些藥劑(即約40％psa患者)且許多患者繼續(xù)經歷身體機能的顯著損傷、功能障礙和生活質量下降((boehncke和menter(2013)amjclindermatol2013；14:377–88；gladman等.(2005)annrheumdis.；64(增刊2):ii14–17)。約三分之二psa患者經歷進展性和不可逆結構損傷(如侵蝕、關節(jié)間隙狹窄(jsn)、骨質溶解、關節(jié)僵硬等)，伴有不同程度的功能障礙。psa開始的2年內，幾乎50％患者呈現(xiàn)≥1處侵蝕，歷經10年隨訪后，55％發(fā)展出≥5處變形關節(jié)(kavanaugh等(2014)ann.rheum.dis.73:1000-1006)。一些療法顯示在未經歷過tnf治療的患者中預防結構損傷(如優(yōu)特克單抗，參見kavanaugh等.(2014)，同上)，目前，沒有生物制品在之前接觸過tnf的psa患者(即tnf不充分應答者[tnf-ir])中防止結構損傷進展。技術實現(xiàn)要素：鑒于以上所述，需要開發(fā)抑制psa相關結構損傷進展的新療法，尤其是針對tnf-ir的psa患者。越來越多證據(jù)涉及psa發(fā)病機理中的白介素-17a。在患者的循環(huán)、關節(jié)及銀屑病皮膚斑塊中發(fā)現(xiàn)白介素-17a生成細胞的水平增加(jandus(2008)arthritisrheum；58:2307-17；kagami(2010)jinvestdermatol；130:1373-83；lin(2011)jimmunol；187:490-500；noordenbos(2012)arthritisrheum；64:99–109)，且顯示該增加與疾病活動性和結構損傷的量度相關(menon等.(2014)arthritisrheumatol.；66:1272-81)。此外，2期研究證明抑制白介素-17a配體(mcinnes等.(2014)annrheumdis2014；73:349–56)或受體(mease等.(2014)nengljmed；370:2295-306)可改善psa的體征和癥狀，盡管之前未顯示白介素-17a抑制對結構損傷的效果。蘇金單抗(ain457)是抑制白介素-17a活性的高親和性全人單克隆抗人抗體。在近期psa概念驗證(poc)研究(ain457a2206)(實施例1)中，蘇金單抗不滿足其主要療效終點(第6周時活性劑相比安慰劑的acr20應答者比例)。然而，使用改良給藥方案的更大研究(實施例2)目前顯示蘇金單抗對治療psa體征和癥狀都高度有效。此外，放射學數(shù)據(jù)(實施例3-4)表明蘇金單抗是顯示明顯抑制psa患者結構損傷進展的首例生物制品，無論先前tnf抑制劑療法狀態(tài)(未經歷過tnf治療相比先前tnf治療)或同步氨甲蝶呤給藥如何。據(jù)我們所知，蘇金單抗是在先前經tnfα拮抗劑治療的psa患者(如tnf-ir患者)中顯示抑制結構損傷進展的首例生物制品。例如，用優(yōu)特克單抗的psa試驗在先前接觸tnfα拮抗劑的患者中不顯示抑制關節(jié)損傷的放射學進展，優(yōu)特克單抗是拮抗性抗il-12/23p40單克隆抗體。由于il-23誘導初始cd4(+)t細胞分化成產生il-17的高致病性輔助t細胞(th17/th(il-17))，蘇金單抗在先前接觸tnfα拮抗劑的患者中抑制關節(jié)損傷放射學進展這一事實是出乎意料的，優(yōu)特克單抗在這些患者中不曾抑制。因此，本文公開了抑制psa患者結構損傷進展的方法，包括向所需患者給予il-17拮抗劑。本文還公開了以下方法：在psa患者中減少活躍psa體征和癥狀，抑制psa患者結構(如骨和/或關節(jié))損傷進展，和/或提高psa患者身體機能，包括向所需患者給予il-17拮抗劑。在所公開應用、方法和藥盒的一些實施方式中，所述患者未接受過生物制品。在所公開應用、方法和藥盒的一些實施方式中，所述患者經歷過生物制品。在所公開應用、方法和藥盒的一些實施方式中，所述患者之前未用tnfα拮抗劑治療。在所公開應用、方法和藥盒的一些實施方式中，所述患者之前用tnfα拮抗劑治療。在所公開應用、方法和藥盒的一些實施方式中，所述患者不充分響應先前tnfα拮抗劑治療(tnf不充分應答者[tnf-ir])。在所公開應用、方法和藥盒的一些實施方式中，抑制結構損傷進展通過vanderheijde銀屑病關節(jié)炎改良總sharp評分(mtss)測量。在所公開應用、方法和藥盒的一些實施方式中，抑制結構損傷進展通過侵蝕和關節(jié)間隙狹窄(jsn)評分測量。在所公開應用、方法和藥盒的一些實施方式中，侵蝕、關節(jié)間隙狹窄、杯中鉛筆現(xiàn)象、關節(jié)增寬、關節(jié)狹窄、半脫位、骨增生、骨質溶解和/或關節(jié)僵硬的進展受到抑制。在一些實施方式中，所公開方法還包括給予患者dmard，如氨甲蝶呤(mtx)。在所公開應用、方法和藥盒的一些實施方式中，所述il-17拮抗劑在第0、2和4周中以約10mg/kg每隔一周靜脈內(i.v.)給予患者，之后在第8周開始以約75mg、約150mg或約300mg每月(每4周)皮下(s.c.)給予患者。在所公開應用、方法和藥盒的一些實施方式中，所述il-17拮抗劑在第0、1、2和3周中以約75mg、約150mg或約300mg每周s.c.給予患者，之后在第4周開始以約75mg、約150mg或約300mg每月(每4周)s.c.給予患者。在所公開應用、方法和藥盒的一些實施方式中，所述患者伴發(fā)銀屑病(如伴發(fā)中度到重度斑塊型銀屑病)。在所公開應用、方法和藥盒的一些實施方式中，抑制結構損傷進展定義為mtss相比基線變化≤0.5。在所公開應用、方法和藥盒的一些實施方式中，抑制結構損傷進展定義為侵蝕評分相比基線變化≤0.3。在所公開應用、方法和藥盒的一些實施方式中，抑制結構損傷進展定義為jsn評分相比基線變化≤0.2。在所公開應用、方法和藥盒的一些實施方式中，根據(jù)之前已給予tnfα拮抗劑的患者，選擇患者用于治療。在所公開應用、方法和藥盒的一些實施方式中，il-17抗體如蘇金單抗作為液體藥物組合物給藥(例如，從凍干劑重建或不從凍干劑重建，優(yōu)選不從凍干劑重建)。在所公開應用、方法和藥盒的一些實施方式中，所述il-17拮抗劑是il-17抗體或其抗原結合片段。在所公開應用、方法和藥盒的一些實施方式中，所述il-17抗體或其抗原結合片段選自下組：a)結合il-17表位的il-17抗體或其抗原結合片段，所述表位包括leu74,tyr85,his86,met87,asn88,val124,thr125,pro126,ile127,val128,his129；b)結合il-17表位的il-17抗體或其抗原結合片段，所述表位包括tyr43,tyr44,arg46,ala79,asp80；c)結合il-17同二聚體表位的il-17抗體或其抗原結合片段，所述同二聚體具有2條成熟il-17蛋白鏈，所述表位包括一條鏈上的leu74,tyr85,his86,met87,asn88,val124,thr125,pro126,ile127,val128,his129和另一條鏈上的tyr43,tyr44,arg46,ala79,asp80；d)結合il-17同二聚體表位的il-17抗體或其抗原結合片段，所述同二聚體具有2條成熟il-17蛋白鏈，所述表位包括一條鏈上的leu74,tyr85,his86,met87,asn88,val124,thr125,pro126,ile127,val128,his129和另一條鏈上的tyr43,tyr44,arg46,ala79,asp80，其中所述il-17抗體或其抗原結合片段具有約100-200pm的kd，且其中所述il-17抗體或其抗原結合片段具有約23-約35天的體內半衰期；和e)il-17抗體或其抗原結合片段，包括：i)含seqidno:8所示氨基酸序列的免疫球蛋白重鏈可變域(vh)；ii)含seqidno:10所示氨基酸序列的免疫球蛋白輕鏈可變域(vl)；iii)含seqidno:8所示氨基酸序列的免疫球蛋白vh結構域和含seqidno:10所示氨基酸序列的免疫球蛋白vl結構域；iv)含seqidno:1、seqidno:2和seqidno:3所示高變區(qū)的免疫球蛋白vh結構域；v)含seqidno:4、seqidno:5和seqidno:6所示高變區(qū)的免疫球蛋白vl結構域；vi)含seqidno:11、seqidno:12和seqidno:13所示高變區(qū)的免疫球蛋白vh結構域；vii)含seqidno:1、seqidno:2和seqidno:3所示高變區(qū)的免疫球蛋白vh結構域以及含seqidno:4、seqidno:5和seqidno:6所示高變區(qū)的免疫球蛋白vl結構域；viii)含seqidno:11、seqidno:12和seqidno:13所示高變區(qū)的免疫球蛋白vh結構域以及含seqidno:4、seqidno:5和seqidno:6所示高變區(qū)的免疫球蛋白vl結構域；ix)含seqidno:14所示氨基酸序列的免疫球蛋白輕鏈；x)含seqidno:15所示氨基酸序列的免疫球蛋白重鏈；或xi)含seqidno:14所示氨基酸序列的免疫球蛋白輕鏈和含seqidno:15所示氨基酸序列的免疫球蛋白重鏈。在所公開應用、方法和藥盒的一些實施方式中，所述il-17抗體或其抗原結合片段是蘇金單抗。本文還公開抑制psa患者結構損傷進展的方法，包括向患者每月給予約75mg–約300mg蘇金單抗(如約150mg-約300mg，例如約75mg、約150mg、約300mg)，其中所述患者之前用tnfα拮抗劑治療。本文還公開抑制psa患者結構損傷進展的方法，包括向患者每月給予約75mg–約300mg(如約150mg-約300mg，例如約75mg、約150mg、約300mg)蘇金單抗，其中所述患者之前用tnfα拮抗劑治療。本文還公開抑制psa患者結構損傷進展的方法，包括向患者每月給予約75mg–約300mg(如約150mg-約300mg，例如約75mg、約150mg、約300mg)蘇金單抗，其中根據(jù)之前用tnfα拮抗劑治療來選擇患者用于治療。本文還公開抑制psa患者結構損傷進展的方法，包括向患者每月選擇性給予約75mg–約300mg(如約150mg-約300mg，例如約75mg、約150mg、約300mg)蘇金單抗，這是根據(jù)患者之前用tnfα拮抗劑治療。本文還公開抑制psa患者結構損傷進展的方法，包括通過皮下注射向患者每月給予約150mg或約300mg(如約150mg-約300mg，例如約75mg、約150mg、約300mg)蘇金單抗，初始給藥在第0、1、2和3周，然后是第4周開始的每月給藥。在一些實施方式中，所述患者之前用tnfα拮抗劑治療。本文還公開抑制psa患者結構損傷進展的方法，包括通過靜脈注射在第0、2和4周向患者給予約10mg/kg蘇金單抗，之后從第8周開始通過皮下注射向患者給予約150mg或約300mg蘇金單抗。在一些實施方式中，所述患者之前用tnfα拮抗劑治療。附圖簡要說明圖1.ain457f2306研究設計。圖2a-c.美國風濕病學會(acr)隨著時間的反應，從基線到第24周(安慰劑對照期)，并基線時隨機分配蘇金單抗的對象而言到第52周。顯示隨著時間有acr反應標準20％(圖2a)、50％(圖2b)和70％(圖2c)改善(分別為acr20、acr50和acr70)的對象比例。缺失數(shù)據(jù)填補為到第24周的無應答；從第24周到第52周報告觀察數(shù)據(jù)。*p<0.05,**p<0.01,和***p<0.001，與安慰劑相比。圖3a-b.改良總sharp評分(vdh-mtss)從基線到第24周(安慰劑對照期)的平均變化，就在基線隨機分配蘇金單抗的對象而言到第52周。顯示第24周(圖3a)和第52周(圖3b)時vdh-mtss相比基線的平均變化。第24周的統(tǒng)計分析用非參數(shù)ancova模型評估，線性外推用于缺失數(shù)據(jù)。到第52周的數(shù)據(jù)代表僅在基線隨機分配蘇金單抗的對象。*p<0.05相比安慰劑。圖4a-b.在未接受過生物制品和經歷過生物制品的對象中到第24周的acr反應(無應答者填補分析)。對于a)未接受過生物制品的對象(圖4a)和經歷過生物制品(圖4b)的對象，顯示隨著時間有acr反應標準20％、50％和70％改善(分別為acr20、acr50和acr70)的對象比例。缺失數(shù)據(jù)填補為無應答。*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001，與安慰劑相比。就經歷過生物制品的對象而言，在第24周的acr70反應與安慰劑沒有統(tǒng)計比較是可能的，這歸因于安慰劑組中缺乏應答者。圖5a-b.在伴隨和沒有伴隨mtx的對象中到第24周隨著時間的acr反應(無應答者填補分析)。對于接受同步mtx治療的對象(圖5a)和不接受同步mtx治療的對象(圖5b)，顯示隨著時間有acr反應標準20％、50％和70％改善(分別為acr20、acr50和acr70)的對象比例。缺失數(shù)據(jù)填補為無應答。*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001，與安慰劑相比。圖6.第24周時，蘇金單抗75mg和150mg在抑制關節(jié)結構損傷進展上優(yōu)于安慰劑，如vdh-mtss所測。全人群(fas)。相比安慰劑。第24周的缺失數(shù)據(jù)通過線性外推填補。圖7.第24周總vdh-mtss評分的累積分布圖。圖8.隨著時間的總vdh-mtss進展。圖9a-b.蘇金單抗顯示在未經歷過tnf治療(圖9a)和tnf不充分應答者(圖9b)中都顯著抑制結構損傷，如vdh-mtss所測。圖10a-b.在2個時間段即基線到第24周(圖10a)和第24周到第52周(圖10b)中，x射線完成者(即在基線、第16/24周和第52周有x射線測量的患者)的mtss平均(+標準偏差)變化。iv,靜脈內；mtss,改良總sharp評分；sc,皮下；sd,標準偏差。發(fā)明詳述本公開的目的是提供抑制銀屑病關節(jié)炎(psa)患者中結構損傷(如骨和/或關節(jié))的方法，使用il-17拮抗劑如蘇金單抗。術語“包括”涵蓋“包含”以及“由…組成”，例如組合物“包括”x，可僅由x組成或可包含一些額外組分，如x+y。本文所用的短語“抑制結構損傷進展”與“防止結構損傷進展”同義，用于指減少、消除或減緩psa相關骨和/或關節(jié)損傷。這類骨和/或關節(jié)損傷包括例如侵蝕、關節(jié)間隙狹窄(jsn)、杯中鉛筆現(xiàn)象、關節(jié)增寬、關節(jié)狹窄、半脫位、骨增生、骨質溶解和/或關節(jié)僵硬。有多種放射學評分法用于測量psa患者的結構損傷進展，如改良steinbrocker、sharp評分、mtss(也稱為vdh-mtss)和ratingen評分(參見例如vanderheijde(2005)ann.rheum.dis.64:ii61-ii64)。在一些實施方式中，mtss(也稱為vdh-mtss)用于評價psa患者中的結構損傷進展。在一些實施方式中，抑制結構損傷進展定義為vdh-mtss相比基線變化<0.57,≤0.5,≤0.3,≤0.25,≤0.20,≤0.15,≤0.13,≤0.10,≤0.05或≤0.02，且可包括隨著時間維持此效果。相比基線的變化能在任何給定時間點測量，如治療開始后24周，治療開始后52周。在一些實施方式中，抑制結構進展定義為mtss評分相比基線變化≤0.5。抑制結構損傷進展也可通過分析特定骨和關節(jié)損傷類型(如侵蝕、關節(jié)間隙狹窄(jsn)、杯中鉛筆現(xiàn)象、關節(jié)增寬、關節(jié)狹窄、半脫位、骨增生、骨質溶解和/或關節(jié)僵硬)評估。在一些實施方式中，侵蝕的放射成像用于評價psa患者的結構損傷進展。在一些實施方式中，抑制結構損傷進展定義為侵蝕評分相比基線變化<0.35,≤0.30,≤0.25,≤0.2,≤0.15,≤0.1,≤0.08,≤0.05,≤0.03。在一些實施方式中，jsn的放射成像用于評價psa患者的結構損傷進展。在一些實施方式中，抑制結構損傷進展定義為jsn評分相比基線變化<0.23,≤0.20,≤0.15,≤0.10,<0.05或≤0.02。除了放射線成像，其它用于呈現(xiàn)骨和/或關節(jié)結構變化的方法包括mri和超聲，如能量多普勒和灰階超聲(pdus)。用于評估骨和/或關節(jié)結構變化的評分系統(tǒng)依賴于由醫(yī)生選擇的呈現(xiàn)模式，如應用pdus時，omeract-eular綜合pdus評分可用于評估滑液活性。涉及數(shù)值x的術語“約”指例如+/-10％。當用于數(shù)值范圍或數(shù)字列表前面時，術語“約”應用于該系列的各數(shù)字，如短語“約1-5”應解釋為“約1-約5”，或短語“約1、2、3、4”應解釋為“約1、約2、約3、約4等”。單詞“基本”不排除“完全”，如組合物“基本沒有”y可以是完全沒有y。必要時，單詞“基本”可從本公開定義中省略。本文所用的術語“抗體”指全抗體。天然產生的“抗體”是糖蛋白，包括由二硫鍵相互連接的至少2條重(h)鏈和2條輕(l)鏈。每條重鏈由重鏈可變區(qū)(本文簡稱為vh)和重鏈恒定區(qū)構成。重鏈恒定區(qū)包括3個結構域ch1、ch2和ch3。各輕鏈由輕鏈可變區(qū)(本文簡稱為vl)和輕鏈恒定區(qū)構成。輕鏈恒定區(qū)包括1個結構域cl。vh和vl區(qū)能進一步細分成稱為高變區(qū)或互補決定區(qū)(cdr)的多個高變區(qū)域，其間散布有稱為框架區(qū)(fr)的更保守區(qū)域。各vh和vl由3個cdr和4個fr構成，其以下列順序從氨基末端排列到羧基末端：fr1,cdr1,fr2,cdr2,fr3,cdr3,fr4。重和輕鏈可變區(qū)包含與抗原相互作用的結合域。抗體恒定區(qū)可介導免疫球蛋白與宿主組織或因子的結合，包括多種免疫系統(tǒng)細胞(如效應細胞)和經典補體系統(tǒng)第一組分(c1q)。本文所用的術語抗體的“抗原結合片段”指保留特異結合抗原(如il-17)能力的抗體片段(包括單鏈)。已顯示抗體的抗原結合功能可由全長抗體的片段行使。術語抗體的“抗原結合片段”所涵蓋的結合片段示例包括：fab片段，由vl、vh、cl和ch1結構域組成的單價片段；f(ab)2片段，含2個fab片段的二價片段，由二硫鍵在鉸鏈區(qū)連接；fd片段，由vh和ch1結構域組成；fv片段，由抗體單臂的vl和vh結構域組成；dab片段(ward等,1989nature341:544-546)，由vh結構域組成；和分離的cdr。示例性抗原結合位點包括蘇金單抗的cdr，如seqidno:1-6和11-13所示(表1)，優(yōu)選重鏈cdr3。此外，盡管2個fv片段結構域vl和vh由單獨基因編碼，但其能通過合成接頭用重組方法連接，所述接頭使其能制備成單一蛋白鏈，其中vl和vh區(qū)結對形成單價分子(稱為單鏈fv(scfv)；參見例如bird等,1988science242:423-426；和huston等,1988proc.natl.acad.sci.85:5879-5883)。這類單鏈抗體也意在由短語“抗原結合片段”涵蓋。單鏈抗體和其它抗原結合片段用本領域技術人員已知的常規(guī)技術獲得。本文所用的“分離抗體”所指抗體基本不含其它有不同抗原特異性的抗體(例如，特異結合il-17的分離抗體基本不含特異結合il-17以外抗原的抗體)。本文所用的術語“單克隆抗體”或“單克隆抗體組合物”指制備單一分子組成的抗體分子。本文所用的術語“人抗體”意在包括有可變區(qū)中框架和cdr區(qū)均獲自人源序列的抗體，?！叭丝贵w”不需由人、人組織或人細胞生成。本公開的人抗體可包括不由人序列編碼的氨基酸殘基(例如，引入突變，這是通過體外隨機或定點突變，通過抗體基因重組期間在連接處體內加入n核苷酸，或通過體內體細胞突變)。在所公開工藝和組合物的一些實施方式中，所述il-17抗體是人抗體、分離抗體和/或單克隆抗體。術語“il-17”指il-17a，之前稱為ctla8，包括來自多個物種(如人、小鼠和猴)的野生型il-17a、il-17a的多態(tài)變體以及il-17a的功能等價物。本公開所述il-17a的功能等價物優(yōu)選與野生型il-17a(如人il-17a)具有至少約65％,75％,85％,95％,96％,97％,98％或甚至99％總序列同一性，且基本保留誘導人真皮成纖維細胞生成il-6的能力。術語“kd”意在指特定抗體-抗原相互作用的解離速度。本文所用的術語“kd”意在指解離常數(shù)，其獲自kd與ka之比(即kd/ka)并以摩爾濃度(m)表示。能測定抗體的kd值，例如用表面等離子體共振或生物傳感系統(tǒng)(如)。在一些實施方式中，所述il-17a抗體或其抗原結合片段如蘇金單抗，以～100-250pm的kd結合人il-17。術語“親和性”指單一抗原位點處抗體與抗原之間的相互作用強度。在各抗原位點內，抗體“臂”可變區(qū)通過弱非共價力與抗原在多個位點相互作用；相互作用越多，親和性越強。評估抗體對多個物種il-17的結合親和性的標準試驗為本領域已知，包括例如elisa、蛋白質印跡和ria?？贵w的結合動力學(如結合親和性)也能用本領域已知標準試驗評價，如分析。如根據(jù)本領域已知和本文所述方法所測定，“抑制”一種或多種這些il-17功能特性(如生化、免疫化學、細胞、生理或其它生物活性等)的抗體應理解成涉及相對于沒有抗體時(或當存在具有不相關特異性的對照抗體時)特定活性的統(tǒng)計顯著性減少。抑制il-17活性的抗體可引起所測參數(shù)的統(tǒng)計顯著性減少，如至少約10％，至少50％、80％或90％，在所公開方法和組合物的某些實施方式中，所用il-17抗體可抑制超過95％、98％或99％的il-17功能活性。本文所用的“抑制il-6”指il-17抗體或其抗原結合片段(如蘇金單抗)降低原代人真皮成纖維細胞的il-6生成的能力。原代人(真皮)成纖維細胞的il-6生成取決于il-17(hwang等,(2004)arthritisresther；6:r120-128)。簡言之，在多個濃度的il-17結合分子或帶fc部分的人il-17存在的條件下，人真皮成纖維細胞接受重組il-17刺激。嵌合抗cd25抗體(巴利昔單抗)可方便地用作陰性對照。在16h刺激后取上清通過elisa對il-6檢測。如上測試即根據(jù)人真皮成纖維細胞中由hu-il-17誘導的il-6生成測量所述抑制活性時，il-17抗體或其抗原結合片段如蘇金單抗通常對抑制il-6生成(存在1nm人il-17)的ic50為約50nm或更少(如約0.01-約50nm)。在所公開方法、應用和藥盒的一些實施方式中，il-17抗體或其抗原結合片段如蘇金單抗和其功能衍生物，就如上所定義抑制il-6生成而言的ic50為約20nm或更少，更優(yōu)選約10nm或更少，更優(yōu)選約5nm或更少，更優(yōu)選約2nm或更少，更優(yōu)選約1nm或更少。除非另有說明，術語“衍生物”用于定義il-17抗體或其抗原結合片段的氨基酸序列變體和共價修飾(如聚乙二醇化、脫酰胺化、羥基化、磷酸化、甲基化等)，il-17抗體或其抗原結合片段如根據(jù)本公開的蘇金單抗或具有特定序列(如可變域)?！肮δ苎苌铩卑ǘㄐ陨锘钚耘c所公開il-17抗體相同的分子。功能衍生物包括本文所公開il-17抗體的片段和肽類似物。片段包括本公開所述多肽序列內的區(qū)域，例如具有指定序列。本文所述il-17抗體的功能衍生物(如蘇金單抗的功能衍生物)優(yōu)選包括與本文所公開il-17抗體或其抗原結合片段(如表1的vh和/或vl序列)具有至少約65％,75％,85％,95％,96％,97％,98％或甚至99％總序列同一性的vh和/或vl結構域，且基本保留結合人il-17的能力，或例如抑制il-17誘導的人真皮成纖維細胞生成il-6。短語“基本相同”指相關氨基酸或核苷酸序列(如vh或vl結構域)相較特定參照序列，相同或差異不顯著(如通過保守氨基酸取代)。不顯著差異包括微小氨基酸變化，如指定區(qū)(如vh或vl結構域)的5氨基酸序列中的1或2個取代。在抗體情況下，第二抗體具有相同特異性且具有至少50％相同親和性。與本文所公開序列基本相同(如至少約85％序列同一性)的序列也是本申請的一部分。在一些實施方式中，衍生il-17抗體(如蘇金單抗衍生物，例如蘇金單抗生物仿制抗體)相對于所公開序列的序列同一性可以是約90％或更高，如90％,91％,92％,93％,94％,95％,96％,97％,98％,99％或更高。涉及天然多肽和其衍生物的“同一性”在本文定義為在比對序列和引入缺口(若需要)以實現(xiàn)最大同一性百分比后，且不考慮任何保守取代作為序列同一性的一部分，候選序列中與對應天然多肽殘基相同的氨基酸殘基百分比。n-或c-末端延伸或插入均不應理解為降低同一性。熟知用于比對的方法和計算機程序。同一性百分比能通過標準比對算法測定，例如altshul等.((1990)j.mol.biol.,215:403410)所述的基本局部比對搜索工具(blast)；needleman等.((1970)j.mol.biol.,48:444453)的算法；或meyers等.((1988)comput.appl.biosci.,4:1117)的算法。一組參數(shù)可以是blosum62打分矩陣，缺口罰分為12，缺口延伸罰分為4且移碼罰分為5。兩個氨基酸或核苷酸序列之間的同一性百分比也能用e.meyers和w.miller((1989)cabios,4:11-17)算法測定，所述算法納入align程序(2.0版)，使用pam120權重殘基表(weightresiduetable)，缺口長度罰分為12且缺口罰分為4?！鞍被帷敝杆刑烊划a生的l-α-氨基酸，例如且包括d-氨基酸。短語“氨基酸序列變體”指氨基酸序列相較本公開所述序列有一些差異的分子。本公開所述抗體的氨基酸序列變體，例如具有指定序列的變體，仍具有結合人il-17的能力，或例如抑制il-17誘導的人真皮成纖維細胞生成il-6。氨基酸序列變體包括取代變體(在本公開所述多肽移出至少一個氨基酸殘基并且在同一位置插入不同氨基酸)、插入變體(緊鄰本公開所述多肽特定位置的氨基酸處插入一個或多個氨基酸的那些)和缺失變體(在本公開所述多肽中移出一個或多個氨基酸的那些)。本文所用的“每月”用于指平均30天或4周，如上下文所確定。本文所用的短語“未接受過生物制品”指之前未用生物制劑如優(yōu)特克單抗、tnfα抑制劑等治療的psa患者。本文所用的短語“經歷過生物制品”指之前就psa用生物制劑如優(yōu)特克單抗、tnfα抑制劑等治療的psa患者。本文所用的短語“之前未用tnf拮抗劑治療”和“未接受過tnf治療”指之前未就psa用tnfα抑制劑治療的psa患者。本文所用的短語“之前用tnf拮抗劑治療”和“經歷過tnf”指之前用tnfα抑制劑(如英夫利昔單抗、依那西普、阿達木單抗、賽妥珠單抗、戈利木單抗)治療的psa患者。其包括就itnfα抑制劑治療而言難治或具有不充分應答的患者，以及出于安全或耐受性原因停止tnfα抑制劑治療的患者。本文所用的短語“對先前tnf拮抗劑治療具有不充分應答”、“tnf不充分應答者”和“tnf-ir”指psa患者之前就psa用tnfα抑制劑(如英夫利昔單抗、依那西普、阿達木單抗、賽妥珠單抗、戈利木單抗)治療，但其癥狀(如皮膚和/或關節(jié)癥狀)未得到tnfα抑制劑充分控制(如患者有活躍psa，盡管用批準劑量的抗tnf劑治療至少4周、至少8周、至少3個月、至少14周或至少4個月)。在所公開方法、藥盒、il-17拮抗劑和應用的一些實施方式中，所述患者未接受過生物制品、經歷過生物制品、未接受過tnf治療、經歷過tnf或tnf-ir。如本文所用，關于患者的“選擇”和“選定”用于指從更大患者組中特別選擇具體患者，基于(由于)該具體患者具有預定標準。類似地，“選擇性治療”指向具有特定疾病的患者提供治療，其中所述患者從更大患者組中特別選出，基于該具體患者具有預定標準。類似地，“選擇性給藥”指將藥物給予從更大患者組中特別選擇的患者，基于(由于)該具體患者具有預定標準。選擇、選擇性治療和選擇性給藥是指向患者遞送個性化療法，基于患者個人史(如在先治療干預，如用生物制劑在先治療，如用tnfα拮抗劑在先治療)和/或生物學，而不是僅根據(jù)患者有特定疾病來遞送標準治療方案。關于本文所用治療方法，選擇不指具有特定標準的患者的偶然治療，而是指根據(jù)患者有特定標準而向患者給予治療的慎重選擇。因此，選擇性治療/給藥不同于標準治療/給藥，后者向有給定疾病的全部患者遞送特定藥物，無論其歷史和/或生物學如何。如本文所用，“基于之前用tnf拮抗劑治療的患者來選擇患者用于治療”等用于指根據(jù)特定患者之前暴露于tnfα拮抗劑，從更大組或psa患者中選擇特定psa患者。在所公開方法、藥盒、il-17拮抗劑和應用的一些實施方式中，根據(jù)之前給予tnfα拮抗劑的患者，選擇psa患者用il-17拮抗劑(如蘇金單抗)治療。本文所用的“dmard”指疾病調節(jié)性抗風濕藥，如氨甲蝶呤。本文所用的“活躍psa”指活躍銀屑病關節(jié)炎，定義為>3個關節(jié)腫脹和>3個關節(jié)壓痛。在一些實施方式中，所述待治療的患者具有活躍psa。如本文所用，具有“伴發(fā)銀屑病”的患者指額外有斑塊型銀屑病的psa患者。在所公開方法、藥盒、il-17拮抗劑和應用的一些實施方式中，所述患者伴發(fā)銀屑病，如伴發(fā)中度到重度斑塊型銀屑病。臨床醫(yī)師通常定義中度到重度銀屑病為患者體表面積(bsa)>10或銀屑病面積和嚴重性指數(shù)(pasi)>10，連同皮膚病生活質量指數(shù)(dlqi)>10(參見例如mrowietz等.(2011)arch.dermatol.res.303:1–10)。il-17拮抗劑多個所公開工藝、藥盒和方法采用il-17拮抗劑，如il-17結合分子(例如可溶性il-17受體、il-17抗體或其抗原結合片段如蘇金單抗)或il-17受體結合分子(例如il-17受體抗體或其抗原結合片段)。在一些實施方式中，所述il-17拮抗劑是il-17結合分子，優(yōu)選il-17抗體或其抗原結合片段。在一個實施方式中，所述il-17抗體或其抗原結合片段包括含高變區(qū)cdr1、cdr2和cdr3的至少一個免疫球蛋白重鏈可變域(vh)，所述cdr1具有氨基酸序列seqidno:1，所述cdr2具有氨基酸序列seqidno:2和所述cdr3具有氨基酸序列seqidno:3。在一個實施方式中，所述il-17抗體或其抗原結合片段包括含高變區(qū)cdr1’、cdr2’和cdr3’的至少一個免疫球蛋白輕鏈可變域(vl’)，所述cdr1’具有氨基酸序列seqidno:4，所述cdr2’具有氨基酸序列seqidno:5和所述cdr3’具有氨基酸序列seqidno:6。在一個實施方式中，所述il-17抗體或其抗原結合片段包括含高變區(qū)cdr1-x、cdr2-x和cdr3-x的至少一個免疫球蛋白重鏈可變域(vh)，所述cdr1-x具有氨基酸序列seqidno:11，所述cdr2-x具有氨基酸序列seqidno:12和所述cdr3-x具有氨基酸序列seqidno:13。在一個實施方式中，所述il-17抗體或其抗原結合片段包括至少一個免疫球蛋白(ig)vh結構域和至少一個免疫球蛋白vl結構域，其中：a)igvh結構域包括(例如依次)：i)高變區(qū)cdr1、cdr2和cdr3，所述cdr1具有氨基酸序列seqidno:1，所述cdr2具有氨基酸序列seqidno:2和所述cdr3具有氨基酸序列seqidno:3；或ii)高變區(qū)cdr1-x、cdr2-x和cdr3-x，所述cdr1-x具有氨基酸序列seqidno:11，所述cdr2-x具有氨基酸序列seqidno:12和所述cdr3-x具有氨基酸序列seqidno:13；和b)igvl結構域包括(例如依次)高變區(qū)cdr1’、cdr2’和cdr3’，所述cdr1’具有氨基酸序列seqidno:4，所述cdr2’具有氨基酸序列seqidno:5和所述cdr3’具有氨基酸序列seqidno:6。在一個實施方式中，所述il-17抗體或其抗原結合片段包括：a)含seqidno:8所示氨基酸序列的免疫球蛋白重鏈可變域(vh)；b)含seqidno:10所示氨基酸序列的ig輕鏈可變域(vl)；c)含seqidno:8所示氨基酸序列的igvh結構域和含seqidno:10所示氨基酸序列的igvl結構域；d)含seqidno:1、seqidno:2和seqidno:3所示高變區(qū)的igvh結構域；e)含seqidno:4、seqidno:5和seqidno:6所示高變區(qū)的igvl結構域；f)含seqidno:11、seqidno:12和seqidno:13所示高變區(qū)的igvh結構域；g)含seqidno:1、seqidno:2和seqidno:3所示高變區(qū)的igvh結構域以及含seqidno:4、seqidno:5和seqidno:6所示高變區(qū)的igvl結構域；或h)含seqidno:11、seqidno:12和seqidno:13所示高變區(qū)的igvh結構域以及含seqidno:4、seqidno:5和seqidno:6所示高變區(qū)的igvl結構域。為便于參考，下表1提供蘇金單抗單克隆抗體的高變區(qū)氨基酸序列，根據(jù)kabat定義且如x射線分析和chothia及同事的方法所測。表1：蘇金單抗單克隆抗體的高變區(qū)氨基酸序列在優(yōu)選實施方式中，所述恒定區(qū)結構域優(yōu)選還包括合適的人恒定區(qū)結構域，如“免疫學感興趣的蛋白序列(sequencesofproteinsofimmunologicalinterest)”中所述,kabate.a.等,美國衛(wèi)生和人類服務部,公共衛(wèi)生署,國立衛(wèi)生研究院。編碼蘇金單抗vl的dna如seqidno:9所示。編碼蘇金單抗vh的dna如seqidno:7所示。在一些實施方式中，所述il-17抗體或其抗原結合片段(如蘇金單抗)包括seqidno:10的3個cdr。在其它實施方式中，所述il-17抗體或其抗原結合片段包括seqidno:8的3個cdr。在其它實施方式中，所述il-17抗體或其抗原結合片段包括seqidno:10的3個cdr和seqidno:8的3個cdr。seqidno:8和seqidno:10中的cdr可參見表1。在一些實施方式中，所述il-17抗體或其抗原結合片段包括seqidno:14的輕鏈。在其它實施方式中，所述il-17抗體或其抗原結合片段包括seqidno:15的重鏈。在其它實施方式中，所述il-17抗體或其抗原結合片段包括seqidno:14的輕鏈和seqidno:15的重鏈結構域。在一些實施方式中，所述il-17抗體或其抗原結合片段包括seqidno:14的3個cdr。在其它實施方式中，所述il-17抗體或其抗原結合片段包括seqidno:15的3個cdr。在其它實施方式中，所述il-17抗體或其抗原結合片段包括seqidno:14的3個cdr和seqidno:15的3個cdr。seqidno:14和seqidno:15中的cdr可參見表1。高變區(qū)可關聯(lián)任何種類的框架區(qū)，盡管優(yōu)選人來源。合適的框架區(qū)描述于kabate.a.等,同上。優(yōu)選的重鏈框架是人重鏈框架，例如蘇金單抗抗體的。例如，其依次由fr1(seqidno:8的氨基酸1-30)、fr2(seqidno:8的氨基酸36-49)、fr3(seqidno:8的氨基酸67-98)和fr4(seqidno:8的氨基酸117-127)區(qū)組成?？紤]通過x射線分析測定的蘇金單抗高變區(qū)，另一優(yōu)選重鏈框架依次由fr1-x(seqidno:8的氨基酸1-25)、fr2-x(seqidno:8的氨基酸36-49)、fr3-x(seqidno:8的氨基酸61-95)和fr4(seqidno:8的氨基酸119-127)區(qū)組成。以類似方式，輕鏈框架依次由fr1’(seqidno:10的氨基酸1-23)、fr2’(seqidno:10的氨基酸36-50)、fr3’(seqidno:10的氨基酸58-89)和fr4’(seqidno:10的氨基酸99-109)區(qū)組成。在一個實施方式中，所述il-17抗體或其抗原結合片段(如蘇金單抗)是人il-17抗體，包括至少：a)免疫球蛋白重鏈或其片段，包括依次含高變區(qū)cdr1、cdr2和cdr3的可變域以及人重鏈恒定部分或其片段；所述cdr1具有氨基酸序列seqidno:1，所述cdr2具有氨基酸序列seqidno:2且所述cdr3具有氨基酸序列seqidno:3；或b)免疫球蛋白輕鏈或其片段，包括依次含高變區(qū)cdr1’、cdr2’和cdr3’的可變域以及人輕鏈恒定部分或其片段，所述cdr1’具有氨基酸序列seqidno:4，所述cdr2’具有氨基酸序列seqidno:5且所述cdr3’具有氨基酸序列seqidno:6。在一個實施方式中，所述il-17抗體或其抗原結合片段選自含抗原結合位點的單鏈抗體或其抗原結合片段，包括：a)依次含高變區(qū)cdr1、cdr2和cdr3的可變域的第一結構域，所述cdr1具有氨基酸序列seqidno:1，所述cdr2具有氨基酸序列seqidno:2且所述cdr3具有氨基酸序列seqidno:3；和b)依次含高變區(qū)cdr1’、cdr2’和cdr3’的第二結構域，所述cdr1’具有氨基酸序列seqidno:4，所述cdr2’具有氨基酸序列seqidno:5且所述cdr3’具有氨基酸序列seqidno:6；和c)肽接頭，結合第一結構域n末端盡頭和第二結構域c末端盡頭或第一結構域c末端盡頭和第二結構域n末端盡頭?；蛘?，用于所公開方法的il-17抗體或其抗原結合片段可包括本文所示序列的il-17抗體衍生物(如蘇金單抗的聚乙二醇化形式)?；蛘?，用于所公開方法的il-17抗體或其抗原結合片段的vh或vl結構域可具有與本文所示vh或vl結構域(如seqidno:8和10所示的那些)基本相同的vh或vl結構域。本文所公開人il-17抗體可包括與seqidno:15所示基本相同的重鏈和/或與seqidno:14所示基本相同的輕鏈。本文所公開人il-17抗體可包括含seqidno:15的重鏈和含seqidno:14的輕鏈。本文所公開人il-17抗體可包括：a)一條重鏈，包括氨基酸序列與seqidno:8所示基本相同的可變域和人重鏈的恒定部分；和b)一條輕鏈，包括氨基酸序列與seqidno:10所示基本相同的可變域和人輕鏈的恒定部分?；蛘撸糜谒_方法的il-17抗體或其抗原結合片段可以是本文所示參比il-17抗體的氨基酸序列變體。本公開還包括il-17抗體或其抗原結合片段(如蘇金單抗)，其中蘇金單抗vh或vl結構域的一個或多個氨基酸殘基(如輕鏈的cys97)改變，通常僅幾個(如1-10)；例如通過突變，如定點突變對應dna序列。在所有這類衍生物和變體的情況中，il-17抗體或其抗原結合片段能在約50nm或更少，約20nm或更少，約10nm或更少，約5nm或更少，約2nm或更少，或更優(yōu)選約1nm或更少的該分子濃度下使約1nm(＝30ng/ml)人il-17活性抑制50％，所述抑制活性根據(jù)人真皮成纖維細胞中由hu-il-17誘導的il-6生成測量，如wo2006/013107的實施例1所述。在一些實施方式中，所述il-17抗體或其抗原結合片段如蘇金單抗結合成熟人il-17表位，該表位包括leu74,tyr85,his86,met87,asn88,val124,thr125,pro126,ile127,val128,his129。在一些實施方式中，所述il-17抗體如蘇金單抗結合成熟人il-17表位，該表位包括tyr43,tyr44,arg46,ala79,asp80。在一些實施方式中，所述il-17抗體如蘇金單抗結合有2條成熟人il-17鏈的il-17同二聚體表位，所述表位包括一條鏈上的leu74,tyr85,his86,met87,asn88,val124,thr125,pro126,ile127,val128,his129和另一條鏈上的tyr43,tyr44,arg46,ala79,asp80。用于定義這些表位的殘基編號方案是基于以成熟蛋白(即il-17a缺乏23氨基酸的n末端信號肽并開始于甘氨酸)的第一氨基酸作為殘基一。未成熟il-17a的序列示于swiss-prot記錄q16552。在一些實施方式中，所述il-17抗體具有約100-200pm的kd。在一些實施方式中，對于體外中和約0.67nm人il-17a的生物活性，所述il-17抗體具有約0.4nm的ic50。在一些實施方式中，皮下(s.c.)給藥的il-17抗體的絕對生物利用度范圍為約60–約80％，如約76％。在一些實施方式中，所述il-17抗體如蘇金單抗的消除半衰期為約4周(如約23-約35天，約23-約30天，例如約30天)。在一些實施方式中，所述il-17抗體(如蘇金單抗)的tmax是約7-8天。用于所公開方法的尤其優(yōu)選il-17抗體或其抗原結合片段是人抗體，特別是蘇金單抗，如wo2006/013107的實施例1和2所述。蘇金單抗是igg1/κ同種型的重組高親和性、全人單克隆抗人白介素-17a(il-17a,il-17)抗體，目前在臨床試驗中用于治療免疫介導的炎性病癥。蘇金單抗(參見例如wo2006/013107和wo2007/117749)對il-17有極高親和性，即kd為約100-200pm且體外中和約0.67nm人il-17a生物活性的ic50為約0.4nm。因此，蘇金單抗以約1:1摩爾比抑制抗原。此高結合親和性使蘇金單抗抗體尤其適合治療應用。此外，已確定蘇金單抗具有極長的半衰期(～4周)，這允許給藥之間的時間段延長，當治療慢性終身疾病如psa時是一項卓越屬性。用于所公開方法、藥盒和方案的其它優(yōu)選il-17拮抗劑是broadalumab和美國專利號7,767,206(wo08054603)所示的其它拮抗劑以及美國專利號8,057,794；8,003,099；8,110,191；和7,838,638及美國公開專利申請?zhí)?0120034656和2011002729所示的il-17抗體，所述專利通過引用全文納入本文。il-17拮抗劑的治療方法和應用所公開的il-17拮抗劑如il-17結合分子(例如il-17抗體或其抗原結合片段如蘇金單抗)或il-17受體結合分子(例如il-17抗體或其抗原結合片段)可體外、離體使用，或納入藥物組合物并給予個體(人患者)體內以抑制psa患者的結構損傷進展，如之前未用tnf抑制劑治療的psa患者(未經歷過tnf治療患者)和之前用tnf抑制劑治療的psa患者，如用tnf抑制劑治療但有不充分應答(如失敗或不太令人滿意)的患者(tnf-ir患者)。所述il-17拮抗劑如il-17結合分子(例如il-17抗體或其抗原結合片段如蘇金單抗)或il-17受體結合分子(例如il-17受體抗體或其抗原結合片段)在聯(lián)合藥學上可接受載體時可用作藥物組合物。除了il-17拮抗劑，這種組合物還包含載體、多種稀釋劑、填充劑、鹽、緩沖劑、穩(wěn)定劑、增溶劑和本領域熟知的其它材料。載體特性取決于給藥途徑。用于所公開方法的藥物組合物還可包含額外治療劑以治療特定靶疾病。例如，藥物組合物還可包括抗炎劑。這類額外因子和/或試劑可納入藥物組合物來與il-17結合分子產生協(xié)同效應，或盡可能減少il-17拮抗劑如il-17結合分子(例如il-17抗體或其抗原結合片段如蘇金單抗)或il-17受體結合分子(例如il-17受體抗體或其抗原結合片段)導致的副作用。用于所公開方法的藥物組合物可以常規(guī)方式生產。在一個實施方式中，所述藥物組合物以凍干形式提供。對于立即給藥，其溶于合適水載體，例如注射用無菌水或無菌緩沖生理鹽水。如果認為需要形成比團注更大體積的溶液以輸注給藥，配制時將人血清白蛋白或患者自身肝素化血液納入鹽水可能是有利的。存在過量的這類生理惰性蛋白可通過吸附在用于輸注溶液的容器壁和線管來防止抗體損失。如果使用白蛋白，合適濃度是0.5-4.5重量％的鹽水溶液。其它制劑包括液體或凍干制劑?？贵w如il-17抗體通常以易于胃腸外給藥的水性形式或給藥前用合適稀釋劑重建的凍干劑配制。在所公開方法和應用的一些實施方式中，所述il-17拮抗劑如il-17抗體例如蘇金單抗配制為凍干劑。合適的凍干劑制劑能在小液體體積(如1ml)中重建以允許皮下給藥并能提供低抗體集聚水平的溶液。使用抗體作為藥物活性成分目前普遍存在，包括產品herceptintm(曲妥單抗)、rituxantm(利妥昔單抗)、synagistm(帕利珠單抗)等?？贵w純化到醫(yī)藥級的技術為本領域熟知。治療有效量的il-17拮抗劑如il-17結合分子(例如il-17抗體或其抗原結合片段如蘇金單抗)或il-17受體結合分子(例如il-17受體抗體或其抗原結合片段)通過靜脈、皮膚或皮下給藥時，il-17拮抗劑采用無熱原、胃腸外可接受溶液形式。用于靜脈、皮膚或皮下注射的藥物組合物可在il-17拮抗劑以外包含等滲載劑如氯化鈉、林格氏液、右旋糖、右旋糖和氯化鈉、乳酸林格氏液，或本領域已知的其它載劑。合適劑量可變，其依賴于例如待采用的特定il-17拮抗劑如il-17結合分子(例如il-17抗體或其抗原結合片段如蘇金單抗)或il-17受體結合分子(例如il-17受體抗體或其抗原結合片段)、宿主、給藥模式和所治療病癥性質及嚴重度、患者經歷的先前治療性質。最終，主治醫(yī)師會決定治療各個體患者的il-17拮抗劑量。在一些實施方式中，所述主治醫(yī)師可給予低劑量il-17拮抗劑并觀察患者反應。在其它實施方式中，所述給予患者的il-17拮抗劑初始劑量較高，隨后向下滴定直至出現(xiàn)復發(fā)體征?？山o予更大劑量的il-17拮抗劑，直至患者獲得最優(yōu)治療效果，且劑量一般不再進一步增加。在本公開一些治療方法或應用的實踐中，向患者如哺乳動物(例如人)給予治療有效量的il-17拮抗劑如il-17結合分子(例如il-17抗體或其抗原結合片段如蘇金單抗)或il-17受體結合分子(例如il-17受體抗體或其抗原結合片段)。應理解所公開方法提供用il-17拮抗劑(如蘇金單抗)治療psa患者，這不妨礙患者是否根本上被il-17拮抗劑治療，例如這種il-17拮抗劑療法是否必需是單一療法。確實，如果選擇患者用il-17拮抗劑治療，則il-17拮抗劑(如蘇金單抗)可根據(jù)本公開方法給予給藥，單獨或聯(lián)合其它藥劑和療法以治療psa患者，如聯(lián)合至少一種額外psa劑如免疫抑制劑、疾病調節(jié)性抗風濕藥(dmard)(如mtx)、止痛藥(如曲馬朵或醋氨酚)、類固醇(如強的松)、非甾體抗炎藥(nsaid)、細胞因子拮抗劑、促骨合成劑、抗骨再吸收制劑，和其組合(如雙聯(lián)和三聯(lián)療法)。當與一種或多種額外藥劑共給藥時，il-17拮抗劑可與其它藥劑同時或依序給藥。如果依序給藥，主治醫(yī)生會決定給予il-17拮抗劑與其它藥劑的合適順序以及共遞送的合適劑量。與蘇金單抗聯(lián)用治療psa患者的非甾體抗炎藥和止痛藥包括丙酸衍生物、乙酸衍生物、烯醇酸衍生物、芬那酸衍生物、cox抑制劑如羅美昔布、布洛芬、非諾洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奧沙普秦、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、納布美通、阿司匹林、萘普生、伐地考昔、依托考昔、mk0966；羅非考昔、對乙酰氨基酚、塞來昔布、雙氯芬酸、曲馬朵、吡羅昔康、美洛昔康、替諾昔康、屈惡昔康、氯諾昔康、伊索昔康、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、伐地考昔、帕瑞考昔、依托度酸、吲哚美辛、阿司匹林、布洛芬、非羅考昔。與il-17拮抗劑如蘇金單抗聯(lián)用治療psa患者的dmard包括氨甲蝶呤(mtx)、抗瘧藥(如羥氯喹和氯喹)、柳氮磺胺吡啶、來氟米特、硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素,金鹽、米諾環(huán)素、環(huán)磷酰胺,d-青霉胺、米諾環(huán)素、金諾芬、他克莫司、硫代苯酸金鈉(myocrisin)、苯丁酸氮芥。與il-17拮抗劑如蘇金單抗聯(lián)用治療psa患者的類固醇(如糖皮質激素)包括潑尼松龍、強的松、地塞米松、皮質醇、可的松、氫化可的松、甲潑尼龍、倍他米松、去炎松、倍氯米松、氟氫可的松、去氧皮質酮、醛固酮。與il-17拮抗劑如蘇金單抗聯(lián)用治療psa患者的生物藥劑包括阿達木單抗依那西普英利昔單抗(ta-650)、賽妥珠單抗(cdp870)、高利單抗(cnto148)、anakinas利妥昔單抗阿巴西普托珠單抗(roactemas/)、整合素拮抗劑((natalizumab))、il-1拮抗劑(acz885(ilaris)、anakinas)、cd4拮抗劑、其它il-17拮抗劑(ly2439821,rg4934,amg827,sch900117,r05310074,medi-571,cat-2200)、il-23拮抗劑、il-20拮抗劑、il-6拮抗劑、tnfα拮抗劑(如tnfα拮抗劑或tnfα受體拮抗劑，例如培那西普等)、blys拮抗劑(如阿塞西普、(貝利木單抗))、p38抑制劑、cd20拮抗劑(奧克雷珠單抗,奧法木單抗)、干擾素γ拮抗劑(芳妥珠單抗)。il-17拮抗劑如蘇金單抗可方便地胃腸外、靜脈內_(例如進入肘前或其它外周靜脈)、肌肉內或皮下給藥。用本公開藥物組合物的靜脈內(i.v.)療法持續(xù)時間可根據(jù)所治療疾病嚴重度以及各個體患者的狀況和個人反應而變化。還考慮用本公開藥物組合物的皮下(s.c.)療法。衛(wèi)生保健提供者會決定i.v.或s.c.療法的合適持續(xù)時間和治療給藥時間，使用本公開藥物組合物。pct申請?zhí)杙ct/us2011/064307提供了治療psa患者的優(yōu)選給藥和治療方案(包括誘導和維持方案)，所述申請通過引用納入本文，因為其涉及劑量和方案。在一個實施方式中，所述il-17拮抗劑(如蘇金單抗)在第0、2和4周中以約10mg/kg每隔一周靜脈內(i.v.)給予患者，之后在第8周開始以約75mg-約300mg(如約75mg、約150mg、約300mg)每月皮下(s.c.)給予患者。此方式中，患者在第0、2和4周中以約10mg/kgi.v.給藥，隨后患者在第8、12、16、20周中s.c.給藥約75mg-約300mg(如約75mg、約150mg、約300mg)il-17拮抗劑(如蘇金單抗)。在另一實施方式中，所述il-17拮抗劑(如蘇金單抗)在第0、1、2和3周中以約75mg-約300mg(如約75mg、約150mg、約300mg)每周s.c.給予患者，之后在第4周開始以約75mg-約300mg(如約75mg、約150mg、約300mg)每月(每4周)s.c.給予患者。此方式中，患者在第0、1、2、3、4、8、12、16、20等周中s.c.給藥約75mg-約300mg(如約75mg、約150mg、約300mg)il-17拮抗劑(如蘇金單抗)?；蛘?，所述il-17拮抗劑如il-17結合分子(例如il-17抗體或其抗原結合片段如蘇金單抗)或il-17受體結合分子(例如il-17受體抗體或其抗原結合片段)可給予患者而無加載方案(loadingregimen)，如蘇金單抗可以約75mg-約300mg(如約75mg、約150mg、約300mg)每4周(每月)s.c.給予患者。此方式中，患者在第0、4、8、12、16、20等周中s.c.給藥約75mg-約300mg(如約75mg、約150mg、約300mg)il-17拮抗劑(如蘇金單抗)。應理解某些患者可能需要劑量遞增(如在誘導和/或維持期)，例如，對il-17拮抗劑如il-17結合分子(例如il-17抗體或其抗原結合片段如蘇金單抗)或il-17受體結合分子(例如il-17受體抗體或其抗原結合片段)治療顯示不充分應答的患者。因此，蘇金單抗的s.c.劑量可大于約75mg-約300mgs.c.，如約80mg、約100mg、約125mg、約175mg、約200mg、約250mg、約350mg、約400mg等；類似地，i.v.劑量可大于約10mg/kg，如約11mg/kg,12mg/kg,15mg/kg,20mg/kg,25mg/kg,30mg/kg,35mg/kg等。還應理解某些患者也可能需要劑量減少(如在誘導和/或維持期)，例如，對il-17拮抗劑(如蘇金單抗)治療顯示不良事件或不良反應的患者。因此，蘇金單抗劑量可小于約75mg-約300mgs.c.，如約25mg、約50mg、約80mg、約100mg、約125mg、約175mg、約200mg、250mg等；類似地，i.v.劑量可小于約10mg/kg，如約9mg/kg,8mg/kg,5mg/kg,4mg/kg,3mg/kg,2mg/kg,1mg/kg等。在一些實施方式中，所述il-17拮抗劑如il-17結合分子(例如il-17抗體或其抗原結合片段如蘇金單抗)或il-17受體結合分子(例如il-17受體抗體或其抗原結合片段)可以初始劑量給予患者，如s.c.遞送的75mg或150mg，隨后若需要，劑量提高到150mg或300mg，由醫(yī)生確定。在一些實施方式中，所采用的劑量由特定患者決定。例如，在一些實施方式中，伴發(fā)中度到重度斑塊型銀屑病的患者優(yōu)選給予300mg劑量的il-17抗體(如蘇金單抗)，所述患者之前用生物制劑(如tnfα拮抗劑)治療失敗或之前不充分響應生物制劑(如tnfα拮抗劑)。給藥時間一般從第一劑蘇金單抗當天(也稱為“基線”)衡量。然而，衛(wèi)生保健提供者通常使用不同命名慣例來識別給藥安排，如表2所示。表2-給藥方案的常見命名慣例。加粗項指本文所用的命名慣例。應注意，第0周可能被一些衛(wèi)生保健提供者稱為第1周，而第0天可能被一些衛(wèi)生保健提供者稱為第1天。因此，當提及同一給藥方案時，不同的醫(yī)生可能會將劑量定為在例如第3周中/第21天，第3周中/第22天，第4周中/第21天，第4周中/第22天給予。為了保持一致性，給藥的第一周在本文稱為第0周，而給藥的第一天稱為第1天。然而，技術人員應理解此命名慣例僅用于保持一致性且不應構成限制，即每周給藥是提供il-17抗體周劑量，無論醫(yī)生稱特定周為“第1周”還是“第2周”。此外，在優(yōu)選給藥方案中，所述抗體在第0、1、2、3、4、8、12、16、20等周中給予。一些提供者可指此方案為每周給予抗體持續(xù)5周，隨后在第8周開始為每月(或每4周)，而其他人可指此方案為每周給予抗體持續(xù)4周，隨后在第4周開始為每月(或每4周)。技術人員應理解不同命名慣例仍然標識同一方案。技術人員也應理解在第0、1、2、3和4周中每周給藥然后每4周給藥與在第0、1、2和3中每周給藥然后在第4周開始每4周給藥，是同一方案。因此，本文公開了抑制psa患者中結構損傷進展的方法，包括向有需要的患者給予il-17拮抗劑。本文還公開了減少psa患者中活躍psa體征和癥狀，抑制psa患者結構(如骨和/或關節(jié))損傷進展，和提高psa患者身體機能的方法，包括向有需要的患者給予il-17拮抗劑。在上述方法的一些實施方式中，所述患者未接受過生物制品。在所公開應用、方法和藥盒的一些實施方式中，所述患者經歷過生物制品。在所公開應用、方法和藥盒的一些實施方式中，所述患者之前未用tnfα拮抗劑治療。在所公開應用、方法和藥盒的一些實施方式中，所述患者之前用tnfα拮抗劑治療。在所公開應用、方法和藥盒的一些實施方式中，所述患者不充分響應先前tnfα拮抗劑治療(tnf不充分應答者[tnf-ir])。在所公開應用、方法和藥盒的一些實施方式中，抑制結構損傷進展通過vanderheijde銀屑病關節(jié)炎改良總sharp評分(mtss)測量。在所公開應用、方法和藥盒的一些實施方式中，抑制結構損傷進展通過侵蝕和關節(jié)間隙狹窄(jsn)評分測量。在所公開應用、方法和藥盒的一些實施方式中，侵蝕、關節(jié)間隙狹窄、杯中鉛筆現(xiàn)象、關節(jié)增寬、關節(jié)狹窄、半脫位、骨增生、骨質溶解和/或關節(jié)僵硬的進展受到抑制。在一些實施方式中，所公開方法還包括額外給予患者dmard，如氨甲蝶呤(mtx)。在所公開應用、方法和藥盒的一些實施方式中，所述il-17拮抗劑在第0、2和4周中以約10mg/kg每隔一周靜脈內(i.v.)給予患者，之后在第8周開始以約75mg、約150mg或約300mg每月皮下(s.c.)給予患者。在所公開應用、方法和藥盒的一些實施方式中，所述il-17拮抗劑在第0、1、2和3周中以約75mg、約150mg或約300mg每周s.c.給予患者，之后在第4周開始以約75mg、約150mg或約300mg每月s.c.給予患者。在所公開應用、方法和藥盒的一些實施方式中，所述患者伴發(fā)銀屑病。在所公開應用、方法和藥盒的一些實施方式中，抑制結構損傷進展定義為mtss相比基線變化≤0.5。在所公開應用、方法和藥盒的一些實施方式中，抑制結構損傷進展定義為侵蝕評分相比基線變化≤0.3。在所公開應用、方法和藥盒的一些實施方式中，抑制結構損傷進展定義為jsn評分相比基線變化≤0.2。在一些實施方式中，所述患者根據(jù)之前用tnfα拮抗劑治療來選擇用于治療。在一些實施方式中，所述患者根據(jù)之前用tnfα拮抗劑治療來選擇性給予il-17拮抗劑(蘇金單抗)。在所公開應用、方法和藥盒的一些實施方式中，所述il-17拮抗劑是il-17抗體或其抗原結合片段。在所公開應用、方法和藥盒的一些實施方式中，所述il-17抗體或其抗原結合片段選自下組：a)結合il-17表位的il-17抗體或其抗原結合片段，所述表位包括leu74,tyr85,his86,met87,asn88,val124,thr125,pro126,ile127,val128,his129；b)結合il-17表位的il-17抗體或其抗原結合片段，所述表位包括tyr43,tyr44,arg46,ala79,asp80；c)結合il-17同二聚體表位的il-17抗體或其抗原結合片段，所述同二聚體具有2條成熟il-17蛋白鏈，所述表位包括一條鏈上的leu74,tyr85,his86,met87,asn88,val124,thr125,pro126,ile127,val128,his129和另一條鏈上的tyr43,tyr44,arg46,ala79,asp80；d)結合il-17同二聚體表位的il-17抗體或其抗原結合片段，所述同二聚體具有2條成熟il-17蛋白鏈，所述表位包括一條鏈上的leu74,tyr85,his86,met87,asn88,val124,thr125,pro126,ile127,val128,his129和另一條鏈上的tyr43,tyr44,arg46,ala79,asp80，其中所述il-17抗體或其抗原結合片段具有約100-200pm的kd，且其中所述il-17抗體或其抗原結合片段具有約23-約35天的體內半衰期；和e)il-17抗體或其抗原結合片段，包括：i)含seqidno:8所示氨基酸序列的免疫球蛋白重鏈可變域(vh)；ii)含seqidno:10所示氨基酸序列的免疫球蛋白輕鏈可變域(vl)；iii)含seqidno:8所示氨基酸序列的免疫球蛋白vh結構域和含seqidno:10所示氨基酸序列的免疫球蛋白vl結構域；iv)含seqidno:1、seqidno:2和seqidno:3所示高變區(qū)的免疫球蛋白vh結構域；v)含seqidno:4、seqidno:5和seqidno:6所示高變區(qū)的免疫球蛋白vl結構域；vi)含seqidno:11、seqidno:12和seqidno:13所示高變區(qū)的免疫球蛋白vh結構域；vii)含seqidno:1、seqidno:2和seqidno:3所示高變區(qū)的免疫球蛋白vh結構域以及含seqidno:4、seqidno:5和seqidno:6所示高變區(qū)的免疫球蛋白vl結構域；viii)含seqidno:11、seqidno:12和seqidno:13所示高變區(qū)的免疫球蛋白vh結構域以及含seqidno:4、seqidno:5和seqidno:6所示高變區(qū)的免疫球蛋白vl結構域；ix)含seqidno:14所示氨基酸序列的免疫球蛋白輕鏈；x)含seqidno:15所示氨基酸序列的免疫球蛋白重鏈；或xi)含seqidno:14所示氨基酸序列的免疫球蛋白輕鏈和含seqidno:15所示氨基酸序列的免疫球蛋白重鏈。在所公開應用、方法和藥盒的一些實施方式中，所述il-17抗體或其抗原結合片段是蘇金單抗。本文還公開抑制psa患者結構損傷進展的方法，包括向患者每月給予約75mg–約300mg蘇金單抗，其中所述患者之前用tnfα拮抗劑治療。本文還公開抑制psa患者結構損傷進展的方法，包括通過皮下注射向患者每月給予約150mg或約300mg蘇金單抗，初始給藥在第0、1、2和3周，然后是第4周開始的每月給藥，其中所述患者之前用tnfα拮抗劑治療。本文還公開抑制psa患者結構損傷進展的方法，包括通過靜脈注射在第0、2和4周向患者給予約10mg/kg蘇金單抗，之后通過皮下注射從第8周開始向患者給予約150mg或約300mg蘇金單抗，其中所述患者之前用tnfα拮抗劑治療。本文還公開il-17拮抗劑(蘇金單抗)在生產抑制psa患者結構損傷進展的藥物中的應用，其中所述psa患者之前用tnfα拮抗劑治療。本文還公開抑制psa患者結構損傷進展的方法，包括向患者每月給予約75mg–約300mg蘇金單抗，其中根據(jù)之前用tnfα拮抗劑治療來選擇患者用于治療。本文還公開抑制psa患者結構損傷進展的方法，包括選擇性向患者每月給予約75mg–約300mg蘇金單抗，其中根據(jù)之前用tnfα拮抗劑治療來選擇患者用于治療。本文還公開il-17拮抗劑(如蘇金單抗)在生產抑制psa患者(如之前用tnfα拮抗劑治療的psa患者)結構損傷進展的藥物中的應用，其中所述藥物配制成包括容器，各容器具有足夠量的il-17拮抗劑以允許遞送每單位劑量至少約75mg–約300mg(如約75mg、約150mg、約300mg)il-17拮抗劑(如蘇金單抗)。本文還公開il-17拮抗劑(如蘇金單抗)在生產抑制psa患者(如之前用tnfα拮抗劑治療的患者)結構損傷進展的藥物中的應用，其中所述藥物配制成包括容器，各容器具有足夠量的il-17拮抗劑以允許皮下遞送每單位劑量至少約75mg–約300mg(如約75mg、約150mg、約300mg)il-17拮抗劑(如蘇金單抗)。本文還公開il-17拮抗劑(如蘇金單抗)在生產抑制psa患者(如之前用tnfα拮抗劑治療的患者)結構損傷進展的藥物中的應用，其中所述藥物配制成包括容器，各容器具有足夠量的il-17拮抗劑以允許遞送每單位劑量至少約10mg/kg。本文還公開il-17拮抗劑(如蘇金單抗)在生產抑制psa患者(如之前用tnfα拮抗劑治療的患者)結構損傷進展的藥物中的應用，其中所述藥物配制成允許靜脈內遞送每單位劑量約10mg/kg的劑量。本文所用的短語“配制成允許[給藥途徑]遞送[指定劑量]的劑量”用于指給定藥物組合物能用于通過指定給藥途徑(如s.c.或i.v.)提供所需劑量的il-17拮抗劑如il-17抗體例如蘇金單抗。例如，若所需皮下劑量是300mg，則臨床醫(yī)師可使用2ml濃度為150mg/ml的il-17抗體制劑，1ml濃度為300mg/ml的il-17抗體制劑，0.5ml濃度為600mg/ml的il-17抗體制劑等。在各個這種情況下，這些il-17抗體制劑濃度足以允許皮下遞送il-17抗體。皮下遞送通常需要遞送體積量小于約2ml，優(yōu)選約1ml或更少體積。如本文所用，“容器有足夠量il-17拮抗劑以允許遞送[指定劑量]”指給定容器(如小瓶、筆、注射器)其中所放置il-17拮抗劑(如作為藥物組合物一部分)的體積能用于提供所需劑量。例如，若所需劑量是150mg，則臨床醫(yī)師可自含有75mg/ml濃度il-17抗體制劑的容器(如預裝注射器或自助注射器)使用2ml，自含有150mg/ml濃度il-17抗體制劑的容器(如預裝注射器或自助注射器)使用1ml，自含有300mg/ml濃度il-17抗體制劑的容器(如預裝注射器或自助注射器)使用0.5ml。在各情況下，這些容器(如預裝注射器或自助注射器)具有足夠量的il-17拮抗劑以允許遞送所需150mg劑量。本文公開il-17拮抗劑(如蘇金單抗)用于生產治療患者psa的藥物，其中所述藥物配制成有容器，各容器具有足夠量的il-17拮抗劑以允許遞送每單位劑量至少約150mg–約300mgil-17拮抗劑(如蘇金單抗)。本文公開il-17拮抗劑(如蘇金單抗)用于生產治療患者psa的藥物，其中所述藥物配制成有容器，各容器具有足夠量的il-17拮抗劑(如蘇金單抗)以允許遞送每單位劑量至少約10mg/kg。本文公開il-17拮抗劑(如蘇金單抗)用于生產治療患者psa的藥物，其中所述藥物配制成允許靜脈內遞送每單位劑量約10mg/kg的劑量。本文公開il-17拮抗劑(如蘇金單抗)用于生產治療psa的藥物，其中所述藥物配制成允許皮下遞送每單位劑量約150mg–約300mgil-17拮抗劑的劑量。藥盒本公開還涵蓋防止psa患者中結構損傷(如骨和關節(jié))的藥盒。這類藥盒包括il-17拮抗劑如il-17結合分子(例如il-17抗體或其抗原結合片段如蘇金單抗)或il-17受體結合分子(例如il-17受體抗體或其抗原結合片段)(如液體或凍干形式)或含il-17拮抗劑(如上所述)的藥物組合物。另外，這類藥盒可包括給予il-17拮抗劑(如自助注射器、注射器和小瓶、預裝注射器、預裝注射筆)的工具和使用說明。這些藥盒可包含額外治療劑(如上所述)用于治療psa，例如，與所裝il-17拮抗劑如il-17結合分子(例如il-17抗體，如蘇金單抗)聯(lián)合遞送。這類藥盒還可包括il-17拮抗劑(如il-17抗體例如蘇金單抗)給藥說明以抑制psa患者(如未經歷過tnf治療和/或tnf-irpsa患者)結構損傷進展。這種說明可提供所述劑量(如10mg/kg,75mg,150mg,300mg)、給藥途徑(如i.v.或s.c.)和給藥方案(如在第0、2和4周中以約10mg/kg每隔一周i.v.給予，之后在第8周開始以約75mg、約150mg或約300mg每月s.c.給予；或在第0、1、2和3周中以約75mg、約150mg或約300mg每周s.c.給予，之后在第4周開始以約75mg、約150mg或約300mg每月s.c.給予患者)，與所裝il-17拮抗劑如il-17結合分子(例如il-17抗體，如蘇金單抗)一同使用。短語“給藥工具”用于指示任何向患者系統(tǒng)性給予藥物的可用的器具或容器，包括但不限于預裝注射器、小瓶和注射器、注射筆、自助注射器(例如其中有注射器)、i.v.滴注和袋、泵等。使用這類物品，患者可自我給藥(即自己給藥)或醫(yī)生可給與藥物。本文公開用于抑制psa患者結構損傷進展的藥盒，其包括il-17拮抗劑(如il-17結合分子，例如il-17抗體或其抗原結合片段如蘇金單抗)。在一些實施方式中，所述藥盒還包括向患者給予il-17拮抗劑的工具。在一些實施方式中，所述藥盒還包括給予il-17拮抗劑的說明，其中所述說明指示il-17拮抗劑(如il-17結合分子例如il-17抗體或其抗原結合片段如蘇金單抗)在第0、2和4周中以約10mg/kg每隔一周靜脈內(i.v.)給予患者(如未經歷過tnf治療和/或經歷過tnf的患者)，之后在第8周開始以約75mg–約300mg(如約75mg、約150mg或約300mg)每月皮下(s.c.)給予患者。在一些實施方式中，所述藥盒還包括給予il-17拮抗劑的說明，其中所述說明指示il-17拮抗劑(如il-17結合分子例如il-17抗體或其抗原結合片段如蘇金單抗)在第0、1、2和3周中以約75mg–約300mg(如約75mg、約150mg或約300mg)每周s.c.給予患者，之后在第4周開始以約75mg–約300mg(如約75mg、約150mg或約300mg)每月s.c.給予患者。通述在所公開方法、治療、方案、應用和藥盒的優(yōu)選實施方式中，所述il-17拮抗劑是il-17結合分子。在優(yōu)選實施方式中，所述il-17結合分子是il-17抗體或其抗原結合片段。在所公開方法、治療、方案、應用和藥盒的優(yōu)選實施方式中，所述il-17抗體或其抗原結合片段選自下組：a)結合il-17表位的il-17抗體或其抗原結合片段，所述表位包括leu74,tyr85,his86,met87,asn88,val124,thr125,pro126,ile127,val128,his129；b)結合il-17表位的il-17抗體或其抗原結合片段，所述表位包括tyr43,tyr44,arg46,ala79,asp80；c)結合il-17同二聚體表位的il-17抗體或其抗原結合片段，所述同二聚體具有2條成熟il-17蛋白鏈，所述表位包括一條鏈上的leu74,tyr85,his86,met87,asn88,val124,thr125,pro126,ile127,val128,his129和另一條鏈上的tyr43,tyr44,arg46,ala79,asp80；d)結合il-17同二聚體表位的il-17抗體或其抗原結合片段，所述同二聚體具有2條成熟il-17蛋白鏈，所述表位包括一條鏈上的leu74,tyr85,his86,met87,asn88,val124,thr125,pro126,ile127,val128,his129和另一條鏈上的tyr43,tyr44,arg46,ala79,asp80，其中所述il-17結合分子具有約100-200pm的kd，且其中所述il-17結合分子具有約23-約35天的體內半衰期；和e)il-17抗體或其抗原結合片段，包括：i)含seqidno:8所示氨基酸序列的免疫球蛋白(ig)重鏈可變域(vh)；ii)含seqidno:10所示氨基酸序列的ig輕鏈可變域(vl)；iii)含seqidno:8所示氨基酸序列的igvh結構域和含seqidno:10所示氨基酸序列的igvl結構域；iv)含seqidno:1、seqidno:2和seqidno:3所示高變區(qū)的igvh結構域；v)含seqidno:4、seqidno:5和seqidno:6所示高變區(qū)的igvl結構域；vi)含seqidno:11、seqidno:12和seqidno:13所示高變區(qū)的igvh結構域；vii)含seqidno:1、seqidno:2和seqidno:3所示高變區(qū)的igvh結構域以及含seqidno:4、seqidno:5和seqidno:6所示高變區(qū)的igvl結構域；viii)含seqidno:11、seqidno:12和seqidno:13所示高變區(qū)的igvh結構域以及含seqidno:4、seqidno:5和seqidno:6所示高變區(qū)的igvl結構域；ix)含seqidno:14所示氨基酸序列的ig輕鏈；x)含seqidno:15所示氨基酸序列的ig重鏈；或xi)含seqidno:14所示氨基酸序列的ig輕鏈和含seqidno:15所示氨基酸序列的ig重鏈。在所公開應用、方法和藥盒的優(yōu)選實施方式中，所述il-17抗體或其抗原結合片段是igg1同種型的人抗體。在優(yōu)選實施方式中，所述抗體或其抗原結合片段是蘇金單抗。在優(yōu)選實施方式中，所述il-17抗體如蘇金單抗作為液體藥物組合物給藥(例如，從凍干劑重建或不從凍干劑重建)。一個或多個本公開實施方式的細節(jié)示于以上所附描述中。盡管與本文所述類似或等同的任何方法和材料能用于實踐或測試本公開，現(xiàn)在描述優(yōu)選的方法和材料。通過描述和權利要求可清楚了解本公開的其它特征、目的和優(yōu)勢。在本說明書和所附權利要求中，單數(shù)形式包括復數(shù)指示物，除非上下文另有明確說明。除非另有定義，本文所用的全部技術和科學術語具有與本公開所屬領域普通技術人員通常理解相同的含義。本說明書引用的所有專利和出版物通過引用納入。提供以下實施例以更充分闡述本公開優(yōu)選實施方式。這些實施例不應對所公開專利主題的范圍構成限制，該范圍如所附權利要求所定義。實施例實施例1：psa試驗cain4572206概念驗證實施例1.1–研究設計cain4572206這是多劑量(2次輸注間隔3周)10mg/kgain457的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心的概念驗證研究，用于治療根據(jù)目前提倡的臨床試驗分類標準(caspar)診斷為有活躍psa的患者。招募符合以下標準的中度到重度psa患者：(i)caspar標準診斷有銀屑病關節(jié)炎(taylorw等(2006)arthritisrheum54:2665-73)；對該標準的修改部分是至少3個周邊關節(jié)的腫脹和壓痛；(ii)pga≥40,(iii)炎性疼痛≥40；(iv)，至少一個dmard以最大耐受劑量給予至少3個月時，疾病不能充分控制；(v)rf≤100iu及ccpelisa試驗陰性。根據(jù)omeract8共識，療效評價基于以下合格的評估域：1.周邊關節(jié)受影響(68/68關節(jié)計數(shù)的acr反應標準,psarc(clegg等(1996)arthritisrheum39:2013-20)，有待納入關節(jié)計數(shù)的dip關節(jié)，即78/76關節(jié)計數(shù))；das28；2.皮膚評估(pasi評分)(feldman和krueger(2005)ann.rheum.dis.64:ii65-ii68)；3.疼痛(vas)；4.功能:sf36軀體部分；5.通過vas的患者總體評估(pga)；和6.haq壓痛78關節(jié)計數(shù)和腫脹76關節(jié)計數(shù)將腳的遠端指間關節(jié)和手的腕掌關節(jié)分別加入68個壓痛和66個腫脹關節(jié)的常規(guī)acr關節(jié)計數(shù)，產生78和76關節(jié)計數(shù)。因此，用于壓痛評估的關節(jié)包括手的遠端指間、近端指間和掌指關節(jié)，腳的跖趾關節(jié)，腕掌和腕關節(jié)(分開計數(shù))，肘，肩膀，肩鎖，胸鎖，臀部，膝蓋，脛骨距骨和跗中關節(jié)。評估所有這些關節(jié)的腫脹，除了臀部。關節(jié)壓痛和腫脹分級為存在(1)或缺失(0)。acr評分系統(tǒng)的其它個體元素即患者vas疼痛評分、患者總體評價、醫(yī)生全面評估、健康評估問卷(haq)、急性期反應物、c反應蛋白(crp)或紅細胞沉降率(esr)與它們用于類風濕性關節(jié)炎標準試驗的方式沒有變化。為獲得acr20、50或70反應，壓痛和腫脹關節(jié)計數(shù)以及五個個體元素得分(患者vas疼痛評分，醫(yī)生和患者總體評價，健康評估問卷(haq)和急性期反應物(esr或crp))中的三個改善至少20％、50％或70％。除了acr和psarc，das28根據(jù)以下28個關節(jié)的壓痛和腫脹評估來計算：掌指i-v(10)，拇指指間(2)，手近端指間ii-v(8)，手腕(2)，肘(2)，肩膀(2)和膝蓋(2)。acr20,acr50,acr70應答者定義對象定義為acr20應答者，當且僅當持有以下3個條件：1.其在壓痛關節(jié)數(shù)上(基于68個關節(jié))有≥20％改善；2.其在腫脹關節(jié)數(shù)上(基于66個關節(jié))有≥20％改善；3.其在下列5項中的3個上有≥20％改善：·患者總體評價(vas量表檢測，0-100)·醫(yī)生全面評估(vas量表檢測，0-100)·疼痛(vas量表檢測，0-100)·功能障礙(如健康評估問卷所測)·急性期反應物(如crp所測)acr50和acr70應答者以類似方式定義，改善分別為≥50％和≥70％。psarc應答者定義對象定義為psarc應答者，當且僅當其在下列4個因子中的2個(至少一個因子是關節(jié)計數(shù))上有改善并且剩余因子不惡化·患者總體評價(0-100vas量表，改善定義為減少至少20個單位)·醫(yī)生全面評估(0-100vas量表，改善定義為減少至少20個單位)·壓痛78關節(jié)計數(shù)(改善定義為減少至少30％)·腫脹76關節(jié)計數(shù)(改善定義為減少至少30％)滿足4個應答者定義中每一個的對象比例由治療組和時間點概括。呈現(xiàn)這些比例對時間的圖。das28評分das28評分用以下公式獲得：das28＝0.56*√(壓痛28)+0.28√(腫脹28)+0.36*loge(crp+1)+0.014*gh+0.96，其中壓痛28＝壓痛關節(jié)計數(shù)(基于28個關節(jié))，腫脹28＝腫脹關節(jié)計數(shù)(基于28個關節(jié))，crp＝c反應蛋白(以mg/l測量)和gh＝患者總體評價(vas量表檢測，0-100)患者疼痛強度的評價患者疼痛評價用100mmvas進行，范圍從無疼痛到疼痛難以忍受。在研究者的場所，以mm測量離量表左邊緣的距離并且所述值錄入ecrf?；颊呒膊』顒有缘目傮w評價患者疾病活動性的總體評價用100mmvas進行，范圍從不嚴重到非常嚴重，在問題“過去一周中你的整體健康受影響有多嚴重”之后。在研究者的場所，以mm測量離量表左邊緣的距離并且所述值錄入ecrf。疾病活動性的醫(yī)生全面評估疾病活動性的醫(yī)生全面評估用100mmvas進行，范圍從沒有疾病活動性到最高疾病活動性，在問題“考慮疾病影響你的患者的所有方式，就他或她今天情況如何在量表上畫一條線”之后。為增強客觀性，當醫(yī)生自己對患者評估時，不允許其知道特定患者疾病活動的總體評價。然后，研究者以mm測量離量表左邊緣的距離并且所述值錄入ecrf。c反應蛋白(crp)獲得血液用于此評價的以鑒定炎癥存在、確定其嚴重度和監(jiān)測對治療的反應。由于此試驗結果對研究人員解盲，中心實驗室的結果僅提供用于篩選和基線。僅在數(shù)據(jù)庫鎖后顯示治療期中收集的樣品crp結果。紅細胞沉降率(esr)獲得血液以測量esr，其有助于診斷炎性疾病并用于監(jiān)測疾病活動和對療法的反應。用中心實驗室提供的標準試劑盒本地測量esr。疾病活動評分28(das28)和緩和期患者das28根據(jù)評定量表進行，如(aletahad,smolenj(2005).clin.exp.rheumatol；23(5suppl39):s100-s108；aletaha等(2005).arthritisrheum.；52(9):2625-36)所述。在研究第6和24周/結束時測定緩和期患者(das28≤2.6)百分數(shù)。maastricht強直性脊柱炎附著點評分(mases)maastricht強直性脊柱炎附著點評分(mases)(heuft-dorenboschl等(2003)annrheumdis62:127-32；gladmandd(2007)從mander指數(shù)發(fā)展而來，包括13個位點評估。納入mases指數(shù)的附著點位置是：第1肋骨軟骨、第7肋骨軟骨、髂后上棘、髂前上棘、髂嵴(以上都雙側評價)、第5腰椎棘突、近端跟腱(雙側)。sparcc(加拿大spa研究聯(lián)盟)sparcc(加拿大spa研究聯(lián)盟)(maksymowych等.(2003)j.rheumatology30:1356-63)評估18個附著點位置：肱骨內和外上髁、岡上肌插入、近端跟腱、大轉子、股骨內和外側髁、跖腱膜插入、髕骨股四頭肌插入、髕骨下極、脛骨結節(jié)。利茲指炎儀器(ldi)利茲指炎儀器(ldi)(helliwell等(2005).jrheumatol32:1745-50)基礎測量受影響指周長與對側手或足的指周長之比，采用10％最小差異來定義指炎指。周長之比乘以壓痛評分，使用ldi修正，ldi是二元計分(1用于壓痛，0用于非壓痛)。如果認為兩側都涉及，所述數(shù)字會與表中提供的數(shù)據(jù)對比。此修正稱為ldi基礎并應用于該研究。ldi需要測量指周長的工具(可獲自www.rehaboutlet.com,美國佛羅里達州邁阿密)。銀屑面積和嚴重性指數(shù)(pasi)pasi(feldman和krueger(2005)ann.rheum.dis.64:ii65-ii68)評價4塊體表面積(頭、軀干及上下肢)的銀屑病程度以及斑塊紅斑、剝落和厚度的程度。pasi評分說明體表面積受紅斑、剝落和厚度影響的程度以及這些量度的嚴重性。得分范圍從0(無疾病)到72(疾病最重)。實施例1.2-蘇金單抗改善psa的體征和癥狀cain4572206評價蘇金單抗抑制白介素-17a的安全性和初步功效，白介素-17a是治療psa的新靶點。42名滿足caspar標準的活躍psa患者隨機2:1接受2次蘇金單抗(10mg/kg)或安慰劑注射，間隔3周給予。主要療效終點是第6周的acr20應答者比例，活性相比安慰劑(單側p<0.01)。35名(83.3％)患者(25個用蘇金單抗，10個用安慰劑)完成研究。5名患者(4個蘇金單抗和1個安慰劑)由于違反方案而從療效分析中排除，7名(3個蘇金單抗和4個安慰劑)由于缺乏功效或撤回知情同意書而提前中止。人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)和基線特征在組之間平衡，包括參數(shù)：均值±sdsjc(蘇金單抗vs.安慰劑):8.3±5.6vs.9.5±5.4；tjc23.5±19.4vs.22.6±11.0；das284.8±1.2vs.4.8±1.2；mases3.0±4.1vs.3.4±2.3。在用蘇金單抗的23、11和21名患者以及用安慰劑的11、5和10名患者中分別存在并發(fā)的銀屑病、之前的tnfi暴露和與dmards聯(lián)合給藥。用蘇金單抗vs.安慰劑的acr20應答者在第6周是39％vs.23％(p＝0.27)，第12周是39％vs.15％，第28周是43％vs.18％。用蘇金單抗vs.安慰劑的acr50和acr70應答者在第6周分別是17％vs.8％和9％vs.0％。第6周的crp下降方面，用蘇金單抗(基線vs.第6周的中值[范圍]:4.9[0.3,43.0]vs.3.0[0.2,15.2])的下降大于安慰劑(6.2[1.3,39.7]vs.5.0[0.8,29.6])。整體的不良事件(ae)率相當，蘇金單抗26(93％)vs.安慰劑11(79％)。在4名蘇金單抗患者和1名安慰劑患者中報告了7次嚴重ae。在16名(57％)用蘇金單抗和7名(50％)用安慰劑的患者中報告了感染?？傊?，主要終點并未滿足，盡管患者顯示迅速和持續(xù)的臨床評分及crp水平改善，多至第28周。蘇金單抗的安全性令人滿意。實施例2：psa中ain457f2306(future1)試驗的蘇金單抗結果實施例2.1：future1概要在此雙盲、3期研究中，606個對象隨機(1:1:1)至i.v.給予蘇金單抗10mg/kg(第0、2、4周)，然后每4周s.c.給予蘇金單抗150mg(蘇金單抗10mg/kgi.v.→150mgs.c.)或75mg(蘇金單抗10mg/kgi.v.→75mgs.c)，或采用同一給藥安排的安慰劑。主要終點是第24周的美國風濕病學會反應標準提高20％(acr20)。就第24周的acr20反應率而言，用蘇金單抗10mg/kgi.v.→150mgs.c(50.0％)和蘇金單抗10mg/kgi.v.→75mgs.c(50.5％)顯著高于安慰劑(17.3％；p<0.001)，早在第1周就觀察到明顯改善。用蘇金單抗的acr50和acr70反應率也較高。在未接受過生物制品的對象和先前不充分響應生物制品的對象中都觀察到改善。第24周時，蘇金單抗相較安慰劑顯著抑制疾病放射學進展(p<0.05)。對于皮膚銀屑、附著點炎、指炎、疾病活動評分、身體功能和生活質量，也觀察用蘇金單抗到第24周時的顯著改善。改善持續(xù)到第52周。蘇金單抗總體耐受良好，沒有意外的安全情況。蘇金單抗體在銀屑病關節(jié)炎的關鍵臨床領域中提供迅速、顯著和持續(xù)的改善，包括放射學進展，驗證白介素-17a作為此疾病背景中的治療靶點。實施例2.2：future1的詳細討論對象為18歲或以上，根據(jù)銀屑病關節(jié)炎分類標準[caspar](taylor等.(2006)arthritisrheum2006；38:727–35)診斷有銀屑病關節(jié)炎和活躍疾病，定義為具有3個或更多壓痛關節(jié)和3個或更多腫脹關節(jié)，即使用非甾體抗炎藥、疾病緩解性抗風濕藥和/或tnf抑制劑治療。只要劑量穩(wěn)定，允許同時口服皮質類固醇(每天≤10mg強的松或等效物)和氨甲蝶呤(每周≤25mg)。之前接受過tnf抑制劑(經歷過生物制品)的對象必須經歷不充分應答或出于安全或耐受性原因停止治療。關鍵排除標準包括：先前用tnf抑制劑以外的生物免疫調節(jié)劑治療；用大于3種不同tnf抑制劑治療；銀屑病關節(jié)炎以外的活躍炎性疾??；隨機分配前2周內的活躍感染，或正在進行的、慢性或復發(fā)感染史。4周篩選期后，對象以1:1:1比例隨機分入2個蘇金單抗治療組之一或安慰劑組。研究設計示于圖1。蘇金單抗治療的對象在基線(第0周)和第2及4周接受10mg/kg靜脈內劑量，之后是每4周皮下給予蘇金單抗150mg(蘇金單抗10mg/kgi.v.→150mgs.c.)或75mg(蘇金單抗10mg/kgi.v.→75mgs.c.)；安慰劑組的對象根據(jù)同一靜脈內和皮下給藥安排治療。在第16周，所有對象分類(以盲方式)為應答者或非應答者，前者定義為壓痛和腫脹關節(jié)數(shù)相比基線改善至少20％。用安慰劑治療的對象重新隨機(1:1)每4周皮下接受蘇金單抗150mg或75mg，從第16周(非應答者)或第24周(應答者)開始。對象根據(jù)先前tnf抑制劑暴露進行分層，約70％對象需要是未接受過生物制品。在各研究訪問中進行功效和安全評估直到第52周。主要療效終點是第24周時實現(xiàn)美國風濕病學會反應標準提高20％的對象比例(acr20；felson等.arthritisrheum1995；38:727-35)。第24周的二級療效評估包括：acr50反應；在基線時有至少3％體表面積受銀屑影響的對象亞組中，銀屑面積和嚴重性指數(shù)得分改善75％和90％(pasi75和pasi90；weisman等.jdermatologtreat.2003；14:158-65)；在基線時存在指炎(由指炎性關節(jié)數(shù)評價)和附著點炎(由四點附著點炎指數(shù)評價)的對象中這些特征的存在；28關節(jié)疾病活動評分相比基線的變化，用c反應蛋白(das28-crp；wells等.annrehumdis2009；68:954-6)；生活質量，用醫(yī)療效果研究36項簡易健康調查問卷(sf-36)版本2[ware等.medcare1992；30:473–83]評價；身體功能，用健康評估問卷功能障礙指數(shù)(haq-di；fries等.arthritisrheum1980:23:137-45)評價。放射學進展用vanderheijde銀屑病關節(jié)炎改良總sharp評分(mtss,vdh-mtss；vanderheijde等.arthritisrheum2005；52:49–60)評價。在基線、第16或24周(取決于反應)和第52周進行手/腕和腳的放射學評估。圖像由2個獨立讀者集中打分。探索性療效評估包括第24周的acr70反應率及侵蝕和關節(jié)間隙狹窄的放射學評估，以及隨著時間和超過第24周的各療效終點評估。就關鍵療效終點評估進行基于先前生物療法的預先指定亞組分析。進行數(shù)個其它探索性評估但本文未描述，包括藥代動力學測量。安全性通過不良事件、嚴重不良事件和常規(guī)血液學及實驗室值評估。用國家癌癥研究所不良事件通用術語標準4.0版將不良事件嚴重性分級。潛在的主要不良心臟事件由獨立專家委員會評判。600個對象的樣本大小估計以雙側,i型α誤差為0.05來檢測acr20反應率改善27％的效能有99％。對于第24周的療效評價，統(tǒng)計分析使用非應答者填補用于二元變量，混合效果重復測量模型用于連續(xù)變量，以及線性外推用于放射學數(shù)據(jù)，根據(jù)預定義分層假設檢驗策略以調整多重性。除非另有說明，第24周后報告觀測數(shù)據(jù)。安全性分析包括所有隨機分入研究接受至少一劑研究藥物的對象。共篩選817個對象，其中606個隨機分配(n＝202/研究臂)；553(91.3％)個對象完成24周評估期且515(85.0％)個完成52周研究期?；€人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)、疾病特征和先前或聯(lián)合用藥在研究組間類似(表3)。約一半(53.6％)的隨機對象有影響其體表面積至少3％的銀屑，53.4％有指炎且61.4％有附著點炎。約三分之二(70.5％)的對象未接受過生物制品且59.4％同步接受氨甲蝶呤。第24周時，相較安慰劑，接受蘇金單抗10mg/kgi.v.→150mgs.c和蘇金單抗10mg/kgi.v.→75mgs.c.的對象有更高比例實現(xiàn)acr20反應(50.0％和50.5％相比17.3％；p<0.001；表4)，早至第1周觀察到顯著改善。第24周時，相比安慰劑，用蘇金單抗的acr50和acr70反應率也顯著更高(表4；圖2)。第24周時就所有其它預先指定的二級終點而言，觀察到2種蘇金單抗劑量相比安慰劑都有顯著改善，包括pasi75和pasi90反應，das28-crp、sf-36軀體部分評分和haq-di評分相比基線的變化，有指炎和附著點炎的對象比例(表4)。直至第24周蘇金單抗劑量之間在臨床反應方面沒有顯著差異。表3.基線時的對象人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)和疾病特征。*注，一個對象接受一劑英利昔單抗，隨后由于補給原因中止，而不是由于不充分應答。英利昔單抗劑量記錄為在先藥物，但對象報告為未接受過生物制品。bsa,體表面積；das28-crp,基于c反應蛋白的28關節(jié)疾病活動評分；haq-di,健康評估問卷功能障礙指數(shù)；pasi,銀屑面積和嚴重性指數(shù)；pga,醫(yī)生全面評估；psa,銀屑病關節(jié)炎；sd,標準差；sjc,腫脹關節(jié)數(shù)；tjc,壓痛關節(jié)數(shù)；tnf,腫瘤壞死因子；vas,視覺模擬量表。表4.第24周(安慰劑對照期)時數(shù)種關節(jié)炎、銀屑病和患者報告結果之間的療效比較。*p<0.05相比安慰劑；**p<0.01相比安慰劑；***p<0.001相比安慰劑各組中n＝202；蘇金單抗10mg/kgi.v.→150mgs.c.組的n＝185,蘇金單抗10mg/kgi.v.→75mgs.c.組中n＝181和安慰劑組中n＝179。最小臨床重要差異就sf-36軀體部分評分而言是≥2.5，就haq-di評分而言是-0.35。由于缺乏經歷過生物制品的對象實現(xiàn)acr70或pasi90反應(用安慰劑)，對終點的治療間統(tǒng)計分析進行費希爾精確檢驗。a注，一個對象接受一劑英利昔單抗，隨后由于補給原因中止，而不是由于不充分應答。此對象報告為未接受過生物制品。acr20/50/70,美國風濕病學會反應標準的20％/50％/70％改善；經歷過生物制品,記載的不充分應答或對tnf抑制劑缺乏安全/耐受性；das28-crp,基于c反應蛋白的28關節(jié)疾病活動性評分；haq-di,健康評估問卷功能障礙指數(shù)；ls,最小平方；mcid,最小臨床重要差異；mtss,改良總sharp評分；pasi75/90,銀屑面積和嚴重性指數(shù)的75％/90％改善；se,標準誤；sf-36pcs,簡易36項軀體部分總評；tnf,腫瘤壞死因子。第24周時，2個蘇金單抗治療組的對象相較安慰劑治療對象經歷明顯較少的放射學進展，如mtss相比基線的變化所測。在整個52周中維持改善(圖3)。第24周時，相比安慰劑，觀察到用蘇金單抗的改善，無論先前是否暴露于生物制品。在未接受過生物制品和經歷過生物制品的對象中，用2個劑量蘇金單抗的acr反應率都比安慰劑更高，盡管未接受過生物制品的對象中反應幅度更大(圖4)。在有和沒有同時使用氨甲蝶呤的情況下，觀察到用蘇金單抗的acr反應率相比安慰劑顯著改善，2個人群中觀察到類似反應(圖5)。蘇金單抗治療的臨床益處在整個52周治療中維持(表5)。第52周時，對于蘇金單抗10mg/kgi.v.→150mgs.c.，acr20、acr50和acr70反應率分別是69.5％,50.0％和28.2％，對于蘇金單抗10mg/kgi.v.→75mgs.c.，acr20、acr50和acr70反應率分別是66.9％,38.4％和25.6％，使用所觀測的分析(表5)。表5.在基線隨機分配蘇金單抗的對象于第52周觀測的療效數(shù)據(jù)匯總。acr20/50/70,美國風濕病學會反應標準的20％/50％/70％改善；das28-crp,基于c反應蛋白的28關節(jié)疾病活動性評分；haq-di,健康評估問卷功能障礙指數(shù)；ls,最小平方；pasi75/90,銀屑面積和嚴重性指數(shù)的75％/90％改善；se,標準誤；sf-36pcs,簡易36項軀體部分總評。實施例3：第24周和第52周的psa試驗ain457f2306(future1)放射學結果匯總606個有中度到重度psa的成人隨機分入安慰劑(pbo)或2個蘇金單抗治療臂之一：蘇金單抗10mg/kgi.v.然后是75mgs.c.(10iv→75sc)或150mgs.c.(10iv→150sc)。所有患者在第16周評估關節(jié)反應(基于壓痛和腫脹關節(jié)數(shù)≥20％改善)。pbo治療患者在第16周(非應答者)或第24周(應答者)重新隨機分配蘇金單抗75或150mgs.c.。vanderheijde改良總sharp評分(vdh-mtss,mtss)以及侵蝕和關節(jié)間隙狹窄(jsn)評分在基線、第16/24周(取決于反應)和第52周測定。蘇金單抗從基線到第24周對放射學進展的影響用非參數(shù)ancova模型評估，線性外推用于在第16周進行x射線評估的患者。探索性分析評價沒有結構進展(定義為mtss相比基線的變化≤0.5)和隨著時間維持此效果的患者比例。mtss、侵蝕和jsn評分相比基線的變化證明，蘇金單抗治療的患者從基線到第24周的進展在統(tǒng)計上顯著小于pbo治療的患者，無論患者之前是否接受過用tnf抑制劑的在先療法、采用蘇金單抗單一療法或同時接受氨甲蝶呤(mtx；表6)。對關節(jié)結構損傷的抑制用蘇金單抗維持到第52周。分析轉換成蘇金單抗的pbo患者顯示，患者轉換成蘇金單抗時，pbo組的mtss相比基線平均變化在從基線到第24周(平均增加0.48)高于第24周到第52周時間段(平均減少–0.03)，提供對療效的額外支持。分析在第16/24周和第52周進行x射線的患者(x射線完成者)顯示從隨機化到第24周vs.第24周到第52周時間段的未經歷進展(在x射線完成者中使用≤0.5的閾值)的患者比例，在蘇金單抗組中一貫高：對于10iv→75sc分別為92.3％vs.85.8％，對于10iv→150sc分別為82.3％vs.85.7％。在初始隨機分配到pbo的患者中，75.7％從隨機化到第24周沒有進展且在用蘇金單抗積極治療后從第24周到第52周時間段增加至86.8％(p<0.05)。閾值≤0.5在讀取誤差邊際內，被認為對psa臨床有意義，并在psa的其它生物制品研究中用于定量放射學進展的抑制(mease等.(2009))。這些結果證明多至第24周觀察到蘇金單抗的放射學益處，無論先前抗tnf暴露如何。從第24周到第52周，未經歷過tnf-α抑制劑治療亞組中用蘇金單抗觀察到持續(xù)放射學進展抑制的程度高于tnf-α抑制劑不充分應答者的患者。實施例4：蘇金單抗對psa患者中結構損傷抑制的其它分析(future1)進一步分析以確定蘇金單抗在第24周和第52周對關節(jié)結構損傷的效果。如圖6所示，在全分析集(fas)中，2個蘇金單抗75mg&150mg劑量在第24周的侵蝕評分、關節(jié)間隙狹窄評分(75mg)和vanderheijde改良總sharp評分(mtss,vdh-mtss)相比安慰劑有顯著改善?？倂dh-mtss評分的累積分布圖(圖7)也稱為“s曲線”，顯示個體患者數(shù)據(jù)，表明是否有異常值推動均值?；疑珗A圈代表安慰劑患者，可見相較10mg/kg-150或-75組，更多的這些患者有相比基線的更大變化(指示結構損傷進展)。2個主要異常值(一個在安慰劑中，一個在蘇金單抗中)不改變總體結果，意味著結果不由在這段時間內進展大的少數(shù)安慰劑患者推動。如圖8所示，10mg/kg→150mg和→75mg組相較安慰劑都隨著時間展示出降低的總vdh-mtss進展。應注意到第24周，所有安慰劑患者轉換成蘇金單抗75或150mgs.c.。這些安慰劑轉換患者中相比基線的變化在第24周開始減少。這也示于表7。因此，用蘇金單抗的s.c.治療(有或沒有負荷劑量)顯示抑制psa相關結構損傷進展。圖9提供抑制結構損傷的分析，如第24周時在tnf-ir(圖9a)和未經歷過tnf治療(圖9b)的患者中通過vdh-mtss所測。10mg/kg→150mg和→75mg組-分開或合并-相較安慰劑都展示隨著時間相比基線的平均變化減少。應注意蘇金單抗在未經歷過tnf治療和tnf-irpsa患者(加框)中顯示顯著抑制結構損傷。這也示于表8。據(jù)我們所知，蘇金單抗是顯示在之前用tnf-α抑制劑治療的psa患者(如tnf-ir患者)中抑制結構損傷進展的第一個生物制品。蘇金單抗也顯示顯著抑制患者結構損傷，無論是否聯(lián)合mtx治療(表9)。x射線完成者定義為在第16或24周和第52周進行x射線評估的患者。x射線完成者數(shù)量就10iv→150sc組而言是175(86.6％)，10iv→75sc組是169(83.7％)且安慰劑組是152(75.3％)。線性外推應用于第24周終點的患者數(shù)在蘇金單抗10iv→150sc組中是55，蘇金單抗10iv→75sc組是40且安慰劑組是109。來自x射線完成者的數(shù)據(jù)證明用蘇金單抗的持續(xù)療效多至1年(圖10)。轉換成蘇金單抗的安慰劑患者在第24周(包括線性外推用于非應答者)和第52周之間的平均mtss變化(圖10b)是–0.03，相比之下安慰劑段(基線到第24周[圖10a])是0.48，指示蘇金單抗抑制放射學疾病進展(圖10)。來自x射線完成者的數(shù)據(jù)顯示，高比例的蘇金單抗組患者從隨機化到第24周和從第24周到第52周沒有經歷進展。10iv→150sc蘇金單抗組中，82.3％患者從隨機化到第24周不顯示進展且85.7％患者從第24周到第52周不顯示進展。10iv→75sc蘇金單抗組中不顯示進展的患者比例分別是92.3％和85.8％。安慰劑治療患者在蘇金單抗治療后無結構進展的比例從75.7％(從隨機化到第24周)顯著增加到86.8％(從第24周到第52周)(p<0.05)。在此報告的future1試驗1年結果證明，用蘇金單抗的抗il-17a療法抑制psa患者的放射學疾病進展。第24周所見治療放射學益處持續(xù)久至1年，并且無論先前抗tnf治療如何都觀察到。注意到在接受聯(lián)合mtx療法的患者以及沒有接受過氨甲蝶呤的治療患者中也有改善。安慰劑治療患者的關節(jié)結構損傷進展通過轉換成蘇金單抗治療得到抑制，表明延遲治療仍有益且蘇金單抗加載方案對實現(xiàn)此結果并非必需。此外，探索性分析顯示高比例的蘇金單抗治療患者沒有經歷結構進展。近期的系統(tǒng)性綜述突出了tnf阻斷劑對psa結構損傷的抑制效果(goulabchand等(2014)annrheumdis73:414–9)。然而，一些患者中的抗tnf治療失敗、功效喪失和不耐受意味著迫切需要具有不同作用機制的療法(mease等(2014)drugs74:423–41；saad等(2009)arthritisresther11:r52；fagerli等(2013)annrheumdis72:1840–4)。為此，本研究結果表明選擇性抑制il-17a對psa患者有益并可能提供額外治療機會。表7:總sharp評分(mtss)x射線完成者在f2306研究中從第24周到第52周的變化。相比w24的變化＝從基線到第52周的變化(有可評估情況)減去從基線到第24周的變化(用線性外推)。表8:第24周時按tnfα狀態(tài)的總sharp評分(mtss)。聯(lián)用治療組n平均變化估計p-值mtx＝是iv-75mg(n＝122)105-0.07-0.580.0210iv-150mg(n＝121)1110.14-0.390.0749ain457合并(n＝243)2160.04-0.470.0113安慰劑(n＝125)1140.57mtx＝否iv-75mg(n＝80)760.14-0.440.2955iv-150mg(n＝81)740.12-0.580.1540ain45合并(n＝161)1500.13-0.530.1916安慰劑(n＝77)650.58表9:第24周時按聯(lián)用mtx的總sharp評分(mtss)實施例5：臨床試驗cain457f2312(future2)：蘇金單抗在3期隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照的研究中改善活躍psa，使用皮下給藥方案：第24周結果目的是在future2(nct01752634)中評估s.c.加載和維持施用蘇金單抗的功效和安全性，future2是活躍psa患者的隨機、雙盲、安慰劑(pbo)對照的3期研究。397個患有活躍psa的成人隨機分配到在基線(第0周)，第1、2、3、4周和之后的每4周的蘇金單抗(300、150或75mg)或pbo。隨機化按先前暴露于抗tnf療法來分層。主要終點是第24周的acr20反應。次要終點包括pasi75/90、用c反應蛋白的疾病活動性評分28(das28-crp)、簡易36項軀體部分總評(sf-36pcs)、健康評估問卷功能障礙指數(shù)(haq-di)、acr50,指炎和附著點炎。主要和次要終點納入分層檢驗分析以調整多重性。在第24周，用蘇金單抗300、150和75mg的acr20反應顯著高于pbo：分別為54.0％,51.0％和29.3％vs.15.3％(對于蘇金單抗300和150mg，p<0.0001；對于75mgvspbo，p<0.05)。蘇金單抗300和150mg相對于pbo也提高次要終點，包括pasi75/90評分和das-28crp顯著改善(表10)。治療突發(fā)ae的暴露調整率(最大蘇金單抗暴露：372天)在蘇金單抗(合并)和安慰劑治療對象中分別是每100患者-年222.2和309.3例。相應的嚴重ae率是7.8和8.8。蘇金單抗300和150mgs.c.顯示了psa體征和癥狀的臨床顯著改善。蘇金單抗的安全性與先前報道的一致。表10.future2選定24周療效結果匯總序列表<110>諾華股份有限公司（novartisag）s·姆珀福（mpofu,shephard）h·理查德斯（richards,hanno）g·里戈茲奧（ligozio,gregory）<120>使用il-17拮抗劑抑制銀屑病關節(jié)炎患者的結構損傷進展<130>56451ff<140>隨此<141>隨此<150>62/048,512<151>2014-09-10<160>15<170>patentin3.5版本<210>1<211>5<212>prt<213>人工<220><223>cdr1=ain457重鏈高變區(qū)1<400>1asntyrtrpmetasn15<210>2<211>17<212>prt<213>人工<220><223>cdr2=ain457重鏈高變區(qū)2<400>2alaileasnglnaspglyserglulystyrtyrvalglyservallys151015gly<210>3<211>18<212>prt<213>人工<220><223>cdr3=ain457重鏈高變區(qū)3<400>3asptyrtyraspileleuthrasptyrtyrilehistyrtrptyrphe151015aspleu<210>4<211>12<212>prt<213>人工<220><223>cdr1'=ain457輕鏈高變區(qū)1<400>4argalaserglnservalsersersertyrleuala1510<210>5<211>7<212>prt<213>artificial<220><223>cdr2'=ain457輕鏈高變區(qū)2<400>5glyalaserserargalathr15<210>6<211>9<212>prt<213>artificial<220><223>cdr3'=ain457輕鏈高變區(qū)3<400>6glnglntyrglyserserprocysthr15<210>7<211>381<212>dna<213>智人(homosapiens)<220><221>cds<222>(1)..(381)<400>7gaggtgcagttggtggagtctgggggaggcttggtccagcctgggggg48gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglygly151015tccctgagactctcctgtgcagcctctggattcacctttagtaactat96serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserasntyr202530tggatgaactgggtccgccaggctccagggaaagggctggagtgggtg144trpmetasntrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval354045gccgccataaaccaagatggaagtgagaaatactatgtgggctctgtg192alaalaileasnglnaspglyserglulystyrtyrvalglyserval505560aagggccgattcaccatctccagagacaacgccaagaactcactgtat240lysglyargphethrileserargaspasnalalysasnserleutyr65707580ctgcaaatgaacagcctgagagtcgaggacacggctgtgtattactgt288leuglnmetasnserleuargvalgluaspthralavaltyrtyrcys859095gtgagggactattacgatattttgaccgattattacatccactattgg336valargasptyrtyraspileleuthrasptyrtyrilehistyrtrp100105110tacttcgatctctggggccgtggcaccctggtcactgtctcctca381tyrpheaspleutrpglyargglythrleuvalthrvalserser115120125<210>8<211>127<212>prt<213>智人(homosapiens)<400>8gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglygly151015serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserasntyr202530trpmetasntrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval354045alaalaileasnglnaspglyserglulystyrtyrvalglyserval505560lysglyargphethrileserargaspasnalalysasnserleutyr65707580leuglnmetasnserleuargvalgluaspthralavaltyrtyrcys859095valargasptyrtyraspileleuthrasptyrtyrilehistyrtrp100105110tyrpheaspleutrpglyargglythrleuvalthrvalserser115120125<210>9<211>327<212>dna<213>智人(homosapiens)<220><221>cds<222>(1)..(327)<400>9gaaattgtgttgacgcagtctccaggcaccctgtctttgtctccaggg48gluilevalleuthrglnserproglythrleuserleuserprogly151015gaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtgttagcagcagc96gluargalathrleusercysargalaserglnservalserserser202530tacttagcctggtaccagcagaaacctggccaggctcccaggctcctc144tyrleualatrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleu354045atctatggtgcatccagcagggccactggcatcccagacaggttcagt192iletyrglyalaserserargalathrglyileproaspargpheser505560ggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagactggag240glyserglyserglythraspphethrleuthrileserargleuglu65707580cctgaagattttgcagtgtattactgtcagcagtatggtagctcaccg288progluaspphealavaltyrtyrcysglnglntyrglyserserpro859095tgcaccttcggccaagggacacgactggagattaaacga327cysthrpheglyglnglythrargleugluilelysarg100105<210>10<211>109<212>prt<213>智人(homosapiens)<400>10gluilevalleuthrglnserproglythrleuserleuserprogly151015gluargalathrleusercysargalaserglnservalserserser202530tyrleualatrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleu354045iletyrglyalaserserargalathrglyileproaspargpheser505560glyserglyserglythraspphethrleuthrileserargleuglu65707580progluaspphealavaltyrtyrcysglnglntyrglyserserpro859095cysthrpheglyglnglythrargleugluilelysarg100105<210>11<211>10<212>prt<213>人工<220><223>cdr1-x=ain457重鏈高變區(qū)x<400>11glyphethrpheserasntyrtrpmetasn1510<210>12<211>11<212>prt<213>人工<220><223>cdr2-x=ain457重鏈高變區(qū)x<400>12alaileasnglnaspglyserglulystyrtyr1510<210>13<211>23<212>prt<213>人工<220><223>cdr3-x=ain457重鏈高變區(qū)x<400>13cysvalargasptyrtyraspileleuthrasptyrtyrilehistyr151015trptyrpheaspleutrpgly20<210>14<211>215<212>prt<213>智人(homosapiens)<400>14gluilevalleuthrglnserproglythrleuserleuserprogly151015gluargalathrleusercysargalaserglnservalserserser202530tyrleualatrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleu354045iletyrglyalaserserargalathrglyileproaspargpheser505560glyserglyserglythraspphethrleuthrileserargleuglu65707580progluaspphealavaltyrtyrcysglnglntyrglyserserpro859095cysthrpheglyglnglythrargleugluilelysargthrvalala100105110alaproservalpheilepheproproseraspgluglnleulysser115120125glythralaservalvalcysleuleuasnasnphetyrproargglu130135140alalysvalglntrplysvalaspasnalaleuglnserglyasnser145150155160glngluservalthrgluglnaspserlysaspserthrtyrserleu165170175serserthrleuthrleuserlysalaasptyrglulyshislysval180185190tyralacysgluvalthrhisglnglyleuserserprovalthrlys195200205serpheasnargglyglucys210215<210>15<211>457<212>prt<213>智人(homosapiens)<400>15gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglygly151015serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserasntyr202530trpmetasntrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval354045alaalaileasnglnaspglyserglulystyrtyrvalglyserval505560lysglyargphethrileserargaspasnalalysasnserleutyr65707580leuglnmetasnserleuargvalgluaspthralavaltyrtyrcys859095valargasptyrtyraspileleuthrasptyrtyrilehistyrtrp100105110tyrpheaspleutrpg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