本發(fā)明涉及以類似乳鐵蛋白(lactoferrin)的肽片段為有效成分的白細(xì)胞的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)形成抑制劑以及用于治療與白細(xì)胞的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)形成相關(guān)的疾病的組合物。另外，本發(fā)明涉及一種使用所述抑制劑或組合物治療與白細(xì)胞的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)形成相關(guān)的疾病的方法。
背景技術(shù)：
：中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(NeutrophilExtracellularTraps，NETs)是一種細(xì)胞外結(jié)構(gòu)，因細(xì)菌感染而引起中性粒細(xì)胞被激活，分葉核的形態(tài)、染色質(zhì)的分布變得不清晰，然后核膜消失，染色質(zhì)結(jié)構(gòu)中混合有細(xì)胞質(zhì)、顆粒成分，細(xì)胞膜破裂，此時(shí)，所述中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)釋放網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，捕獲細(xì)菌、真菌、寄生蟲、病毒，發(fā)揮抗菌作用。NETs以DNA為中心，組蛋白3(H3)、彈性蛋白酶在上述作用中發(fā)揮重要作用。NETs形成使得有效殺死微生物的抗菌分子聚集在局部。由于產(chǎn)生NETs，所以導(dǎo)致中性粒細(xì)胞死亡(NETosis)，但其分子機(jī)制尚不明確，因腫瘤壞死因子-α(TumorNecrosisFactor-α，TNF-α)、丙二醇甲醚醋酸酯(PMA)、脂多糖(Lipopolysaccharides，LPS)、白介素-8(Interleukin-8，IL-8)等的刺激而產(chǎn)生，此時(shí)產(chǎn)生的細(xì)胞死亡表現(xiàn)出與經(jīng)典的壞死或產(chǎn)生半胱氨酸蛋白酶(caspase)的激活、DNA片段化這樣的情況的細(xì)胞凋亡(Apoptosis)不同的方式。若中性粒細(xì)胞被LPS、PMA刺激，則產(chǎn)生自噬，同時(shí)，生成活性氧。由此，產(chǎn)生核膜破裂、染色質(zhì)解凝縮、組蛋白瓜氨酸化，引起細(xì)胞死亡(非專利文獻(xiàn)1和2)。已報(bào)告了隨著NETs的形成，中性粒細(xì)胞通過脫顆粒分泌大量蛋白質(zhì)，特別是嗜苯胺藍(lán)顆粒、第二顆粒中含有的抗菌蛋白質(zhì)，也分泌與細(xì)胞結(jié)構(gòu)相關(guān)的蛋白質(zhì)等(非專利文獻(xiàn)2)。這些蛋白質(zhì)也被稱為NETs結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)，已報(bào)告了中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶、組蛋白、髓過氧化物酶、F-肌動蛋白、乳鐵蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶9、LL37、組織蛋白酶G、殺菌/滲透性增加蛋白(Baetericidal/PermeabilityIncreasingprotein，BPI)、蛋白酶3、鈣衛(wèi)蛋白、天青殺素(azurocidin)、溶菌酶C、防御素、過氧化氫酶等(非專利文獻(xiàn)3)。對于乳鐵蛋白而言，其被包含在中性粒細(xì)胞的第二顆粒中，中性粒細(xì)胞形成NETs，最終脫顆粒，釋放到周圍(非專利參考文獻(xiàn)1)。對于乳鐵蛋白而言，在哺乳動物中保存良好，其在功能上沒有明顯物種差異。另外，目前作為牛乳成分的蛋白質(zhì)，其生理活性受到關(guān)注，在市場上有售。然而，已報(bào)告了牛乳對牛的中性粒細(xì)胞的NETs形成未表現(xiàn)出抑制效果(非專利文獻(xiàn)4)。NETs也參與血栓的增大、成長，釋放NETs后，其中含有的組蛋白具有使血小板凝縮的作用，基于NETs形成血小板血栓。另外，NETs中含有的中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶、組織蛋白酶G使組織因子途徑抑制因子分解，促進(jìn)血液凝固反應(yīng)。通過上述作用也表現(xiàn)出將微生物等限定在局部的作用(非專利文獻(xiàn)5)。NETs本來的作用是捕捉革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、真菌等外來微生物并限制在局部，進(jìn)行殺菌。由于具有這種作用，所以在感染病中常見，但也有報(bào)告稱隨著感染病等轉(zhuǎn)為慢性，即使在不存在外來微生物的情況下也觀察到NETs的形成。眾所周知的是，作為慢性且難治性的自身免疫性疾病之一的系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SystemicLupusErythematosus，SLE)形成了針對自身DNA、相關(guān)蛋白質(zhì)的自身抗體，由此，在組織、臟器中引發(fā)炎癥。SLE的特征觀察結(jié)果顯示在損傷部位存在大量中性粒細(xì)胞。已知在SLE患者的血清中存在抗菌肽LL37和NETs中的DNA(非專利文獻(xiàn)6和7)。這些DNA作為自身抗原被B細(xì)胞識別而產(chǎn)生自身抗體。另外，SLE患者的中性粒細(xì)胞比健康人的中性粒細(xì)胞更容易引起NETosis(非專利文獻(xiàn)6)。認(rèn)為這些主要因素會誘發(fā)慢性炎癥。另外，已報(bào)告了在作為因自身抗體導(dǎo)致的疾病的抗中性粒細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)抗體(Anti-NeutrophilCytoplasmicAntibody，ANCA)相關(guān)血管炎中，與健康人的免疫球蛋白G(ImmunoglobulinG，IgG)組分相比，患者血清中的IgG組分形成中性粒細(xì)胞NETs的能力約高兩倍(非專利文獻(xiàn)8和9)。自2004年Brinkman等報(bào)告(非專利文獻(xiàn)1)以來，NETs的形成與疾病的相關(guān)性最近才受到關(guān)注，將來，因NETs的形成而導(dǎo)致的新疾病可能會變得明確。如此地，NETs的形成在生物體的感染防御中發(fā)揮重要的作用，但根據(jù)病情，考慮到病情的改善需要抑制NETs的形成的情況。已報(bào)告了作為抑制NETs形成的物質(zhì)，肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌等革蘭氏陽性球菌的鏈球菌在菌體外使脫氧核糖核酸酶(DNase)表達(dá)以使釋放的DNA網(wǎng)分解。另外，作為針對組蛋白的抗體、抑制超氧化物產(chǎn)生的物質(zhì)，已報(bào)告了二亞苯基煙堿氯化物(DiphenyleneIodoniumChloride，DPI)、過氧化氫酶(非專利文獻(xiàn)10)。除此以外，已知髓過氧化物酶(Myeloperoxidase，MPO)活性影響NETosis(非專利文獻(xiàn)11)，中性粒細(xì)胞形成NETs而出現(xiàn)細(xì)胞死亡的現(xiàn)象即NETosis是與細(xì)胞凋亡、壞死不同的過程(非專利文獻(xiàn)10)等。存在以來自乳的堿性蛋白質(zhì)組分為有效成分預(yù)防I型糖尿病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的自身免疫性疾病的現(xiàn)有技術(shù)(專利文獻(xiàn)1)，但其特別指明了調(diào)節(jié)以淋巴細(xì)胞為中心的免疫細(xì)胞、抑制炎性細(xì)胞因子等內(nèi)容，而與抑制NETs形成的作用無關(guān)。目前，尚未報(bào)告治療因NETs的形成而導(dǎo)致的疾病的藥劑。現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1：日本特開2008-189637。非專利文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)1：VolkerBrinkmann等，2004Science，303：1532-1535；非專利文獻(xiàn)2：QRemijsen等，2011，CellDeathandDifferentiation，18：581-588；非專利文獻(xiàn)3：MarenvonKoeckritz-Blickwede等，2008，Blood，111：3070-3080；非專利文獻(xiàn)4：JohnD.Lippolis等，2006，VeterinaryImmunologyandImmunopathology，113：248-255；非專利文獻(xiàn)5：FuchsTA等，2010，ProcNatlAcadSciUSA，107：15880-15885；非專利文獻(xiàn)6：Garcia-RomoGS等，2011SciTranslMed，3：73ra20；非專利文獻(xiàn)7：LandeR等，2011SciTranslMed，3：73ra19；非專利文獻(xiàn)8：KessenbrockK等，2009，NatMed，6：623-625；非專利文獻(xiàn)9：BoschX，2009，JAmSocNephrol，8：1654-1656；非專利文獻(xiàn)10：TobiasA.Fuchs等，2007，JCellBiol，176：231-241；非專利文獻(xiàn)11：K.Akong-Moore等，2012，PLOSONE，7：e42984；非專利文獻(xiàn)12：內(nèi)藤真等，2010，生物試樣分析，33：329-338。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于，提供一種因白細(xì)胞的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)形成而導(dǎo)致發(fā)作的疾病的根治性治療藥，特別是，提供一種適用于長期進(jìn)行維持緩解(抑制復(fù)發(fā))的安全且有效的治療藥及治療方法。本發(fā)明人等為了解決上述問題進(jìn)行了精心研究，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，乳鐵蛋白片段顯著發(fā)揮抑制NETs形成的效果，能夠?qū)εcNETs相關(guān)的疾病進(jìn)行根治性治療。即，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案。[1]一種白細(xì)胞的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)形成抑制劑，包含作為有效成分的含有由X1-K-C-X2-X3-X4-Q-X5-X6-X7-X8-X9表示的氨基酸序列的肽。[在上述氨基酸序列中，X1＝S、T、F、A、K、E或Q；X2＝R、F、S、Y、A或L；X3＝Q、R、K或M；X4＝W或F；X5＝R、W、V、N、S或E；X6＝R、N、E、K或M；X7＝M、L或I；X8＝R、K或N；且X9＝K或R。][2]如上述[1]所述的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)形成抑制劑，在所述氨基酸序列中，X1＝S或T。[3]如上述[1]所述的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)形成抑制劑，在所述氨基酸序列中，X2＝R、F、S、Y或A。[4]如上述[1]所述的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)形成抑制劑，在所述氨基酸序列中，X3＝Q、R或K。[5]如上述[1]所述的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)形成抑制劑，在所述氨基酸序列中，X4＝W。[6]如上述[1]所述的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)形成抑制劑，在所述氨基酸序列中，X5＝R。[7]如上述[1]所述的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)形成抑制劑，在所述氨基酸序列中，X6＝R或N。[8]如上述[1]所述的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)形成抑制劑，在所述氨基酸序列中，X7＝M或L。[9]如上述[1]所述的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)形成抑制劑，在所述氨基酸序列中，X8＝R或K。[10]如上述[1]所述的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)形成抑制劑，在所述氨基酸序列中，X9＝K。[11]如上述[1]所述的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)形成抑制劑，在所述氨基酸序列中，X1＝S。[12]如上述[1]所述的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)形成抑制劑，在所述氨基酸序列中，X3＝Q。[13]如上述[1]所述的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)形成抑制劑，在所述氨基酸序列中，X7＝M。[14]如上述[1]所述的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)形成抑制劑，在所述氨基酸序列中，X8＝R。[15]如上述[1]所述的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)形成抑制劑，在殘基X1的N末端側(cè)還含有殘基X0，X0＝A、M、W、G、S、E或Y。[16]如上述[15]所述的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)形成抑制劑，X0＝A。[17]如上述[1]～[16]中任一項(xiàng)所述的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)形成抑制劑，在殘基X9的C末端側(cè)還含有氨基酸序列X10-X11-X12-P-X13-X14-X15-C-X16-X17-X18-X19-X20，[在上述氨基酸序列中，X10＝V、L、T、A，優(yōu)選X10＝V、L，更優(yōu)選X10＝V；X11＝G、R、N，優(yōu)選X11＝G、R，更優(yōu)選X11＝G；X12＝G、A、V，優(yōu)選X12＝G、A，更優(yōu)選X12＝G；X13＝S、P、I、L，優(yōu)選X13＝S、P，更優(yōu)選X13＝S；X14＝V、I、L、M，優(yōu)選X14＝V、I，更優(yōu)選X14＝V；X15＝S、T、F、R，優(yōu)選X15＝S、T，更優(yōu)選X15＝S；X16＝I、V、T、A，優(yōu)選X16＝I、V，更優(yōu)選X＝I；X17＝R、K，優(yōu)選X17＝R；X18＝R、K，優(yōu)選X18＝R；X19＝A、T、D、S、Y，優(yōu)選X19＝A、T；X20＝S、F，優(yōu)選X20＝S。][18]如上述[1]～[14]中任一項(xiàng)所述的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)形成抑制劑，所述肽由選自由序列號6～16所示的各氨基酸序列組成的組中的任意一個氨基酸序列構(gòu)成。[19]如上述[1]～[18]中任一項(xiàng)所述的抑制劑，將所述肽制備成0.001～10g/kg/天的量。[20]如上述[1]～[19]中任一項(xiàng)所述的抑制劑，所述白細(xì)胞是選自由中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞組成的組中的任意一種。[21]如上述[1]～[20]中任一項(xiàng)所述的抑制劑，所述白細(xì)胞為中性粒細(xì)胞。[22]一種用于治療與白細(xì)胞的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)形成相關(guān)的疾病的組合物，其包含作為有效成分的含有由X1-K-C-X2-X3-X4-Q-X5-X6-X7-X8-X9表示的氨基酸序列的肽。[在上述氨基酸序列中，X1＝S、T、F、A、K、E或Q；X2＝R、F、S、Y、A或L；X3＝Q、R、K或M；X4＝W或F；X5＝R、W、V、N、S或E；X6＝R、N、E、K或M；X7＝M、L或I；X8＝R、K或N；且X9＝K或R。][23]如上述[22]所述的組合物，將所述肽制備成0.001～10g/kg/天的量。[24]如上述[22]或[23]所述的組合物，所述白細(xì)胞是選自由中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞組成的組中的任意一種。[25]如上述[22]或[23]所述的組合物，所述白細(xì)胞為中性粒細(xì)胞。[26]如上述[22]～[25]中任一項(xiàng)所述的組合物，所述疾病是選自由血管炎綜合征、ANCA相關(guān)性血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、局部性施瓦茲曼(Shwartzman)反應(yīng)、伴有缺血再灌注損傷的急性腎損傷(AcuteKidneyInjury，AKI)以及彌散性血管內(nèi)凝血組成的組中的任意一種。[27]如上述[22]～[26]中任一項(xiàng)所述的組合物，其為食品的形式。[28]如上述[22]～[26]中任一項(xiàng)所述的組合物，其為注射劑的形式。[29]如上述[22]～[26]中任一項(xiàng)所述的組合物，其為口服給藥的組合物。[30]如上述[22]～[26]中任一項(xiàng)所述的組合物，其為經(jīng)皮給藥的組合物。本發(fā)明能夠提供一種針對因白細(xì)胞的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)形成而產(chǎn)生的疾病、副作用少的治療方法。另外，由于副作用少，所以具有能夠安心用于廣范圍的患者和患者后備軍的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的抑制劑和組合物能夠廣泛用于老年人、荷瘤患者等免疫低下的受試者、有感染病并發(fā)癥例、有結(jié)核病史的受試者等廣泛的受試者群體。另外，本發(fā)明提供一種即使長期使用副作用也少的、與白細(xì)胞的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)形成相關(guān)的疾病的治療藥以及治療方法。特別是，在治療所述疾病中需要長期使用藥劑的情況下，作為受試者在急性期癥狀已緩解后的抑制復(fù)發(fā)的藥劑以及在所述疾病轉(zhuǎn)為慢性的情況下的治療藥，是有用的。附圖說明圖1是表示來自各種動物的乳鐵蛋白的氨基酸序列的比對的圖。圖2是表示人乳鐵蛋白片段的抑制NETs形成的能力的圖表。圖3是表示人乳鐵蛋白片段的抑制NETs形成的能力的圖表。具體實(shí)施方式下面，詳細(xì)地說明本發(fā)明。下述實(shí)施方式是用于說明本發(fā)明的示例，并非旨在將本發(fā)明僅限定于所述實(shí)施方式。在不脫離主旨的范圍內(nèi)，本發(fā)明能夠以各種形式實(shí)施。需要說明的是，在本說明書中引用的全部文獻(xiàn)、公開公報(bào)、專利公報(bào)以及其他專利文獻(xiàn)均作為參照引入本說明書中。另外，本說明書包括2014年10月8日申請的作為本申請要求優(yōu)先權(quán)基礎(chǔ)的日本專利申請(特愿2014-207415號)的說明書和附圖記載的內(nèi)容。在本說明書中，在沒有特別說明的情況下，將堿基序列的5’末端記載于左側(cè)、將3’末端記載于右側(cè)。另外，將氨基酸序列的氨基末端(N末端)記載于左側(cè)、將羧基末端(C末端)記載于右側(cè)。另外，各氨基酸由如下所示的單字母代碼或三字母代碼表示。表1氨基酸名稱單字母代碼三字母代碼丙氨酸AAla精氨酸RArg天冬酰胺NAsn天冬氨酸DAsp半胱氨酸CCys谷氨酰胺QGln谷氨酸EGlu甘氨酸GGly組氨酸HHis異亮氨酸IIle亮氨酸LLeu賴氨酸KLys蛋氨酸MMet苯丙氨酸FPhe脯氨酸PPro絲氨酸SSer蘇氨酸TThr色氨酸WTrp酪氨酸YTyr纈氨酸VVal1.白細(xì)胞的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)形成抑制劑作為第一實(shí)施方式，本發(fā)明提供一種包含乳鐵蛋白片段的白細(xì)胞的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)形成抑制劑(以下，稱為“本發(fā)明的抑制劑”)。已報(bào)告了細(xì)胞外誘捕網(wǎng)由各種白細(xì)胞形成，例如由中性粒細(xì)胞(Brinkmann，V.等，Science2004；303：1532-1535.)、嗜堿性粒細(xì)胞(Yousefi，S.等，NatMed2008；14：949-953.)、肥大細(xì)胞(vonKoeckritz-BlickwedeM等，Blood2008；111：3070-3080.)、單核細(xì)胞(WebsterSJ等，JImmunol2010；185：2968-2979)例如巨噬細(xì)胞(Chow，O.A等，CellHost&Microbe，Volume8，Issue5，445-454，18November2010))等生成。已報(bào)告了所述白細(xì)胞所形成的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)具有釋放以DNA和顆粒蛋白質(zhì)(granuleprotein)為主要成分的纖維成分的共同特征(Simon，D.等，Allergy68(2013)409-416)。相對于此，本發(fā)明的抑制劑使所述纖維成分凝縮和/或縮合，由此能夠抑制該纖維成分的釋放。因此，可知若使用本發(fā)明的抑制劑，不僅實(shí)施例中使用的中性粒細(xì)胞，而且由其他白細(xì)胞(例如，嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、單核細(xì)胞(例如，巨噬細(xì)胞))形成細(xì)胞外誘捕網(wǎng)時(shí)釋放的纖維成分也凝縮和/或縮合，由此，能夠抑制所述白細(xì)胞的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)形成。作為本發(fā)明抑制劑的有效成分的乳鐵蛋白片段，只要是來自哺乳動物(例如，猴、牛、山羊、綿羊、人、駱駝、馬、狗、貓、小鼠和大鼠)的乳汁的乳鐵蛋白片段，就沒有特別的限定，優(yōu)選來自人能夠攝取的哺乳動物的乳汁(例如，牛、山羊、綿羊、人的乳汁)的乳鐵蛋白片段，更優(yōu)選來自人乳汁的乳鐵蛋白片段?；蛘撸殍F蛋白及其片段也可以來自所述哺乳動物的中性粒細(xì)胞。來自各種哺乳動物的乳鐵蛋白的氨基酸序列是公知的(參照下述表2)。表2乳鐵蛋白的來源基因銀行登記號序列號人NP_001186078.11牛NP_851341.12綿羊ACT76166.13山羊AAA97958.14馬CAA09407.15作為乳鐵蛋白片段，只要是將乳鐵蛋白的全長分段得到的片段，就沒有特別的限定，可以是包含許多酸性氨基酸殘基的酸性片段(acidicfraction)或包含許多堿性氨基酸殘基的堿性片段(basicfraction)。在一實(shí)施方式中，乳鐵蛋白片段是用胃蛋白酶將乳鐵蛋白的全長分解而得到的片段，優(yōu)選為堿性片段，進(jìn)一步地，在又一實(shí)施方式中，乳鐵蛋白片段為乳鐵蛋白素(Lactoferricin,Lfcin)。此處，酸性氨基酸殘基是指從天冬氨酸(D)和谷氨酸(E)中選出的氨基酸殘基。另外，堿性氨基酸殘基是指從精氨酸(R)、組氨酸(H)和賴氨酸(K)中選出的氨基酸殘基。在一實(shí)施方式中，用于本發(fā)明抑制劑的肽是包含以下氨基酸序列的乳鐵蛋白片段。X1-K-C-X2-X3-X4-Q-X5-X6-X7-X8-X9[在上述氨基酸序列中，X1＝S、T、F、A、K、E或Q；X2＝R、F、S、Y、A或L；X3＝Q、R、K或M；X4＝W或F；X5＝R、W、V、N、S或E；X6＝R、N、E、K或M；X7＝M、L或I；X8＝R、K或N；且X9＝K或R。]下面，將由“X1-K-C-X2-X3-X4-Q-X5-X6-X7-X8-X9”構(gòu)成的氨基酸序列稱為“共有序列”。另外，以下，將用于本發(fā)明抑制劑的肽即乳鐵蛋白片段稱為“本發(fā)明的LF片段”。在共有序列中，X1優(yōu)選為X1＝S或T，更優(yōu)選為X1＝S。X2優(yōu)選為X2＝R、F、S、Y或A。X3優(yōu)選為X3＝Q、R或K，更優(yōu)選為X3＝Q。X4優(yōu)選為X4＝W。X5優(yōu)選為X5＝R。X6優(yōu)選為X6＝R或N。X7優(yōu)選為X7＝M或L，更優(yōu)選為X7＝M。X8優(yōu)選為X8＝R或K，更優(yōu)選為X8＝R。X9優(yōu)選為X9＝K。根據(jù)情況，本發(fā)明的LF片段可以是包含“X1-K-C-X2-X3-X4-Q-X5-X6”(9聚體)或“X1-K-C-X2”(4聚體)的片段，或者是由所述氨基酸序列構(gòu)成的片段。即，本發(fā)明的LF片段可以是包含選自由“X1-K-C”(3聚體)、“X1-K-C-X2”(4聚體)、“X1-K-C-X2-X3”(5聚體)、“X1-K-C-X2-X3-X4”(6聚體)、“X1-K-C-X2-X3-X4-Q”(7聚體)、“X1-K-C-X2-X3-X4-Q-X5”(8聚體)、“X1-K-C-X2-X3-X4-Q-X5-X6”(9聚體)、“X1-K-C-X2-X3-X4-Q-X5-X6-X7”(10聚體)、“X1-K-C-X2-X3-X4-Q-X5-X6-X7-X8”(11聚體)以及“X1-K-C-X2-X3-X4-Q-X5-X6-X7-X8-X9”(12聚體)組成的組中的任意一個氨基酸序列的片段，或者是由所述氨基酸序列構(gòu)成的片段，無論在上述哪種情況下，均具有抑制白細(xì)胞的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)形成的活性(對于該活性而言，參照下述情況)在上述3聚體～9聚體的各氨基酸序列中，X1～X9如上所述。在一實(shí)施方式中，本發(fā)明的LF片段可以在上述共有序列的殘基X1的N末端側(cè)還包含殘基X0。在此情況下，本發(fā)明的LF片段包含以下氨基酸序列。X1-K-C-X2-X3-X4-Q-X5-X6-X7-X8-X9“在上述氨基酸序列中，X1～X9如上所述，X0＝A、M、W、G、S、E或Y，優(yōu)選X0＝A”或者，本發(fā)明的LF片段還可以在上述共有序列的殘基X9的C末端側(cè)包含氨基酸序列X10-X11-X12-P-X13-X14-X15-C-X16-X17-X18-X19-X20。在此情況下，本發(fā)明的LF片段包含以下氨基酸序列。X1-K-C-X2-X3-X4-Q-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-P-X13-X14-X15-C-X16-X17-X18-X19-X20“在上述氨基酸序列中，X1～X9如上所述，X10＝V、L、T、A，優(yōu)選X10＝V、L，更優(yōu)選X10＝V；X11＝G、R、N，優(yōu)選X11＝G、R，更優(yōu)選X11＝G；X12＝G、A、V，優(yōu)選X12＝G、A，更優(yōu)選X12＝G；X13＝S.P.I.L，優(yōu)選X13＝S、P，更優(yōu)選X13＝S；X14＝V、I、L、M，優(yōu)選X14＝V、I，更優(yōu)選X14＝V；X15＝S、T、F、R，優(yōu)選X15＝S、T，更優(yōu)選X15＝S；X16＝I、V、T、A，優(yōu)選X16＝I、V，更優(yōu)選X＝I；X17＝R、K，優(yōu)選X17＝R；X18＝R、K，優(yōu)選X18＝R；X19＝A、T、D、S、Y，優(yōu)選X19＝A、T；X20＝S、F，優(yōu)選X20＝S”。另外，在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明的LF片段也可以在上述共有序列的殘基X0的N末端側(cè)和殘基X20的C末端側(cè)中的任意一側(cè)或兩側(cè)還包含氨基酸序列X。在此情況下，本發(fā)明的LF片段包含以下氨基酸序列。X-X0-X1-K-C-X2-X3-X4-Q-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-P-X13-X14-X15-C-X16-X17-X18-X19-X20-X“在上述氨基酸序列中，X0～X20如上所述，X為由1～16個任意氨基酸殘基構(gòu)成的氨基酸序列。”在又一實(shí)施方式中，本發(fā)明的LF片段由選自由序列號6～16所示的各氨基酸序列組成的組中的任意一個氨基酸序列構(gòu)成。其中，序列號6～16是來自各種動物的乳鐵蛋白的氨基酸序列(參照下表3)。表3來自各種動物的乳鐵蛋白的氨基酸序列物種序列號牛6人7猴8山羊9綿羊10馬11駱駝12狗13小鼠14豬15大鼠16如圖1所示，序列號6～16所示的氨基酸序列能夠通過上述共有序列概括地表示。如以下實(shí)施例所示，上述乳鐵蛋白片段具有抑制白細(xì)胞的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)形成的活性。此處，對“抑制白細(xì)胞的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)形成的活性”而言，白細(xì)胞為來自形成白細(xì)胞的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)的生物的白細(xì)胞，優(yōu)選為來自脊椎動物的白細(xì)胞。進(jìn)一步優(yōu)選為來自哺乳動物的白細(xì)胞。作為哺乳動物的例子，可舉出猴、牛、山羊、綿羊、人、駱駝、馬、狗、貓、小鼠和大鼠，優(yōu)選為人。另外，白細(xì)胞為來自上述生物的白細(xì)胞，同時(shí)，優(yōu)選為選自由中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞組成的組中的任意一種，更優(yōu)選為選自由中性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞組成的組中的任意一種，進(jìn)一步優(yōu)選為中性粒細(xì)胞。在存在以及不存在上述乳鐵蛋白片段即本發(fā)明的LF片段的條件下培養(yǎng)上述白細(xì)胞，通過顯微鏡對所述培養(yǎng)體系進(jìn)行觀察，確認(rèn)在存在本發(fā)明的LF片段的條件下細(xì)胞外誘捕網(wǎng)的形成減少，從而能夠確認(rèn)抑制白細(xì)胞的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)形成的活性。在確認(rèn)上述活性的試驗(yàn)中，在添加本發(fā)明的LF片段前，優(yōu)選用細(xì)胞外誘捕網(wǎng)形成促進(jìn)劑(丙二醇甲醚醋酸酯(PMA)、脂多糖(LPS)等)對上述白細(xì)胞進(jìn)行處理?；蛘?，回收上述培養(yǎng)體系的培養(yǎng)上清，測定該上清中的DNA濃度，從而能夠確認(rèn)其抑制白細(xì)胞的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)形成的活性。對于如上所述的DNA濃度而言，其主要源于形成細(xì)胞外誘捕網(wǎng)時(shí)釋放到培養(yǎng)上清中的DNA。在細(xì)胞外誘捕網(wǎng)的形成受到本發(fā)明的LF片段的抑制的情況下，上清中的DNA濃度與不存在本發(fā)明的LF片段的條件相比下降。在此情況下，也優(yōu)選在添加本發(fā)明的LF片段前，用細(xì)胞外誘捕網(wǎng)形成促進(jìn)劑(丙二醇甲醚醋酸酯(PMA)、脂多糖(LPS)等)對上述白細(xì)胞進(jìn)行處理。對于DNA濃度而言，能夠用市售的試劑盒(Picogreen雙鏈DNA定量檢測試劑(P11496，美國英杰生命技術(shù)公司(Invitrogen)))簡單地測定。對于各白細(xì)胞的培養(yǎng)條件、細(xì)胞外誘捕網(wǎng)的確認(rèn)方法而言，能夠參照以下文獻(xiàn)：中性粒細(xì)胞(Brinkmann，V.等，Science2004；303：1532-1535.)、A.KGupta.FEBSletters2010；584：3193-3197，DJNovo.AntimicrobAgentsChemother.2000；44(4)：827-34.)、嗜堿性粒細(xì)胞(Yousefi，S.等，NatMed2008；14：949-953.)、肥大細(xì)胞(vonM等，Blood2008；111：3070-3080.)、單核細(xì)胞(WebsterSJ等，JImmunol2010；185：2968-2979)例如巨噬細(xì)胞(Chow，O.A.等，CellHost&Microbe，Volume8，Issue5，445-454，2010年11月18日))。另外，本發(fā)明的LF片段也可以用化合物修飾。例如，本發(fā)明的LF片段可以是結(jié)合了聚乙二醇的修飾蛋白質(zhì)(日本專利第4195486號、日本專利第4261531號、國際公開公報(bào)WO2009/113743)、融合了其他蛋白質(zhì)或其片段(例如，血中穩(wěn)定蛋白質(zhì)IgG、白蛋白或其片段等)的融合蛋白質(zhì)(特愿2012-98085號)。2.治療方法通過使用本發(fā)明的抑制劑，能有效地抑制白細(xì)胞的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)的形成。即，通過使用本發(fā)明的抑制劑，能夠治療與白細(xì)胞的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)形成相關(guān)的疾病(以下，稱為“本發(fā)明的治療方法”)。本說明書中使用的“治療”的用語通常是指改善人以及人以外的哺乳動物的癥狀。另外，“改善”的用語是指，例如與不給藥本發(fā)明的LF片段的情況相比，疾病的程度減輕的情況以及不惡化的情況，也包含預(yù)防的意思。在此情況下，治療對象(患者)是患有與白細(xì)胞的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)形成相關(guān)的疾病或具有患該病風(fēng)險(xiǎn)的生物，優(yōu)選為脊椎動物，進(jìn)一步優(yōu)選為哺乳動物。作為哺乳動物的例子，可舉出選自由人、牛、馬、山羊、綿羊、狗和貓組成的組中的哺乳動物，進(jìn)一步優(yōu)選為人。在本發(fā)明的治療方法中，“與白細(xì)胞的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)形成相關(guān)的疾病”只要是可觀察到患者體內(nèi)白細(xì)胞的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)的形成增加的疾病，就沒有特別的限定。作為這種疾病，例如，可舉出血管炎綜合征、ANCA相關(guān)性血管炎(韋格納肉芽腫、顯微鏡下多血管炎、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎等)、伴有缺血再灌注損傷的急性腎損傷(AKI)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、闌尾炎、曲霉菌感染、肺炎、肺炎雙球菌感染、壞死性筋膜炎、鏈球菌感染、敗血癥、子癇前期、克羅恩病、血吸蟲病、牙周炎、結(jié)核病、乳腺炎、瘧疾、囊性纖維化病以及深靜脈栓塞(vonBruhl，M.L.等，JExpMed.2012年4月9日；209(4)：819-35)、心肌梗塞(deBoer，O.J.，ThrombHaemost.2013年2月；109(2)：290-7)、腫瘤相關(guān)的血栓栓塞(Demers,M.，ProcNatlAcadSciUSA.2012年8月7日；109(32)：13076-81)以及彌散性血管內(nèi)凝血(DisseminatedIntravascularCoagulation，DIC)(TobiasA.等，blood，2011年9月29日，vol.118,no.13，p.3708-3714)等血栓性疾病等(非專利文獻(xiàn)2和12)。血管炎綜合征根據(jù)其發(fā)病血管的尺寸而分為大血管炎、中血管炎、小血管炎。上述ANCA相關(guān)性血管炎、SLE等與NETs相關(guān)的疾病被歸類為小血管炎，但在作為中血管炎的重癥結(jié)節(jié)性多動脈炎(心血管疾病的診斷和治療相關(guān)的指導(dǎo)原則(2006-2007年度合同研究班報(bào)告))、敗血癥、實(shí)體癌癥中也經(jīng)常合并DIC。對于這些疾病而言，因白細(xì)胞的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)(例如，NETs)的形成而產(chǎn)生的細(xì)胞毒性造成血管內(nèi)皮損傷，因此，產(chǎn)生臟器功能不全。另外，在上述血栓性疾病中，白細(xì)胞的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)(例如，NETs)的形成為誘因，促進(jìn)了形成血栓的級聯(lián)反應(yīng)。認(rèn)為本發(fā)明的LF片段通過抑制白細(xì)胞的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)(例如，NETs)的形成以及釋放、擴(kuò)散，從而預(yù)防血管內(nèi)皮損傷，進(jìn)一步地通過抑制形成血栓的級聯(lián)反應(yīng)，從而表現(xiàn)出保護(hù)臟器的作用，發(fā)揮治療上述疾病的效果。作為本發(fā)明治療方法的對象的疾病優(yōu)選為血管炎綜合征、ANCA相關(guān)性血管炎(韋格納肉芽腫、顯微鏡下多血管炎、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎等)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、局部性施瓦茲曼(Shwartzman)反應(yīng)以及伴有缺血再灌注損傷的急性腎損傷(AKI)，進(jìn)一步優(yōu)選為伴有血中髓過氧化物酶特異性抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(MyeloperoxidaseSpecificAnti-neutrophilCytoplasmicAntibody，MPO-ANCA)的抗體效價(jià)增加的顯微鏡下多血管炎、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎或彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)。需要說明的是，也報(bào)告了使用乳鐵蛋白治療I型糖尿病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的自身免疫性疾病(專利文獻(xiàn)1)，由于白細(xì)胞的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)的形成不被視為I型糖尿病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病的主要病因，因此，可以認(rèn)為在所述報(bào)告涉及的治療中，乳鐵蛋白不通過細(xì)胞外誘捕網(wǎng)的形成而發(fā)揮作用的可能性高。即，可以認(rèn)為在本發(fā)明中，乳鐵蛋白片段通過全新的機(jī)制即抑制白細(xì)胞的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)形成的機(jī)制對上述疾病表現(xiàn)出治療作用。對于SLE的治療、因ANCA導(dǎo)致的疾病的治療而言，使用類固醇、免疫抑制劑等，但是，在所述治療方法中，除了伴隨有患者的身體負(fù)擔(dān)(副作用等)、給患者強(qiáng)加痛苦以外，還存在誘發(fā)其他疾病(感染病)的風(fēng)險(xiǎn)高的問題。相對于此，在本發(fā)明中，由于使用以往食品中所含的乳鐵蛋白片段作為有效成分，因此，具有副作用少、不會給患者強(qiáng)加痛苦、誘發(fā)其他疾病的風(fēng)險(xiǎn)也低的優(yōu)點(diǎn)。3.組合物作為本發(fā)明的另一實(shí)施方式，提供包含本發(fā)明的LF片段、用于治療與白細(xì)胞的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)形成相關(guān)的疾病的組合物(以下記作“本發(fā)明的組合物”)。此處，“組合物”的用語是指含有在本發(fā)明的有用活性成分(本發(fā)明的乳鐵蛋白片段)的制備中使用的載體等添加物的組合物。在本發(fā)明的組合物中，“本發(fā)明的LF片段”以及“與白細(xì)胞的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)形成相關(guān)的疾病”如上所述。對本發(fā)明的組合物的給藥途徑而言，只要是通常采用的途徑，就沒有特別的限定，作為具體例，可舉出口服、舌下、經(jīng)鼻、經(jīng)肺、經(jīng)消化道、經(jīng)皮、滴眼、靜脈注射、皮下注射、肌肉注射、腹腔注射、局部注射、外科植入，優(yōu)選為口服給藥和靜脈給藥。作為本發(fā)明的組合物，可以為膠囊、片劑、粉末等固體制劑，也可以為溶液、混懸液或乳液等溶液劑、或者為軟膏、霜或膏等半液體制劑。本發(fā)明在口服給藥的情況下，組合物優(yōu)選為固體制劑。另外，在注射劑的情況下，其為加入了冷凍干燥方法等的固體制劑或溶液劑。在經(jīng)皮給藥的情況下，組合物可以制備成溶液、混懸液或乳液等溶液劑(包括噴霧劑)、或軟膏、霜或膏等半液體制劑、或者也可以制備成濕敷劑。本發(fā)明的LF片段也可以添加在食品、飼料中，以食品或飼料的方式被人或除人以外的對象動物攝取。這種食品或飼料的制造方法也是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的。另外，也可以制備成溶液制劑、注射劑。進(jìn)一步地，可以將本發(fā)明的LF片段直接添加到營養(yǎng)劑、飲食品等中、或者在制成制劑后添加到營養(yǎng)劑、飲食品等中。本發(fā)明的LF片段可以單獨(dú)使用、或者也可以與藥理學(xué)上可容許的其他成分一同調(diào)配。例如，在制備成粉末劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑等口服給藥用組合物的情況下，通過常用方法使用淀粉、乳糖、白糖、甘露醇、羧甲基纖維素、玉米淀粉、無機(jī)鹽類等制成制劑。在這種組合物中，除了所述賦形劑以外，還能夠適當(dāng)使用包衣劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑、流動性促進(jìn)劑、著色劑、香料等。本發(fā)明的組合物能包含治療上有效量的作為有效成分的乳鐵蛋白片段。此處，“治療上有效量”是指，與不給藥乳鐵蛋白片段的情況相比，通過將該量的有效成分給藥于對象從而使與白細(xì)胞的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)形成相關(guān)的疾病的癥狀減輕的情況以及不惡化的量，也包含有效預(yù)防的量。例如，在口服給藥的情況下，治療上有效量能夠設(shè)為0.001～10g/kg/天、0.005～10g/kg/天、0.01～10g/kg/天、0.01～5g/kg/天。在對人給藥的情況下，作為治療上有效量，通常為每天10mg～15000mg、10mg～12000mg、10mg～10000mg、20mg～10000mg、20mg～8000mg、30mg～8000mg、30mg～6000mg的量。另外，在經(jīng)皮給藥的情況下，治療上有效量能夠設(shè)為0.001～10g/kg/天、0.005～10g/kg/天、0.01～10g/kg/天、0.01～5g/kg/天。在對人給藥的情況下，作為治療上有效量，通常為每天10mg～15000mg、10mg～12000mg、10mg～10000mg、20mg～10000mg、20mg～8000mg、30mg～8000mg、30mg～6000mg的量。能夠?qū)⑷缟纤龅拿刻斓挠昧恳淮位蚍謳状蔚貙π枰委熍c白細(xì)胞的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)形成相關(guān)的疾病的患者進(jìn)行給藥。需要說明的是，本發(fā)明的組合物的給藥量和給藥頻率依賴于對象的物種、體重、性別、年齡、腫瘤疾病的進(jìn)展程度、給藥途徑這樣的各種主要因素而變化，醫(yī)師、獸醫(yī)師、牙科醫(yī)師或藥劑師等本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠考慮各種主要因素來決定給藥量。作為上述治療上有效量、給藥量和給藥頻率，列舉了典型的數(shù)值，也充分考慮大于或小于該數(shù)值的數(shù)值也發(fā)揮治療效果的情況。因此，即使是大于或小于上述治療上有效量、給藥量和給藥頻率的數(shù)值，也被包含在本發(fā)明的組合物的治療上有效量、給藥量和給藥頻率中。下面，使用實(shí)施例詳細(xì)地說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限定于實(shí)施例所記載的實(shí)施方式。實(shí)施例下面，使用實(shí)施例詳細(xì)地說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限定于實(shí)施例所記載的實(shí)施方式。來自乳鐵蛋白的肽片段前處理引起的抑制健康人末梢血中性粒細(xì)胞的NETs形成刺激的效果1.人中性粒細(xì)胞的分離方法用含有乙二胺四乙酸(EthyleneDiamineTetraaceticAcid，EDTA)的注射器(18～22G針)從健康人中采集15ml～20ml的末梢血以用于一次實(shí)驗(yàn)。采血后，在加入了3ml的單聚分解培養(yǎng)基(Mono-PolyResolvingMedium)(貨號DSBN100，DS醫(yī)藥生物醫(yī)學(xué)公司(DSPharmaBiomedical))的15ml錐形管中，使下層的單聚分離培養(yǎng)基和3.5ml全血靜靜地分層。在室溫(15～30℃)條件下用搖擺式離心分離機(jī)(スイング式の遠(yuǎn)心分離機(jī))將15ml錐形管在400×g的條件下離心20分鐘，輕輕地取出錐形管。用吸氣器(アスピレーター)等除去最上部的褐色血漿層和與其鄰接的下層的淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞層。另外，盡可能地除去淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞層的下層的透明層。用巴斯德吸管吸取位于透明層的下層的淡粉色層，并轉(zhuǎn)移至加入了磷酸緩沖生理鹽水(磷酸鹽緩沖液(PhosphateBuffersolution，PBS)(-)；氯化鈉137mM、氯化鉀2.7mM、磷酸氫二鈉十二水合物8.1mM、磷酸二氫鉀1.47mM)的試管以洗滌中性粒細(xì)胞。在室溫(15～30℃)條件下將加入了中性粒細(xì)胞的試管在200×g的條件下離心10分鐘。取出試管，棄去上清。在試管中，將4℃的滅菌水加入到中性粒細(xì)胞中，在冰上靜置30秒，使混有的紅細(xì)胞溶血。溶血后，加入45ml的PBS(-)，在200×g的條件下離心10分鐘。取出試管，棄去上清，使沉淀物混懸于杜爾貝科(Dulbecco)改良伊格爾(Eagle)培養(yǎng)基(Dulbecco'sModifiedEagle'sMedium，DMEM)+2％人血清白蛋白(Serumhumanalbumin；產(chǎn)品編號A9080西格瑪(SIGMA)+4mM的L-谷氨酰胺)中，使用前保存在8℃的條件下。能分離的中性粒細(xì)胞的數(shù)量為1×106個/ml～1×107個/ml，關(guān)于純度，對經(jīng)細(xì)胞離心涂片機(jī)(cytospin)處理后的檢體進(jìn)行姬姆薩(Giemsa)染色處理并目視計(jì)數(shù)，純度為95～98％。2.中性粒細(xì)胞的前處理方法(抑制NETs形成)和Netosis(NETs形成)的誘導(dǎo)方法在進(jìn)行上述“1.人中性粒細(xì)胞的分離方法”中記載的中性粒細(xì)胞分離后約1小時(shí)后進(jìn)行中性粒細(xì)胞的前處理。在μ-Slide8孔腔室載玻片(8well-μslide)(貨號ib80826Ibidi(注冊商標(biāo)))中，將中性粒細(xì)胞以約1.0×105個細(xì)胞/孔的方式撒在400μl的培養(yǎng)基DMEM+2％人血清白蛋白(Serumhumanalbumin；產(chǎn)品編號A9080西格瑪(SIGMA)+4mM的L-谷氨酰胺)中，添加乳鐵蛋白肽片段，在室溫下進(jìn)行30分鐘的前處理。3.培養(yǎng)上清中的DNA濃度測定方法回收培養(yǎng)上清，在200×g的條件下離心10分鐘，將上清轉(zhuǎn)移至新的微型離心管中。使用Picogreen雙鏈DNA定量檢測試劑(P11496，美國英杰生命技術(shù)公司(Invitrogen))，按照附帶的實(shí)驗(yàn)方案對DNA量進(jìn)行測定。對人乳鐵蛋白進(jìn)行前處理后，濃度依賴性地降低培養(yǎng)上清中的DNA濃度，抑制了因NETs引起的DNA釋放。4.來自牛乳鐵蛋白的堿性肽和酸性肽的制備方法將牛乳鐵蛋白溶解在無菌水中以使最終量成為5％(w/v)，用鹽酸將水溶液的pH降低至2.5。然后，在乳鐵蛋白溶液中加入胃蛋白酶(E/S＝1/50)，在37℃的條件下靜置5分鐘。用氫氧化鈉將水溶液配制成pH＝7.0，從而使乳鐵蛋白的水解停止。使用AKTAExplorer10S(通用電氣醫(yī)療集團(tuán)日本公司(GEヘルスケア·ジャパン))對乳鐵蛋白的堿性肽進(jìn)行分離純化。作為洗脫梯度，采用加入有2M氯化鈉的20mM磷酸鈉緩沖液(pH＝7.0)、加入有2M氯化銨的20mM磷酸緩沖液(pH＝7.0)洗脫乳鐵蛋白的堿性肽(序列號6)以除去雜質(zhì)和乳鐵蛋白未消化物。對于乳鐵蛋白的酸性肽(由美國國立生物技術(shù)信息中心(NationalCenterofBiotechnologyInformation，NCBI)蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫登記號3IAZ_A、3IB1_A、3IB0_A、3IB2_A、4OQO_A和4OQO_B所示的各氨基酸序列的第316～332位氨基酸殘基構(gòu)成的各肽)而言，使用ABI433A多肽合成儀(美國生命技術(shù)公司(ライフテクノロジー社))按照F-MOC法(9-芴甲氧羰基法)進(jìn)行化學(xué)合成。采用PPSQ-21A型蛋白質(zhì)測序儀(株式會社島津制作所)對制備肽的氨基酸序列進(jìn)行解析。5.堿性肽的制備其他堿性肽(序列號6和7)的制備委托給日本PH公司。6.結(jié)果來自乳鐵蛋白的酸性肽并不抑制NETs。對于堿性肽(序列號6)而言，能夠觀察到其對編碼乳鐵蛋白區(qū)域的抑制效果(圖2)。另外，編碼乳鐵蛋白的肽區(qū)域(序列號6和7)劑量依賴性地抑制NETs的形成(圖3)。工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明能夠提供一種針對因白細(xì)胞的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)形成而產(chǎn)生的疾病的、副作用少的治療方法。另外，由于副作用少，所以具有能夠安心用于廣范圍的患者和患者后備軍的優(yōu)點(diǎn)。另外，由于確認(rèn)了本發(fā)明在非自身免疫性疾病模型中對白細(xì)胞的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)的形成的抑制能力，因此，可以認(rèn)為在本發(fā)明中，乳鐵蛋白片段通過不同于過去已報(bào)告的作用機(jī)制(專利文獻(xiàn)1)的全新作用機(jī)制表現(xiàn)出治療作用。序列表<110>NRL制藥股份有限公司學(xué)校法人慶應(yīng)義塾川上浩<120>白細(xì)胞的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)抑制劑<130>G1239WO<150>JP2014-207415<151>2014-10-08<160>16<170>PatentInversion3.5<210>1<211>666<212>蛋白質(zhì)<213>智人<400>1MetArgLysValArgGlyProProValSerCysIleLysArgAspSer151015ProIleGlnCysIleGlnAlaIleAlaGluAsnArgAlaAspAlaVal202530ThrLeuAspGlyGlyPheIleTyrGluAlaGlyLeuAlaProTyrLys354045LeuArgProValAlaAlaGluValTyrGlyThrGluArgGlnProArg505560ThrHisTyrTyrAlaValAlaValValLysLysGlyGlySerPheGln65707580LeuAsnGluLeuGlnGlyLeuLysSerCysHisThrGlyLeuArgArg859095ThrAlaGlyTrpAsnValProIleGlyThrLeuArgProPheLeuAsn100105110TrpThrGlyProProGluProIleGluAlaAlaValAlaArgPhePhe115120125SerAlaSerCysValProGlyAlaAspLysGlyGlnPheProAsnLeu130135140CysArgLeuCysAlaGlyThrGlyGluAsnLysCysAlaPheSerSer145150155160GlnGluProTyrPheSerTyrSerGlyAlaPheLysCysLeuArgAsp165170175GlyAlaGlyAspValAlaPheIleArgGluSerThrValPheGluAsp180185190LeuSerAspGluAlaGluArgAspGluTyrGluLeuLeuCysProAsp195200205AsnThrArgLysProValAspLysPheLysAspCysHisLeuAlaArg210215220ValProSerHisAlaValValAlaArgSerValAsnGlyLysGluAsp225230235240AlaIleTrpAsnLeuLeuArgGlnAlaGlnGluLysPheGlyLysAsp245250255LysSerProLysPheGlnLeuPheGlySerProSerGlyGlnLysAsp260265270LeuLeuPheLysAspSerAlaIleGlyPheSerArgValProProArg275280285IleAspSerGlyLeuTyrLeuGlySerGlyTyrPheThrAlaIleGln290295300AsnLeuArgLysSerGluGluGluValAlaAlaArgArgAlaArgVal305310315320ValTrpCysAlaValGlyGluGlnGluLeuArgLysCysAsnGlnTrp325330335SerGlyLeuSerGluGlySerValThrCysSerSerAlaSerThrThr340345350GluAspCysIleAlaLeuValLeuLysGlyGluAlaAspAlaMetSer355360365LeuAspGlyGlyTyrValTyrThrAlaGlyLysCysGlyLeuValPro370375380ValLeuAlaGluAsnTyrLysSerGlnGlnSerSerAspProAspPro385390395400AsnCysValAspArgProValGluGlyTyrLeuAlaValAlaValVal405410415ArgArgSerAspThrSerLeuThrTrpAsnSerValLysGlyLysLys420425430SerCysHisThrAlaValAspArgThrAlaGlyTrpAsnIleProMet435440445GlyLeuLeuPheAsnGlnThrGlySerCysLysPheAspGluTyrPhe450455460SerGlnSerCysAlaProGlySerAspProArgSerAsnLeuCysAla465470475480LeuCysIleGlyAspGluGlnGlyGluAsnLysCysValProAsnSer485490495AsnGluArgTyrTyrGlyTyrThrGlyAlaPheArgCysLeuAlaGlu500505510AsnAlaGlyAspValAlaPheValLysAspValThrValLeuGlnAsn515520525ThrAspGlyAsnAsnAsnGluAlaTrpAlaLysAspLeuLysLeuAla530535540AspPheAlaLeuLeuCysLeuAspGlyLysArgLysProValThrGlu545550555560AlaArgSerCysHisLeuAlaMetAlaProAsnHisAlaValValSer565570575ArgMetAspLysValGluArgLeuLysGlnValLeuLeuHisGlnGln580585590AlaLysPheGlyArgAsnGlySerAspCysProAspLysPheCysLeu595600605PheGlnSerGluThrLysAsnLeuLeuPheAsnAspAsnThrGluCys610615620LeuAlaArgLeuHisGlyLysThrThrTyrGluLysTyrLeuGlyPro625630635640GlnTyrValAlaGlyIleThrAsnLeuLysLysCysSerThrSerPro645650655LeuLeuGluAlaCysGluPheLeuArgLys660665<210>2<211>708<212>蛋白質(zhì)<213>牛<400>2MetLysLeuPheValProAlaLeuLeuSerLeuGlyAlaLeuGlyLeu151015CysLeuAlaAlaProArgLysAsnValArgTrpCysThrIleSerGln202530ProGluTrpPheLysCysArgArgTrpGlnTrpArgMetLysLysLeu354045GlyAlaProSerIleThrCysValArgArgAlaPheAlaLeuGluCys505560IleArgAlaIleAlaGluLysLysAlaAspAlaValThrLeuAspGly65707580GlyMetValPheGluAlaGlyArgAspProTyrLysLeuArgProVal859095AlaAlaGluIleTyrGlyThrLysGluSerProGlnThrHisTyrTyr100105110AlaValAlaValValLysLysGlySerAsnPheGlnLeuAspGlnLeu115120125GlnGlyArgLysSerCysHisThrGlyLeuGlyArgSerAlaGlyTrp130135140IleIleProMetGlyIleLeuArgProTyrLeuSerTrpThrGluSer145150155160LeuGluProLeuGlnGlyAlaValAlaLysPhePheSerAlaSerCys165170175ValProCysIleAspArgGlnAlaTyrProAsnLeuCysGlnLeuCys180185190LysGlyGluGlyGluAsnGlnCysAlaCysSerSerArgGluProTyr195200205PheGlyTyrSerGlyAlaPheLysCysLeuGlnAspGlyAlaGlyAsp210215220ValAlaPheValLysGluThrThrValPheGluAsnLeuProGluLys225230235240AlaAspArgAspGlnTyrGluLeuLeuCysLeuAsnAsnSerArgAla245250255ProValAspAlaPheLysGluCysHisLeuAlaGlnValProSerHis260265270AlaValValAlaArgSerValAspGlyLysGluAspLeuIleTrpLys275280285LeuLeuSerLysAlaGlnGluLysPheGlyLysAsnLysSerArgSer290295300PheGlnLeuPheGlySerProProGlyGlnArgAspLeuLeuPheLys305310315320AspSerAlaLeuGlyPheLeuArgIleProSerLysValAspSerAla325330335LeuTyrLeuGlySerArgTyrLeuThrThrLeuLysAsnLeuArgGlu340345350ThrAlaGluGluValLysAlaArgTyrThrArgValValTrpCysAla355360365ValGlyProGluGluGlnLysLysCysGlnGlnTrpSerGlnGlnSer370375380GlyGlnAsnValThrCysAlaThrAlaSerThrThrAspAspCysIle385390395400ValLeuValLeuLysGlyGluAlaAspAlaLeuAsnLeuAspGlyGly405410415TyrIleTyrThrAlaGlyLysCysGlyLeuValProValLeuAlaGlu420425430AsnArgLysSerSerLysHisSerSerLeuAspCysValLeuArgPro435440445ThrGluGlyTyrLeuAlaValAlaValValLysLysAlaAsnGluGly450455460LeuThrTrpAsnSerLeuLysAspLysLysSerCysHisThrAlaVal465470475480AspArgThrAlaGlyTrpAsnIleProMetGlyLeuIleValAsnGln485490495ThrGlySerCysAlaPheAspGluPhePheSerGlnSerCysAlaPro500505510GlyAlaAspProLysSerArgLeuCysAlaLeuCysAlaGlyAspAsp515520525GlnGlyLeuAspLysCysValProAsnSerLysGluLysTyrTyrGly530535540TyrThrGlyAlaPheArgCysLeuAlaGluAspValGlyAspValAla545550555560PheValLysAsnAspThrValTrpGluAsnThrAsnGlyGluSerThr565570575AlaAspTrpAlaLysAsnLeuAsnArgGluAspPheArgLeuLeuCys580585590LeuAspGlyThrArgLysProValThrGluAlaGlnSerCysHisLeu595600605AlaValAlaProAsnHisAlaValValSerArgSerAspArgAlaAla610615620HisValLysGlnValLeuLeuHisGlnGlnAlaLeuPheGlyLysAsn625630635640GlyLysAsnCysProAspLysPheCysLeuPheLysSerGluThrLys645650655AsnLeuLeuPheAsnAspAsnThrGluCysLeuAlaLysLeuGlyGly660665670ArgProThrTyrGluGluTyrLeuGlyThrGluTyrValThrAlaIle675680685AlaAsnLeuLysLysCysSerThrSerProLeuLeuGluAlaCysAla690695700PheLeuThrArg705<210>3<211>708<212>蛋白質(zhì)<213>綿羊<400>3MetLysLeuPheValProAlaLeuLeuSerLeuGlyAlaLeuGlyLeu151015CysLeuAlaAlaProArgLysAsnValArgTrpCysAlaIleSerPro202530ProGluGlySerLysCysTyrGlnTrpGlnArgArgMetArgLysLeu354045GlyAlaProSerIleThrCysValArgArgThrSerAlaLeuGluCys505560IleArgAlaIleAlaGlyLysLysAlaAspAlaValThrLeuAspSer65707580GlyMetValPheGluAlaGlyLeuAspProTyrLysLeuArgProVal859095AlaAlaGluIleTyrGlyThrGluLysSerProGlnThrHisTyrTyr100105110AlaValAlaValValLysLysGlySerAsnPheGlnLeuAspGlnLeu115120125GlnGlyGlnLysSerCysHisMetGlyLeuGlyArgSerAlaGlyTrp130135140AsnIleProMetGlyIleLeuArgProPheLeuSerTrpThrGluSer145150155160AlaGluProLeuGlnGlyAlaValAlaArgPhePheSerAlaSerCys165170175ValProCysValAspGlyLysAlaTyrProAsnLeuCysGlnLeuCys180185190LysGlyValGlyGluAsnLysCysAlaCysSerSerGlnGluProTyr195200205PheGlyTyrSerGlyAlaPheLysCysLeuGlnAspGlyAlaGlyAsp210215220ValAlaPheValLysGluThrThrValPheGluAsnLeuProGluLys225230235240AlaAspArgAspGlnTyrGluLeuLeuCysLeuAsnAsnThrArgAla245250255ProValAspAlaPheLysGluCysHisLeuAlaGlnValProSerHis260265270AlaValValAlaArgSerValAspGlyLysGluAsnLeuIleTrpGlu275280285LeuLeuArgLysAlaGlnGluLysPheGlyLysAsnLysSerGlnArg290295300PheGlnLeuPheGlySerProGlnGlyGlnLysAspLeuLeuPheLys305310315320AspSerAlaLeuGlyPheValArgIleProSerLysValAspSerAla325330335LeuTyrLeuGlySerArgTyrLeuThrAlaLeuLysAsnLeuArgGlu340345350ThrAlaGluGluValLysAlaArgCysThrArgValValTrpCysAla355360365ValGlyProGluGluHisSerLysCysGlnGlnTrpSerGluGlnSer370375380GlyGlnAsnValThrCysAlaMetAlaSerThrThrAspAspCysIle385390395400AlaLeuValLeuLysGlyGluAlaAspAlaLeuSerLeuAspGlyGly405410415TyrIleTyrThrAlaGlyLysCysGlyLeuValProValMetAlaGlu420425430AsnArgGluSerSerLysTyrSerSerLeuAspCysValLeuArgPro435440445ThrGluGlyTyrLeuAlaValAlaValValLysLysAlaAsnGluGly450455460LeuThrTrpAsnSerLeuLysGlyLysLysSerCysHisThrAlaVal465470475480AspArgThrAlaGlyTrpAsnIleProMetGlyLeuIleAlaAsnGln485490495ThrGlySerCysAlaPheAspGluPhePheSerGlnSerCysAlaPro500505510GlyAlaAspProLysSerSerLeuCysAlaLeuCysAlaGlyAspAsp515520525GlnGlyLeuAsnLysCysValProAsnSerLysGluLysTyrTyrGly530535540TyrThrGlyAlaPheArgCysLeuAlaGluAspValGlyAspValAla545550555560PheValLysAsnAspThrValTrpGluAsnThrAsnGlyGluSerSer565570575AlaAspTrpAlaLysAsnLeuAsnArgGluAspPheArgLeuLeuCys580585590LeuAspGlyThrThrLysProValThrGluAlaGlnSerCysTyrLeu595600605AlaValAlaProAsnHisAlaValValSerArgSerAspArgAlaAla610615620HisValGluGlnValLeuLeuHisGlnGlnAlaLeuPheGlyLysAsn625630635640GlyLysAsnCysProAspGlnPheCysLeuPheLysSerGluThrLys645650655AsnLeuLeuPheAsnAspAsnThrGluCysLeuAlaLysLeuGlyGly660665670ArgProThrTyrGluLysTyrLeuGlyThrGluTyrValThrAlaIle675680685AlaAsnLeuLysLysCysSerThrSerProLeuLeuGluAlaCysAla690695700PheLeuThrArg705<210>4<211>708<212>蛋白質(zhì)<213>山羊<400>4MetLysLeuPheValProAlaLeuLeuSerLeuGlyAlaLeuGlyLeu151015CysLeuAlaAlaProArgLysAsnValArgTrpCysAlaIleSerLeu202530ProGluTrpSerLysCysTyrGlnTrpGlnArgArgMetArgLysLeu354045GlyAlaProSerIleThrCysIleArgArgThrSerAlaLeuGluCys505560IleArgAlaIleAlaGlyLysAsnAlaAspAlaValThrLeuAspSer65707580GlyMetValPheGluAlaGlyLeuAspProTyrLysLeuArgProVal859095AlaAlaGluIleTyrGlyThrGluLysSerProGlnThrHisTyrTyr100105110AlaValAlaValValLysLysGlySerAsnPheGlnLeuAspGlnLeu115120125GlnGlyGlnLysSerCysHisMetGlyLeuGlyArgSerAlaGlyTrp130135140AsnIleProValGlyIleLeuArgProPheLeuSerTrpThrGluSer145150155160AlaGluProLeuGlnGlyAlaValAlaArgPhePheSerAlaSerCys165170175ValProCysValAspGlyLysAlaTyrProAsnLeuCysGlnLeuCys180185190LysGlyValGlyGluAsnLysCysAlaCysSerSerGlnGluProTyr195200205PheGlyTyrSerGlyAlaPheLysCysLeuGlnAspGlyAlaGlyAsp210215220ValAlaPheValLysGluThrThrValPheGluAsnLeuProGluLys225230235240AlaAspArgAspGlnTyrGluLeuLeuCysLeuAsnAsnThrArgAla245250255ProValAspAlaPheLysGluCysHisLeuAlaGlnValProSerHis260265270AlaValValAlaArgSerValAspGlyLysGluAsnLeuIleTrpGlu275280285LeuLeuArgLysAlaGlnGluLysPheGlyLysAsnLysSerGlnSer290295300PheGlnLeuPheGlySerProGluGlyArgArgAspLeuLeuPheLys305310315320AspSerAlaLeuGlyPheValArgIleProSerLysValAspSerAla325330335LeuTyrLeuGlySerArgTyrLeuThrAlaLeuLysAsnLeuArgGlu340345350ThrAlaGluGluLeuLysAlaArgCysThrArgValValTrpCysAla355360365ValGlyProGluGluGlnSerLysCysGlnGlnTrpSerGluGlnSer370375380GlyGlnAsnValThrCysAlaThrAlaSerThrThrAspAspCysIle385390395400AlaLeuValLeuLysGlyGluAlaAspAlaLeuSerLeuAspGlyGly405410415TyrIleTyrThrAlaGlyLysCysGlyLeuValProValMetAlaGlu420425430AsnArgLysSerSerLysTyrSerSerLeuAspCysValLeuArgPro435440445ThrGluGlyTyrLeuAlaValAlaValValLysLysAlaAsnGluGly450455460LeuThrTrpAsnSerLeuLysGlyLysLysSerCysHisThrAlaVal465470475480AspArgThrAlaGlyTrpAsnIleProMetGlyLeuIleAlaAsnGln485490495ThrGlySerCysAlaPheAspGluPhePheSerGlnSerCysAlaPro500505510GlyAlaAspProLysSerSerLeuCysAlaLeuCysAlaGlyAspAsp515520525GlnGlyLeuAspLysCysValProAsnSerLysGluLysTyrTyrGly530535540TyrThrGlyAlaPheArgCysLeuAlaGluAspValGlyAspValAla545550555560PheValLysAsnAspThrValTrpGluAsnThrAsnGlyGluSerSer565570575AlaAspTrpAlaLysAsnLeuAsn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