本發(fā)明涉及預(yù)防和治療人或動物中的碳水化合物和/或脂肪代謝障礙。
背景技術(shù)：
：2型糖尿病是最常見的糖尿病形式，是慢性的進(jìn)行性代謝疾病。其特征在于慢性的高血糖，即血液中異常高濃度的糖，和對碳水化合物的不耐受。該慢性高血糖狀態(tài)的主要原因是對胰島素的抗性和響應(yīng)給定代謝狀態(tài)的胰島素分泌不足，但是可能涉及其它因素(Ismail-BeigiFNEnglJMed2012；366：1319-27)。抵抗2型糖尿病的主要方法應(yīng)該是降低血糖水平，將糖化血紅蛋白(HbA1c)降低至小于或等于6.5％的水平，并提高對胰島素的敏感性。2型糖尿病的治療首先由改變生活方式或衛(wèi)生飲食措施(HDM：飲食、吸煙、身體和體育活動)組成。如果HDM不夠，則應(yīng)該使用抗糖尿病治療劑，通常是二甲雙胍。然而，二甲雙胍具有許多醫(yī)學(xué)禁忌癥，如慢性腎功能不全、酸中毒、缺氧、脫水等。因此，對于二甲雙胍存在顯著的矛盾論點，因為其處方在具有腎功能不全的2型糖尿病患者的情況下是不可能的，但是腎功能不全是2型糖尿病的常見后果之一。已經(jīng)開發(fā)了其它治療劑，如二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物、噻唑烷二酮類(TZD)、磺脲類、糖苷酶抑制劑(阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖)或鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2(SGLT2)抑制劑。然而，正確的治療組合是復(fù)雜的，因為其需要考慮大量的因素，如影響患者的生活質(zhì)量并因此影響其對醫(yī)療的遵守的禁忌癥和副作用。此外，某些治療組合增加了全因死亡率，如二甲雙胍與磺酰脲的組合(PrescrireInt2015；24：130-5)。由于HDM很少被患者遵守，因此必須非?？焖俚匦纬删哂信c這些分子相關(guān)的所有副作用和禁忌癥的治療性治療，并且目前沒有適合于HDM與形成治療性治療之間的2型糖尿病患者的護(hù)理管理的解決方案。此外，2型糖尿病患者具有心血管發(fā)病-死亡率的高風(fēng)險。因此，還必須在護(hù)理管理中包括常規(guī)心血管風(fēng)險因素，特別是例如控制循環(huán)脂肪、重量和動脈壓。這種必要性目前要求同時服用幾個不同治療類別的藥物。然而，藥物的組合有時可能引起嚴(yán)重的副反應(yīng)，例如同時施用貝特類和他汀類藥物，這增加肌病的風(fēng)險(DenkeMAJManagCarePharm2003；9：17-9)。因此，確實需要可在心臟代謝病理的減弱形成期間和這些病理(特別是2型糖尿病)的爆發(fā)期間使用的產(chǎn)品，心臟代謝病理的特征在于增加某些危險因素(碳水化合物障礙、脂肪障礙、超重、炎癥、氧化應(yīng)激、動脈高壓)。此外，迫切需要其″多靶點″作用機制在依從性、耐受性和功效方面具有優(yōu)勢的預(yù)防性解決方案和藥物。此類產(chǎn)品將使得可以降低心臟代謝疾病的總體風(fēng)險并且預(yù)防和治療各功能障礙和/或其獨立發(fā)生的后果。發(fā)明簡述本發(fā)明的目標(biāo)是通過提出能夠同時作用于幾種碳水化合物和脂肪功能障礙的組合物來滿足這些各種需要，所述組合物代表有利于預(yù)防和治療心臟代謝疾病及其并發(fā)癥的預(yù)防手段和治療手段。為了達(dá)到其目標(biāo)，本發(fā)明涉及至少包含至少從下述得到的分子的混合物的組合物：-金黃洋甘菊(Chrysanthellumindicum)，和-洋薊(Cynarascolymus)，和-歐洲越橘(Vacciniummyrtillus)，所述分子的混合物還包含胡椒堿。其為協(xié)同混合物，因為存在于所述混合物中的分子起協(xié)同作用。已經(jīng)描述了金黃洋甘菊提取物、洋薊提取物、歐洲越橘提取物和胡椒堿，并且它們中的一些已經(jīng)用于營養(yǎng)產(chǎn)品中，但是出人意料的是，至少一種金黃洋甘菊提取物與至少一種洋薊提取物、歐洲越橘提取物和胡椒堿的組合在人或動物中的碳水化合物代謝和脂肪代謝兩個方面產(chǎn)生令人驚訝的結(jié)果。為了達(dá)到其目的，本發(fā)明還涉及至少由胡椒堿和金黃洋甘菊、洋薊和歐洲越橘含有的特定具體分子(這些分子是天然的和/或合成的)組成的組合物，特別是包含下述的組合物：至少四種分子，至少一種胡椒堿分子，至少一種選自芹菜素7-O-葡糖苷酸、chrysanthellinA、chrysanthellinB、咖啡酸、木犀草素、金雞菊素、圣草酚、異奧卡寧、芹菜素、木犀草素7-O-葡糖苷、金雞菊甙、馬里甙、圣草酚7-O-葡糖苷、flavomarein、芹菜素8-C-α-L-阿拉伯糖苷-6-C-β-D-葡糖苷(夏佛塔苷)、芹菜素6，8-C-二-β-D-吡喃葡萄糖苷(維采寧-2)或它們的類似物的分子，和至少一種選自二咖啡酰奎尼酸、硫代單咖啡?？鼘幩?、木犀草素、木犀草素7-O-葡糖苷、木犀草素7-O-葡糖苷酸、芹菜素7-O-葡糖苷、洋薊內(nèi)酯或它們的類似物的分子，和至少一種選自單咖啡酰奎寧酸、翠雀素3-半乳糖苷、翠雀素3-葡糖苷、花青素3-半乳糖苷、翠雀素3-阿拉伯糖苷、花青素3-葡糖苷、矮牽牛配基3-半乳糖苷、花青素3-阿拉伯糖苷、矮牽牛配基3-葡糖苷、甲基花青素3-半乳糖苷、矮牽牛配基3-阿拉伯糖苷、甲基花青素3-葡糖苷、錦葵色素3-半乳糖苷、錦葵色素3-葡糖苷、錦葵色素3-阿拉伯糖苷或它們的類似物的分子。在本申請中，將使用單數(shù)或復(fù)數(shù)而不優(yōu)選表示根據(jù)本發(fā)明的組合物。有利地，根據(jù)本發(fā)明的組合物預(yù)防慢性高血糖的形成并降低血糖、減少糖化血紅蛋白、允許改進(jìn)對攝入的碳水化合物的耐受性、改進(jìn)對胰島素的敏感性，但還能夠作用于其它心血管危險因素如血脂異常、超重和肥胖以及動脈張力。此外，它們對于用現(xiàn)有治療觀察到的那些和正在進(jìn)行開發(fā)的那些具有很少或沒有副作用。因此，本發(fā)明還涉及所述組合物作為營養(yǎng)產(chǎn)品或保健產(chǎn)品，特別是作為藥物，特別是用于預(yù)防和/或抵抗人或動物中的碳水化合物和脂肪代謝障礙的用途。附圖說明將參考附圖詳細(xì)描述本發(fā)明，其示出：-圖1：對應(yīng)于表9中的結(jié)果(點II.1)的四種組合物對胰島素敏感性的口服試驗的結(jié)果；-圖2：表明由根據(jù)本發(fā)明的組合物提供的協(xié)同效應(yīng)的結(jié)果，這些結(jié)果對應(yīng)于空腹血糖的表13(點II.1)的結(jié)果；-圖3：表明由根據(jù)本發(fā)明的組合物提供的協(xié)同效應(yīng)的結(jié)果，這些結(jié)果對應(yīng)于碳水化合物耐受性的表13(點II.1)的結(jié)果；-圖4：表明由根據(jù)本發(fā)明的組合物提供的協(xié)同效應(yīng)的結(jié)果，這些結(jié)果對應(yīng)于空腹血糖的表14(點II.1)的結(jié)果；-圖5：表明由根據(jù)本發(fā)明的組合物提供的協(xié)同效應(yīng)的結(jié)果，這些結(jié)果對應(yīng)于碳水化合物耐受性的表14(點II.1)的結(jié)果；-圖6：表明由根據(jù)本發(fā)明的組合物提供的協(xié)同效應(yīng)的結(jié)果，這些結(jié)果對應(yīng)于胰島素敏感性的表14(點II.1)的結(jié)果；-圖7：關(guān)于根據(jù)本發(fā)明的組合物和二甲雙胍對胰島素敏感性的效果的結(jié)果，這些結(jié)果對應(yīng)于表15(點II.2)的結(jié)果；-圖8：關(guān)于根據(jù)本發(fā)明的組合物對體重變化的效果的結(jié)果，這些結(jié)果對應(yīng)于表15(點II.2)的結(jié)果；-圖9：關(guān)于根據(jù)本發(fā)明的組合物對空腹血糖變化的效果的結(jié)果，這些結(jié)果對應(yīng)于表15(點II.2)的結(jié)果；-圖10：示出使用根據(jù)本發(fā)明的組合物的小鼠肝臟中AMPK量增加的免疫印跡的結(jié)果(點II.2)；-圖11：示出使用根據(jù)本發(fā)明的組合物不存在急性低血糖效應(yīng)的試驗的結(jié)果(點II.3)；-圖12：示出根據(jù)本發(fā)明的組合物在體重增加方面的效果的試驗的結(jié)果(點II.4)。發(fā)明詳述本發(fā)明的主題為至少包含至少從下述得到的分子的混合物的組合物：-金黃洋甘菊，和-洋薊，和-歐洲越橘，所述分子的混合物還包含胡椒堿。因此，本發(fā)明涉及一種組合物，其至少包含胡椒堿、至少一種來源于金黃洋甘菊的分子、至少一種來源于洋薊的分子和至少一種來源于歐洲越橘的分子。除金黃洋甘菊、洋薊、歐洲越橘和胡椒堿之外，根據(jù)本發(fā)明的組合物還可以含有其它化合物，特別是齊墩果(Oleaeuropea)的提取物。在這種情況下，根據(jù)本發(fā)明的組合物包含至少一種來源于金黃洋甘菊的分子、至少一種來源于洋薊的分子、至少一種來源于歐洲越橘的分子和至少一種來源于齊墩果的分子和胡椒堿。根據(jù)第一實施方式，根據(jù)本發(fā)明的組合物至少包含：-金黃洋甘菊的提取物，和-洋薊的提取物，和-歐洲越橘的提取物，和-合成胡椒堿和/或含有胡椒堿的胡椒屬提取物。對于本發(fā)明的目的，術(shù)語″植物″X″提取物或植物″X″原材料″表示至少一種通過任何適合的工藝從植物″X″獲得的分子，優(yōu)選一組分子。可特別提及水性提取物(使用水性溶劑獲得)、醇提取物(使用醇溶劑獲得)或使用有機溶劑，或使用天然脂肪物質(zhì)或天然脂肪物質(zhì)的混合物，特別是植物油或植物油的混合物。術(shù)語″水性溶劑″表示全部或部分由水組成的任何溶劑。因此可提及水本身、任何比例的水-醇溶劑或由任何比例的水和諸如甘油或丙二醇的化合物組成的溶劑。醇溶劑之中，可特別提及乙醇。對于本發(fā)明的目的，術(shù)語″植物或植物原材料″表示完整植物或植物部分，包括細(xì)胞培養(yǎng)物，其還沒有經(jīng)歷特定處理并且意圖包括在植物制劑的制造中。植物提取物可通過任何適合的工藝，例如，通過包含下述步驟的工藝獲得：-固體/液體提取-分離/壓制-過濾-蒸發(fā)-干燥-任選加入添加劑-勻化-調(diào)理。金黃洋甘菊提取物優(yōu)選是完整植物或地上部分的提取物。其可以特別是水-醇或水或亞臨界CO2或亞臨界H2O提取物，或與通過標(biāo)準(zhǔn)加熱或在微波頻率下或在超聲波下進(jìn)行的熱處理組合。植物/提取物之比優(yōu)選在1/1至100/1之間，特別是在1/1至25/1之間。當(dāng)意圖用于人時，根據(jù)本發(fā)明的組合物優(yōu)選包含允許每公斤施用所述組合物的人的體重和每天施用至少0.00001g、特別是0.00001g至0.60g的金黃洋甘菊提取物的量的金黃洋甘菊提取物。金黃洋甘菊提取物優(yōu)選包含至少一種選自芹菜素7-O-葡糖苷酸、chrysanthellinA、chrysanthellinB、咖啡酸、木犀草素、金雞菊素、圣草酚、異奧卡寧、芹菜素、木犀草素7-O-葡糖苷、金雞菊甙、馬里甙、圣草酚7-O-葡糖苷、flavomarein、芹菜素8-C-α-L-阿拉伯糖苷-6-C-β-D-葡糖苷(夏佛塔苷)、芹菜素6，8-C-二-β-D-吡喃葡萄糖苷(維采寧-2)或它們的類似物的分子。所述提取物優(yōu)選至少包含芹菜素7-O-葡糖苷酸。對于本發(fā)明的目的，術(shù)語″類似物″表示具有與另一化合物類似的化學(xué)結(jié)構(gòu)但通過某個組分與其不同的所有化合物。其可以通過一種或多種原子、被其它原子取代的官能團(tuán)和亞結(jié)構(gòu)、官能團(tuán)或亞結(jié)構(gòu)而不同。可提及的實例包括芹菜素7-O-葡糖苷酸如芹菜素7-芹菜糖苷(apioglucoside)、芹菜素8-C-葡糖苷(牡荊黃素)、芹菜素6-C-葡糖苷(異牡荊黃素)、芹菜素7-O-新橘皮糖苷、芹菜素7-葡糖苷、芹菜素7-芹菜糖苷。洋薊提取物優(yōu)選是葉或根的提取物。其可以特別是水-醇或水或亞臨界CO2或亞臨界H2O提取物，或與通過標(biāo)準(zhǔn)加熱或在微波頻率下或在超聲波下進(jìn)行的熱處理組合。植物/提取物之比優(yōu)選在1/1至100/1之間，特別是在1/1至30/1之間。當(dāng)意圖用于人時，根據(jù)本發(fā)明的組合物優(yōu)選包含允許每公斤施用所述組合物的人的體重和每天施用至少0.00001g、特別是0.00001g至0.60g的洋薊提取物的量的洋薊提取物。洋薊提取物優(yōu)選包含至少一種選自二咖啡?？崴?、硫代單咖啡酰奎寧酸、木犀草素、木犀草素7-O-葡糖苷、木犀草素7-O-葡糖苷酸、芹菜素7-O-葡糖苷、洋薊內(nèi)酯或它們的類似物的分子。所述提取物優(yōu)選包含至少一種二咖啡?？崴帷W洲越橘提取物優(yōu)選是果實或葉的提取物。其可以特別是水-醇或水或亞臨界CO2或亞臨界H2O提取物，或與通過標(biāo)準(zhǔn)加熱或在微波頻率下或在超聲波下進(jìn)行的熱處理組合。植物/提取物之比優(yōu)選在1/1至200/1之間，特別是在1/1至60/1之間。當(dāng)意圖用于人時，根據(jù)本發(fā)明的組合物優(yōu)選包含允許每公斤施用所述組合物的人的體重和每天施用至少0.00001g、特別是0.00001g至0.60g的歐洲越橘提取物的量的歐洲越橘提取物。歐洲越橘提取物優(yōu)選包含至少一種選自單咖啡酰奎寧酸、翠雀素3-半乳糖苷、翠雀素3-葡糖苷、花青素3-半乳糖苷、翠雀素3-阿拉伯糖苷、花青素3-葡糖苷、矮牽牛配基3-半乳糖苷、花青素3-阿拉伯糖苷、矮牽牛配基3-葡糖苷、甲基花青素3-半乳糖苷、矮牽牛配基3-阿拉伯糖苷、甲基花青素3-葡糖苷、錦葵色素3-半乳糖苷、錦葵色素3-葡糖苷、錦葵色素3-阿拉伯糖苷或它們的類似物的分子。所述提取物優(yōu)選包含至少一種單咖啡?？鼘幩帷４嬖谟诟鶕?jù)本發(fā)明的組合物中的胡椒堿可包含在胡椒屬提取物中，或可以是合成胡椒堿。胡椒堿的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)式如下：當(dāng)意圖用于人時，根據(jù)本發(fā)明的組合物優(yōu)選包含允許每公斤施用所述組合物的人的體重和每天施用至少0.001mg、特別是0.001mg至166mg的胡椒堿的量的胡椒堿。如果胡椒屬提取物中含有胡椒堿，則根據(jù)本發(fā)明的組合物的混合物包含所述提取物。胡椒屬提取物優(yōu)選是黑胡椒、樹胡椒和/或蓽拔的提取物。胡椒屬提取物優(yōu)選是果實或葉的提取物。其可以特別是水-醇或水或亞臨界CO2或亞臨界H2O提取物，或與通過標(biāo)準(zhǔn)加熱或在微波頻率下或在超聲波下進(jìn)行的熱處理組合。植物/提取物之比優(yōu)選在1/1至10000/1之間，特別是在1/1至200/1之間。相對于提取物的總重量，所述提取物優(yōu)選包含至少1重量％的胡椒堿。因此，根據(jù)本發(fā)明的組合物的混合物優(yōu)選包含：-至少胡椒堿，和-至少一種選自芹菜素7-O-葡糖苷酸、chrysanthellinA、chrysanthellinB、咖啡酸、木犀草素、金雞菊素、圣草酚、異奧卡寧、芹菜素、木犀草素7-O-葡糖苷、金雞菊甙、馬里甙、圣草酚7-O-葡糖苷、flavomarein、芹菜素8-C-α-L-阿拉伯糖苷-6-C-β-D-葡糖苷(夏佛塔苷)、芹菜素6，8-C-二-β-D-吡喃葡萄糖苷(維采寧-2)或它們的類似物的分子，優(yōu)選芹菜素7-O-葡糖苷酸，和-至少一種選自二咖啡?？崴?、硫代單咖啡酰奎寧酸、木犀草素、木犀草素7-O-葡糖苷、木犀草素7-O-葡糖苷酸、芹菜素7-O-葡糖苷、洋薊內(nèi)酯或它們的類似物的分子，優(yōu)選二咖啡?？崴幔?至少一種選自單咖啡?？鼘幩?、翠雀素3-半乳糖苷、翠雀素3-葡糖苷、花青素3-半乳糖苷、翠雀素3-阿拉伯糖苷、花青素3-葡糖苷、矮牽牛配基3-半乳糖苷、花青素3-阿拉伯糖苷、矮牽牛配基3-葡糖苷、甲基花青素3-半乳糖苷、矮牽牛配基3-阿拉伯糖苷、甲基花青素3-葡糖苷、錦葵色素3-半乳糖苷、錦葵色素3-葡糖苷、錦葵色素3-阿拉伯糖苷或它們的類似物的分子，優(yōu)選至少一種單咖啡?？鼘幩帷３瘘S洋甘菊、洋薊和歐洲越橘的提取物和胡椒堿之外，根據(jù)本發(fā)明的混合物還可以含有其它化合物，特別是齊墩果提取物。齊墩果提取物優(yōu)選是葉或果實的提取物。其可以特別是水-醇或水或亞臨界CO2或亞臨界H2O提取物，或與通過標(biāo)準(zhǔn)加熱或在微波頻率下或在超聲波下進(jìn)行的熱處理組合。植物/提取物之比優(yōu)選在1/1至200/1之間，特別是在1/1至60/1之間。當(dāng)意圖用于人時，根據(jù)本發(fā)明的組合物優(yōu)選包含允許每公斤施用所述組合物的人的體重和每天施用至少0.00001g、特別是0.00001g至0.60g的齊墩果提取物的量的齊墩果提取物。齊墩果提取物優(yōu)選包含至少一種選自橄欖苦苷和羥基酪醇或它們的類似物的分子。對于本發(fā)明的目的，術(shù)語″混合物″表示可或不可化學(xué)上互相作用的固體、液體或氣體形式的物質(zhì)(提取物和/或分子)的組合。根據(jù)本發(fā)明的提取物的混合物通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何工藝獲得。其可通過所述組分的簡單混合獲得。所述混合物中的金黃洋甘菊提取物/洋薊提取物/歐洲越橘提取物/胡椒堿的比例優(yōu)選在0.01/0.01/0.01/0.0001至10/10/10/10。根據(jù)一種變型，除由幾種植物提取物組成的所述混合物之外或代替由幾種植物提取物組成的所述混合物，根據(jù)本發(fā)明的組合物的分子混合物可以至少包含：-由選自金黃洋甘菊、洋薊和歐洲越橘的至少兩種植物和胡椒屬的混合物獲得的單個提取物，和任選-金黃洋甘菊提取物，如果所述單個提取物的植物混合物不包含金黃洋甘菊，-洋薊提取物，如果所述單個提取物的植物混合物不包含洋薊，-歐洲越橘提取物，如果所述單個提取物的植物混合物不包含歐洲越橘，-胡椒堿或胡椒屬提取物，如果所述單個提取物的植物混合物不包含胡椒屬。優(yōu)選地，當(dāng)所述組合物包含單個提取物時，其包含：-由至少金黃洋甘菊、洋薊和歐洲越橘和胡椒屬獲得的單個提取物，和/或-胡椒堿和由至少金黃洋甘菊、洋薊和歐洲越橘獲得的單個提取物。對于本發(fā)明的目的，術(shù)語″由幾種植物″X″獲得的單個提取物或植物″X″原材料″表示通過任何適合的工藝從至少兩種植物″X″的混合物獲得的一組分子?？商貏e提及水性提取物(使用水性溶劑獲得)、醇提取物(使用醇溶劑獲得)或使用有機溶劑，或使用天然脂肪物質(zhì)或天然脂肪物質(zhì)的混合物，特別是植物油或植物油的混合物。術(shù)語″水性溶劑″表示全部或部分由水組成的任何溶劑。因此可提及水本身、任何比例的水-醇溶劑或由任何比例的水和諸如甘油或丙二醇的化合物組成的溶劑。醇溶劑之中，可特別提及乙醇。對于本發(fā)明的目的，術(shù)語″植物或植物原材料″表示完整植物或植物部分，包括細(xì)胞培養(yǎng)物，其還沒有經(jīng)歷特定處理并且意圖包括在植物制劑的制造中。植物″X″的混合物的單個提取物可通過任何適合的工藝，例如，通過包含下述步驟的工藝獲得：-固體/液體提取-分離/壓制-過濾-蒸發(fā)-干燥-任選加入添加劑-勻化-調(diào)理。優(yōu)選使用金黃洋甘菊完整植物或地上部分作為獲得單個提取物的植物原材料。相對于用于制備單個提取物的植物混合物的總重量，單個提取物優(yōu)選由至少0.1重量％的金黃洋甘菊完整植物或地上部分來制備。優(yōu)選使用洋薊的葉或根作為用于獲得單個提取物的植物原材料。相對于用于制備單個提取物的植物混合物的總重量，單個提取物優(yōu)選由至少0.1重量％的洋薊的葉或根來制備。優(yōu)選使用歐洲越橘的果實或葉作為用于獲得單個提取物的植物原材料。相對于用于制備單個提取物的植物混合物的總重量，單個提取物優(yōu)選由至少0.1重量％的歐洲越橘的果實或葉來制備。如果單個提取物是從包含胡椒屬的植物混合物獲得，則黑胡椒、樹胡椒和/或蓽拔的果實或葉優(yōu)選用作用于獲得所述單個提取物的植物原材料。相對于用于制備單個提取物的植物混合物的總重量，單個提取物優(yōu)選由至少0.0001重量％的黑胡椒和/或樹胡椒和/或蓽拔的果實或葉來制備。除其它分子之外，所述單個提取物因此可以至少包含橄欖苦苷、羥基酪醇和/或至少胡椒堿。所述單個提取物優(yōu)選包含：-至少一種選自芹菜素7-O-葡糖苷酸、chrysanthellinA、chrysanthellinB、咖啡酸、木犀草素、金雞菊素、圣草酚、異奧卡寧、芹菜素、木犀草素7-O-葡糖苷、金雞菊甙、馬里甙、圣草酚7-O-葡糖苷、flavomarein、芹菜素8-C-α-L-阿拉伯糖苷-6-C-β-D-葡糖苷(夏佛塔苷)、芹菜素6，8-C-二-β-D-吡喃葡萄糖苷(維采寧-2)或它們的類似物的分子，優(yōu)選芹菜素7-O-葡糖苷酸，和-至少一種選自二咖啡?？崴?、硫代單咖啡?？鼘幩?、木犀草素、木犀草素7-O-葡糖苷、木犀草素7-O-葡糖苷酸、芹菜素7-O-葡糖苷、洋薊內(nèi)酯或它們的類似物的分子，優(yōu)選二咖啡?？崴?，和-至少一種選自單咖啡?？鼘幩帷⒋淙杆?-半乳糖苷、翠雀素3-葡糖苷、花青素3-半乳糖苷、翠雀素3-阿拉伯糖苷、花青素3-葡糖苷、矮牽牛配基3-半乳糖苷、花青素3-阿拉伯糖苷、矮牽牛配基3-葡糖苷、甲基花青素3-半乳糖苷、矮牽牛配基3-阿拉伯糖苷、甲基花青素3-葡糖苷、錦葵色素3-半乳糖苷、錦葵色素3-葡糖苷、錦葵色素3-阿拉伯糖苷或它們的類似物的分子，優(yōu)選至少一種單咖啡?？鼘幩?，和-胡椒堿。除金黃洋甘菊、洋薊和歐洲越橘之外，根據(jù)本發(fā)明的組合物的單個提取物還可優(yōu)選從齊墩果獲得。優(yōu)選使用齊墩果的葉或果實作為用于獲得單個提取物的植物原材料。相對于用于制備單個提取物的植物混合物的總重量，單個提取物優(yōu)選由至少0.1重量％的齊墩果的葉或果實來制備。特別適合的實施方式為包含從金黃洋甘菊、洋薊、歐洲越橘、胡椒屬和齊墩果獲得的單個提取物的組合物。當(dāng)意圖用于人時，包含單個提取物的根據(jù)本發(fā)明的組合物優(yōu)選包含相當(dāng)于每公斤施用所述組合物的人的體重和每天施用至少0.00001g、特別是0.00001g至0.60g的單個提取物的量的單個提取物。因此，包含植物提取物和/或一種或多種單個提取物的根據(jù)本發(fā)明的組合物包含：-至少一種選自芹菜素7-O-葡糖苷酸、chrysanthellinA、chrysanthellinB、咖啡酸、木犀草素、金雞菊素、圣草酚、異奧卡寧、芹菜素、木犀草素7-O-葡糖苷、金雞菊甙、馬里甙、圣草酚7-O-葡糖苷、flavomarein、芹菜素8-C-α-L-阿拉伯糖苷-6-C-β-D-葡糖苷(夏佛塔苷)、芹菜素6，8-C-二-β-D-吡喃葡萄糖苷(維采寧-2)或它們的類似物的分子，優(yōu)選芹菜素7-O-葡糖苷酸，和-選自二咖啡?？崴?、硫代單咖啡?？鼘幩?、木犀草素、木犀草素7-O-葡糖苷、木犀草素7-O-葡糖苷酸、芹菜素7-O-葡糖苷、洋薊內(nèi)酯或它們的類似物，優(yōu)選二咖啡?？崴幔?至少一種選自單咖啡?？鼘幩?、翠雀素3-半乳糖苷、翠雀素3-葡糖苷、花青素3-半乳糖苷、翠雀素3-阿拉伯糖苷、花青素3-葡糖苷、矮牽牛配基3-半乳糖苷、花青素3-阿拉伯糖苷、矮牽牛配基3-葡糖苷、甲基花青素3-半乳糖苷、矮牽牛配基3-阿拉伯糖苷、甲基花青素3-葡糖苷、錦葵色素3-半乳糖苷、錦葵色素3-葡糖苷、錦葵色素3-阿拉伯糖苷或它們的類似物的分子，優(yōu)選至少一種單咖啡酰奎寧酸，和-至少胡椒堿，-和任選，優(yōu)選至少一種選自橄欖苦苷、羥基酪醇或它們的類似物的分子。根據(jù)另一個方面，本發(fā)明還涉及包含至少四種分子的混合物的組合物，這些分子可以是合成分子和/或天然分子，特別是來源于植物原材料：-至少一種選自芹菜素7-O-葡糖苷酸、chrysanthellinA、chrysanthellinB、咖啡酸、木犀草素、金雞菊素、圣草酚、異奧卡寧、芹菜素、木犀草素7-O-葡糖苷、金雞菊甙、馬里甙、圣草酚7-O-葡糖苷、flavomarein、芹菜素8-C-α-L-阿拉伯糖苷-6-C-β-D-葡糖苷(夏佛塔苷)、芹菜素6，8-C-二-β-D-吡喃葡萄糖苷(維采寧-2)或它們的類似物的分子，和-至少一種選自二咖啡?？崴?、硫代單咖啡?？鼘幩?、木犀草素、木犀草素7-O-葡糖苷、木犀草素7-O-葡糖苷酸、芹菜素7-O-葡糖苷、洋薊內(nèi)酯或它們的類似物的分子，和-至少一種選自單咖啡?？鼘幩帷⒋淙杆?-半乳糖苷、翠雀素3-葡糖苷、花青素3-半乳糖苷、翠雀素3-阿拉伯糖苷、花青素3-葡糖苷、矮牽牛配基3-半乳糖苷、花青素3-阿拉伯糖苷、矮牽牛配基3-葡糖苷、甲基花青素3-半乳糖苷、矮牽牛配基3-阿拉伯糖苷、甲基花青素3-葡糖苷、錦葵色素3-半乳糖苷、錦葵色素3-葡糖苷、錦葵色素3-阿拉伯糖苷或它們的類似物的分子，和-至少胡椒堿。至少一種前面的三種分子為合成分子。實際上，與可以是合成或天然的胡椒堿無關(guān)，至少一種其它分子為合成分子。除這些至少四種分子之外，所述混合物還可以包含至少一種選自橄欖苦苷、羥基酪醇或它們的類似物的分子，這些分子可以是合成或天然分子。根據(jù)特別適合的變型，所述混合物包含至少一種二咖啡?？崴帷⑶鄄怂?-O-葡糖苷酸、單咖啡?？鼘幩?、胡椒堿和橄欖苦苷。根據(jù)本發(fā)明的組合物的分子的混合物可僅由二咖啡?？崴?、芹菜素7-O-葡糖苷酸、單咖啡?？鼘幩帷⒑穳A和橄欖苦苷組成。根據(jù)其它變型，根據(jù)本發(fā)明的組合物可以包含存在于本申請中的目標(biāo)提取物和分子的混合物(例如金黃洋甘菊的提取物和至少一種選自二咖啡?？崴?、硫代單咖啡?？鼘幩?、木犀草素、木犀草素7-O-葡糖苷、木犀草素7-O-葡糖苷酸、芹菜素7-O-葡糖苷、洋薊內(nèi)酯或它們的類似物的分子，和至少一種選自單咖啡酰奎寧酸、翠雀素3-半乳糖苷、翠雀素3-葡糖苷、花青素3-半乳糖苷、翠雀素3-阿拉伯糖苷、花青素3-葡糖苷、矮牽牛配基3-半乳糖苷、花青素3-阿拉伯糖苷、矮牽牛配基3-葡糖苷、甲基花青素3-半乳糖苷、矮牽牛配基3-阿拉伯糖苷、甲基花青素3-葡糖苷、錦葵色素3-半乳糖苷、錦葵色素3-葡糖苷、錦葵色素3-阿拉伯糖苷或它們的類似物的分子，和至少胡椒堿等)。根據(jù)本發(fā)明的組合物在其不同的變型中可僅由描述的元素(植物提取物和/或單個提取物和/或至少四種分子的混合物)組成，或除所述植物提取物和/或單個提取物或至少四種分子的混合物之外，還可以包含至少一種額外元素(產(chǎn)品、分子、提取物、有效成分、賦形劑等)，所述額外元素可選自：-下述維生素：B1、B2、B3、B5、B6、B8、B9、B12、C、A、D、E、K1和K2；-下述化合物：奧貝膽酸、科羅索酸、ω6和/或ω3族的多不飽和脂肪酸、乳清酸、潘蓋米酸、對氨基苯甲酸、扁桃苷、β-葡聚糖、肉堿、二甲基甘氨酸、伊格列明、異黃酮、L-精氨酸、催產(chǎn)素、果膠、吡哆胺、白藜蘆醇、葡萄素、L-瓜氨酸；-下述痕量元素和礦物質(zhì)：砷、硼、鈣、銅、鐵、氟、碘、鋰、錳、鎂、鉬、鎳、磷、硒、釩、鋅；-下述非必要屬性的微量成分：共軛亞麻酸、硫辛酸、類胡蘿卜素、肉堿、膽堿、輔酶Q10、植物固醇、丹寧酸和木酚素族的多酚、?；撬幔?果寡糖、低聚半乳糖；-乳酸-發(fā)酵細(xì)菌；-酵母，例如紅米酵母(紫紅曲霉)；-真菌，例如灰樹花；-來源于與食品和制藥部門相容的昆蟲的產(chǎn)品；-大麻和哈希什；-涂布劑：例如羥丙甲纖維素、微晶纖維素、硬脂酸、滑石、蔗糖、蟲膠、聚烯吡酮、蜂蠟；-香料：例如藍(lán)莓的天然香料或草莓的天然香料；-酸化劑如蘋果酸；-抗團(tuán)聚劑：例如二氧化硅或硬脂酸鎂；-增稠劑如黃原膠、膠態(tài)氧化硅、脂肪酸單甘油酯和甘油二酯；-穩(wěn)定劑如磷酸鈣；-乳化劑如大豆磷脂；-填充劑如玉米淀粉；-賦形劑：例如微晶纖維素、硬脂酸鎂或磷酸二鈣。根據(jù)本發(fā)明的組合物還可以包含至少一種下述植物原材料的一種或多種提取物和/或至少一種下述植物材料中含有的一種或多種分子和/或也可從至少一種下述植物原材料獲得的單個提取物：秋葵、銀樅、香脂冷杉、西伯利亞冷杉、阿拉伯金合歡、阿拉伯膠樹、千葉蓍、牛膝、金鈕扣、黑升麻、獼猴桃、美味獼猴桃、猴面包樹、鐵線蕨、歐洲七葉樹、天堂椒、布枯葉油、Agathosmacrenulata、Agathosmaserratifolia、歐洲龍牙草、匍筋骨草、合歡花、羽衣草、蔥芥、象大蒜、洋蔥、大蒜、北蔥、熊蔥、榿木、芒蘆薈、蘆薈、阿洛伊西亞檸檬桉、大高良姜、草豆蔻、高良姜、益智、藥蜀葵、阿米芹、蒟蒻、菠蘿、穿心蓮、知母、蒔蘿、白芷根、白芷、獨活、當(dāng)歸、蝶須、蠟葉峨?yún)?、療傷絨毛花、水華束絲藻拉爾夫斯(Aphanizomenonflos-aquaeRalfs)、芹菜、花生、龍芽楤木、牛蒡、小牛蒡、摩洛哥堅果、Armoricarustanica、狹葉青蒿、北艾、褐藻、紅灌木、蘆筍、黃芪、蒼術(shù)、白術(shù)、南洋杉、燕麥、死藤水、側(cè)孢毛旱地菊、假馬齒莧、黑夏至草、印度簕竹、雛菊、血紅小檗、甜菜、加拿大黃樺、垂枝樺、歐洲樺、紅木、琉璃苣、齒葉乳香樹、油菜籽、黑芥、甘藍(lán)、蕓苔、北柴胡、金盞花、帚石楠、野茶樹、薺菜、辣椒、沙生苔草、番木瓜、無莖刺苞木、Carphephorusodoratissmus、歐洲鵝耳、紅花、藏茴香、阿勃勒、歐洲栗、Centaureacentaurium、矢車菊、百金花、積雪草、歐洲酸櫻桃、長角豆、Chaenomelumnobile、小球藻、皺波角叉菜、金黃洋甘菊、菊苣、金雞納樹、雞納樹、樟樹、肉桂、錫蘭肉桂、肉蓯蓉、百瑞木、酸橙、檸檬、柚子、香櫞、Citrusmyrtifolia、椪柑、橙子、葡萄柚、風(fēng)輪菜、藏掖花、巖薺、椰子、黨參、中果咖啡、Coixlacryma-jobivar.mayyuenStapf、蘇丹可樂果、Colaballayicornu、光亮可樂果、小花風(fēng)車子、印度沒藥、小蓬草、芫荽、山茱萸、歐榛、檸檬桉、山楂、單子山楂、海茴香、番紅花、甜瓜、西葫蘆、孜然芹、地中海柏木、菟絲子、瓜爾豆、川牛膝、小雀瓜、榅桲、玫瑰草、亞香茅、楓茅、朝鮮薊、香附、野胡蘿卜、菊花、變?nèi)~山螞蝗、龍眼、Dioscoreaoppostifolia、長柔毛薯蕷、柿、Dunaliellasaliena、松果菊、蒼白松果菊、紫錐菊、Elaegnusrhamnoides、小豆蔻、刺五加、匍匐披堿草、柳蘭、小花柳葉菜、問荊、蘇格蘭歐石南、輪生葉歐石南、枇杷、北美圣草、芹葉牻牛兒苗、Eryngiumcampestre、花菱草、EucalyptusdivesSchauer、藍(lán)桉、澳洲尤加利、EucalyptussmithiiF.Muell、杜仲、紅果仔、番木瓜(Eugeniajambolana)、EuphrasiastrictaD.Wolff、蔬食埃塔棕、蕎麥、虎杖、阿魏、無花果、旋果蚊草子、茴香、連翹、FragariadodoneiArd.、FrangulapurshianaCooper、歐洲白蠟樹、Fraxinusortus、齒緣墨角藻、墨角藻、球果紫堇、GaleopsissegetumNeck.、Galiumodotarum、蓬子菜、梔子、天麻、角質(zhì)石花菜、龍膽、漢葒魚腥草、Geumurbanum、銀杏、大豆、光果甘草、甘草、細(xì)江蘺、膠草、GrindeliarobustaNutt.、卷苞膠草、Gymnemasylvestris、雨生紅球藻、北美金縷梅、南非鉤麻、HarpagophytumzeyheriDecne.、HedeomapluegioidesPers.、向日葵、菊芋、沙生蠟菊、法國臘菊、治疝草、玫瑰茄、綠毛山柳菊、伸長海條藻、大麥、魚腥草、蛇足石杉、神香草、馬黛茶(IlexparaguariensisA.St.-Hill)、八角、鳳仙花、旋覆花、土木香、素馨花、素方花、刺柏、鴨嘴花、Kavalamaurens、Kramerialappacea、大花紫薇、掌狀海帶、北方海帶、短柄野芝麻、歐洲落葉松、山地落葉松、月桂、狹葉薰衣草、寬葉薰衣草、杜香、灰白益母草、瑪卡、水芹、頭狀胡枝子、歐當(dāng)歸、烏藥、Linususitatissimum、北美楓香、百脈根、枸杞、寧夏枸杞、西紅柿、石松、歐地筍、千屈菜、澳洲堅果、巨藻、厚樸、光滑金虎尾、蘋果、嘎啦蘋果、樟子松、錦葵、芒果、竹芋、歐夏至草、Marsdeniacundurango、Marsdeniasylvestris、鹿角菜、德國洋甘菊、紫花苜蓿、白千層、MelaleucacajuputiPowell、白千層(Melaleucaleucadendra)、Melaleucaquinquenrvia、綠花白千層、MelilotusaltissimusThuill.、黃香草木樨、薄荷、胡椒薄荷、睡菜、冰葉日中花、管蜂香草、諾麗、巴戟天、桑樹、黑桑、九里香、大蕉、疑擬香桃木、肉蔻、香脂樹、香桃木、匙葉甘松、豆瓣菜、蓮藕、貓薄荷、荊芥、黑種草、羅勒、月見草、紅芒柄花、麥冬、梨果仙人掌、OriganumcompactumBenth.、墨角蘭、牛至、貓須草、水稻、芍藥、牡丹、紅藻、人參、西洋參、糜子、虞美人、藥用墻草、西番蓮、歐防風(fēng)、亞馬遜香無患子、香葉天竺葵、紫蘇、鱷梨、Persicariabistorta、PersicariamaculosaGray、香芹、Peucadanumostruthium、檬立米科植物博路都樹、菜豆、黃檗、Photiniamelancarpa、余甘子、酸漿、Phymatolithoncalcareum、歐洲云杉、多香果、香葉多香果、茴芹、Pimpinellamajor、虎兒草茴芹、PinusmugoTurra、海岸松、歐洲赤松、乳香黃連木、沙生車前、長葉車前、寬葉車前、卵葉車前、桔梗、PlectranthusbarbatusAndrews、廣藿香、美遠(yuǎn)志、卵葉遠(yuǎn)志、遠(yuǎn)志、萹蓄、黑楊、楊樹、美洲山楊、紫菜、馬齒莧、洋委陵菜、黃花九輪草、夏枯草、非洲李、杏、黑加侖、鵝莓、狗薔薇、法國薔薇、麝香玫瑰、銹紅薔薇、迷迭香、歐洲木莓、歐洲黑莓、覆盆子、Rumexactetosa、小酸模、皺葉酸模、Rumexpatienta、假葉樹、昆布、Saccharinalatissima、白柳、爆竹柳、五蕊柳、紅皮柳、藥用鼠尾草、Salviaofficinalissubsp.lavandulifoliaGams、南歐丹參、西洋接骨木、地榆、SaniculaelataBuch.-Ham.ExD.Don、檀香、薰衣草棉、防風(fēng)、羊棲菜、夏季香薄荷、冬季風(fēng)輪菜、云木香、ScrophularianingpoensisHelmsl.、黃芩苷、黑麥、苔景天、Sedumroseum、SennaalexandrinaMill.、Sennaobustifolia、SmilaxcordifoliaHumb.&Bonpl.、土茯苓、SmilaxofficinalisKunth、SmilaxpurhampuyRuiz、SmilaxpurhampuyRuiz、SmilaxregelliKillip和C.V.Morton、SmilaxvanillidoraApt、茄子、馬鈴薯、毛果一枝黃花、花楸樹、雞血藤、菠菜、SpirulinamajorKützing、SpirulinamaximaGeitler、鈍頂螺旋藻、Stavhysofficinalis、StemmacanthacarthamoidesDittrich、Stypholobiumjaponicum、丁子香、萬壽菊、酸豆、Tanacetumparthemium、訶子、可可樹、ThymussaturejoidesCoss.、紅花百里香、銀斑百里香、洋百里香、TiliacordataMill.、TiliaplatyphyllosScop.、椴樹、Tiliaeuopaea、蒺藜、栝樓、石苜蓿、草原車軸草、紅車軸草、白車軸草、胡藍(lán)果、胡蘆巴、普通小麥、TricitumdurumDesf.、TricitumspeltaL.、波蘭小麥、旱金蓮、TurneradiffusaWilld.、榆樹、垂枝榆、UlmusrubraMuhl.、石莼、兒茶鉤藤、UncariarhynchophyllaMiq.、鉤藤、裙帶菜、大蕁麻、歐蕁麻、大果越桔、紅莓苔子、Vacciniumvitis-idea、蜘蛛香、纈草、香莢蘭、密花毛蕊草、毛蕊花、馬鞭草、婆婆納、歐洲莢蒾、VignaangularisOhwi&H.Ohashi、蔓長春花、小蔓長春花、Violapalustris、三色堇、穗花牡荊、蔓荊、釀酒葡萄、玉米、生姜、棗樹。根據(jù)本發(fā)明的組合物可以是任何形式，特別是粉末、凝膠、乳液形式或液體形式，特別是片劑、薄片膠囊、凝膠膠囊、棒、小袋、小瓶、滴管或可注射的形式。根據(jù)本發(fā)明的組合物可用作營養(yǎng)產(chǎn)品或保健品，特別作為藥物。術(shù)語″營養(yǎng)產(chǎn)品″表示具有營養(yǎng)和/或生理效應(yīng)的任何產(chǎn)品，其尤其包含食品增補劑、食品、飲食產(chǎn)品等。這些產(chǎn)品可特別經(jīng)由口腔、胃或靜脈途徑施用。術(shù)語″保健品″表示對健康、預(yù)防或治療具有有益效果的任何產(chǎn)品，無論該效果是生理性的或藥理性的，特別是藥物、制藥產(chǎn)品。這些產(chǎn)品可特別經(jīng)由口腔、胃、靜脈或皮膚途徑施用。根據(jù)本發(fā)明的組合物可用于預(yù)防和/或抵抗人或動物中的碳水化合物和/或脂肪代謝障礙。它們特別適合于預(yù)防和/或抵抗人或動物中的2型糖尿病。具體地，它們使得可以預(yù)防慢性高血糖的形成、減少空腹血糖和糖化血紅蛋白、循環(huán)和肝臟甘油三酯、體重和脂肪量，以增加HDL膽固醇(″好的膽固醇″)和改進(jìn)對攝取的碳水化合物的耐受性和胰島素敏感性。在HDM形成期間，它們可以預(yù)防性地用于治療2型糖尿病和作為一線治療，因此使得可以推遲常規(guī)口服抗糖尿病分子的施用。它們還特別適用于單獨或與其它藥理學(xué)治療聯(lián)合以治療2型糖尿病及其并發(fā)癥，特別是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。根據(jù)本發(fā)明的組合物還可以用于預(yù)防和/或抵抗1型糖尿病和/或非酒精性脂肪肝疾病，特別是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，和/或心血管病理，特別是冠狀動脈心臟病、腦血管疾病、外周動脈病、深靜脈血栓形成和/或與胰島素耐藥性相關(guān)的病理，例如阿爾茨海默氏病(BedseG等人.FrontNeurosci2015；9：204)。用于此類用途，根據(jù)本發(fā)明的組合物可以與至少一種選自以下的抗糖尿病治療劑組合使用：包括二甲雙胍的雙胍、二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物、噻唑烷二酮類(TZD)、磺酰脲、短效和長效胰島素、糖苷酶抑制劑(阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖)、鈉-葡萄糖輔助轉(zhuǎn)運蛋白-2(SGLT2)抑制劑、纖維蛋白家族分子如elafibranor、或分子靶向核受體，特別是ROR(α、β、γ)受體和Rev-Erb(α、β)受體。根據(jù)本發(fā)明的組合物還可以用于作用于其它心血管危險因素或代謝綜合征。特別地，根據(jù)本發(fā)明的組合物可用于預(yù)防和/或抵抗血脂異常。它們特別具有降血膽固醇作用，并且使得可以降低膽固醇的總水平、LDL膽固醇、循環(huán)甘油三酯和肝甘油三酯的水平。它們還具有對HMG-CoA還原酶的抑制活性。用于此類用途，根據(jù)本發(fā)明的組合物可以與選自以下的低脂血癥治療劑組合使用：他汀類、貝特類、煙酸、離子交換樹脂、膽固醇吸收抑制劑、ω-3多不飽和脂肪酸、硫地醇和FXR(FarnesoidX受體)核受體激動劑。最后，根據(jù)本發(fā)明的組合物可特別用于預(yù)防或抵抗肥胖和超重和/或代謝綜合征和/或病理動脈張力問題。將通過提取物和組合物的實例以及通過表明根據(jù)本發(fā)明的組合物的功效的試驗的結(jié)果闡明本發(fā)明，這些實施例和試驗不是限制性的。I.實施例實施例1：金黃洋甘菊的干提取物的實例將新鮮的或干燥的植物的地上部分進(jìn)行機械研磨，直到獲得粗粉。然后，使該粉末在室溫下在70/10水/乙醇混合物中進(jìn)行浸漬步驟10至24小時，然后將獲得的混合物在50℃下在具有70/10水/乙醇混合物的滲濾器中進(jìn)行連續(xù)浸出，所述植物/提取物之比為3/1。然后，使用非極性的有機溶劑如二氯甲烷或氯仿，將獲得的提取物進(jìn)行液體/液體洗滌。在通過35℃的低氣壓下的蒸發(fā)濃縮后，得到液體，當(dāng)凍干24小時時，其得到可溶于水/醇混合物的淺褐色粉末。該粉末(干提取物)可直接使用，或可在使用之前混合到適合的溶劑中。實施例2：歐洲越橘的干提取物的實例使從歐洲越橘果實獲得的粉末形式的藍(lán)莓在室溫下在30/50水/乙醇混合物中進(jìn)行浸漬步驟10至24小時，然后將獲得的混合物在50℃下在具有30/50水/乙醇混合物的滲濾器中進(jìn)行連續(xù)浸出，所述植物/提取物之比為10/1。然后，使用非極性的有機溶劑如二氯甲烷或氯仿，將獲得的提取物進(jìn)行液體/液體洗滌。在通過35℃的低氣壓下的蒸發(fā)濃縮后，得到液體，當(dāng)凍干24小時時，其得到可溶于水/醇混合物的紫色粉末。實施例3：洋薊的干提取物的實例使從洋薊的葉獲得的粉末形式的朝鮮薊在室溫下在水中進(jìn)行浸漬步驟10至24小時，然后將獲得的混合物在50℃下在具有水的滲濾器中進(jìn)行連續(xù)浸出，所述植物/提取物之比為2/1。然后，使用非極性的有機溶劑如二氯甲烷或氯仿，將獲得的提取物進(jìn)行液體/液體洗滌。在通過35℃的低氣壓下的蒸發(fā)濃縮后，得到液體，當(dāng)凍干24小時時，其得到可溶于水的淺褐色粉末。實施例4：齊墩果的干提取物的實例使用切碎機，將風(fēng)干的完整油橄欖樹葉在-80℃下研磨，獲得精細(xì)且均勻的粉末。然后，將獲得的粉末在70/30水/乙醇混合物中進(jìn)行浸漬步驟10至24小時。在具有氮氣噴射的封閉系統(tǒng)中，或在800瓦的微波電源下或在20kHz的超聲波頻率下，在室溫下進(jìn)行所述步驟2×3分鐘。然后，將獲得的混合物在具有70/30水/乙醇混合物的滲濾器中在50℃下進(jìn)行連續(xù)浸出，所述植物/提取物之比為10/1。然后，使用非極性的有機溶劑如二氯甲烷或氯仿，將獲得的提取物進(jìn)行液體/液體洗滌。在通過35℃的低氣壓下的蒸發(fā)濃縮后，得到液體，當(dāng)凍干24小時時，其得到可溶于水/醇混合物的綠色粉末。實施例5：單個提取物的實例使從金黃洋甘菊的地上部分獲得的粉末形式的金黃洋甘菊(Chrysanthellum)、從洋薊葉獲得的粉末形式的朝鮮薊、從歐洲越橘果實獲得的粉末形式的藍(lán)莓、黑胡椒果實粉末和從齊墩果獲得的粉末形式的油橄欖樹在40/60水/乙醇混合物中在室溫下進(jìn)行浸漬步驟10至24小時，然后將獲得的混合物在具有40/60水/乙醇混合物的滲濾器中在50℃下進(jìn)行連續(xù)浸出，植物的混合物/單個提取物之比為4至6/1。然后，使用非極性的有機溶劑如二氯甲烷或氯仿，將獲得的提取物進(jìn)行液體/液體洗滌。在通過35℃的低氣壓下的蒸發(fā)濃縮后，得到液體，當(dāng)凍干24小時時，其得到可溶于水/醇混合物的紫色粉末。實施例6：片劑形式的包含四種植物提取物的根據(jù)本發(fā)明的組合物的實例實施例6的組合物是可口服施用的片劑形式。表示為相對于組合物的總重量的重量百分比，其包含30.1％的金黃洋甘菊地上部分的干提取物、30.1％的洋薊葉的干提取物、3.0％的歐洲越橘果實的干提取物和0.3％的黑胡椒果實的干提取物。其還包含賦形劑，特別是微晶纖維素和硬脂酸鎂。所述用于三個片劑的組成示出在下表1中。表1.片劑形式的組合物的實例成分列表用于三個片劑金黃洋甘菊地上部分的干提取物600mg洋薊葉的干提取物600mg歐洲越橘果實的干提取物60mg黑胡椒果實的干提取物6mg微晶纖維素700mg硬脂酸鎂26mg實施例7：凝膠膠囊形式的包含五種植物提取物的根據(jù)本發(fā)明的組合物的實例實施例7的組合物是可口服施用的凝膠膠囊形式。表示為相對于組合物的總重量的重量百分比，其包含37.0％的金黃洋甘菊地上部分的干提取物、37.0％的洋薊葉的干提取物、3.7％的歐洲越橘果實的干提取物，0.004％的黑胡椒果實的干提取物和22.2％的齊墩果葉的干提取物。所述用于三個凝膠膠囊的組成示出在下表2中。表2.凝膠膠囊形式的組合物的實例成分列表用于三個凝膠膠囊金黃洋甘菊地上部分的干提取物200mg洋薊葉的干提取物200mg歐洲越橘果實的干提取物20mg黑胡椒果實的干提取物0.02mg齊墩果葉的干提取物120mg實施例8：片劑形式的包含五種植物提取物的根據(jù)本發(fā)明的組合物的實例實施例8的組合物是可口服施用的片劑形式。作為相對于組合物的總重量的重量百分比，其包含22.0％的金黃洋甘菊地上部分的干提取物、22.0％的洋薊葉的干提取物、2.2％的歐洲越橘果實的干提取物，13.2％的齊墩果葉的干提取物和0.2％的黑胡椒果實的干提取物。除所述混合物之外，所述組合物還包含鋅、維生素B9、PP、B5、H、B12、D、B6、B2、B2和鉻。其還包含賦形劑，特別是磷酸二鈣、微晶纖維素和硬脂酸鎂。所述用于一個片劑的組成示出在下表3中。表3.片劑形式的組合物的實例實施例9：片劑形式的包含四種植物提取物的根據(jù)本發(fā)明的組合物的實例實施例9的組合物是可口服施用的片劑形式。表示為相對于組合物的總重量的重量百分比，其包含23.9％的金黃洋甘菊完整植物的干提取物、23.9％的洋薊葉的干提取物、23.9％的歐洲越橘果實的干提取物和0.2％的黑胡椒果實的干提取物。所述組合物還包含維生素B1、維生素B3、泛酸(維生素B5)、鋅和鉻。作為賦形劑，其包含微晶纖維素和磷酸二鈣。作為涂布劑，其包含滑石、糖、蟲膠、聚烯吡酮和蜂蠟。所述用于三個片劑的組成示出在下表4中。表4.片劑形式的組合物的實例實施例10：包含四種植物提取物的在水中重構(gòu)的、棒形式調(diào)理的粉末形式的根據(jù)本發(fā)明的組合物的實例實施例10的組合物為可口服施用的在水中重構(gòu)的、棒形式調(diào)理的粉末形式。表示為相對于組合物總重量的重量百分比，其包含36.3％的金黃洋甘菊完整植物的干提取物、24.2％的洋薊根的干提取物、36.3％的歐洲越橘果實的干提取物和2.4％的蓽拔果實的干提取物。所述組合物還包含維生素B1、維生素B3、泛酸(維生素B5)、鋅和鉻。作為香料，其包含天然的藍(lán)莓香料。作為酸化劑，其包含蘋果酸。其包含二氧化硅作為抗團(tuán)聚劑、黃原膠作為增稠劑和磷酸鈣作為穩(wěn)定劑。其組成示出在下表5中。表5.在水中重構(gòu)的和以棒形式調(diào)理的粉末形式的組合物的實例實施例11：在水中重構(gòu)的、棒形式調(diào)理的粉末形式的根據(jù)本發(fā)明的組合物的實例實施例11的組合物為可口服施用的在水中重構(gòu)的、棒形式調(diào)理的粉末形式。表示為相對于組合物的總重量的重量百分比，其包含37.0％的金黃洋甘菊地上部分的干提取物、37.0％的洋薊葉的干提取物、3.7％的歐洲越橘果實的干提取物，0.2％的黑胡椒果實的干提取物和22.2％的齊墩果葉的干提取物。所述組合物還包含維生素B12和鉻。作為香料，其包含天然的草莓香精。作為抗團(tuán)聚劑，其包含二氧化硅。該組合物不包含任何抗團(tuán)聚劑和增稠劑。此類產(chǎn)品的組成示出在下表6中。表6.在水中重構(gòu)的和以棒形式調(diào)理的粉末形式的組合物的實例實施例12：凝膠膠囊形式的根據(jù)本發(fā)明的組合物的實例實施例12的組合物是可口服施用的凝膠膠囊形式。表示為相對于組合物總重量的重量百分比，其包含31.6％的金黃洋甘菊地上部分的干提取物、47.4％的洋薊根的干提取物、15.8％的歐洲越橘果實的干提取物和2.6％的黑胡椒。所述組合物還包含維生素B3和鋅。其包含來源于非GMO生產(chǎn)的大豆磷脂作為乳化劑，膠體氧化硅和脂肪酸單甘油酯和甘油二酯作為增稠劑。所述膠囊為具有甘油和著色劑紅色氧化鐵的魚膠。此類產(chǎn)品的組成示出在下表7中。表7.凝膠膠囊形式的組合物的實例實施例13：凝膠膠囊形式的根據(jù)本發(fā)明的組合物的實例實施例13的組合物是可口服施用的凝膠膠囊形式。表示為相對于組合物總重量的重量百分比，其包含10.4％的金黃洋甘菊完整植物的干提取物、20.7％的洋薊葉的干提取物、62.1％的歐洲越橘葉的干提取物和2.6％的胡椒堿。作為填充劑，其包含玉米淀粉。作為抗團(tuán)聚劑，其包含二氧化硅和硬脂酸鎂。所述凝膠膠囊是植物來源的。此類產(chǎn)品的組成示出在下表8中。表8.凝膠膠囊形式的組合物的實例實施例14：凝膠膠囊形式的包含單個提取物的根據(jù)本發(fā)明的組合物的實例實施例14的組合物是可口服施用的凝膠膠囊形式。其包含由金黃洋甘菊的地上部分、洋薊葉、歐洲越橘果實、黑胡椒果實和齊墩果葉獲得的粉末混合物的單個水-醇提取物。所述三種植物之間的比例為1/1/0.1/0.0001/0.6。所述植物混合物的單個提取物是通過包含下述步驟的工藝得到的：-固體/液體提取-分離/壓制-過濾-蒸發(fā)-干燥-任選加入添加劑-勻化-調(diào)理。實施例15：片劑形式的包含合成分子或從植物原材料獲得的分子的根據(jù)本發(fā)明的組合物的實例實施例15的組合物是可口服施用的薄膜包衣片劑形式。其包含下述作為1個片劑的活性物質(zhì)：50mg的芹菜素7-O-葡糖苷酸、50mg的二咖啡?？崴帷?00mg的單咖啡?？鼘幩?、10mg的胡椒堿和250mg的橄欖苦苷。用作賦形劑的其它組分為：預(yù)膠凝淀粉、羧甲基淀粉鈉(A型)、硬脂酸、聚烯吡酮K90、無水膠態(tài)氧化硅。所述活性物質(zhì)可以是合成的，或通過高效液相色譜法純化來源于植物原材料或來源于植物提取物。II.組合物功效的體內(nèi)評價在小鼠上進(jìn)行體內(nèi)實驗，以證明根據(jù)本發(fā)明的組合物特別是對空腹血糖、糖化血紅蛋白、碳水化合物耐受性、胰島素敏感性、體重和脂肪質(zhì)量以及對循環(huán)和肝脂肪的效果。類似地進(jìn)行分子生物學(xué)評價。最后，將所述組合物與已經(jīng)銷售或進(jìn)行開發(fā)的參考藥理學(xué)治療進(jìn)行比較。在db/db小鼠上進(jìn)行實驗。db/db小鼠具有誘導(dǎo)后者的細(xì)胞信號傳導(dǎo)功能障礙的瘦蛋白受體的突變。瘦蛋白受體在下丘腦中高度表達(dá)。具有這些受體突變的小鼠不能有效地調(diào)節(jié)它們的能量儲存。這導(dǎo)致從生命的最初幾天(10-14天)的高胰島素血癥，和從3至4周的肥胖，同時血糖升高。這些小鼠是耐胰島素的、高甘油三酯血癥和葡萄糖不耐受的。它們構(gòu)成了相關(guān)的預(yù)測模型，特別用于研究胰島素敏感性、甘油三酯血癥、2型糖尿病及其并發(fā)癥之一、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)(AileenJFKingBrJPharmacol2012；166(3)：877-894；SanchesSC等人.BiomedResInt2015)。II.1試驗A實驗時間為9周，″運行″為一周，隨后為用所述植物提取物和組合物X補充的8周。雄性小鼠在開始治療時為10周齡。試驗9種組合物X。將這些組合物直接摻入嚙齒動物的飼料中，這使得可以確保其″多靶點″功效和大規(guī)模使用，因為靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)注射限于少數(shù)人，給定它們的施用模式。這也避免了每目強制喂食，這改變了各種生理過程。試驗的組合物如下：C1：金黃洋甘菊(完整植物)+胡椒堿(分別1％和0.1％的飼料)；C2：洋薊(葉)+胡椒堿(分別1％和0.1％的飼料)；C3：歐洲越橘(果實)+胡椒堿(分別1％和0.1％的飼料)；C4：金黃洋甘菊(完整植物)+洋薊(葉)+歐洲越橘(果實)+胡椒堿(分別1％、1％、1％和0.1％的飼料)；C5：胡椒堿(分別0.1％的飼料)；C6：金黃洋甘菊(完整植物)+洋薊(葉)+歐洲越橘(果實)(分別1％、1％和1％的飼料)；C7：金黃洋甘菊(完整植物)+洋薊(葉)+歐洲越橘(果實)+胡椒堿(分別1％、1％、1％和0.001％的飼料)；C8：齊墩果(葉)(分別0.6％的飼料)；C9：金黃洋甘菊(完整植物)+洋薊(葉)+歐洲越橘(果實)+胡椒堿+齊墩果(葉)(分別1％、1％、1％、0.001％和0.6％的飼料)。術(shù)語″胡椒堿″表示合成胡椒堿或含有95％胡椒堿的標(biāo)準(zhǔn)化胡椒屬提取物。對于其它植物，它們是從植物原材料獲得的干提取物。以幾個步驟進(jìn)行實驗。因此，形成幾個″隨意對照″組。匯集從這些組獲得的結(jié)果。組合物C1、C2、C3、C4、C5、C8和C9導(dǎo)致采食量的類似減少。因此，形成″每個飼料對照″組，即消耗與C1、C2、C3、C4、C5、C8和C9組相同的日食量的組，以致能夠比較同等采食量的結(jié)果。實驗評價尤其聚焦于：-體重的測量；-空腹血糖的測量；-碳水化合物耐受性口服試驗期間的血糖變化。在禁食狀態(tài)下用淀粉(3g/kg)強制喂食后，就在強制喂食(t0)之前，然后在30、60、90和120分鐘之后，通過活檢在尾部測量響應(yīng)于淀粉的血糖變化。計算曲線(AUC)下的面積。AUC下的增加反映碳水化合物不耐受性，降低反映碳水化合物耐受性的改進(jìn)。對于組合物C7至C9，還進(jìn)行胰島素敏感性試驗。該試驗由禁食狀態(tài)的胰島素(2U/kg)的腹腔內(nèi)注射組成。就在注射(t0)之前，然后在30、60、90和120分鐘之后，通過活檢在尾部測量響應(yīng)于胰島素注射的血糖變化。計算曲線(AUC)下的面積。AUC下降低反映對胰島素注射的較好響應(yīng)，因此改進(jìn)胰島素敏感性。相反地，AUC下的增加反映較差的胰島素敏感性，因而較差的胰島素耐受性。就在補充(t＝0)之前和補充結(jié)束(t＝8周)時，進(jìn)行所示的評價。得到的結(jié)果示出在表中：-表9表示治療8周后對胰島素敏感性的效果，-表10表示治療8周后對空腹血糖的效果，-表11表示治療8周后對碳水化合物耐受性的效果，-表12表示治療8周后對體重的效果。胰島素敏感性表9.所述組合物在治療8周后對胰島素敏感性的效果平均值±SEM。隨意對照，n＝20；C7，n＝11；C8，n＝10；C9，n＝9。組合物與對照比較，未配對的數(shù)據(jù)的Student′st試驗，**p＜0.01。顯示于表9中的結(jié)果也示出在圖1中。這些結(jié)果表明組合物C7和C9對胰島素敏感性的非常顯著和大的效果。使用根據(jù)本發(fā)明的組合物C7和C9的胰島素敏感性的改進(jìn)在預(yù)防和治療2型糖尿病及其并發(fā)癥中特別有利。具體地，胰島素耐受性是2型糖尿病進(jìn)展的主要機制之一(SamuelVT等人.Cell2012；148：852-71)。此外，通過作用于該參數(shù)，根據(jù)本發(fā)明的組合物C7和C9特別適用于其中主要原因之一是胰島素耐受性的其它病理。對于2型糖尿病的并發(fā)癥之一，非酒精性脂肪性肝炎(NASH；SamuelVT等人，Cell2012；148：852-71)和阿爾茨海默氏病(BedseG等人，F(xiàn)rontNeurosci2015；9：204)，情況尤其如此?？崭寡潜?0.所述組合物在治療8周后對空腹血糖的效果平均值±SEM。隨意對照，n＝32；每種飼料對照，n＝10；C1，n＝9；C2，n＝9；C3，n＝9；C4，n＝8；C5，n＝9；C6，n＝14；C7，n＝12；C8，n＝12；C9，n＝9。組合物與對照比較，未配對的數(shù)據(jù)的Student′st試驗，*p＜0.05，**p＜0.01。組合物C1、C2、C3、C4、C5、C8和C9導(dǎo)致采食量降低。因此，形成消耗相同食物量的每種飼料組。結(jié)果顯示施加于動物的卡路里限制對空腹血糖沒有效果(隨意對照與每種飼料對照的比較)。組合物C1、C3、C4和C9導(dǎo)致空腹血糖的顯著降低，其中組合物C4(1％金黃洋甘菊、1％洋薊、1％歐洲越橘、0.1％胡椒堿)和C9(1％金黃洋甘菊、1％洋薊、1％歐洲越橘、0.001％胡椒堿、0.6％齊墩果)觀察到最顯著的效果。組合物C6(1％金黃洋甘菊、1％洋薊、1％歐洲越橘)對空腹血糖沒有效果。雖然其(C5)沒有導(dǎo)致空腹血糖的顯著降低，但向C6組合添加胡椒堿(0.1％)以得到C4組合，令人驚訝地使得可以顯著且強烈地降低空腹血糖。類似地，向C7組合(1％金黃洋甘菊、1％洋薊、1％歐洲越橘、0.001％胡椒堿)添加齊墩果(0.6％；C8)以得到組合物C9也使得可以將血糖強烈地降低至幾乎類似于非糖尿病小鼠的水平。碳水化合物耐受性表11.所述組合物在治療8周后對碳水化合物耐受性的效果平均值±SEM。隨意對照，n＝22；每種飼料對照，n＝10；C1，n＝9；C2，n＝8；C3，n＝10；C4，n＝8；C5，n＝9；C6，n＝14；C7，n＝12；C8，n＝10；C9，n＝9。AUC：″曲線下的面積″。組合物與對照比較，未配對的數(shù)據(jù)的Student′st試驗，*p＜0.05，**p＜0.01。組合物C1、C2、C3、C4、C5、C8和C9導(dǎo)致采食量降低。因此，形成消耗相同食物量的每種飼料組。結(jié)果顯示施加于動物的卡路里限制對碳水化合物耐受性沒有效果(隨意對照與每種飼料對照的比較)。組合物C1、C2、C3、C4、C5、C8和C9導(dǎo)致AUC顯著降低，這反映碳水化合物耐受性的改進(jìn)。使用組合C4和C9得到最顯著的效果。體重表12.所述組合物在8周后對體重的效果組合物體重(g，平均值±SEM)隨意對照36.9±1.2每種飼料對照30.6±1.2C133.9±2.4C237.4±2.2*C337.0±2.7*C436.3±1.7*C532.7±1.5C629.3±1.8***C734.5±1.6C826.9±2.0C925.0±2.1*平均值±SEM。隨意對照，n＝34；每種飼料對照，n＝10；C1，n＝9；C2，n＝9；C3，n＝9；C4，n＝8；C5，n＝9；C6，n＝14；C7，n＝12；C8，n＝10；C9，n＝9。組合物與對照比較，未配對的數(shù)據(jù)的Student′st試驗，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.0001。組合物C1、C2、C3、C4、C5、C8和C9導(dǎo)致采食量降低。因此，形成消耗相同食物量的每種飼料組。結(jié)果顯示施加于動物的卡路里限制導(dǎo)致體重顯著降低(隨意對照與每種飼料對照的比較，p＜0.05)。組合物C2、C3、C4、C6和C9也導(dǎo)致體重的顯著降低。盡管組合C6對空腹血糖沒有效果，但其導(dǎo)致體重較大和顯著降低，給予其在預(yù)防和治療肥胖中的有利性質(zhì)。所述組合C9具有最顯著效果。協(xié)同效應(yīng)此外，根據(jù)″Calculationofthesynergisticandantagonisticresponsesofherbicidecombinations″Weeds，1967，15：20-22中描述的ColbySR方法，評價協(xié)同效應(yīng)。該方法特別用于專利EP03812880中。對于各組合，計算協(xié)同因素。因素＞1表示存在協(xié)同效應(yīng)。因素＜1表示存在拮抗劑。進(jìn)行的計算為：期望的功效程度＝A+B-(A*B/100)協(xié)同因素(SF)＝(1*觀察的功效程度(％))/期望的功效程度(％)與下述組合有關(guān)的計算：-為1％金黃洋甘菊/1％洋薊/1％歐洲越橘/0.1％胡椒堿組合(組合物C4)計算SF，其中A＝1％金黃洋甘菊/1％洋薊/1％歐洲越橘(C6)和B＝胡椒堿(C5)；-為1％金黃洋甘菊/1％洋薊/1％歐洲越橘/0.001％胡椒堿/0.6％齊墩果組合(組合物C9)計算SF，其中A＝1％金黃洋甘菊/1％洋薊/1％歐洲越橘/0.001％胡椒堿(組合物C7)和B＝0.6％齊墩果(組合物C8)。下表13給出組合C6+C5＝C4的結(jié)果。表13.組合C6+C5＝C4的協(xié)同因素顯示于表13中的結(jié)果示出在圖2和3中。證明根據(jù)本發(fā)明的組合物C4對空腹血糖和碳水化合物耐受性(AUC)具有大的協(xié)同效應(yīng)。下表14給出組合C7+C8＝C9的結(jié)果。表14.組合C7+C8＝C9的協(xié)同因素顯示于表14中的結(jié)果示出在圖4、5和6中。證明根據(jù)本發(fā)明的組合物C9對空腹血糖、碳水化合物耐受性(AUC)以及胰島素敏感性(AUC)具有大的協(xié)同效應(yīng)。即使組合物C7已經(jīng)對改進(jìn)胰島素敏感性具有大且顯著的效果，情況也是如此。II.2試驗B開發(fā)另一個組合物C10，并進(jìn)行體內(nèi)試驗：金黃洋甘菊(地上部分，干提取物)+洋薊(葉，干提取物)+歐洲越橘(果實，干提取物)+黑胡椒(果實，干提取物)+齊墩果(葉，干提取物)。更確切地說，與二甲雙胍(2型糖尿病治療中的參考治療分子)比較，在與試驗A(db/db小鼠)相同的模型上，體內(nèi)試驗組合物C10。使用該糖尿病的小鼠和將組合物C10直接加入嚙齒動物飼料(1％金黃洋甘菊、1％洋薊、0.1％歐洲越橘、0.001％黑胡椒和0.6％齊墩果的飼料)的預(yù)測模型，這使得可以確保其″多靶點″功效和大規(guī)模使用，因為靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)注射限于少數(shù)人，給定它們的施用模式。實驗時間為7周，″運行″為1周，隨后為用組合物C10補充的6周。雄性小鼠在開始治療時為6周齡。就在補充(t＝0)之前、某些參數(shù)每周和補充結(jié)束(t＝6周)時，進(jìn)行評價。實驗評價尤其涉及：-采食量的測量(t1、t2、t3、t4和t5周)；-體重的測量(t0、t1、t2、t3、t4、t5、t6周)；-通過MRI(磁共振成像；t0和t6周)的脂肪質(zhì)量和瘦體重的測量；-空腹血糖的測量(t0、t1、t2、t3、t4、t5、t6周)；-糖化血紅蛋白的測量(HbA1c；t6周)；-胰島素敏感性(與試驗A中進(jìn)行的相同的試驗；t0和t6周)；-碳水化合物耐受性(與試驗A中進(jìn)行的相同的試驗；t0和t6周)；-肝和血清甘油三酯的測量(t6周)；-血清HDL膽固醇的測量(t6周)。這些評價全部是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。所述結(jié)果給出在下表15中。重要的是，認(rèn)為小鼠每日攝取的二甲雙胍的量比根據(jù)本發(fā)明的組合物C10中存在的分子的總量大約26％。換句話說，二甲雙胍的施用量大于組合物C10中存在的全部分子的量。平均值±SEM。對照，n＝10；二甲雙胍，n＝11；C10，n＝10。未配對的數(shù)據(jù)的Student′st試驗。a：C10與對照比較，p＜0.05.b：C10與二甲雙胍比較，p＜0.05。圖7更具體地示出二甲雙胍和根據(jù)本發(fā)明的組合物C12對胰島素敏感性的效果。表15中示出的結(jié)果顯示，根據(jù)本發(fā)明的組合物C10對代謝綜合征、超重、肥胖、糖尿病、非酒精脂肪性肝炎(NASH)和心血管疾病的一組危險因素的非常大且令人驚訝的效果，即：-通過脂肪質(zhì)量降低的體重降低，而不影響瘦體重；-空腹血糖和糖化血紅蛋白降低；-碳水化合物耐受性的改進(jìn)；-胰島素敏感性的改進(jìn)；-肝和血清甘油三酯降低；-HDL膽固醇(″好的膽固醇″)增加。根據(jù)本發(fā)明的組合物不僅降低整套危險因素，而且尤其將它們改進(jìn)到幾乎等于無糖尿病的小鼠(健康的小鼠)的水平。換句話說，本發(fā)明預(yù)防2型糖尿病的形成和進(jìn)展。圖8和9示出，與對照組相比，根據(jù)本發(fā)明的組合物C10對體重和空腹血糖的變化的效果。根據(jù)本發(fā)明的組合物C10顯著地限制質(zhì)量增加和預(yù)防血糖增加。此外，其效果遠(yuǎn)優(yōu)于二甲雙胍(主要抗糖尿病藥物)(FerranniniE等人，EurHeartJ2015；6月10日；實施例：GLUCOPHAGE)，并且與INTERCEPT公司開發(fā)的OCA(奧貝膽酸，用于治療2型糖尿病和NASH(非酒精性脂肪性肝炎)的FXR激動劑)相比，其顯著降低循環(huán)HDL膽固醇(″好的膽固醇″)(-0.2g/L，p＜0.01)，證實對循環(huán)脂肪沒有副作用。與此完全相反，根據(jù)本發(fā)明的組合物將HDL膽固醇的水平提高50.3％。此外，根據(jù)本發(fā)明的組合物對糖化血紅蛋白(HbA1c)的效果大于GENFIT公司開發(fā)的候選藥物GFT505(Elafibranor)，糖化血紅蛋白(HbA1c)是2型糖尿病及其病理并發(fā)癥的主診斷指標(biāo)：組合物C10，HbA1c＝4％與GFT505對比，HbA1c＝6％最高計量(db/db小鼠的相同模型和類似的實驗設(shè)計；HanfR等人.DiabVascDisRes2014；11：440-7)。HbA1c進(jìn)一步下降1％降低梗塞風(fēng)險14％，心血管疾病37％，和截肢43％。此外，根據(jù)本發(fā)明的組合物延緩或甚至停止作為負(fù)責(zé)胰島素分泌和響應(yīng)于血糖升高的細(xì)胞的胰腺β-細(xì)胞變性。具體地，2型糖尿病逐漸導(dǎo)致與慢性高血糖部分相關(guān)的胰腺β-細(xì)胞退化。這通過在疾病的第一階段中胰島素分泌增加以減少血糖(胰島素血癥的增加)，隨后由于β細(xì)胞的逐漸破壞而逐漸降低其分泌(較低的循環(huán)胰島素血癥)來反映(LeahyJL等人.JClinInvest1985；77：908-915)。得到的結(jié)果強烈支持組合物C10對胰腺β細(xì)胞的效果。具體地，在補充6周后，根據(jù)本發(fā)明的組合物C10組與對照組相比，胰島素血癥更高(分別為27.40±4.11與9.64±2.53ng/mL，p＜0.01)，反映了糖尿病非常不同的進(jìn)展階段：β-細(xì)胞破壞的對照組中晚期糖尿病(低胰島素血癥、高空腹血糖、高HbA1c)和具有功能性β細(xì)胞的根據(jù)本發(fā)明的組合物C10的組中略微晚期糖尿病或甚至沒有糖尿病(高胰島素血癥、低血糖、低HbA1c)。因此，本發(fā)明完全滿足了考慮心臟代謝紊亂的多因素性質(zhì)的新型預(yù)防性解決方案和治療解決方案的需要。本發(fā)明代表顯著消除代謝疾病及其病態(tài)性質(zhì)的發(fā)展的重大進(jìn)步。也對肝臟進(jìn)行了分子生物學(xué)測量。這些評價在治療6周后和處死動物后進(jìn)行。特別是，通過免疫印跡測定肝AMPK(AMP-活化的蛋白激酶)蛋白的量。AMPK被認(rèn)為是代謝傳感器。AMPK，普遍存在的酶，參與能量代謝、食物攝取和響應(yīng)許多代謝和激素信號的組織的敏感性的律動調(diào)節(jié)。這些性質(zhì)因此賦予其作為具有代謝應(yīng)用(糖尿病、胰島素耐受性、肥胖)和心臟應(yīng)用(心臟缺血、糖尿病相關(guān)并發(fā)癥)的主要藥理學(xué)靶點的作用(CoughlanKA等人.DiabetesMetabSyndrObes2014；7：241-53)。增加AMPK的量構(gòu)成了對鑒定和驗證2型糖尿病及其并發(fā)癥(特別是非酒精性脂肪性肝炎)的治療的主要興趣的策略，并且更全面地用于與代謝紊亂相關(guān)的病理。結(jié)果顯示，在肝臟中，根據(jù)本發(fā)明的組合物C10導(dǎo)致AMPK的量顯著增加(對照n＝9，1.00±0.22與C10n＝9，1.96±0.73對比，p＜0.001，MannWhitneyTestU)。所述結(jié)果通過免疫印跡示于圖10中?？梢杂杀绢I(lǐng)域任何技術(shù)人員進(jìn)行的實驗方案示于下面的行中。AMPK蛋白質(zhì)萃取將50mg的冷凍組織(肝)在1μL的蛋白酶抑制劑雞尾酒(P8340，Sigma-Aldrich)和磷酸酶抑制片劑(#88667ThermoFisherScientific，USA)存在下，置于20體積的NP-40緩沖液(50mMTrisHCl，pH：7.4，150mMNaCl，1mMNaF，1mMNa3VO4，1％NonidetP-40，0.25％脫氧膽酸鈉)中。使用玻璃陶工研磨機將所述組織在冰中勻化，然后在4℃下以14000g離心10分鐘，然后回收上清液。用Bio-RadDC試劑盒(Bio-Rad，USA)測定上清液的蛋白質(zhì)含量，然后在Laemmli2X緩沖液中稀釋第二次之前，使所有樣品達(dá)到相同的標(biāo)準(zhǔn)濃度，然后在90℃加熱3分鐘。印跡對于每個試驗，在聚丙烯酰胺梯度凝膠(4-15％TGXStain-FreeTMGel，BioRad，USA)上，將15μg的每種樣品放置到接近分子量標(biāo)度和內(nèi)部對照。然后，在借助于具有25V和2.5A的直流電的半液體轉(zhuǎn)移系統(tǒng)(Transblot，Bio-Rad，USA)7分鐘，將蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移到PVDF膜上之前，使凝膠在電泳緩沖液(25mMTris，192mM甘氨酸，0.1％SDS)中經(jīng)歷300V的電流18至20分鐘。然后，將膜在富含5％BSA的Tween-Tris鹽水緩沖液(TTBS：50mMTris堿pH：7.5，150mMNaCl和0.01％Tween20)中在室溫下溫育1小時。然后，用TTBS沖洗所述膜，然后使用抗AMPKα抗體(D63G4，CellSignaling，USA)在4℃下溫育過夜。溫育后，用TTBS再次洗滌所述膜，然后在室溫下以1∶3000th的濃度，暴露于與辣根過氧化物酶綴合的抗兔二級抗體1小時。然后，將所述膜在TTBS中洗滌三次，然后暴露于化學(xué)發(fā)光溶液(ClarityWesternECL；Bio-Rad，USA)一分鐘。然后，在Bio-RadChemidoc系統(tǒng)上掃描所述膜，并使用提供的圖像分析軟件(ImageLabV4.1，Bio-Rad，USA)測量譜帶的強度。II.3試驗C目前市場上許多治療分子的主要缺點之一是它們的急性低血糖效應(yīng)，具有低血糖的高風(fēng)險。為了測試根據(jù)本發(fā)明的組合物C10的急性低血糖效應(yīng)，通過強制喂食(400mg/kg)向6只健康的C57BL/6N小鼠施用所述組合物。通過在強制喂食之前和之后的尾部活檢(t0、t15分鐘、t30分鐘)測量血糖。此外，根據(jù)交叉方案，相同的小鼠通過強制喂食接受具有血糖測量的鹽水溶液(t0、t15分鐘、t30分鐘)。圖11中示出的結(jié)果證明不存在根據(jù)本發(fā)明的組合物C10的急性低血糖效應(yīng)。II.4試驗D在試驗A和B中使用的糖尿病小鼠相同模型上試驗從金黃洋甘菊地上部分、洋薊葉、歐洲越橘果實、黑胡椒果實和齊墩果葉(比率1/1/0.1/0.0001/0.6)的粉末獲得的單個提取物(水-醇干提取物)的組合物C11。實驗時間為6周，″運行″為1周，隨后為用組合物C11補充的6周。雄性小鼠在開始治療時為6周齡。評價主要聚焦在體重變化上。就在補充(t＝0)之前、某些參數(shù)每周和補充結(jié)束(t＝5周)時，進(jìn)行所述測量。將所述組合物以2.7％的食物(與組合物C10相同的量)的速率摻入嚙齒動物的飼料中。圖12示出，與對照組相比，根據(jù)本發(fā)明的組合物C11在體重變化上的效果。根據(jù)本發(fā)明的組合物C11大大地限制體重增加。III.所述組合物功效的體外評價也進(jìn)行體外實驗，以證明根據(jù)本發(fā)明的組合物C10和C11的效果。還測試根據(jù)本發(fā)明的分子的組合的組合物C12：二咖啡?？崴?芹菜素7-O-葡糖苷酸+單咖啡酰奎寧酸+橄欖苦苷+胡椒堿(比率1/1/1/1/0.001)。進(jìn)行各種酶活性試驗，以確定根據(jù)本發(fā)明的組合物是否抑制碳水化合物和脂肪代謝的戰(zhàn)略性酶：α-葡糖苷酶、DDP-IV和HMG-CoA還原酶。在所有這些戰(zhàn)略靶點上的作用允許2型糖尿病及其并發(fā)癥(糖尿病足、視網(wǎng)膜病變、視力喪失、腎病、心血管事件、非酒精性脂肪性肝炎或NASH)的全面護(hù)理管理。HMG-CoA還原酶為了控制循環(huán)脂肪，目的是通過主要靶向抑制膽固醇生物合成(3-羥基-3-甲基-戊二酰-輔酶A或HMG-CoA還原酶的抑制)來降低血清膽固醇的濃度。普伐他汀是降低LDL膽固醇和總膽固醇的參考分子之一。其尤其以名稱PRAVASTATINEMYLAN、PRAVASTATINETEVA銷售。α-葡糖苷酶α-葡糖苷酶為催化碳水化合物消化過程中最終步驟的酶。α-葡萄糖苷酶抑制劑(包括在該類別中的藥物的實例：)用于降低餐后血糖，其被認(rèn)為是與糖尿病中的大血管并發(fā)癥無關(guān)的危險因素(KimJS等人.BiosciBiotechnolBiochem2000；64：2458-61)。DPP-IV(二肽基肽酶-IV)DPP-IV抑制劑被認(rèn)為是用于2型糖尿病的護(hù)理管理的最有希望的策略之一(vonGeldernTW等人.DrugDevelopmentResearch2006；67：627-42)。DPP-IV快速地減活激素GLP-1(胰高血糖素樣肽1)和GIP(葡萄糖依賴性促胰島素多肽)，也稱為腸促胰島素。DPP-IV的抑制使得可以尤其增加GLP-1和GIP的作用，從而允許胰島素分泌的生理刺激和胰腺對胰高血糖素分泌的抑制，因此降低血糖。此外，DPP-IV的抑制促進(jìn)胃排空和導(dǎo)致中心減食欲效果。因此，在糖尿病個體的情況下，DPP-IV的抑制允許更好地調(diào)節(jié)碳水化合物。此外，臨床研究顯示，DPP-IV抑制劑在患有2型糖尿病的個體的情況下在高血糖的護(hù)理管理中具有帶有良好耐受性的良好功效，而沒有體重增加和低血糖現(xiàn)象(GreenBD等人.DiabetesVascDisRes2006；3：159-65)。一種參考抑制劑為抑二肽素A。用于評價組合物C10、C11和C12的抑制潛力的實驗方案如下：提取物、提取物的混合物和純的合成分子的混合物的制備對于抑制HMG-CoA還原酶和葡糖苷酶的試驗，將植物提取物稀釋于超純水/乙醇混合物中，其比例根據(jù)提取物的類型而變化，以獲得均勻的溶液。勻化后，將樣品以4000rpm離心10分鐘，回收上清液(1-15FisherBioblockScientif離心機，)。在90/10(v/v)超純水/DMSO或者50/50(v/v)超純水/乙醇中稀釋所述分子。將幾種植物提取物的混合物稀釋于50/50(v/v)水/乙醇中，然后超聲15分鐘，以使培養(yǎng)基勻化(在最大功率下使用UP50H超聲波探針)。最后，將它們以4000rpm離心10分鐘，回收上清液(1-15FisherBioblockScientif離心機，)。在DPP-IV試驗的情況下，在Trisma-HCl緩沖液(pH8.0；100mM)或90/10(v/v)超純水/DMSO中稀釋樣品。HMG-CoA還原酶抑制的試驗該試驗使得可以通過吸收隨時間降低在λ＝340nm處測量酶活性抑制的功效。反應(yīng)機理如下：HMG-CoA+2NADPH+2H+→甲羥戊酸酯+2NADP++CoA-SH因此，隨時間監(jiān)測底物NADPH(在340nm吸收)的消失。相對于沒有抑制劑的對照反應(yīng)(100％活性)，340nm下吸光度隨時間的變化降低是酶抑制的證據(jù)。在第一階段中，需要從試劑盒制備溶液：-提供的5X緩沖液必須在超純水中稀釋至1X的濃度；-通過添加1X緩沖液溶解NADPH，然后在100μL管中分配；-將開始的酶溶液分配成25μ等份。將緩沖液和NADPH在-20℃下儲存，并將所述酶等份儲存在-80℃下，直到使用時。所述操作直接在96孔微量培養(yǎng)板(NUNC96或SARSTEDT96)中進(jìn)行。以特定順序(參見以下)添加所述緩沖液、底物、抑制劑和酶。對于各微量培養(yǎng)板，必須制備空白、對照，并準(zhǔn)備各種試驗。各要素制備一式兩份(或甚至一式三份)：-空白的制備：24μL的用于樣品的溶劑，12μL的HMG-CoA，158μL的1X緩沖液，4μL的NADPH；在37℃下溫育3至5min；-陰性對照的制備：24μL的用于樣品的溶劑，12μL的HMG-CoA，158μL的1X緩沖液，4μL的NADPH；在37℃下溫育3至5min；添加2μL的酶；-試驗的制備：24μL的潛在抑制樣品，12μL的HMG-CoA，158μL的1X緩沖液，4μL的NADPH；在37℃下溫育3至5min；添加2μL的酶。制備所述板后，在微量培養(yǎng)板讀數(shù)器(BMGLabtech)中進(jìn)行16分鐘、25秒的動力學(xué)監(jiān)測，其中在λ＝340nm每25秒取值，即總共40個循環(huán)。由此，能夠計算抑制的百分比。α-葡糖苷酶抑制的試驗α-葡萄糖苷酶抑制試驗通過分光光度法在λ＝405nm處監(jiān)測由合成底物：對硝基苯基-α-D-吡喃葡萄糖苷(PNPg)根據(jù)由α-葡萄糖苷酶催化的以下水解反應(yīng)形成黃色產(chǎn)物對硝基苯酚(PNP)來進(jìn)行：PNPg+H2O→PNP+葡萄糖相對于沒有抑制劑的對照反應(yīng)(100％活性)，λ＝405nm處吸光度隨時間的變化降低是酶抑制的證據(jù)。在磷酸鹽緩沖液(0.1M，pH6.8)中稀釋在釀酒酵母(麥芽糖酶)(G0660)中制備的重組人酶，以從理論上120U/mL的儲備溶液達(dá)到活性為1.6U/mL的溶液，用于試驗。在α-葡糖苷酶抑制試驗期間，所述操作直接在96孔微量培養(yǎng)板(NUNC96或SARSTEDT96)中進(jìn)行。以特定順序(參見以下)添加所述緩沖液、底物、抑制劑和酶。對于各微量培養(yǎng)板，必須制備空白、對照，并準(zhǔn)備各種試驗。各要素制備一式兩份(或甚至一式三份)：-制備空白：100μL的磷酸鹽緩沖液(0.1M，pH6.8)、20μL的用于樣品的溶劑，在37℃下溫育10至15min，然后添加20μL的2.5mM的PNPg(溶于磷酸鹽緩沖液)；-制備陰性對照：100μL的磷酸鹽緩沖液(0.1M，pH6.8)、20μL的用于樣品的溶劑、20μL的1.6U/mL的酶，在37℃下溫育10至15min，然后添加20μL的2.5mM的PNPg(溶于磷酸鹽緩沖液)；-制備試驗：100μL的磷酸鹽緩沖液(0.1M，pH6.8)、20μL的潛在抑制樣品、20μL的1，6U/mL的酶，在37℃下溫育10至15min，然后添加20μL的2.5mM的PNPg(溶于磷酸鹽緩沖液)。制備所述板后，在微量培養(yǎng)板讀數(shù)器(BMGLabtech)中進(jìn)行30分鐘的動力學(xué)監(jiān)測，其中在λ＝405nm每2分鐘取值，即總共16個循環(huán)。由此，能夠計算抑制的百分比。DPP-IV的抑制的試驗DPP-IV抑制試驗通過分光光度法在385nm處監(jiān)測由合成底物：Gly-L-Pro-對硝基苯胺根據(jù)由DPP-IV催化的下述水解反應(yīng)形成產(chǎn)物對硝基苯胺來進(jìn)行：Gly-L-Pro-對硝基苯胺+H2O→對硝基苯胺+Gly-L-pro相對于沒有抑制劑的對照反應(yīng)(100％活性)，385nm處吸光度隨時間的變化降低是酶抑制的證據(jù)。使用的酶的濃度為0.045U/mL(U＝μmol/min)，因此其需要稀釋。因為稀釋度大，必須進(jìn)行兩次連續(xù)的稀釋。第一次稀釋(制備5×10-4U/mL的溶液)：(V最終：450μL；V(酶的儲備溶液)＝5μL)第二次稀釋(制備5×10-6U/mL的溶液)：(V最終：1000μL；V(D1)＝10μL)→溶液D2為可使用的溶液。所述操作直接在96孔微量培養(yǎng)板(NUNC96或SARSTEDT96)中進(jìn)行。以特定順序(參見以下)添加所述緩沖液、底物、抑制劑和酶。對于各制備的微量培養(yǎng)板，進(jìn)行空白、對照和各種試驗。各要素制備一式兩份(或甚至一式三份)：-制備空白：25μL的樣品、25μL的底物(濃度為1.6mM的溶于Tris-HCl緩沖液(100mM，pH8.0)的Gly-L-pro-對硝基苯胺)；-制備陰性對照：25μL的用于樣品的稀釋劑、25μL的底物，在37℃下溫育10min，50μL的5×10-6U/mL的酶(在100mMTrisHCl緩沖液中制備，pH8.0)；-試驗的制備：25μL的潛在抑制樣品、25μL的底物，在37℃下溫育10min，50μL的5×10-6U/mL的酶。制備所述板后，在微量培養(yǎng)板讀數(shù)器(BMGLabtech)中進(jìn)行30分鐘的動力學(xué)監(jiān)測，其中在λ＝385nm每分鐘取值，即總共31個循環(huán)。由此，能夠計算抑制的百分比。抑制百分比的計算通常，不管試驗，對于給定濃度的抑制劑，準(zhǔn)備公式：吸光度＝f(時間)(以分鐘計)的曲線。類似地，系統(tǒng)地制備對照(沒有抑制劑)和空白(沒有酶)。在得到的各種曲線上，僅保留動力學(xué)開始時的線性部分，因為它們對應(yīng)于測定初始速率的條件。因此，吸光度/分鐘的斜率與產(chǎn)物(葡糖苷酶和DPP-IV)的出現(xiàn)速率或底物(HMG-CoA還原酶，負(fù)斜率)的消失速率成比例。取決于試驗類型，通過各種方法計算各種酶的抑制百分比：-用于HMG-CoA還原酶和α-葡糖苷酶的抑制試驗，計算式相同：-對于DPP4抑制的試驗，因為考慮到空白，計算式稍有不同：最后，對各濃度的抑制劑，以及各值的標(biāo)準(zhǔn)偏差，計算抑制百分比的平均值。如果標(biāo)準(zhǔn)偏差值大于10％，進(jìn)行一式兩份的新試驗，直到得到小于10％的值。根據(jù)本發(fā)明的組合物C10和C11在三種酶上得到的結(jié)果匯總在下表16中。aIC50：酶僅具有其50％活性的抑制濃度。b樣品濃度設(shè)置為1.25mg/mL。c樣品濃度設(shè)置為60μg/mL。所述分子組合(根據(jù)本發(fā)明的組合物C12)在三種酶上得到的結(jié)果匯總在下表17中。aIC50：酶僅具有其50％活性的抑制濃度。b樣品濃度設(shè)置為250μg/mL。c樣品濃度設(shè)置為60μg/mL。發(fā)現(xiàn)，與參考抑制分子形成對比，對于各酶[分別為阿卡波糖(藥物)、抑二肽素A(參考抑制劑)、普伐他汀(藥物)]，根據(jù)本發(fā)明的組合物C10、C11和C12令人驚訝地是僅有的抑制所述三種酶的物質(zhì)。通過同時對幾種調(diào)節(jié)過程起作用，根據(jù)本發(fā)明的組合物代表預(yù)防和治療糖尿病、血脂異常及它們的并發(fā)癥的有利的預(yù)防手段和治療手段。目前的治療策略在于組合幾種藥物以便分別降低各種危險因素。然而，藥物的組合有時可能引起嚴(yán)重的副反應(yīng)，例如同時施用貝特類和他汀類藥物，這增加肌病的風(fēng)險(DenkeMAJManagCarePharm2003；9：17-9)。因此，目前確實需要其″多靶點″作用機制在依從性、耐受性和功效方面具有優(yōu)勢的預(yù)防性解決方案和藥物。因此，根據(jù)本發(fā)明的組合物使得可以降低心血管疾病的風(fēng)險，并且預(yù)防和治療各功能障礙和/或其獨立發(fā)生的后果。當(dāng)前第1頁1 2 3