本發(fā)明涉及肌醇和一種或多種益生菌，所述肌醇和一種或多種益生菌用于在個體中使脂肪蓄積最小化和/或治療或預(yù)防個體超重或肥胖和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預(yù)防葡萄糖耐量受損和/或II型糖尿病和/或預(yù)防心血管疾病和/或與低胰島素敏感性和/或任何前述各項相關(guān)的病癥。
背景技術(shù)：
：葡萄糖是一種關(guān)鍵的營養(yǎng)物質(zhì)，其為我們器官中的活細(xì)胞提供生命能量。葡萄糖可來源于食物，也可在空腹條件下由肝臟和腎臟從頭合成。消化過程中，來自糖類食物的碳水化合物轉(zhuǎn)化成葡萄糖，葡萄糖穿過腸壁進(jìn)入血液。葡萄糖流入血液導(dǎo)致血糖水平升高。血糖水平由激素、胰島素嚴(yán)格調(diào)控。當(dāng)血糖水平升高時，胰腺分泌胰島素。胰島素是負(fù)責(zé)促使葡萄糖進(jìn)入胰島素敏感組織(諸如，肝臟、肌肉和脂肪組織)從而降低血液中的血糖水平的激素。然而，一些個體不能對胰島素產(chǎn)生充分應(yīng)答。這些個體具有胰島素抗性或低胰島素敏感性。這可能是因為胰島素敏感組織中的胰島素受體不能對胰島素產(chǎn)生充分應(yīng)答。響應(yīng)于對胰島素的不充分應(yīng)答，胰腺可分泌更多胰島素來進(jìn)行補償。這些個體可被認(rèn)為葡萄糖耐量受損(以下稱為IGT)。最終，胰腺可能無法與身體對胰島素的增加需求保持一致，從而導(dǎo)致II型糖尿病。據(jù)世界衛(wèi)生組織報告，全世界至少有1.71億人患有II型糖尿病。該病的發(fā)病率正在快速增長，估計到2030年這一數(shù)字將幾乎翻倍。IGT(也被稱為前驅(qū)糖尿病)甚至更常見，在美國估計已有三分之一以上的成年人處于“前驅(qū)糖尿病”狀態(tài)或患有IGT。IGT和/或II型糖尿病與多種疾病如血管疾病(在下文中稱為CVD)的風(fēng)險增大相關(guān)。CVD占每年全球死亡總?cè)藬?shù)的大約20％，并且一直是發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家死亡的首要原因之一。改變飲食和生活方式(包括使飲食習(xí)慣更健康和增加運動)可以非常有效地改善IGT并預(yù)防II型糖尿病，但患者依從性可能存在問題。藥物如雙胍類和噻唑烷二酮類可用于改善胰島素敏感性和/或IGT和/或II型糖尿病。然而，這些藥物許多具有不希望的副作用。此外，將此類藥物用來預(yù)防IGT還沒有加以實踐。因此，需要找到替代方法來在個體中改善胰島素敏感性和治療或預(yù)防IGT和/或II型糖尿病，和/或預(yù)防與任何前述各項相關(guān)的病癥。已經(jīng)確定體脂沉積、肥胖、胰島素敏感性、葡萄糖耐量受損和II型糖尿病之間存在關(guān)聯(lián)性。因此，在個體中使脂肪蓄積最小化和/或預(yù)防或治療個體超重或肥胖可改善胰島素敏感性和/或預(yù)防和/或治療葡萄糖耐量受損和II型糖尿病和/或預(yù)防與這些疾病相關(guān)的病癥(如CVD)。本發(fā)明人驚訝地發(fā)現(xiàn)，將肌醇和一種或多種益生菌的組合施用于個體可使脂肪蓄積(脂肪貯存)最小化并可增加所述個體的瘦肌肉量。令人驚奇的是，這些成分的組合的效果比基于單獨使用這些成分時可預(yù)期的效果更好。這種更好的效果可能超過累加效果。此外，還發(fā)現(xiàn)將肌醇和一種或多種益生菌的組合施用于個體可增加所述個體胰腺中的胰島素量。這可能會導(dǎo)致胰島素對葡萄糖負(fù)荷的應(yīng)答得到改善，因此可在個體中改善胰島素敏感性和/或治療或預(yù)防IGT和/或II型糖尿病和/或預(yù)防CVD和/或與低胰島素敏感性和/或任何前述各項(IGT、II型糖尿病和CVD)相關(guān)的病癥。技術(shù)實現(xiàn)要素：
發(fā)明內(nèi)容在權(quán)利要求書中陳述。肌醇和一種或多種益生菌可用于在個體(例如哺乳動物，諸如人、貓或狗)中使脂肪蓄積最小化和/或治療或預(yù)防超重或肥胖和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預(yù)防IGT和/或II型糖尿病和/或預(yù)防CVD和/或與低胰島素敏感性和/或任何前述各項(IGT、II型糖尿病和CVD)相關(guān)的病癥。低胰島素敏感性和/或IGT和/或II型糖尿病和/或CVD與多種病癥的風(fēng)險增加相關(guān)，所述多種病癥為例如中風(fēng)、在極端情況下可導(dǎo)致截肢的血液循環(huán)問題、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、腎衰竭、聽力喪失以及認(rèn)知能力受損。通過改善胰島素敏感性和/或治療或預(yù)防II型糖尿病和/或預(yù)防CVD，肌醇和一種或多種益生菌還可用于治療或預(yù)防個體患相關(guān)病癥，諸如所列出的那些病癥。當(dāng)與維生素B2、維生素B6、維生素B12和維生素D中的一種或多種組合使用時，肌醇和一種或多種益生菌的組合可特別有效地在個體中使脂肪蓄積最小化和/或預(yù)防或治療超重或肥胖和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預(yù)防IGT和/或II型糖尿病和/或預(yù)防CVD。肌醇和一種或多種益生菌(任選地進(jìn)一步與維生素B2、維生素B6、維生素B12和維生素D中的一種或多種組合)可經(jīng)腸施用于個體。肌醇和一種或多種益生菌以及任選地維生素B2、維生素B6、維生素B12和維生素D中的一種或多種，可以適于個體攝取的任何形式施用或利用，例如以組合物形式，所述組合物為例如營養(yǎng)產(chǎn)品、食物產(chǎn)品、功能性食物產(chǎn)品、健康老化產(chǎn)品、乳制品、營養(yǎng)補充劑、藥物制劑、飲料產(chǎn)品或?qū)櫸锸澄锂a(chǎn)品。肌醇和一種或多種益生菌以及任選地維生素B2、維生素B6、維生素B12和維生素D中的一種或多種可用于藥物制造中，所述藥物用于在個體中使脂肪蓄積最小化和/或預(yù)防或治療超重或肥胖和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預(yù)防IGT和/或II型糖尿病和/或預(yù)防CVD或與低胰島素敏感性和/或任何前述各項相關(guān)的病癥。肌醇和一種或多種益生菌以及任選地維生素B2、維生素B6、維生素B12和維生素D中的一種或多種，可與指示劑量需求的標(biāo)簽一起在套裝產(chǎn)品中提供，以用于在個體中改善胰島素敏感性和/或治療或預(yù)防IGT和/或II型糖尿病和/或預(yù)防CVD或與低胰島素敏感性和/或任何前述各項相關(guān)的病癥。附圖說明圖1是示出10周后肌醇和益生菌的組合對大鼠的脂肪量百分比變化的影響的圖表。圖2是示出10周后肌醇和益生菌的組合對大鼠的脂肪增量與體重增量之比的影響的圖表。圖3是示出肌醇和益生菌的組合在懷孕GotoKakizaki大鼠妊娠第19.5天時對胰腺中胰島素量的影響的圖表。圖4是示出肌醇和益生菌的組合在懷孕GotoKakizaki大鼠妊娠第16.5天對胰島素曲線下面積(AUC)增加的影響的圖表。圖5是示出肌醇和益生菌的組合對腓腸肌中SLC5A11轉(zhuǎn)錄的影響的圖表。具體實施方式在本發(fā)明的第一方面，提供了肌醇和一種或多種益生菌，所述肌醇和一種或多種益生菌用于在個體中使脂肪蓄積最小化和/或預(yù)防或治療超重或肥胖和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預(yù)防IGT和/或II型糖尿病和/或預(yù)防CVD和/或與低胰島素敏感性和/或任何前述各項相關(guān)的病癥。如本文所用的術(shù)語“個體”是指哺乳動物，更具體地講是指貓、狗或人。人可以是成年人、兒童或嬰兒(包括早產(chǎn)兒)。在一個具體實施方案中，個體并非計劃懷孕、已懷孕或哺乳期的哺乳動物。如果哺乳動物的體脂百分比過高，則認(rèn)為其超重或肥胖。如果人類女性的體脂百分比大于37％，則認(rèn)為其肥胖。如果人類男性的體脂百分比為21％至24％，則認(rèn)為其超重。如果人類男性的體脂百分比大于24％，則認(rèn)為其肥胖。人類兒童可取決于其落入何種百分位而被認(rèn)為超重或肥胖。例如，如果人類兒童的體脂落入第85百分位至第95百分位，則認(rèn)為其超重。例如，如果人類兒童的體脂落入第95百分位或更高，則認(rèn)為其肥胖。體脂百分比可通過對個體進(jìn)行生物電阻抗分析(以下稱為BIA)或通過使個體經(jīng)受核磁共振(下文稱為NMR)來測量。通過測量哺乳動物的空腹血糖和/或HbA1c濃度，或通過進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)可確定哺乳動物是否患有IGT或患有II型糖尿病。技術(shù)人員將熟悉這些試驗以及用于診斷IGT或II型糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)。對于人類而言，美國糖尿病學(xué)會(AmericanDiabetesAssociation)在《糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)(2014)》(Standardsofmedicalcareindiabetes)中闡述了用于診斷IGT或II型糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)。如果人類個體的空腹血糖濃度等于5.6mmol/L或更高，或者如果其空腹HbA1C水平介于5.7％至6.4％之間，或者在飲用75g葡萄糖2小時后的血糖水平介于7.8mmol/L至11.0mmol/L之間的范圍內(nèi)，則認(rèn)為該人類個體患有IGT(或前驅(qū)糖尿病病癥)。如果人類個體的空腹血糖濃度等于7.0mmol/L或更高，或者如果空腹HbA1c高于6.5％，或者在飲用75g葡萄糖2小時后的血糖水平高于11.1mmol/L，則認(rèn)為該人類個體患有II型糖尿病。如本文所用的術(shù)語“治療”還涵蓋改善和/或緩解病癥，即改善和/或緩解病癥癥狀。其可例如涵蓋降低個體的病癥嚴(yán)重程度。如本文所用的術(shù)語“預(yù)防”是指預(yù)防個體發(fā)生病癥或降低個體發(fā)生病癥的風(fēng)險。適于個體攝取的任何來源或形式的肌醇均可用于本發(fā)明中。如本文所用的術(shù)語“肌醇”是指肌醇(順式-1,2,3,5-反式-4,6-環(huán)己六醇)和/或其代謝物。如本文所用的術(shù)語“代謝物”是指在施用(如攝取)具體化合物之后由個體的身體從該具體化合物產(chǎn)生和/或形成的任何物質(zhì)。其包括化合物的活性形式和分解代謝物。肌醇的代謝物可選自D-手性肌醇和L-手性肌醇。具體地講，代謝物是D-手性肌醇。如本文所用的術(shù)語“益生菌”是指活益生菌、非復(fù)制型益生菌、死益生菌、無活力益生菌、益生菌的片段如DNA、益生菌的代謝物、益生菌的細(xì)胞質(zhì)化合物、益生菌的細(xì)胞壁材料、益生菌的培養(yǎng)上清液以及任何前述物質(zhì)的組合。具體地講，益生菌是活益生菌、非復(fù)制型益生菌、死益生菌、無活力益生菌以及它們的任何組合。更具體地講，益生菌是活益生菌。一種或多種益生菌可以是任何乳酸菌、雙歧桿菌(Bifidobacteria)或它們的組合，其中已經(jīng)確定了所述乳酸菌和雙歧桿菌的益生特性。乳酸菌菌株的非限制性實例包括：尤其是可從芬蘭維利奧公司(ValioOy,Finland)購得的商標(biāo)為LGG的鼠李糖乳桿菌(Lactobacillusrhamnosus)ATCC53103，以及由雀巢研發(fā)上海有限公司(NestléR&DcentreShanghaiLtd)(中國上海市嘉定區(qū)曹安路13號橋南，郵編201812)保藏在中國普通微生物菌種保藏中心(CGMCC)并且可以保藏號CGMCC1.3724獲得的鼠李糖乳桿菌。雙歧桿菌菌株的非限制性實例包括：尤其是在法國國家微生物保藏中心(CNCM)保藏為CNCMI-3446且由丹麥科漢森集團(tuán)公司(ChristianHansencompany,Denmark)以商標(biāo)Bb12出售的乳雙歧桿菌(Bifidobacteriumlactis)、由日本森永乳業(yè)株式會社(MorinagaMilkIndustryCo.Ltd.,Japan)以商標(biāo)BB536出售的長雙歧桿菌(Bifidobacteriumlongum)ATCCBAA-999、由丹尼斯克公司(Danisco)以商標(biāo)Bb-03出售的短雙岐桿菌菌株(Bifidobacteriumbreve)、由森永乳業(yè)株式會社以商標(biāo)M-16V出售的短雙歧桿菌菌株，以及由拉曼集團(tuán)羅塞爾研究所(InstitutRosell,Lallemand)以商標(biāo)R0070出售的短雙歧桿菌菌株。在一個具體實施方案中，一種或多種益生菌是鼠李糖乳桿菌CGMCC1.3724和乳雙歧桿菌CNCMI-3446的混合物。鼠李糖乳桿菌CGMCC1.3724和乳雙歧桿菌CNCMI-3446可以1:99至99:1的比例使用，但更具體地講，它們將以1:2至2:1、甚至更具體地以1:1的比例使用。當(dāng)進(jìn)一步與維生素B2、維生素B6、維生素B12和維生素D中的一種或多種組合時，肌醇和一種或多種益生菌的組合可特別有效地在個體中使脂肪蓄積最小化和/或預(yù)防或治療超重或肥胖和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預(yù)防IGT和/或II型糖尿病和/或預(yù)防CVD和/或與低胰島素敏感性和/或任何前述各項相關(guān)的病癥。當(dāng)進(jìn)一步與這些列出成分中的一種或多種組合時，肌醇和一種或多種益生菌的組合可在以下方面提供相對于基于單獨使用肌醇和一種或多種益生菌或者維生素B2、維生素B6、維生素B12和維生素D中的一種或多種時可預(yù)期的效果的改善效果：在個體中使脂肪蓄積最小化和/或預(yù)防或治療超重或肥胖和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預(yù)防IGT和/或II型糖尿病和/或預(yù)防CVD和/或與低胰島素敏感性和/或任何前述各項相關(guān)的病癥。因此，在一個實施方案中，肌醇和一種或多種益生菌的組合進(jìn)一步與維生素B2、維生素B6、維生素B12和維生素D中的一種或多種組合。具體地講，肌醇和一種或多種益生菌進(jìn)一步與維生素B2、維生素B6、維生素B12和維生素D組合。適于個體攝取的任何來源或形式的維生素B2、維生素B6、維生素B12和維生素D均可用于本發(fā)明中。如本文所用的術(shù)語“維生素B2”是指維生素B2和/或其代謝物。適于個體攝取的任何來源或形式的維生素B2均可使用。具體地講，維生素B2可以是核黃素，例如以商標(biāo)RiboflavinUniversal出售的核黃素。維生素B2的代謝物可選自黃素單核苷酸(下文稱為FMN)、黃素腺嘌呤二核苷酸(下文稱為FAD)以及它們的鹽(例如，核黃素-5'-磷酸鈉鹽)。如本文所用的術(shù)語“維生素B12”是指維生素B12和/或其代謝物。如本文所用的術(shù)語“維生素B6”是指維生素B6和/或其代謝物。如本文所用的術(shù)語“維生素D”是指維生素D、其前體和/或其代謝物。如本文所用的術(shù)語“前體”是指所施用(例如，由個體攝取)并由所述個體的身體使用以產(chǎn)生和/或形成具體化合物的任何物質(zhì)。具體地講，維生素B6可以是鹽酸吡多醇，和/或選自5'-磷酸吡哆醛(下文稱為PLP)的維生素B6代謝物。具體地講，維生素B12可以是氰鈷胺素，和/或選自羥鈷胺素、甲基鈷胺素、腺苷鈷胺素的維生素B12代謝物，以及它們的組合。具體地講，維生素D可以是維生素D2，維生素D3，選自7-脫氫膽鈣化醇的維生素D前體，選自25-羥基維生素D3、1,25-二羥基維生素D3、25-羥基維生素D2和1,25-二羥基維生素D2的維生素D代謝物，以及它們的組合。更具體地講，維生素D是維生素D3，選自25-羥基維生素D3、1,25-二羥基維生素的維生素D代謝物，以及它們的組合。甚至具體地講，維生素D3是膽鈣化醇。肌醇和一種或多種益生菌(任選地進(jìn)一步與維生素B2、維生素B6、維生素B12和維生素D中的一種或多種組合)可以任何有效劑量利用，所述劑量能夠在使脂肪蓄積最小化和/或預(yù)防或治療超重或肥胖方面和/或在改善胰島素敏感性和/或治療或預(yù)防IGT和/或II型糖尿病方面提供益處。就脂肪蓄積、超重和肥胖而言，有效劑量可以是與不施用所述劑量相比能夠降低脂肪蓄積的任何劑量。就改善胰島素敏感性和/或IGT和/或II型糖尿病而言，有效劑量可以是在任何程度上改善個體的胰島素敏感性和/或IGT和/或II型糖尿病的任何劑量。確定有效劑量完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。就使脂肪蓄積、超重和/或肥胖最小化而言，有效劑量可例如在服用所述劑量一段時間之前和之后通過對個體進(jìn)行生物電阻抗分析(下文稱為BIA)或通過使個體經(jīng)受核磁共振(下文稱為NMR)來確定。所述時間段可以是10天至3個月。就改善胰島素敏感性和/或IGT和/或II型糖尿病而言，有效劑量可例如通過測試劑量對個體的空腹血糖濃度或空腹HbA1c濃度的影響，或者通過進(jìn)行OGTT來確定。有效劑量應(yīng)改善個體的空腹血糖濃度和/或HbA1c濃度，和/或減少個體的血糖應(yīng)答。通常，有效劑量將取決于個體的類型、年齡、體型和健康狀態(tài)，取決于個體的生活方式，以及取決于個體的遺傳基因。特別有用的肌醇劑量可以是0.2mg至5mg、1.5mg至5mg、2g至4g，或2g。特別有用的維生素B2(如果存在)劑量可以是0.14mg至14mg、1mg至2.5mg、1.5mg至2mg，或1.8mg。特別有用的一種或多種益生菌(如果存在)劑量是10e5至10e12個菌落形成單位(cfu)，或10e7至10e11個cfu。特別有用的維生素B6(如果存在)劑量是0.19mg至19mg，或2.6mg。特別有用的維生素B12(如果存在)劑量是0.26μg至26μg，或5.2μg。特別有用的維生素D(如果存在)劑量是1.5μg至100μg，或10μg。如本文所用的術(shù)語“劑量”是指施用于個體的每日量。每日量或劑量可一次性全部施用，或者可在一天內(nèi)分若干次施用。劑量可通過任何已知的方法施用，尤其是經(jīng)腸施用，例如口服。一種或多種劑量可在任何時間施用，例如白天或夜間。如果在個體食用食物或飲用飲料(例如，食用正餐或零食)之前施用，則劑量可特別有效。在一個實施方案中劑量分2次施用，具體地講，劑量分2次施用，早上一次，晚上一次，具體為在早餐前和晚餐前。如本文所用的術(shù)語“早餐”是指當(dāng)天的第一餐。如本文所用的術(shù)語“晚餐”是指當(dāng)天的最后一餐。在一個具體實施方案中，施用不在子宮內(nèi)或不通過母乳喂養(yǎng)進(jìn)行。在本發(fā)明的另一方面，提供了一種套裝產(chǎn)品，所述套裝產(chǎn)品用于在個體中使脂肪蓄積最小化和/或預(yù)防或治療超重或肥胖和/或改善葡萄糖敏感性和/或治療或預(yù)防IGT和/或II型糖尿病和/或預(yù)防CVD和/或與低胰島素敏感性和/或任何前述各項相關(guān)的病癥，所述套裝產(chǎn)品包含：a.肌醇和一種或多種益生菌以及任選地維生素B2、維生素B6、維生素B12和維生素D中的一種或多種；b.指示個體的劑量需求的標(biāo)簽。劑量需求可以是每天施用2次，具體地講，每天在食用任何食物或飲用任何飲料之前施用2次。更具體地講，每天施用2次，其中早上一次，晚上一次。甚至更具體地講，每天施用2次，其中早上早餐前一次，晚上晚餐前一次。肌醇和一種或多種益生菌以及任選地維生素B2、維生素B6、維生素B12和維生素D中的一種或多種，均可以提供所述維生素或一種或多種益生菌的持續(xù)釋放的形式提供。這樣，可降低消耗這些化合物的頻率，同時仍能持續(xù)供給身體足量的這些化合物。肌醇和一種或多種益生菌以及任選地維生素B2、維生素B6、維生素B12和維生素D中的一種或多種可同時施用，例如在同一組合物中同時施用?；蛘撸黾〈己?或一種或多種益生菌和/或任選的維生素B2、維生素B6、維生素B12和維生素D中的一種或多種可彼此分開施用，例如肌醇(任選地含有維生素B2、維生素B6、維生素B12和維生素D中的一種或多種)可與一種或多種益生菌分開施用。分開施用可以是依次或同時但分開施用，例如肌醇(任選地含有維生素B2、維生素B6、維生素B12和維生素D中的一種或多種)可與所述一種或多種益生菌同時但分開施用，例如以兩種片劑施用。肌醇(任選地含有維生素B2、維生素B6、維生素B12和維生素D中的一種或多種)可例如在施用所述一種或多種益生菌5、4、3、2、1分鐘內(nèi)緊接著分開但連續(xù)施用。肌醇和一種或多種益生菌以及任選地維生素B2、維生素B6、維生素B12和維生素D中的一種或多種，以及本文所述的任何其他任選成分，可以適于個體攝取的任何形式施用或利用。它們可例如以組合物的形式利用，所述組合物為例如營養(yǎng)產(chǎn)品、食物產(chǎn)品、功能性食物產(chǎn)品、健康老化產(chǎn)品、乳制品、營養(yǎng)補充劑、藥物制劑、飲料產(chǎn)品、膳食或?qū)櫸锸澄锂a(chǎn)品。如本文所用的術(shù)語“食物產(chǎn)品”是指可供人類或動物安全食用的任何種類的產(chǎn)品。所述食物產(chǎn)品可以是固體、半固體或液體形式，并且可包含一種或多種營養(yǎng)物質(zhì)、食物或營養(yǎng)補充劑。例如，食物產(chǎn)品可另外包含以下營養(yǎng)物質(zhì)和微量營養(yǎng)物質(zhì)：蛋白質(zhì)來源、脂質(zhì)來源、碳水化合物來源、維生素和礦物質(zhì)。該組合物還可包含抗氧化劑、穩(wěn)定劑(以固體形式提供時)或乳化劑(以液體形式提供時)。如本文所用的術(shù)語“功能性食物產(chǎn)品”是指為個體提供額外的促進(jìn)健康或疾病預(yù)防功能的食物產(chǎn)品。如本文所用的術(shù)語“健康老化產(chǎn)品”可以指旨在作為延長個體壽命的手段的膳食或營養(yǎng)補充劑。此類產(chǎn)品可另外含有抗氧化劑或其他化合物，所述其他化合物為例如催產(chǎn)素、胰島素、人絨毛膜促性腺激素(hCG)、促紅細(xì)胞生成素(EPO)、膳食纖維、植物甾醇、PUFA以及它們的組合。如本文所用的術(shù)語“抗氧化劑”是指能夠減緩或防止其他分子氧化的分子。優(yōu)選地，抗氧化劑選自β-胡蘿卜素、維生素C、維生素E、硒、類胡蘿卜素、輔酶Q10、黃酮類、谷胱甘肽、葉黃素、番茄紅素、多酚類、維生素A、維生素B1、維生素B6、維生素B12、維生素C、維生素D、維生素E、玉米黃質(zhì)、硫辛酸、肌肽、N-乙酰半胱氨酸或它們的組合。如本文所用的術(shù)語“營養(yǎng)補充劑”或“飲食補充劑”是指為個體提供所述個體可能無法以其他方式足量消耗的營養(yǎng)物質(zhì)的營養(yǎng)產(chǎn)品。例如，營養(yǎng)補充劑可包括維生素、礦物質(zhì)、纖維、脂肪酸或氨基酸。如本文所用的術(shù)語“乳制品”是指由動物如牛、山羊、綿羊、牦牛、馬、駱駝以及其他哺乳動物生產(chǎn)的食物產(chǎn)品。乳制品的示例是低脂乳(例如，0.1％、0.5％或1.5％的脂肪)、無脂乳、乳粉、全脂乳、全脂乳制品、黃油、酪乳、酪乳制品、脫脂乳、脫脂乳制品、高乳脂產(chǎn)品、煉乳、鮮奶油、奶酪、冰淇淋和甜食產(chǎn)品、益生菌飲料或益生菌酸奶型飲料。如本文所用的術(shù)語“藥物制劑”是指包含至少一種藥物活性劑、化學(xué)物質(zhì)或藥物的組合物。藥物制劑可以是固體或液體形式，并且可包含至少一種本領(lǐng)域技術(shù)人員可識別的附加活性劑、載劑、溶媒、賦形劑或助劑。如本文所用的術(shù)語“飲料產(chǎn)品”是指可以由個體安全食用的液體或半液體形式的營養(yǎng)產(chǎn)品。如本文所用的術(shù)語“寵物食物產(chǎn)品”是指旨在由寵物食用的營養(yǎng)產(chǎn)品。如本文所提及的寵物或伴侶動物，應(yīng)理解為選自狗、貓、鳥、魚、嚙齒類動物(例如，小鼠、大鼠和豚鼠、兔子)等的動物。肌醇與一種或多種益生菌以及任選地維生素B2、維生素B6、維生素B12和維生素D中的一種或多種的組合，也可以與其他維生素和礦物質(zhì)組合使用，所述其他維生素和礦物質(zhì)為例如鈣、鎂、磷、鐵、鋅、銅、碘、硒、維生素A或視黃醇活性等同物(RAE)(例如，β胡蘿卜素，或類胡蘿卜素的混合物)、維生素C、維生素B1、煙酸、葉酸、生物素、維生素E。如果肌醇和一種或多種益生菌以及任選地維生素B2、維生素B6、維生素B12和維生素D中的一種或多種，與以下量的一種或多種下列微量營養(yǎng)素組合使用，則可為特別有益的：100至2500mg鈣、35至350mg鎂、70至3500mg磷、2.7至45mg鐵、1.1至40mg鋅、0.1至10mg銅、22至1100μg碘、6至400μg硒、77至3000μg維生素A或例如呈β-胡蘿卜素或類胡蘿卜素混合物形式的視黃醇活性等同物(RAE)、8.5至850mg維生素C、0.14至14mg維生素B1、1.8至35mg煙酸、60至1000μg葉酸、3至300μg生物素、1.9至109μg維生素E。肌醇和一種或多種益生菌以及任選地維生素B2、維生素B6、維生素B12和維生素D中的一種或多種，也可以有利地與至少一種寡糖和/或至少一種長鏈多不飽和脂肪酸(例如，花生四烯酸(ARA)、二十碳五烯酸(EPA)和/或二十二碳六烯酸(DHA))組合使用。寡糖和長鏈多不飽和脂肪酸可以對個體施用安全的任何濃度使用。肌醇和一種或多種益生菌以及任選地維生素B2、維生素B6、維生素B12和維生素D中的一種或多種，也可以與其他常用成分以所采用的組合物形式組合使用，所述組合物形式為例如粉狀營養(yǎng)補充劑、食物產(chǎn)品或乳制品。此類成分的非限制性示例包括：其他營養(yǎng)物質(zhì)，例如選自脂質(zhì)(除DHA和ARA之外的任選脂質(zhì))、碳水化合物和蛋白質(zhì)、微量營養(yǎng)素(除了上面列出的那些之外)或藥物活性劑；常規(guī)食物添加劑，例如抗氧化劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、酸化劑、增稠劑、緩沖劑或用于pH調(diào)節(jié)的試劑、螯合劑、著色劑、賦形劑、調(diào)味劑、滲透劑、藥學(xué)上可接受的載劑、防腐劑、糖、甜味劑、質(zhì)構(gòu)劑、乳化劑、水、以及它們的任何組合。然而盡管上文有所描述，但高脂肪攝入可能是不期望的并且與超重和肥胖的風(fēng)險增加相關(guān)。因此，在一個具體實施方案中，肌醇和一種或多種益生菌以及任選地維生素B2、維生素B6、維生素B12和維生素D中的一種或多種不與長鏈多不飽和脂肪酸和/或動物脂肪和/或植物脂肪組合使用。在另一個具體實施方案中，肌醇和一種或多種益生菌以及任選地維生素B2、維生素B6、維生素B12和維生素D中的一種或多種不與寡糖組合使用。在一個具體實施方案中，肌醇僅與一種或多種益生菌組合使用。在一個具體實施方案中，肌醇僅與維生素B2、維生素B6、維生素B12和維生素D中的一種或多種組合使用。在一個具體實施方案中，肌醇僅與一種或多種益生菌以及維生素B2、維生素B6、維生素B12和維生素D中的一種或多種組合使用。如上所述，個體的低胰島素敏感性和/或II型糖尿病與影響個體的多種病癥(例如，CVD)相關(guān)。如果低胰島素敏感性和/或IGT和/或II型糖尿病增大了個體在其一生中患某一病癥或進(jìn)展成某一病癥的風(fēng)險，則認(rèn)為低胰島素敏感性和/或IGT和/或II型糖尿病與該病癥相關(guān)。與低胰島素敏感性和/或II型糖尿病相關(guān)的病癥的非限制性示例包括：CVD、中風(fēng)、在極端情況下可導(dǎo)致截肢的循環(huán)問題、糖尿病性視網(wǎng)膜病、腎衰竭、聽力喪失以及認(rèn)知能力受損。在本發(fā)明的另一方面，提供了肌醇和一種或多種益生菌以及任選地維生素B2、維生素B6、維生素B12和維生素D中的一種或多種用于制備藥物，所述藥物用于在個體中使脂肪蓄積最小化和/或預(yù)防或治療超重或肥胖和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預(yù)防IGT和/或II型糖尿病和/或預(yù)防CVD和/或與低胰島素敏感性和/或任何前述各項相關(guān)的病癥，其中所述藥物施用于所述個體。在另一方面，提供了一種在個體中使脂肪蓄積最小化和/或預(yù)防或治療超重或肥胖和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預(yù)防IGT和/或II型糖尿病和/或預(yù)防CVD和/或與低胰島素敏感性和/或任何前述各項相關(guān)的病癥的方法，所述方法包括：向所述個體施用肌醇和一種或多種益生菌以及任選地維生素B2、維生素B6、維生素B12和維生素D中的一種或多種。低胰島素敏感性、IGT和II型糖尿病在超重或肥胖的個體或者如果存在II型糖尿病家族史的個體中更為普遍。因此，肌醇和一種或多種益生菌以及任選地維生素B2、維生素B6、維生素B12和維生素D中的一種或多種可能尤其有益于在這些個體子集中的一個或多個中改善低胰島素敏感性和/或治療和/或預(yù)防IGT和/或II型糖尿病和/或預(yù)防CVD和/或與低胰島素敏感性和/或任何前述各項相關(guān)的病癥。如對于本領(lǐng)域中的技術(shù)人員將清楚的是，本發(fā)明提供了一種組合物，該組合物包含肌醇和一種或多種益生菌以及任選地維生素B2、維生素B6、維生素B12和維生素D中的一種或多種，以用于在個體中使脂肪蓄積最小化和/或預(yù)防或治療超重或肥胖和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預(yù)防IGT和/或II型糖尿病和/或預(yù)防CVD和/或與低胰島素敏感性和/或任何前述各項相關(guān)的病癥。如本領(lǐng)域中的技術(shù)人員還將清楚的是，結(jié)合肌醇和一種或多種益生菌以及任選地維生素B2、維生素B6、維生素B12和維生素D中的一種或多種公開的用于在個體中使脂肪蓄積最小化和/或預(yù)防或治療超重或肥胖和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預(yù)防IGT和/或II型糖尿病和/或預(yù)防CVD和/或與低胰島素敏感性和/或任何前述各項相關(guān)的病癥的所有特征和實施方案對于所述組合物同樣有效，例如所述組合物可包含可以與肌醇和一種或多種益生菌一起使用的任何成分。如本領(lǐng)域中的技術(shù)人員還將理解，包含肌醇和一種或多種益生菌以及任選地維生素B2、維生素B6、維生素B12和維生素D中的一種或多種的所述組合物可以在本文所述的任何方法或用途中替代肌醇和一種或多種益生菌。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解，他們可以自由地組合本文所公開的本發(fā)明的所有特征。具體地講，可將針對本發(fā)明不同實施方案所描述的特征進(jìn)行組合。對于具體的特征如果存在已知的等同物，則這些等同物被納入，如同在本說明書中明確提到這些等同物。根據(jù)附圖和非限制性實施例，本發(fā)明的其他優(yōu)點和特征將顯而易見?，F(xiàn)在將通過以下實施例更詳細(xì)地描述本發(fā)明。實施例實施例1包含肌醇與維生素B2、維生素B6、維生素B12和維生素D以及鼠李糖乳桿菌GG1和乳雙歧桿菌BB122的示例性組合物列于表1中。表1中的組合物用于粉末形式的營養(yǎng)補充劑，該粉末形式的營養(yǎng)補充劑旨在噴灑到食物上。表1：實施例1的組合物成分每日劑量中的含量肌醇4g維生素D10μg維生素B62.6mg維生素B125.2μg維生素B21.8mg鋅10mgβ-胡蘿卜素720μg葉酸400μg鐵12μg鈣150μg碘150μg鼠李糖乳桿菌GG1)1×109cfu乳雙歧桿菌BB122)1×109cfu1)以名稱CGMCC1.3724保藏的菌株2)以名稱CNCMI-3446保藏的菌株該組合物可以作為套裝產(chǎn)品提供，該套裝產(chǎn)品包含在一個小袋中的益生菌粉末和在第二小袋中的所有其他成分。實施例2提供將在水中重構(gòu)的用于人類個體的奶粉飲料，每份奶粉飲料由30g奶粉與表1中提及量的一半的表1所列成分混合構(gòu)成。將組合物每天施用于人類個體兩次。實施例3將從查爾斯河實驗室(CharlesRiver)(法國和美國)購得的80只體重相近的4-5周齡雌性未交配GotoKakizaki(GK)大鼠在控溫室(22±1℃)中以12小時的光照/黑暗循環(huán)單獨籠養(yǎng)，并持續(xù)喂食AIN-93G嚙齒動物生長膳食(研究膳食，美國，表2)。馴化一周后，在基于AUC葡萄糖值和體重進(jìn)行隨機(jī)化后將GK大鼠分成4組(n＝20)并接受如下相應(yīng)處理10周：1.對照組：GK雌性大鼠自由采食AIN-93G膳食+對照明膠(表3)。2.肌醇組：GK雌性大鼠自由采食補充有肌醇膳食的AIN93-G膳食(每100g飼料中1g肌醇*)+對照明膠(表3)。3.益生菌組：GK雌性大鼠自由采食AIN93-G+含有109個LPRCFU和109個乳雙歧桿菌CFU的明膠(表3)。4.混合組：GK雌性大鼠自由采食補充有肌醇膳食的AIN93G膳食(每100g飼料中1g肌醇)+含有109個LPRCFU和109個乳雙歧桿菌CFU的明膠(表3)。*柯馳醫(yī)藥有限公司(KirshPharma)在15周齡時，將雌性大鼠與Wistar雄性大鼠(法國查爾斯河實驗室(CharlesRivers,France))合籠，直到觀察到陰道栓，這指示妊娠第0.5天。雌性大鼠在整個妊娠期間保持喂食為其所分配的實驗膳食。在妊娠16.5天對所有雌性(每組n＝20)進(jìn)行OGTT，在妊娠19.5天在禁食6小時后處死一半動物(每組n＝9-11)。表2：AIN-93G研究膳食表3：實驗明膠的組成處理對照明膠(g)1212糖精(mg)0.060.06益生菌(g)*7.70麥芽糖糊精混合物(g)06.7總干物質(zhì)+水(mL)80.281.2總計(mL)99.9699.96測量和分析生理測量和樣品收集：●將5周齡和妊娠16.5天的所有動物在白天食物剝奪6小時(從上午7:30至下午13:30)后進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)。在OGTT期間，從尾靜脈采集兩個基線血樣，其中在取樣(時間-10和0)之間間隔至少10分鐘，隨后以1.5g/Kg體重的劑量經(jīng)口灌服葡萄糖溶液(20％重量體積比(wt/v))。然后在施用葡萄糖后15、30、45、60、90和120分鐘時從尾部切口收集另外的血樣。使用ContourNext血糖儀(瑞士蘇黎世的拜耳公司(BayerAG,Zurich,Switzerland))直接分析所有血樣的血糖水平。●在整個研究中每周測量動物的體重和食物攝取量2次。●在治療10周之前和之后通過使用核磁共振儀(EchoMRITM2004，美國休斯頓聲望科技醫(yī)療公司(EchoMedicalSystems,Houston,USA))測量身體組成(體脂率、瘦體質(zhì)量和身體水分含量)。從這些收集的數(shù)據(jù)，可以如下計算脂肪百分比變化和脂肪增量/體重增量：●脂肪百分比變化：(治療結(jié)束時的脂肪百分比-治療開始前的脂肪百分比)●脂肪增量/體重增量：(治療期結(jié)束時的脂肪(g)-治療開始前的脂肪(g))/(治療期結(jié)束時的體重(g)-治療開始前的體重(g))●瘦體增量/體重增量：(治療期結(jié)束時的瘦體(g)-治療開始前的瘦體(g))/(治療期結(jié)束時的體重(g)-治療開始前的體重(g))●脂肪增量：治療期結(jié)束時的脂肪(g)-治療開始前的脂肪(g)●瘦體增量：治療期結(jié)束時的瘦體(g)-治療開始前的瘦體(g)●脂肪質(zhì)量百分比：脂肪質(zhì)量(g)/體重●瘦體質(zhì)量百分比：瘦體質(zhì)量(g)/體重處死：在白天食物剝奪6小時(從上午7:30至下午13:30)之后，將雌鼠斬首，通過解剖收集器官，稱重并立即在液氮中冷凍。將其保存在-80℃直至分析?！褚认僖葝u素測量：。在處死期間將胰腺稱重，并保存在酸-乙醇-H2O溶液中，直至提取胰島素以測定胰腺胰島素，將胰腺用酸-乙醇(溶液體積比(v/v)：75％乙醇，1.5％的37％HCl和23.5％蒸餾水)勻漿化，并在-20℃下培育過夜。使用購自美國伊利諾伊州晶體化學(xué)公司(CrystalChem.Inc(IL,USA))的試劑盒，通過ELISA方法測量上清液中的胰島素含量。每次測量的平均值示于表4中。在圖1至圖3中還可以看到脂肪百分比變化、脂肪增量/體重增量、μg胰腺胰島素/g胰腺的結(jié)果。表4每次測量的平均值示于表11中。結(jié)果也可以在圖2至圖12中看到。實施例4肌醇和益生菌的補充如何影響懷孕期間大鼠腓腸肌中的SLC5A11轉(zhuǎn)錄的測量。對實施例4中描述的每組10只雌鼠的肌肉(腓腸肌)組織樣品進(jìn)行基因表達(dá)分析。在妊娠19.5天時，將大鼠禁食6小時后在麻醉條件(異氟烷)下處死。使用超過31,000個探針組，使用全面覆蓋轉(zhuǎn)錄大鼠基因組的大鼠基因組2302.0陣列(RatGenome2302.0Array)進(jìn)行此分析，從而分析來自超過28,000個完全證實的大鼠基因的30,000多個轉(zhuǎn)錄物和變體。對每個樣品執(zhí)行如下步驟：1)用于微陣列分析的樣品制備。首先，使用CovariscryoPREPTMCP02(Covaris公司)將組織粉碎，然后取10-20mg粉末移入冷凍于液氮中的試管內(nèi)以避免解凍樣品。然后，使用FastPrep和AgencourtRNAdvance組織試劑盒方案(2015年1月版本)進(jìn)行裂解和提取。使用Quant-itQuant-iTTMRNA試劑和試劑盒對提取的RNA定量后，使用標(biāo)準(zhǔn)靈敏度RNA分析試劑盒和片段分析儀(先進(jìn)分析技術(shù)公司(AdvancedAnalyticalTechnologies,Inc))進(jìn)行質(zhì)量控制。RQN>7.5的所有樣品適合用于cRNA合成。使用TotalPrepTM-96RNA擴(kuò)增試劑盒進(jìn)行cRNA合成，所述合成以在9μL不含核酸酶的水中的300ng總RNA起始，并對商業(yè)方案進(jìn)行修改以使用AgencourtRNAcleanXP試劑盒執(zhí)行純化步驟，而非使用IlluminaTotalPrep-96試劑盒的兩步純化步驟。然后，分別使用Quant-itQuant-iTTMRNA試劑和試劑盒以及標(biāo)準(zhǔn)靈敏度RNA分析試劑盒對cRNA進(jìn)行定量和質(zhì)量控制。使用片段分析儀(先進(jìn)分析技術(shù)公司(AdvancedAnalyticalTechnologies,Inc))，并且預(yù)期的平均大小應(yīng)當(dāng)為1580個核苷酸(nt)或更大。最后，使用5X陣列片段化緩沖液(Affymetrix試劑盒IVT)將cRNA片段化，并將樣品在94℃下培育35分鐘。最后，進(jìn)行雜交，首先制備主混合物，所述主混合物含有每個樣品3.7μL的對照寡核苷酸B2(3nM)、11μL的20X雜交對照(必須先在65℃下加熱5分鐘)、110μL的2X雜交混合物、22μL的DMSO以及43.9μL的不含核酸酶的水。對于每個樣品，將29.4μL片段化的cRNA+190.6μL雜交混合物加入250μLPCR板中，并將這些雜交混合物保存在-20℃下直至使用，或者如果不在一周內(nèi)使用則保存在-80℃下。2)微陣列雜交對于此步驟，使用雜交洗滌和染色試劑盒(產(chǎn)品編號：900720，美國昂飛公司(Affymetrix,Inc.))。首先，在PCR儀中將雜交混合物加熱至99℃保持5分鐘，再冷卻至45℃保持另外5分鐘。同時，對于每個陣列(大鼠基因組2302.0陣列，2pk基因芯片，產(chǎn)品編號：900505，美國昂飛公司(Affymetrix,Inc.))，使用200μL的預(yù)雜交混合物填充探針陣列，然后在45℃的雜交爐(Affymetrix雜交爐645，美國昂飛公司(Affymetrix,Inc.))中旋轉(zhuǎn)培育10分鐘。接著，從雜交爐中取出陣列，去除預(yù)雜交溶液，再用200μL雜交混合物重新填充。最后，將探針陣列置于雜交爐中，設(shè)定為45℃，雜交16小時。3)微陣列染色和掃描對于此表達(dá)洗滌，嚴(yán)格遵循如制造商所述的染色和掃描方案。使用Affymetrix流控技術(shù)工作站450、Affymetrix基因芯片自動裝片機(jī)和Affymetrix基因芯片掃描儀處理陣列。提取基因表達(dá)水平數(shù)據(jù)，并使用來自專用商業(yè)軟件的工作流程進(jìn)行分析。結(jié)果示于圖5中。當(dāng)前第1頁1 2 3