本申請(qǐng)要求2014年4月3日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)61/974,559的權(quán)益，其內(nèi)容通過(guò)引用并入本文。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及含生物活性玻璃的局部皮膚護(hù)理產(chǎn)品的使用，以增強(qiáng)和延長(zhǎng)某些非手術(shù)皮膚介入(dermalintervention)的有益整容效果，特別是，與美容注射物(injectable)——諸如肉毒桿菌毒素和/或整容皮膚填充物——相關(guān)聯(lián)的整容處理的抗皺效果。發(fā)明背景是由肉毒梭狀芽胞桿菌細(xì)菌產(chǎn)生的毒素制成的藥物，其在醫(yī)學(xué)上被用于治療某些肌肉癥狀和在整容上被用于通過(guò)暫時(shí)地使面部肌肉麻痹來(lái)去除皺紋。在整容用途中，微量的毒素肉毒桿菌被注入人組織——主要在面部。注射通過(guò)弱化某些肌肉或使某些肌肉麻痹或通過(guò)阻斷某些神經(jīng)末梢來(lái)起作用以阻止電信號(hào)移動(dòng)通過(guò)肌肉。整容效果包括無(wú)皺外表。自其在1989年由Allergan推出，已經(jīng)成為大企業(yè)，數(shù)百萬(wàn)人購(gòu)買注射來(lái)對(duì)抗皺紋。遺憾地，缺點(diǎn)是整容的益處平均僅持續(xù)三個(gè)月，意味著定期去看醫(yī)生——和重復(fù)昂貴的注射——以保持無(wú)皺面容。皮膚填充物——諸如市售的商品名為和的透明質(zhì)酸凝膠填充物——的壽命同樣是有限的，大約六至十二個(gè)月。以商品名(OcuSoft，Richmond，TX)出售的處方藥物最近進(jìn)入市場(chǎng)，其聲稱幫助更快地起作用并使整容注射的去皺效果持續(xù)延長(zhǎng)30％。事實(shí)上，藥丸的臨床試驗(yàn)——公開(kāi)在JournalofDrugsinDermatology——發(fā)現(xiàn)服用的92％的患者報(bào)道處理持續(xù)比平常長(zhǎng)數(shù)周；另外，報(bào)道稱幫助注射更快地起作用。以口服片劑的形式給藥的本質(zhì)上是包含與稱為肌醇六磷酸酶的酶結(jié)合的高劑量的鋅的維生素補(bǔ)充物。雖然作用的方法依然不清楚，但是似乎通過(guò)幫助身體吸收鋅來(lái)起作用，其為在修復(fù)組織中是重要的并且已知為幫助受損傷的患者從損傷諸如燒傷恢復(fù)的一種維生素。雖然的功效和安全性還沒(méi)有被確認(rèn)，但是重要的是注意到過(guò)多的鋅(如，高于50mg)可以消極地改變免疫系統(tǒng)的功能?？赡苡沙瑒┝康匿\引起的其它醫(yī)學(xué)問(wèn)題包括惡心、嘔吐、腹瀉、胃痛的腸胃癥狀以及頭暈、腎機(jī)能障礙、貧血、下降的免疫功能。以類似的方式，在定期的基礎(chǔ)上，過(guò)多的肌醇六磷酸酶可以引起過(guò)多的鋅吸收，導(dǎo)致前面提到的消極的副作用。鋅可以降低抗生素諸如諸如四環(huán)素(Achromycin、Sumycin)和環(huán)丙沙星(Cipro)的吸收。另外，藥物諸如阿司匹林；AZT(疊氮胸腺嘧啶核苷、疊氮胸苷、Retrovir)；卡托普利(Capoten)；依那普利(Vasotec)；雌激素(口服避孕藥和Premarin)；青霉胺(Cuprimine)；噻吩類的利尿劑，其包括氯噻吩(Diuril等)、氯噻酮(Hygroton等)、氫氯噻吩(Esidrix、HCTZ、HydroDIURIL、Oretic等)、甲苯喹唑酮(Mykrox和Zaroxolyn)的使用可以增加身體中鋅的損失或干擾其吸收。對(duì)于懷孕、哺乳或?qū)言械呐?，鋅補(bǔ)充物也可能被忌服?？紤]到這些消極的副作用，本領(lǐng)域內(nèi)依然存在對(duì)方法、優(yōu)選地非全身的局部方法的需要，以增強(qiáng)和延長(zhǎng)非手術(shù)皮膚介入的整容效果，其實(shí)例包括利用美容注射物——諸如肉毒桿菌毒素和皮膚填充物——的處理，以及強(qiáng)脈沖光(IPL)處理，更具體地，與可注射的肉毒桿菌毒素處理諸如以及皮膚填充物諸如和相關(guān)聯(lián)的抗皺效果。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：考慮到上面描述的本領(lǐng)域內(nèi)的需要，本發(fā)明的目的是提供新的皮膚護(hù)理產(chǎn)品，其增強(qiáng)和/或延長(zhǎng)與非手術(shù)皮膚介入——諸如可注射的肉毒桿菌毒素處理以及可注射的皮膚填充物——相關(guān)聯(lián)的整容效果，可注射的肉毒桿菌毒素處理的實(shí)例包括和以及可注射的皮膚填充物的實(shí)例包括透明質(zhì)酸基填充物和更具體地，本發(fā)明涉及新的皮膚護(hù)理產(chǎn)品，其增強(qiáng)和延長(zhǎng)利用肉毒桿菌毒素和皮膚填充物的整容處理的抗皺效果。透明質(zhì)酸(HA)是天然出現(xiàn)的主要在生物上重要的糖聚合物(葡糖胺聚糖(glycosaminiglycan))。HA存在于身體的每種組織中；事實(shí)上，按干重計(jì)，人體的百分之三(3％)由HA組成。發(fā)現(xiàn)HA在皮膚、眼睛、關(guān)節(jié)中和單個(gè)細(xì)胞之間具有特別高的濃度。HA具有許多功能，包括刺激組織的保水能力。天然保濕劑，HA分子可以保留高達(dá)400倍的其自身重量的水。該結(jié)合和保持水分的能力允許HA幫助調(diào)節(jié)水平衡，為組織提供結(jié)構(gòu)支撐并起到潤(rùn)滑劑的作用。例如，在眼中，HA用于保持它們?yōu)閳A形，和在關(guān)節(jié)中，作為滑液的部分，起到潤(rùn)滑劑和減震器的作用。然而，發(fā)現(xiàn)人體中56％的HA在皮膚中，在此其幫助保持水分和結(jié)構(gòu)。HA與膠原蛋白和彈性蛋白一起形成將細(xì)胞保持在一起的粘固劑。HA連同結(jié)締組織分子膠原蛋白和彈性蛋白——稱為基質(zhì)——為表皮和真皮的結(jié)構(gòu)成分。這些結(jié)締組織分子形成海綿狀基體，其間隙填充有HA和水。HA-水復(fù)合物確保充分的水合作用，使得可以發(fā)生正常的皮膚功能和細(xì)胞更新(cellturnover)。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)，對(duì)于藥物的局部應(yīng)用，透明質(zhì)酸(Hyaluronan，hyaluronicacid)和其鹽是已知的(參見(jiàn)如，美國(guó)專利號(hào)6,218,373)。在整容領(lǐng)域內(nèi)，它們也由于其較大的保濕和滋養(yǎng)性質(zhì)以及其對(duì)膠原蛋白的益處已知。研究已經(jīng)顯示了(參見(jiàn)如，Stern，RJ，2006，Hyaluronan：KeytoSkinMoisture，246-277，In：DrySkinandMoisturizers，Loden，MandHIMaibachEds.)HA聚合物的斷裂產(chǎn)生特定尺寸的片段或低聚物，具有廣泛不同的生物活性。然而，在實(shí)驗(yàn)室裝置中，難以合成沒(méi)有污染的糖蛋白、脂類和其他組織材料的HA。盡管有這些缺點(diǎn)，許多整容和藥用化妝品(cosmeceutical)制造商繼續(xù)將“整容級(jí)”HA摻入它們的產(chǎn)品，并聲稱它們的產(chǎn)品的有益效果。然而，不純的和對(duì)分子尺寸、pH和生物活性不明確的HA可能不太有效?？茖W(xué)家已經(jīng)在努力識(shí)別和分離尺寸和純度將導(dǎo)致最大水合作用、最佳皮內(nèi)遞送、全身靶向和安全性的HA分子。Dr.SamuelAsculai在美國(guó)專利號(hào)8,758,819中描述了在“整容級(jí)”HA中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)提供水合、遞送和靶向特性的非常高純度的HA低聚物，其內(nèi)容通過(guò)引用并入本文。在‘819專利中，Dr.Asculai描述了新的組合物，具體地是具有pH為5.2至5.5的酸性組合物，其由“醫(yī)用級(jí)”HA組成，如，在大約700千道爾頓的量級(jí)的HA，其用生物活性/可生物相容的微粒諸如生物活性玻璃或生物活性陶瓷配制。Dr.Asculai發(fā)現(xiàn)，這樣的組合物是抗炎的、低過(guò)敏的、非刺激性的、無(wú)香味的、非產(chǎn)生粉刺的和無(wú)油的，并因此對(duì)于整容的局部應(yīng)用是理想的。Dr.Asculai將這樣的組合物描述為能夠降低和治療皮膚粗糙和炎癥，增強(qiáng)和加快恢復(fù)，抑制感染，和增強(qiáng)膚色和濕度，以及減少皮膚老化諸如皺紋形成和提高正常皮膚的保水能力。因此，他發(fā)現(xiàn)這樣的組合物是獨(dú)特地適合于處理非手術(shù)燒蝕皮膚換膚過(guò)程——諸如化學(xué)脫皮術(shù)、微晶磨皮、激光脫皮術(shù)等——之后的皮膚。如此，美國(guó)專利號(hào)8,758,819中描述的組合物現(xiàn)在是通過(guò)EnhanceSkinCareProducts(Denver，CO)可商業(yè)獲得的VisibleYouthTM護(hù)膚系列(line)的主要成分，其實(shí)例包括VisibleYouthRevitalizingCleanserTM、VisibleYouthRevitalizingLotionTM；VisibleYouthRevitalizingMoisturizerTM；VisibleYouthEyeZoneGelTM；VisibleYouthHealingComplexTM；VisibleYouthHealingComplex+3％lidocaineTM(僅處方產(chǎn)品)。本申請(qǐng)的目的是將透明質(zhì)酸和/或其生物活性鹽、同系物、類似物、衍生物、復(fù)合物、酯、片段、或亞單元，具體地在上面引用的美國(guó)專利號(hào)8,758,819中描述的純化的醫(yī)用級(jí)HA產(chǎn)品，與小顆粒生物活性玻璃結(jié)合以形成可以施用至皮膚以增強(qiáng)和延長(zhǎng)非手術(shù)皮膚介入的整容效果的局部的精華液(serum)，其添加或不添加銀離子，諸如在公開(kāi)的美國(guó)專利號(hào)6,482,444和美國(guó)專利號(hào)8,722,080中描述的，其也通過(guò)引用并入本文，非手術(shù)皮膚介入的實(shí)例包括肉毒桿菌毒素注射、皮膚填充物和強(qiáng)脈沖光(IPL)處理，整容效果特別是由常規(guī)施用以降低面部皺紋的肉毒桿菌毒素注射和以及皮膚填充物處理衍生的抗皺益處。因此，在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了增強(qiáng)和延長(zhǎng)與或其一般等價(jià)物(genericequivalent)相關(guān)聯(lián)的皺紋減少的方法，所述方法包括步驟：重復(fù)向最近已經(jīng)接收一次或多次肉毒桿菌毒素的整容注射的患者施用有效量的整容組合物，其中所述整容組合物包括與皮內(nèi)遞送載體結(jié)合的至少一種生物活性/可生物相容的微粒，該皮內(nèi)遞送載體選自透明質(zhì)酸和/或其鹽和/或透明質(zhì)酸的同系物、類似物、衍生物、復(fù)合物、酯、片段和亞單元，該皮內(nèi)遞送載體的量足以促進(jìn)所述生物活性微粒和/或其組成成分在待處理的部位沉積和滲透通過(guò)組織。優(yōu)選地，整容組合物是酸性的，具有5.2至5.5量級(jí)的pH，諸如在上面討論并通過(guò)引用并入本文中的‘819專利中描述的。另外，進(jìn)行注射的地方可能出現(xiàn)較小的不良反應(yīng)，諸如擦傷、出血、疼痛、泛紅、不適、感染、和/或腫脹。本發(fā)明的進(jìn)一步目的是利用本文中描述的整容組合物來(lái)最小化或降低這些通常出現(xiàn)的注射后并發(fā)癥的程度。優(yōu)選地，配制整容組合物用于局部使用，以每日或一日多次施用，該整容組合物被靶向至一個(gè)或多個(gè)注射部位。整容組合物可以是水性形式或非水性形式，具體地為洗劑、乳劑、凝膠或其組合的形式。除了上述以外，這樣的用于處理皮膚的整容組合物可以包含正常發(fā)現(xiàn)的整容賦形劑，諸如油、樹(shù)膠、甘油、防腐劑、水等。生物活性微?？梢允巧锘钚圆Ａ?、生物活性陶瓷、生物活性礦物質(zhì)或這些的復(fù)合材料。優(yōu)選地，微粒是熔融衍生的生物活性玻璃。然而，還考慮了使用溶膠-凝膠方法——諸如上面引用并通過(guò)引用并入本文的美國(guó)專利號(hào)6,482,444中描述的——制備的組合物。本發(fā)明還考慮了任選地包括另外的治療劑，諸如抗生素和/或抗菌劑，如，選自氧化銀、硝酸銀、乙酸銀、溴化銀和氯化銀的銀鹽。優(yōu)選地，皮內(nèi)遞送載體是透明質(zhì)酸。更優(yōu)選地，透明質(zhì)酸是醫(yī)用級(jí)并具有大約700千道爾頓的平均分子量。當(dāng)結(jié)合附圖和實(shí)施例閱讀下面的具體實(shí)施方式時(shí)，本發(fā)明的這些和其他目的和特征將變得更加完全明顯。然而，應(yīng)當(dāng)理解，前述的
發(fā)明內(nèi)容和下面的具體實(shí)施方式是優(yōu)選的實(shí)施方式，并不限制本發(fā)明或本發(fā)明的其他可選實(shí)施方式。具體而言，雖然本文中參考眾多具體實(shí)施方式描述了本發(fā)明，但是應(yīng)當(dāng)理解，描述是說(shuō)明本發(fā)明的，而不解釋為限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以想到各種修改和應(yīng)用，而不背離如所附權(quán)利要求描述的本發(fā)明的精神和范圍。具體實(shí)施方式如所提到，本發(fā)明涉及局部精華液，其由與小顆粒生物活性玻璃、熔融衍生的或溶膠凝膠生物活性玻璃結(jié)合的純化的醫(yī)用級(jí)HA產(chǎn)品組成，其添加或不添加銀離子，該精華液可以被施用至皮膚以增強(qiáng)和延長(zhǎng)由Botox處理得到的益處以降低面部皺紋。已知生物活性玻璃主要作為骨移植材料。有文件很好地證明了它們的有益生物活性和高水平的生物相容性。最近的證明顯示了生物活性玻璃的精細(xì)顆粒粉末具有實(shí)質(zhì)的抗菌、消炎和礦化性質(zhì)。然而，當(dāng)在水性溶液中配制時(shí)，溶液的pH趨向快速上升至不可接受的高堿性水平，如，11或12的量級(jí)。如此，生物活性玻璃的水性制劑單獨(dú)不適于整容應(yīng)用。然而，如在上面引用并通過(guò)引用并入本文的‘819專利中所討論，當(dāng)在水性環(huán)境中用醫(yī)用級(jí)HA配制生物活性玻璃時(shí)，pH出人意料地保持穩(wěn)定，緩沖至可對(duì)皮膚有益的輕微酸性pH。如本文中所討論，這樣的pH穩(wěn)定的組合物在延長(zhǎng)和增強(qiáng)非手術(shù)皮膚介入的整容效果——具體地包括施用美容注射物諸如肉毒桿菌毒素和/或皮膚填充物的整容處理——中的找到新的和意料之外的實(shí)用性。定義：本文中提到的所有專利和出版物通過(guò)引用并入本文至這樣的程度：如同每個(gè)單獨(dú)的出版物具體地和單獨(dú)地指示為已經(jīng)通過(guò)引用以其全部?jī)?nèi)容并入。除非另有定義，根據(jù)常規(guī)使用，本文中使用的所有技術(shù)和科技術(shù)語(yǔ)具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域內(nèi)普通技術(shù)人員通常理解的相同含義。為此，可以在例如，OxfordUniversityPress出版的BenjaminLevin，GenesVII，2000(ISBN019879276X)；Kendrew等人(編輯)；BlackwellPublishers出版的TheEncyclopediaofMolecularBiology，1994(ISBN0632021829)；和Wiley，ohn&Sons，Inc.出版的RobertA.Meyers(編輯)，MolecularBiologyandBiotechnology：aComprehensiveDeskReference，1995(ISBN0471186341)；和其它類似的技術(shù)參考書(shū)中發(fā)現(xiàn)分子生物學(xué)中常見(jiàn)術(shù)語(yǔ)的定義。然而，在沖突的情況下，以包括定義的本說(shuō)明書(shū)為準(zhǔn)。因此，在本發(fā)明的上下文中，下面的定義應(yīng)用：如本文中所使用，“一(a)”或“一個(gè)(an)”可以表示一個(gè)或多個(gè)。如本文中所使用，當(dāng)連同詞語(yǔ)“包括”使用時(shí)，詞語(yǔ)“一(a)”或“一個(gè)(an)”可以表示一個(gè)或多于一個(gè)。如本文中所使用，“另一”可以表示至少第二個(gè)或更多。此外，除非上下文另有需要，單數(shù)術(shù)語(yǔ)包括復(fù)數(shù)，并且復(fù)數(shù)術(shù)語(yǔ)包括單數(shù)。如本文中所使用，無(wú)論是否明確指示，“大約”指數(shù)值，包括，例如，整數(shù)、分?jǐn)?shù)和百分比。術(shù)語(yǔ)“大約”一般指數(shù)值范圍(如，所敘述的值+/-5-10％)，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將認(rèn)為其等于敘述的值(如，具有相同的功能或結(jié)果)。在一些例子中，術(shù)語(yǔ)“大約”可以包括取整數(shù)至最近的有效數(shù)字的數(shù)值。如本文中所使用，“處理”和其所有形式和時(shí)態(tài)(包括，例如，處理“treating、treated和treatment”)可以指治療或預(yù)防處理并包括狀況的體征或癥狀中任何可觀察的或可測(cè)量的提高。在整容處理的上下文中，本發(fā)明的主要目的是提供面部——特別是在眼睛和嘴唇周圍區(qū)域和額頭——的細(xì)紋和皺紋的外觀的持久消除或減少，其由肉毒桿菌毒素注射以及皮膚填充物——諸如和——的注射產(chǎn)生。次要改善可以包括炎癥或紅斑減少，改善的皮膚紋理和彈性，毛孔尺寸減小和皮膚在諸如紅斑痤瘡、痤瘡、濕疹、皮炎、褥瘡、燒傷、傷疤和糖尿病性潰瘍的狀況中的水合作用。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“對(duì)象”和“患者”被可交換地用于指經(jīng)歷描述的治療的人。如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)“平均顆粒尺寸”一般表示一些顆粒將小于指定的尺寸并且一些顆粒將大于指定的尺寸。出于該申請(qǐng)的目的和通過(guò)實(shí)例的方式，當(dāng)組合物包含小于大約10微米的平均顆粒尺寸的生物活性玻璃顆粒時(shí)，通常90-95％的顆粒將小于大約20微米。當(dāng)組合物包含小于大約5微米的平均顆粒尺寸的生物活性玻璃顆粒時(shí)，通常90-95％的顆粒將小于大約15微米。當(dāng)組合物包含小于大約2微米的平均顆粒尺寸的生物活性玻璃顆粒時(shí)，通常90-95％的顆粒將小于大約6微米。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“生物活性玻璃”或“生物上活性的玻璃”被可交換地用于指具有作為其主要成分的硅的氧化物并在與生理流體反應(yīng)時(shí)能夠與生長(zhǎng)組織結(jié)合的無(wú)機(jī)玻璃材料。生物活性玻璃與人體組織相互作用以刺激細(xì)胞生長(zhǎng)并提供生命必需的抗菌、結(jié)構(gòu)和/或再生性質(zhì)。通過(guò)實(shí)例的方式，根據(jù)本發(fā)明的生物活性玻璃是當(dāng)放置在刺激的體液中時(shí)將在體外形成一層羥基碳酸鹽磷灰石(hydroxycarbonateapatite)的玻璃組合物。適用于結(jié)合本發(fā)明的生物活性玻璃必須是無(wú)毒的、可再吸收的和生物相容的，使得其在身體內(nèi)和身體上——諸如在皮膚和真皮中——不引發(fā)極其不利的免疫應(yīng)答。生物玻璃材料可以通過(guò)熔融衍生或溶膠-凝膠工藝制造，可以具有高硅和低硝酸鹽含量，可以提供為固體或粉末，并可以容易地與凝膠和噴霧結(jié)合。在下面詳細(xì)描述說(shuō)明性實(shí)例，并且其包括組合物(TheraGlassLimited，London，UK)，添加和不添加銀。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“肉毒桿菌毒素”指肉毒桿菌——由引起肉毒桿菌中毒的肉毒梭狀芽胞桿菌細(xì)菌產(chǎn)生的神經(jīng)毒素——的純化形式，其被以微量注射以特別處理肌肉痙攣和松弛面部肌肉，從而減少皺紋。市售的肉毒桿菌毒素產(chǎn)品包括：·Allergan的·SolsticeNeurosciences的·Ipsen，Ltd的和·Merz的雖然四種產(chǎn)品全部由肉毒梭狀芽胞桿菌細(xì)菌制成，但是四種產(chǎn)品從不同的細(xì)菌的菌株分離，具有不同的分子結(jié)構(gòu)，并附接至神經(jīng)的不同部分。例如，鑒于Botox、Xeomin和Dysport是A型肉毒桿菌毒素，Myobloc是B型。關(guān)鍵地，本發(fā)明的實(shí)用性不限于任何特定形式的肉毒桿菌毒素。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“皮膚填充物”指被注射或放置入皮膚的產(chǎn)品；在整容的上下文中，可注射的皮膚填充物通常用作“蓬松劑(volumizer)”用于增強(qiáng)面部成形、豐滿嘴唇和減少細(xì)紋和皺紋的可見(jiàn)，以及降低深皺紋和褶皺的外觀。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)結(jié)合廣泛的皮膚填充物的實(shí)用性，皮膚填充物包括：·透明質(zhì)酸填充物，諸如和·合成填充物，諸如商品名下可得到的羥基磷灰石鈣和商品名下可得到的合成的聚-L-乳酸；·膠原蛋白填充物，諸如和和·自體填充物，通常是脂肪組織。本發(fā)明的要素：如上面所提到，本發(fā)明將透明質(zhì)酸——具體地在通過(guò)引用并入本文的公開(kāi)的美國(guó)專利號(hào)8,758,819中描述的純化的醫(yī)用級(jí)HA產(chǎn)品——與小顆粒生物活性玻璃結(jié)合以形成可以施用至皮膚以增強(qiáng)和延長(zhǎng)由Botox處理得到的益處以減少面部皺紋的局部精華液，其添加和不添加銀離子，諸如在美國(guó)專利號(hào)6,482,444和美國(guó)專利號(hào)8,722,080中描述的，兩者通過(guò)引用并入本文。透明質(zhì)酸先前已經(jīng)教導(dǎo)和使用透明質(zhì)酸用于藥物的局部施用。例如，參見(jiàn)下面的美國(guó)專利，其通過(guò)引用并入本文：表1：透明質(zhì)酸專利8,758,819用于處理皮膚的整容組合物及其方法6,218,373包含透明質(zhì)酸的制劑6,194,392病況和疾病的治療6,159,955透明質(zhì)酸和NSAID用于制造治療黏膜疾病的藥物的用途6,147,059包含透明質(zhì)酸的制劑6,140,312包含透明質(zhì)酸的制劑6,136,793包含透明質(zhì)酸的制劑6,114,314包含透明質(zhì)酸的制劑6,103,704使用透明質(zhì)酸的治療方法6,087,344包含透明質(zhì)酸的制劑6,069,135透明質(zhì)酸或其衍生物對(duì)增強(qiáng)治療劑遞送的用途6,048,844病況和疾病的治療6,017,900包含透明質(zhì)酸和NSAIDS的局部組合物5,990,096包含透明質(zhì)酸的制劑5,985,850包含透明質(zhì)酸和藥物的組合物5,977,088包含透明質(zhì)酸的制劑5,972,906粘膜疾病、外傷或病況的治療及其對(duì)疼痛的緩解5,962,433包含透明質(zhì)酸和NSAIDS的局部組合物5,942,498包含透明質(zhì)酸的制劑5,932,560病況和疾病的治療5,929,048病況和疾病的治療5,914,322疾病和病況的治療5,910,489包含透明質(zhì)酸和NSAIDS的局部組合物5,852,002病況和疾病的治療包含一種形式的透明質(zhì)酸和用于治療哺乳動(dòng)物中的痤瘡的藥劑的組5,830,882合物以及施用這種組合物的方法5,827,834使用透明質(zhì)酸或其藥物上可接受的鹽治療疾病的方法5,824,658包含透明質(zhì)酸和NSAIDS的局部組合物5,792,753包含透明質(zhì)酸和前列腺素合成抑制藥物的局部組合物5,639,738采用透明質(zhì)酸和NSAIDs治療基底細(xì)胞癌和光化性角化癥本發(fā)明考慮了以足以促進(jìn)下面提到的生物活性微粒在待處理的部位沉積和滲透通過(guò)組織的量使用透明質(zhì)酸和/或其鹽和/或透明質(zhì)酸的同系物、類似物、衍生物、復(fù)合物、酯、片段和亞單元。優(yōu)選地，皮內(nèi)遞送為透明質(zhì)酸。更優(yōu)選地，透明質(zhì)酸是醫(yī)用級(jí)并具有大約700千道爾頓的平均分子量。生物玻璃本發(fā)明考慮使用本領(lǐng)域內(nèi)通常稱為“生物玻璃”的市售的生物活性微粒，其由SiO2、Na2O、CaO和P2O5以特定比例組成。比例不同于低量的硅(小于60mol.％)、高量的鈉和鈣、和高的鈣/磷比的常規(guī)的鈉鈣玻璃。高的鈣與磷的比促進(jìn)磷灰石晶體的形成，其中鈣和硅離子可以起到晶化晶核的作用。生物玻璃一般分為兩種類別：·A級(jí)生物玻璃與軟組織和骨兩者結(jié)合以產(chǎn)生在若干小時(shí)內(nèi)形成的HCA層。·B級(jí)生物玻璃與骨結(jié)合以產(chǎn)生耗費(fèi)一天至若干天形成的HCA層。在本發(fā)明的上下文中，A級(jí)生物玻璃是更優(yōu)選的?？梢栽趆ttp：//en.wikipedia.org/wiki/Bioglass#citenote-biomat-0中發(fā)現(xiàn)各種生物玻璃組合物的詳細(xì)討論，其內(nèi)容通過(guò)引用并入本文。在本發(fā)明的上下文中，適于本發(fā)明的微?！吧锊ＡА辈牧贤ǔ＞哂邪粗亓堪俜直扔?jì)的下面的組成：表2：材料重量百分比SiO240-90％，更優(yōu)選地40-60％，更優(yōu)選地40-50％CaO6-50％，更優(yōu)選地10-30％，更優(yōu)選地20-25％Na2O0至40％，更優(yōu)選地10-35％，更優(yōu)選地20-25％P2O50-12％，更優(yōu)選地2-8％，更優(yōu)選地4-6％較高的CaO含量提供較大的孔體積并且加快羥基碳酸鹽磷灰石(HCA)沉積的開(kāi)始。具有較高SiO2含量的生物玻璃趨于具有較大表面積并展現(xiàn)形成HCA層的較高的生長(zhǎng)速率。在某些實(shí)施方式中，CaO可以被替換為MgO，并且一些Na2O可以被替換為K2O。CaO還可以替換為CaF2，盡管這趨于改變玻璃的溶解速率。為了更容易的材料加工，可以添加B2O3或Al2O3。表3：眾多生物活性玻璃的種類是市售的，在下面的表4中描述了實(shí)例。表4：生物活性玻璃的組成(mol.％)名稱SiO2CaOP2O549S5046454S5541458S6036463S6531468S7026-472S7521477S8016486S9064生物活性玻璃的一種特別優(yōu)選的種類以名稱“Bioglass45S5”出售并具有下面的特性：表5：材料重量百分比SiO245％CaO24.5％Na2O24.5％P2O56％類似的生物活性玻璃種類是通過(guò)SchottNorthAmerica(Southbridge，MA)以商品名市售的。生物活性玻璃(CAS：65997-17-3)具有下面的組成：表6：在本發(fā)明的上下文中，生物活性玻璃可以通過(guò)美國(guó)專利號(hào)8,722,080中描述的熔融衍生工藝或美國(guó)專利號(hào)6,483,444中描述的溶膠-凝膠工藝來(lái)制造。適于在本發(fā)明的上下文中使用的說(shuō)明性生物活性玻璃種類是以商品名市售的并還包括Silver(TheraglassLimited，London，UK)。不像美國(guó)專利號(hào)8,722,080中所描述的第一代生物活性玻璃，其使用非常高溫度的“熔融”工藝制造，材料通過(guò)獨(dú)特的溶膠-凝膠工藝制造。溶膠-凝膠玻璃(像系列的產(chǎn)品)可以被配制為例如，軟膏、乳劑、糊、凝膠和噴霧。該材料的再生性質(zhì)使其適用于修復(fù)牙齒、骨和皮膚。它被歸類為一種醫(yī)療設(shè)備成分，并能夠提供持久的和強(qiáng)大的抗菌效果和感染的屏障。在多功能性和相應(yīng)的用途方面，溶膠-凝膠工藝和所得的生物活性材料給出了顯著的優(yōu)勢(shì)。消耗較少能量并且制造不太昂貴。它在一致性上更均勻且可以被控制并適于納米級(jí)，由此提高其對(duì)具體應(yīng)用的性能。對(duì)于再礦化(HCA形成)，已經(jīng)顯示70％的SiO2是最佳的。凝膠表面層的形貌是生物活性應(yīng)答的關(guān)鍵成分。對(duì)衍生自溶膠-凝膠加工的生物活性玻璃的研究已經(jīng)顯示這樣的材料可以包含比常規(guī)熔融衍生的生物活性玻璃顯著高的SiO2濃度(如，65％和更高的量級(jí))，仍意外地還保持生物活性(即，在表面上形成礦化的羥基磷灰石層的能力)。雖然不希望受理論的限制，但是已經(jīng)提出了固有的孔隙率能夠產(chǎn)生生物活性的保留，和實(shí)際上增強(qiáng)。材料可以任選地包括有效量的抗菌銀鹽，其實(shí)例包括氧化銀、硝酸鹽、乙酸鹽、氯化鹽、溴化鹽。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“有效量”指有效的降低靠近生物活性玻璃存在的區(qū)域中的細(xì)菌量的量。預(yù)期該量根據(jù)多種因素改變，包括細(xì)菌的類型、細(xì)菌濃度的類型、介質(zhì)的類型和預(yù)期用途。可以調(diào)整生物活性玻璃以包括多種濃度的銀離子并且本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地確定銀的適合的抗菌量以使用。在本發(fā)明的上下文中，氧化銀(Ag2O)是優(yōu)選的抗菌劑；這樣的實(shí)施方式是以商品名Silver市售的。最近的研究已經(jīng)顯示了，將氧化銀引入生物活性玻璃組合物可以通過(guò)瀝濾Ag+離子的潛在的抗菌活性使微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)最小化。更具體地，已經(jīng)顯示了，摻雜氧化銀的生物活性玻璃組合物引起快速的殺菌反應(yīng)。如上面所提到，由溶膠-凝膠工藝生產(chǎn)的生物活性玻璃能夠獨(dú)特地維持生物活性，甚至具有高濃度的氧化硅。另外，溶膠-凝膠工藝允許調(diào)整基體的構(gòu)造特性，其又允許強(qiáng)力抗菌劑樣離子銀的受控延時(shí)釋放。因此，溶膠-凝膠工藝得到具有抗菌和治療活性的水平和持續(xù)時(shí)間的生物活性玻璃材料，其不能簡(jiǎn)單地利用熔融衍生工藝實(shí)現(xiàn)。與熔融衍生的玻璃中的4種成分相比，溶膠-凝膠生產(chǎn)的具有2種或3種成分。由于其較大的表面積，它具有強(qiáng)的允許并入其它材料的能力并具有優(yōu)異的生物活性水平。溶膠-凝膠玻璃的表面積比熔融衍生的玻璃的表面積大兩個(gè)數(shù)量級(jí)(即，100倍)。中間孔(2-50nm)的互連網(wǎng)絡(luò)是形成高表面積的原因，其提供增強(qiáng)的生物活性。這增加了有效性，如僅需要非常少量的材料來(lái)實(shí)現(xiàn)治療結(jié)果。另外，其是更多孔的，能夠使其它材料、蛋白質(zhì)或藥物(諸如銀和鋅)并入其結(jié)構(gòu)并以延時(shí)釋放形式遞送。當(dāng)它與體液接觸或在水性溶液中配制時(shí)，發(fā)生從溶膠-凝膠玻璃——諸如——的離子釋放。這導(dǎo)致在含蛋白的表面——諸如牙齒和黏膜組織——上形成羥基碳酸鹽層(HCA)。另外，它刺激皮膚和骨組織的愈合。已經(jīng)顯示它是安全的，并且如果它進(jìn)入身體，它被再吸收和被無(wú)害地排泄。Silver具有非常強(qiáng)的抗菌性質(zhì)，其通過(guò)銀的作用產(chǎn)生，歸因于材料的顯著的表面積，結(jié)合生物活性玻璃的愈合性質(zhì)。銀隨時(shí)間釋放，由此提供持續(xù)的保護(hù)。參見(jiàn)SaravanapavanP.等，“BinaryCao-Sio(2)Gel-GlassesForBiomedicalApplications”BiomedMaterEng.(2004)Vol.14，No.4，pp.467-86。在本發(fā)明的上下文中，適于本發(fā)明的微?！癟heraglass”材料通常包含至少50％，更優(yōu)選地至少60％，甚至更優(yōu)選地至少70％的二氧化硅(SiO2)。成分諸如銀和/或鋅，以及CaO、MgO、CaF2、Na2O、K2O、P2O5、B2O3、Al2O3也可被包括，其在類似于熔融衍生的生物玻璃材料所利用的那些的范圍內(nèi)。本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員可以容易地確定這些另外的成分的最優(yōu)重量百分比。本發(fā)明的生物活性組合物：如上面所提到，本發(fā)明涉及這樣的意外發(fā)現(xiàn)：具有醫(yī)用級(jí)透明質(zhì)酸基產(chǎn)品的微米尺寸的微粒的酸性制劑產(chǎn)生能夠增強(qiáng)和延長(zhǎng)非手術(shù)皮膚介入的有益的整容效果——更具體地，肉毒桿菌和皮膚填充物注射的抗皺效果——的局部組合物，非手術(shù)皮膚介入的實(shí)例包括美容注射物——諸如肉毒桿菌毒素和皮膚填充物，以及強(qiáng)脈沖光(IPL)處理。雖然不受任何理論或機(jī)理約束，認(rèn)為微粒生物活性玻璃的高表面積和反應(yīng)性提供鈉(在許多生物活性玻璃中發(fā)現(xiàn)的成分)的釋放以及皮膚組織中天然存在的鈣和磷的沉淀，其引起鈣和磷酸鹽層的快速形成，其可以并入膠原蛋白、纖維蛋白和纖維結(jié)合蛋白以穩(wěn)定皮膚。當(dāng)被定制尺寸以進(jìn)入皮膚的毛孔或被皮膚吸收時(shí)，本發(fā)明的生物活性玻璃/HA組合物是最有效的。通常的毛孔具有50微米量級(jí)的直徑。因此，還可以使用小于50微米，優(yōu)選地小于25微米，更優(yōu)選地小于10微米的生物活性玻璃的優(yōu)選顆粒尺寸。這樣小尺寸范圍的顆粒一般提供本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)，而沒(méi)有任何不期望的免疫應(yīng)答。如在下一節(jié)更加詳細(xì)地討論，活性劑、生物活性玻璃和透明質(zhì)酸可以在任何藥物上可接受的載體中結(jié)合以促進(jìn)施用至皮膚。得到的制劑可以采取固體、液體、糊或凝膠的形式。例如，本發(fā)明的組合物可以利用軟膏、白礦脂、礦物油、甘油和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它載體來(lái)配制。施用和劑量：配制以增強(qiáng)、延長(zhǎng)和/或加快非手術(shù)皮膚介入的有益的整容效果的本發(fā)明的整容組合物優(yōu)選地直接或局部施用，并因此優(yōu)選地采取通過(guò)混合活性劑(即，微粒生物活性玻璃+HA遞送載體)和對(duì)活性劑(一種或多種)惰性的適合的基礎(chǔ)材料得到的局部制劑——例如洗劑、乳劑或凝膠——的形式，非手術(shù)皮膚介入包括美容注射物，諸如肉毒桿菌毒素和皮膚填充物。同樣地，活性劑可以與整容上可接受的載體或介質(zhì)混合，其實(shí)例包括無(wú)菌水、生理鹽水、植物油、乳化劑、懸浮劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑、載體、防腐劑、結(jié)合劑、粘合劑等等。在這樣的制劑中包含的活性成分的相對(duì)量使得指示的范圍內(nèi)的合適劑量是可獲得的。如上面所提到，活性劑可以以它們的天然態(tài)或以其藥物上可接受的鹽的形式被利用。本發(fā)明的整容組合物將被施用至這樣的對(duì)象：其已經(jīng)接收一個(gè)或多個(gè)整容過(guò)程，特別是非手術(shù)皮膚介入，更具體地與美容注射物——諸如肉毒桿菌毒素和皮膚填充物——相關(guān)聯(lián)的治療。因此，整容組合物優(yōu)選地被施用至先前注射的部位。然而，目標(biāo)部位可以被擴(kuò)展以包括感興趣的面部區(qū)域，諸如，嘴和眼睛，以及額頭周圍的區(qū)域。為了最大化有效性，優(yōu)選地每日，更優(yōu)選地一日多次——如一日兩次：早晚各一次——施用本發(fā)明的整容組合物。在下文中，通過(guò)參考實(shí)施例更詳細(xì)地描述本發(fā)明。然而，下面的材料、方法和實(shí)例僅說(shuō)明本發(fā)明的方面，并且決不旨在限制本發(fā)明的范圍。如此，可以在本發(fā)明的實(shí)踐或試驗(yàn)中使用類似或等效于本文中描述的那些的方法和材料。實(shí)施例實(shí)施例1：HA對(duì)制劑pH的影響已經(jīng)報(bào)道了，微米級(jí)的(100um)生物活性玻璃的懸浮上清液在10分鐘之后達(dá)到8.3的pH，而納米級(jí)的(20-60nm)生物活性玻璃類似地實(shí)現(xiàn)11.7的pH。因此，已經(jīng)暗示了，通過(guò)降低生物活性玻璃顆粒的尺寸，由于比表面積的增加和更多堿性種類的釋放，可以實(shí)現(xiàn)超過(guò)三個(gè)單位的pH升高。本文中研究了生物玻璃45S5的體外表現(xiàn)。名稱“45S5”表示具有45wt.％的SiO2和CaO與P2O5的5∶1比的玻璃。生物玻璃的關(guān)鍵組成特征是它包含小于60mol％的SiO2、高的Na2O和CaO含量、高的CaO/P2O5比，其使得生物玻璃對(duì)水性介質(zhì)是高度反應(yīng)性的并且是生物活性的。通過(guò)在水性生理鹽水中浸沒(méi)之后，測(cè)量原位pH來(lái)研究具有五種顆粒尺寸分布的生物玻璃45S5。如下面更加詳細(xì)討論，不管顆粒尺寸如何，觀察到pH的立即和持續(xù)升高。表7：已經(jīng)暗示了，通過(guò)降低生物玻璃顆粒的尺寸，由于比表面積的增加和更加堿性的種類的釋放，可以實(shí)現(xiàn)pH的顯著升高。因此，經(jīng)由微伏測(cè)量分析水性生物玻璃45S5懸浮液利用一批顆粒尺寸升高局部pH的能力。使用不同顆粒尺寸的生物玻璃45S5：300-500um、100-300um、＜100um、16um、5um。測(cè)量時(shí)間對(duì)最大pH，以及坪值持續(xù)時(shí)間。在10分鐘之后微米級(jí)的(100um)BG的懸浮上清液(1∶10wt/wt)證實(shí)8.3的pH，而利用納米級(jí)的(20-60nm)BG類似地實(shí)現(xiàn)11.7的pH。出人意料地，發(fā)現(xiàn)生物玻璃45S5的微米尺寸顆粒產(chǎn)生pH的立即和持續(xù)升高。先前已經(jīng)顯示pH根據(jù)表面積與體積的比、樣品劑量而改變。通過(guò)研究溶液中pH變化，可以確定玻璃的體外表現(xiàn)的快速和簡(jiǎn)單確定。雖然在某些用途中高pH是優(yōu)選的，但是在皮膚處理的背景中，其最明確地不是優(yōu)選的。為了解決pH問(wèn)題，添加透明質(zhì)酸以將pH緩沖至微酸性——對(duì)于皮膚治療是優(yōu)選的條件。在本發(fā)明的上下文中適于使用的整容制劑的說(shuō)明性實(shí)例如下：表8：實(shí)施例2：增強(qiáng)非手術(shù)皮膚介入的整容效果預(yù)期諸如在實(shí)施例1和2中描述的整容組合物從根本上提高、保持或增強(qiáng)恢復(fù)過(guò)程之后正常皮膚的保護(hù)和保養(yǎng)性能。為此，在測(cè)試對(duì)象中，它們發(fā)現(xiàn)在降低皮膚組織的炎癥中的用途，增強(qiáng)和加快皮膚組織(包括創(chuàng)傷)的愈合，抑制皮膚組織的感染，增強(qiáng)膚色和使皮膚濕潤(rùn)，并且已經(jīng)顯示改善皮膚紋理、均勻性和光澤(luminescence)。參見(jiàn)美國(guó)專利號(hào)8,758,819的附圖1-3，其通過(guò)引用并入本文中。另外，還發(fā)現(xiàn)它們解決了持久性紅斑痤瘡和濕疹(數(shù)據(jù)未顯示)。本文中，根據(jù)本發(fā)明，這樣的組合物被證明顯著地增強(qiáng)和延長(zhǎng)某些非手術(shù)皮膚介入的整容效果，更具體地，提高和增加與注射肉毒桿菌毒素和可注射的皮膚填充物相關(guān)聯(lián)的整容處理的抗皺效果。為量化這樣的效果，從在提供用于減少面部皺紋(褶皺(wrinkle))的肉毒桿菌毒素和皮膚填充物處理的診所接收面部增強(qiáng)處理的一組患者中隨機(jī)選擇十位患者。除了面部注射以外，選擇的患者還接受局部面部乳劑，其包含透明質(zhì)酸和微粒生物活性玻璃的組合物——諸如上面表8中所描述。在家中每日(在晚上單次劑量)施用面部乳劑至處理的面部區(qū)域，通常包括額頭、鼻唇褶、眼睛的外眥(眼角魚(yú)尾紋(crow’sfeet))、唇周圍和眉間復(fù)合區(qū)(Glabellarcomplex)(眼睛之間的區(qū)域)。在注射之后，仔細(xì)跟蹤患者至少7個(gè)月，以便測(cè)量面部乳劑對(duì)BT注射的去皺紋效果的影響。為此，患者保持個(gè)人記錄并在注射后最初一周和此后每6周返回處理辦公室。除了在每次后續(xù)約定檢查患者的面部外觀之外，利用攝影以不同時(shí)間間隔記錄每種情況。肉毒桿菌毒素(BT)注射的去皺紋效果持續(xù)平均三至四個(gè)月并且初始結(jié)果可以在注射之后耗費(fèi)若干天或更長(zhǎng)出現(xiàn)。根據(jù)本發(fā)明，預(yù)期利用面部乳劑——諸如上面表8中描述的，由用醫(yī)用級(jí)透明質(zhì)酸成分配制的微米尺寸的微粒生物活性玻璃組成——顯著延長(zhǎng)、加快和/或增強(qiáng)BT注射的去皺紋效果。工業(yè)實(shí)用性：本發(fā)明涉及使用與醫(yī)用級(jí)透明質(zhì)酸產(chǎn)品結(jié)合的微米尺寸的微粒生物活性玻璃組合物來(lái)延長(zhǎng)和增強(qiáng)某些非手術(shù)皮膚介入的有益整容效果，更具體地，延長(zhǎng)、加快和/或增強(qiáng)肉毒桿菌毒素注射和/或皮膚填充物——諸如和——的注射的抗皺效果，非手術(shù)皮膚介入的實(shí)例包括美容注射物——諸如肉毒桿菌毒素和皮膚填充物——以及強(qiáng)脈沖光(IPL)處理。關(guān)于上面的描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，發(fā)明的部分的尺寸關(guān)系包括材料、形式、操作的功能和方式、組件和用途的各種變化，以及由此與說(shuō)明中描述的那些等效的關(guān)系旨在被本發(fā)明所包括。因此，前述被認(rèn)為僅說(shuō)明本發(fā)明的原理。進(jìn)一步地，由于本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易想到眾多修改和變化，本發(fā)明不限于顯示和描述的確切結(jié)構(gòu)和操作，并因此，可以被采用的所有適合的修改和等效形式落入本發(fā)明的范圍。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3 當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3