本國(guó)際申請(qǐng)要求2015年2月2日提交的非臨時(shí)申請(qǐng)U.S.14/613,808和2014年5月23日提交的墨西哥申請(qǐng)MX/a/2014/006259的優(yōu)先權(quán)利益，它們二者的整個(gè)內(nèi)容特此通過引用并入。

背景技術(shù)：

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明一般地涉及骨和軟骨生理學(xué)以及腫瘤和囊腫的治療的領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明涉及制劑用于骨和軟骨的生長(zhǎng)以及牙周組織、顎的腫瘤和囊腫的治療的應(yīng)用及其用途。

相關(guān)領(lǐng)域的描述

骨關(guān)節(jié)炎是一種涉及關(guān)節(jié)的負(fù)載區(qū)域中的軟骨的有癥狀損失的退化性關(guān)節(jié)疾病，且常見于顳下頜關(guān)節(jié)、膝、髖、手、腳和脊柱。骨關(guān)節(jié)炎會(huì)造成顯著的疼痛，并導(dǎo)致失能和生活質(zhì)量的下降。治療包括矯形器和腳佩戴、物理療法和鍛煉、頜牙科假體和咬合面平板(顎)、藥理學(xué)療法諸如透明質(zhì)烷衍生物和皮質(zhì)類固醇。外科手術(shù)處理包括截骨術(shù)、受損傷關(guān)節(jié)的部分或完全替換和自體軟骨細(xì)胞植入，這僅可以提供征狀的短暫減輕。軟骨再生長(zhǎng)可能是理想的方案，但是直到現(xiàn)在，由于費(fèi)用和軟骨再生長(zhǎng)所需的時(shí)間長(zhǎng)度僅僅用于股骨軟骨的特定區(qū)域中的小缺陷。外科手術(shù)治療的成本非常高，且在大多數(shù)情況下，結(jié)果不會(huì)滿足預(yù)期。

長(zhǎng)骨骨折的基本處理包括它的固定化以確保固結(jié)。骨折修復(fù)可能由于幾個(gè)原因而失敗。例如，當(dāng)在骨折以后沒有實(shí)現(xiàn)骨固結(jié)時(shí)，假關(guān)節(jié)發(fā)生。它由截骨術(shù)或骨折不穩(wěn)定性、感染和/或粉碎性骨折以后骨量的丟失造成。常見的治療包括物理療法、脈沖電磁場(chǎng)、使用二膦酸鹽的藥物治療、有或沒有骨移植物的情況下涉及的骨區(qū)段的刮除術(shù)和圓形外部固定。骨質(zhì)疏松癥是一種以受損的骨強(qiáng)度為特征的骨骼障礙，其增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)，并且也造成骨折的固結(jié)的延遲。當(dāng)前的治療包括二膦酸酯或多膦酸酯的施用，其減少骨質(zhì)吸收和骨周轉(zhuǎn)，具有副作用諸如食管或胃刺激、顎的骨壞死和非典型的股骨骨折。因而，需要新的有效的且無害的替代治療。

治療面中部骨折的目標(biāo)是恢復(fù)上頜骨和下頜骨之間的協(xié)調(diào)阻塞以得到手術(shù)后咀嚼功能和重建面中部高度和面部對(duì)稱性。在面中部和下頜骨骨折中，牙阻塞是重建面部輪廓和骨折減少的最重要參數(shù)。牙槽突的骨折是一種常見損傷，且附近的軟組織和牙齒經(jīng)常受損傷。牙槽骨折治療的目的是重建咀嚼系統(tǒng)的正常形式和功能。直到現(xiàn)在，牙齒的受損牙髓和/或神經(jīng)的唯一治療是牙根管，和在復(fù)發(fā)或更嚴(yán)重的病例中，拔牙。

顎的腫瘤和囊腫是非常常見的，具有高復(fù)發(fā)率，且被分類為牙源性的和非牙源性的。在牙源性的囊腫中，濾泡(含牙)囊腫是特別侵襲性的，因?yàn)樗鼈冊(cè)诔^50％的病例中造成鄰近牙齒的根吸收。濾泡囊腫由破壞鄰近骨組織的膜囊或囊組成。牙瘤(一種常見的牙源性腫瘤)經(jīng)常干擾牙齒萌出。

成釉細(xì)胞瘤是一種具有高復(fù)發(fā)率的、良性的但是局部地侵襲性的牙源性腫瘤，其可以發(fā)生在濾泡囊腫的上皮襯里。下頜骨經(jīng)常受影響，包括升支、前磨牙區(qū)域和前面區(qū)域，并且一些成釉細(xì)胞瘤與未萌出的牙齒有關(guān)。成釉細(xì)胞瘤被觀察為以多腔或單腔模式呈現(xiàn)的射線可透過的區(qū)域，且可以是完全射線可透過的或具有隔片的射線可透過的。它會(huì)造成牙齒的廣泛根吸收和移位，且具有相當(dāng)?shù)墓菙U(kuò)張潛力。外科手術(shù)治療可能涉及顎的切除術(shù)或不能手術(shù)的腫瘤的輻射療法。

非牙源性囊腫包括動(dòng)脈瘤樣骨囊腫和球狀上頜囊腫。動(dòng)脈瘤樣骨囊腫是一種罕見的顱面骨良性病變，其快速地生長(zhǎng)成骨擴(kuò)張物。球狀上頜囊腫是一種造成牙根的發(fā)散的裂囊腫。治療由外科手術(shù)刮除術(shù)或病變的完全切除組成。

囊腫和腫瘤的微環(huán)境最近已經(jīng)變成新治療的靶標(biāo)。腫瘤的微環(huán)境是它的解剖學(xué)、生理學(xué)和功能性的組成部分，且由干細(xì)胞、可溶因子、信號(hào)傳遞分子和細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成。此外，通過機(jī)械刺激和/或化學(xué)物質(zhì)和生物物質(zhì)使干細(xì)胞分化成專門細(xì)胞或組織的可行性已經(jīng)變得明顯，特別是對(duì)于組織工程應(yīng)用。

組織工程具有誘導(dǎo)特定細(xì)胞增殖或?qū)⒓?xì)胞重新程序化以愈合或?qū)崿F(xiàn)組織再生用于臨床應(yīng)用的目的。組織工程技術(shù)包括誘導(dǎo)性的組織工程(生長(zhǎng)因子的局部遞送以刺激局部細(xì)胞和誘導(dǎo)再生)、傳導(dǎo)性的組織工程(使用基質(zhì)或生物材料以刺激現(xiàn)有組織的生長(zhǎng)、細(xì)胞移植(預(yù)先在體外操作的組織的直接引入，和雜種組織工程(體外“制備的”生物材料在干細(xì)胞和生長(zhǎng)因子內(nèi)的植入)。

目前，不存在這樣的組織工程技術(shù)、制劑或微創(chuàng)傷方法學(xué)或臨床手術(shù)：其對(duì)病灶內(nèi)微環(huán)境起作用以確保受損傷的骨、軟骨、牙齒或牙周組織的甚至部分再生或顎的腫瘤或囊病變的治療以促進(jìn)受損傷的組織的再生。因而，在實(shí)現(xiàn)這些效果的制劑和方法中缺乏現(xiàn)有技術(shù)。本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了本領(lǐng)域中的該長(zhǎng)期需要和希望。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明涉及一種制劑，其包含皮質(zhì)類固醇和胰島素類似物。

本發(fā)明進(jìn)一步涉及刺激受試者中的受損傷骨的再生的非外科手術(shù)和微創(chuàng)傷方法，所述方法包括使受損傷骨與包含皮質(zhì)類固醇和胰島素類似物的制劑接觸的步驟。

本發(fā)明進(jìn)一步涉及刺激受試者中受損傷軟骨的再生的非外科手術(shù)和微創(chuàng)傷方法，所述方法包括使受損傷軟骨與包含皮質(zhì)類固醇和胰島素類似物的制劑接觸的步驟。

本發(fā)明進(jìn)一步涉及在受試者中刺激毛發(fā)生長(zhǎng)和/或減少脫發(fā)的非外科手術(shù)和微創(chuàng)傷方法，所述方法包括使頭皮與包含皮質(zhì)類固醇和胰島素類似物的制劑接觸的步驟。

本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于治療受試者中的牙槽骨折和/或牙齒和/或牙周組織的再生的非外科手術(shù)和微創(chuàng)傷方法，所述方法包括使受損傷的牙齒和/或牙周組織與包含皮質(zhì)類固醇和有機(jī)酸的制劑接觸的步驟。

本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于治療受試者中顎的腫瘤和/或囊腫和/或受損傷組織的再生的非外科手術(shù)和微創(chuàng)傷方法，所述方法包括使腫瘤和/或囊腫與包含皮質(zhì)類固醇和有機(jī)酸的制劑接觸的步驟。

本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含皮質(zhì)類固醇、賴脯胰島素或類似地快速起作用的胰島素化合物和至少一種有機(jī)酸的制劑。

本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含皮質(zhì)類固醇和至少一種有機(jī)酸的制劑。

本發(fā)明進(jìn)一步涉及在需要這種治療的受試者中刺激毛發(fā)的生長(zhǎng)和/或減少脫發(fā)的非外科手術(shù)和微創(chuàng)傷方法，所述方法包括使頭皮或期望的組織與包含皮質(zhì)類固醇和至少一種有機(jī)酸的制劑接觸的步驟。

從為了公開目的而給出的本發(fā)明的目前優(yōu)選的實(shí)施方案的以下描述會(huì)明白本發(fā)明的其它和另外方面、特征、益處和優(yōu)點(diǎn)。

附圖說明

為了達(dá)到且可以詳細(xì)理解本發(fā)明的上述特征、優(yōu)點(diǎn)和目標(biāo)以及將變得清楚的其它內(nèi)容，通過參考在附圖中圖解的其某些實(shí)施方案可以獲得在上面簡(jiǎn)要總結(jié)的本發(fā)明的更具體的描述。這些附圖形成說明書的一部分。但是，應(yīng)當(dāng)指出附圖圖解了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，且因此不應(yīng)視作限制它們的范圍。

圖1A-1B是在13年中形成的萎縮股骨假關(guān)節(jié)病變的x-射線圖像。圖1A是治療之前股骨的x-射線。圖1B是治療后20天圖1A所示的股骨骨折的x-射線圖像?？梢郧宄乜吹焦钦鄣闹醒氲墓巧伞?/p>

圖2A-2C是具有面部骨折的患者的x-射線圖像。圖2A顯示了在治療之前具有對(duì)位愈合和分支骨折的顎的全景x-射線。圖2B顯示了治療后20天的斷層攝影術(shù)，揭示了圖2A所示的對(duì)位愈合骨折的固結(jié)。圖2C顯示了治療后20天的斷層攝影術(shù)，揭示了圖2A所示的下頜骨分支骨折的固結(jié)。

圖3A-3B是具有拔牙術(shù)和骨質(zhì)疏松癥的患者的全景x-射線。圖3A是通過全景x-射線看到的具有急性感染和頜下蜂窩織炎的下方第一個(gè)右臼齒。在牙齒的近中根區(qū)域中看到的嗜酸性粒細(xì)胞性肉芽腫。圖3B是在下方第一個(gè)右臼齒的根片段中的急性感染治療后10天的全景x-射線。在拔出區(qū)域(包括由骨質(zhì)疏松癥引起的低密度區(qū)域)周圍看到骨生成。

圖4A-4B是具有4年的手術(shù)后骨髓炎的患者的下頜骨的升支中的骨折的全景x-射線。圖4A是殺菌劑消毒以后和施用本發(fā)明的制劑并放置外部固定器以前損傷的全景x-射線。注意到骨密質(zhì)的嚴(yán)重?fù)p傷，骨結(jié)構(gòu)連續(xù)性的喪失和破碎的重構(gòu)板。圖4B是治療后1個(gè)月的全景x-射線和外部固定器的放置?？梢郧宄乜吹皆谟夜潭ㄆ鞲?箭頭)附近的骨生長(zhǎng)。

圖5A-5C是具有伴有牙周組織損傷的牙槽骨折和根尖囊腫的患者的根尖x-射線。圖5A是治療之前具有臨床冠的大量損失的冠水平骨折和具有骨破壞、牙周韌帶損失和射頻神經(jīng)切斷術(shù)的根尖囊腫的x-射線。圖5B是治療后7天的x-射線，顯示了骨生成。圖5C是用本發(fā)明的制劑第二次治療以后14天的x-射線，顯示了骨和牙周韌帶再生和根吸收的治療。注意到近中根射頻神經(jīng)切斷術(shù)的治療。

圖6A-6B是具有牙周病和根吸收的牙器官的根尖x-射線。圖6A是治療以前具有牙周病和根吸收的患者的x-射線。圖6B是治療后15天的x-射線，顯示了受損傷的牙周組織和受損傷的骨的再生。

圖7A-7C是具有10年Hallus Valgus關(guān)節(jié)病的患者左膝的x-射線。圖7A是用本發(fā)明的制劑治療之前左膝的x-射線。圖7B-7C顯示了左膝關(guān)節(jié)病治療后21天的x-射線。注意到圖7B中在損傷部位處的軟骨發(fā)生(箭頭)。

圖8A-8B是具有髖關(guān)節(jié)病和感染后股骨縮短(由于左髖骨折)的患者的x-射線。圖8A是治療之前左髖中的髖關(guān)節(jié)病的x-射線。圖8B是用本發(fā)明的制劑治療后1個(gè)月左髖的x-射線，顯示了軟骨發(fā)生。

圖9A-9F是下頜骨的右下側(cè)中的含牙囊腫病變的x-射線。圖9A顯示了治療之前含牙囊腫的斷層攝影術(shù)。圖9B顯示了治療之前下頜骨中的囊腫的斷層攝影術(shù)。圖9C-9D顯示了用本發(fā)明的制劑第二次治療以后7天的斷層攝影術(shù)，顯示了骨生成的外部和內(nèi)部視圖。圖9E-9F顯示了治療后9個(gè)月和囊腫囊的摘出和未萌出的牙的拔出以后5個(gè)月的斷層攝影術(shù)，顯示了骨皮質(zhì)和骨松質(zhì)的骨生成。

圖10A-10F是具有Gorlin Goltz綜合征和多種病理學(xué)的患者的斷層攝影術(shù)。圖10A顯示了兩側(cè)下頜骨骨折、角化囊性牙源性腫瘤、復(fù)合的和混合的牙瘤和含牙囊腫的斷層攝影術(shù)。圖10B-10D顯示了用本發(fā)明的制劑治療以后6天下頜骨中的骨折的固結(jié)的斷層攝影術(shù)。可以清楚地看到囊性病變中的骨生長(zhǎng)。圖10E-10F顯示了用本發(fā)明的制劑治療后5個(gè)月兩側(cè)下頜骨骨折、角化囊性牙源性腫瘤、復(fù)合的和混合的牙瘤和含牙囊腫的斷層攝影術(shù)。在下頜骨的右側(cè)上的骨生成和骨折、含牙囊腫、左角化囊性牙源性腫瘤和混合的和復(fù)合的牙瘤的完全治療。

圖11A-11D是牙源性角化囊性腫瘤和具有多個(gè)鈣化區(qū)域的兩側(cè)聯(lián)合區(qū)域的全景放射線照片。圖11A顯示了在用本發(fā)明的制劑治療之前角化囊性腫瘤的放射攝影術(shù)。圖11B-11C顯示了治療后7天的放射攝影術(shù)，顯示了正常下頜骨小梁的生長(zhǎng)以及骨密度的增加。健康小梁骨的骨生成由箭頭表示且可以清楚地看到。圖11D顯示了治療后3個(gè)月受損傷的下頜骨的斷層攝影術(shù)。與骨密度的增加一起觀察到下頜骨小梁的生長(zhǎng)。注意到超鈣化區(qū)域的減少。

圖12A-12G是在右半下頜骨中的邊緣單囊叢狀成釉細(xì)胞瘤和鈣化囊腫牙源性腫瘤(CCOT)的x-射線。圖12A是用本發(fā)明的制劑治療之前的x-射線。注意到在先前切除的骨(包括牙器官)上的復(fù)發(fā)。圖12B-12C顯示了治療后7天的x-射線，顯示了由骨生成引起的骨橋的新形成。圖12D是治療后14天的x-射線，顯示了較差骨生成和延長(zhǎng)的囊以及被病灶內(nèi)流體填充的整個(gè)病灶。注意到骨組織和結(jié)構(gòu)在囊內(nèi)的出現(xiàn)。圖12E顯示了囊摘出和本發(fā)明的制劑的第三次應(yīng)用以后1個(gè)月的斷層攝影術(shù)。注意到由快速且有效的骨生成引起的空小梁骨和骨密質(zhì)微環(huán)境的填充。圖12F-12G顯示了本發(fā)明的制劑的第三次應(yīng)用以后120天的斷層攝影術(shù)，顯示了顯著的骨生成。

圖13A-13B是在左下方前磨牙區(qū)域中的Gorlin腫瘤的x-射線。圖13A的全景x-射線顯示了用本發(fā)明的制劑治療之前在充分形成的囊腫囊內(nèi)的齒狀結(jié)構(gòu)。圖13B是治療后7天根尖周圍x-射線，顯示了囊腫囊的吸收以及正常健康骨松質(zhì)在受損傷區(qū)域內(nèi)的形成。

圖14A-14G顯示了在下頜骨的右側(cè)中的多腔角化囊性牙源性腫瘤的斷層攝影術(shù)。圖14A是用本發(fā)明的制劑治療之前損傷的全景x-射線。圖14B顯示了用本發(fā)明的制劑治療之前病灶的右下頜骨舌視圖的斷層攝影術(shù)。圖14C顯示了治療后3天的斷層攝影術(shù)，顯示了骨皮質(zhì)再生。圖14D-14E顯示了治療后3天的斷層攝影術(shù)，顯示了外部骨皮質(zhì)和骨松質(zhì)的再生。圖14F-14G顯示了治療后90天的斷層攝影術(shù)，顯示了腫瘤的治療。

圖15A-15D是復(fù)發(fā)的下頜骨動(dòng)脈瘤樣骨囊腫的斷層攝影術(shù)。圖15A是顯示下頜骨髁的骨溶解和右升支中的多腔病灶的x-射線。圖15B是用本發(fā)明的制劑治療之前的x-射線，顯示了多腔復(fù)發(fā)病灶和來自高級(jí)截骨術(shù)的具有螺釘?shù)拟佄?。圖15C-15D是治療后7天的x-射線，顯示了在骨囊腫部位處幾乎完全的骨生成。

圖16A-16F是8個(gè)月的中央下頜骨骨化纖維瘤的斷層攝影術(shù)。圖16A顯示了纖維瘤、牙遷移和外部骨(具有鈣化小結(jié)節(jié)的高密度骨區(qū)域和具有流體填充的腔的低密度區(qū)域)的特有松散性的斷層攝影術(shù)。圖16B-16C顯示了用本發(fā)明的制劑治療之前骨皮質(zhì)松散性的斷層攝影術(shù)。圖16D顯示了治療后9天的斷層攝影術(shù)，顯示了腔中的骨生成。圖16E-16F顯示了治療后35天的斷層攝影術(shù)，顯示了骨皮質(zhì)的松散性的下降。

圖17A-17D是在前頜的左側(cè)的球狀上頜竇囊腫的x-射線。圖17A是用本發(fā)明的制劑治療之前的全景x-射線，顯示了低密度區(qū)域和延長(zhǎng)的根移位，其跨鼻中隔的基部延長(zhǎng)至右側(cè)。圖17B是治療后35天的x-射線，顯示了在前頜的囊性病變內(nèi)的骨生成。圖17C-17D是治療后65天的x-射線，顯示了前頜的囊性病變中的骨松質(zhì)和骨密質(zhì)的骨生成。

圖18A-18B是牙齒13中的周圍含牙囊腫的x-射線。圖18A是用本發(fā)明的制劑治療之前的x-射線，顯示了囊性病變的一部分，用十字記號(hào)標(biāo)記。圖18B是治療后1個(gè)月的x-射線，顯示了在牙齒13的原始囊性病變內(nèi)的新骨形成(箭頭)。

圖19A-19E顯示了細(xì)胞培養(yǎng)物的圖像。圖19A顯示了從牙髓分離的干細(xì)胞。注意到成纖維樣形態(tài)學(xué)。圖19B顯示了從成釉細(xì)胞瘤的病灶內(nèi)內(nèi)容物分離的干細(xì)胞。注意到成纖維樣形態(tài)學(xué)。圖19C顯示了從成釉細(xì)胞瘤分離并用本發(fā)明的制劑之一處理的干細(xì)胞?？梢钥吹脚c對(duì)照相比誘導(dǎo)的增殖。圖19D顯示了從成釉細(xì)胞瘤分離并用本發(fā)明的不同制劑處理的干細(xì)胞?？梢钥吹郊?xì)胞譜系的變化。圖19E顯示了從成釉細(xì)胞瘤分離且沒有用本發(fā)明的制劑處理的對(duì)照干細(xì)胞。注意到成纖維樣形態(tài)學(xué)。

圖20A-20B顯示了在用制劑1治療之前(圖20A)和治療后10天(圖20B)在顱頂(occito-parietal)區(qū)域中具有部分脫發(fā)的72歲男性。

圖21A-21C顯示了在用制劑2治療之前(圖21A)、治療后35天(圖21B)和在第一次治療后30天施用的第二次治療的治療后65天(圖21C)，具有激素性脫發(fā)的62歲男性。

圖22A-22E是在治療后15天中中隔瘺的斷層攝影術(shù)。圖22A顯示了最初斷層攝影術(shù)，其具有顯示中隔瘺的軸向切口。圖22B是治療后7天的斷層攝影術(shù)，其具有顯示瘺的軸向切口，缺陷長(zhǎng)度為8.103mm。圖22C是治療后15天的斷層攝影術(shù)，其具有顯示瘺的軸向切口，缺陷長(zhǎng)度為4.269mm，這是長(zhǎng)度的50％減小。圖22D-22E是重構(gòu)的3D斷層攝影術(shù)，顯示了軟骨橋的形成和隔膜的解剖學(xué)的恢復(fù)。

具體實(shí)施方式

本文中使用的以下術(shù)語和短語應(yīng)當(dāng)具有下述的含義。除非另外定義，在本文中使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解相同的含義。

本文中使用的術(shù)語“一個(gè)”或“一種”可以是指一個(gè)/種或多個(gè)/種。如本文中在權(quán)利要求中使用的，當(dāng)與詞語“包含”結(jié)合使用時(shí)，詞語“一個(gè)”或“一種”可以是指一個(gè)/種或或超過一個(gè)/種。本文中使用的“另一個(gè)”或“其它”可以是指至少第二個(gè)或多個(gè)相同的或不同的權(quán)利要求要素或其組分。術(shù)語“包含”和“包括”以包含性的開放含義使用，這意味著，可以包括另外的要素。

如本文中使用的，權(quán)利要求中的術(shù)語“或”表示“和/或”，除非明確地指出僅表示替代物或所述替代物是相互排斥的，盡管公開內(nèi)容支持僅表示替代物和“和/或”的定義。

本文中使用的術(shù)語“約”表示數(shù)值，包括，例如，整數(shù)、分?jǐn)?shù)和百分比，無論是否明確地指出。術(shù)語“約”通常表示本領(lǐng)域普通技術(shù)人員認(rèn)為等同于列舉的值(例如，具有相同的功能或結(jié)果)的數(shù)值的范圍(例如，列舉的值±5-10％)。在某些情況下，術(shù)語“約”可以包括四舍五入至最接近的有效數(shù)字的數(shù)值。

本文中使用的術(shù)語“再生”被定義為，例如如下觀察到的至少部分的骨生成和/或軟骨發(fā)生：通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易認(rèn)識(shí)到的成像和/或x-射線醫(yī)學(xué)技術(shù)。

本文中使用的術(shù)語“牙齒”或“牙”被定義為牙本質(zhì)、牙骨質(zhì)和牙髓，且不包括釉質(zhì)。

在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種制劑，其包含皮質(zhì)類固醇和胰島素類似物。有用的皮質(zhì)類固醇的代表性例子包括、但不限于地塞米松、皮質(zhì)醇、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、倍他米松、曲安西龍、倍氯米松、醋酸氟氫可的松或醋酸脫氧皮質(zhì)酮。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述皮質(zhì)類固醇是地塞米松。例如，所述制劑中可以含有約0.5mg/mL至約10mg/mL的量的地塞米松。有用的胰島素類似物的一個(gè)代表性例子是速效胰島素類似物。優(yōu)選地，所述速效胰島素類似物是賴脯胰島素、門冬胰島素或谷賴胰島素。作為一個(gè)代表性例子，所述制劑中可以含有約0.000115μg/mL至約0.00345μg/mL的量的賴脯胰島素。通常，所述制劑溶解在賦形劑中。有用的賦形劑的代表性例子包括、但不限于生理鹽水、磷酸鹽緩沖鹽水或注射用水。在一個(gè)優(yōu)選的方面，所述制劑還包含至少一種有機(jī)酸。有用的有機(jī)酸的代表性例子包括、但不限于檸檬酸、抗壞血酸、蘋果酸和乳酸。通常，所述制劑含有約0.05mg/mL至約5mg/mL的量的這樣的有機(jī)酸。如本領(lǐng)域眾所周知的，本發(fā)明的制劑可以以多種形式配制為藥物組合物或制劑。藥物形式的代表性例子包括、但不限于混懸液、噴霧劑、溶液、滴鼻劑、凝膠、糊劑、軟膏劑、乳膏劑、納米顆粒、脂質(zhì)體、微膠囊、遞送裝置或粉末。

在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種在受試者中刺激骨的生長(zhǎng)或再生的非外科手術(shù)和微創(chuàng)傷方法，所述方法包括以下步驟：使所述骨與包含皮質(zhì)類固醇和胰島素類似物的制劑接觸，和作用于病灶內(nèi)微環(huán)境。優(yōu)選地，所述骨的生長(zhǎng)或再生發(fā)生在1-6周的時(shí)間段內(nèi)。有用的皮質(zhì)類固醇的代表性例子包括、但不限于地塞米松、皮質(zhì)醇、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、倍他米松、曲安西龍、倍氯米松、醋酸氟氫可的松或醋酸脫氧皮質(zhì)酮。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述皮質(zhì)類固醇是地塞米松。例如，所述制劑中可以含有約0.5mg/mL至約10mg/mL的量的地塞米松。有用的胰島素類似物的一個(gè)代表性例子是速效胰島素類似物。優(yōu)選地，所述速效胰島素類似物是賴脯胰島素。例如，所述制劑中可以含有約0.000115μg/mL至約0.00345μg/mL的量的賴脯胰島素?？商鎿Q地，所述速效胰島素類似物可以是門冬胰島素或谷賴胰島素。通常，所述制劑溶解在賦形劑中。有用的賦形劑的代表性例子包括、但不限于生理鹽水、磷酸鹽緩沖鹽水或注射用水。在一個(gè)優(yōu)選的方面，所述制劑還包含至少一種有機(jī)酸。有用的有機(jī)酸的代表性例子包括、但不限于檸檬酸、抗壞血酸、蘋果酸和乳酸。通常，所述制劑含有約0.05mg/mL至約5mg/mL的量的這樣的有機(jī)酸。如本領(lǐng)域眾所周知的，以該特定方法需要的形式使用本發(fā)明的制劑的藥物組合物可以完成該方法。如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易認(rèn)識(shí)到的，可以應(yīng)用該方法以刺激多種骨或骨樣組織損傷的再生?？梢源碳ひ栽偕墓腔蚬菢咏M織損傷的代表性例子包括、但不限于骨折、骨裂、骨質(zhì)吸收、骨壞死、骨質(zhì)疏松癥和假關(guān)節(jié)。

在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種在受試者中刺激受損傷軟骨的再生的非外科手術(shù)和微創(chuàng)傷方法，所述方法包括以下步驟：使所述受損傷軟骨與包含皮質(zhì)類固醇和胰島素類似物的制劑接觸，和作用于病灶內(nèi)微環(huán)境。優(yōu)選地，在1-4周的時(shí)間段內(nèi)刺激受損傷軟骨的再生。有用的皮質(zhì)類固醇的代表性例子包括、但不限于地塞米松、皮質(zhì)醇、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、倍他米松、曲安西龍、倍氯米松、醋酸氟氫可的松或醋酸脫氧皮質(zhì)酮。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述皮質(zhì)類固醇是地塞米松。例如，所述組合物可以含有約0.5mg/mL至約10mg/mL的量的地塞米松。有用的胰島素類似物的一個(gè)代表性例子是速效胰島素類似物。優(yōu)選地，所述速效胰島素類似物是賴脯胰島素。例如，所述制劑中可以含有約0.000115μg/mL至約0.00345μg/mL的量的賴脯胰島素?？商鎿Q地，所述速效胰島素類似物可以是門冬胰島素或谷賴胰島素。通常，所述組合物溶解在賦形劑中。有用的賦形劑的代表性例子包括、但不限于生理鹽水、磷酸鹽緩沖鹽水或注射用水。在一個(gè)優(yōu)選的方面，所述制劑還包含至少一種有機(jī)酸。有用的有機(jī)酸的代表性例子包括、但不限于檸檬酸、抗壞血酸、蘋果酸和乳酸。通常，所述制劑含有約0.05mg/mL至約5mg/mL的量的這樣的有機(jī)酸。如本領(lǐng)域眾所周知的，以該特定方法需要的形式使用本發(fā)明的制劑的藥物組合物可以完成該方法。如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易認(rèn)識(shí)到的，可以應(yīng)用該方法以刺激多種軟骨損傷的再生。軟骨損傷的代表性例子包括、但不限于顳下頜關(guān)節(jié)、肩鎖關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、髖股關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)病、半月板撕裂、或異常地或作為外科手術(shù)的結(jié)果的瘺發(fā)生。

在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種在受試者中刺激毛發(fā)的生長(zhǎng)和/或減少脫發(fā)的非外科手術(shù)和微創(chuàng)傷方法，所述方法包括使頭皮與包含皮質(zhì)類固醇和胰島素類似物的制劑接觸的步驟。優(yōu)選地，在7-15天的時(shí)間段內(nèi)看到毛發(fā)的生長(zhǎng)。有用的皮質(zhì)類固醇的代表性例子包括、但不限于地塞米松、皮質(zhì)醇、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、倍他米松、曲安西龍、倍氯米松、醋酸氟氫可的松或醋酸脫氧皮質(zhì)酮。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述皮質(zhì)類固醇是地塞米松。例如，所述組合物可以含有約0.5mg/mL至約10mg/mL的量的地塞米松。通常，所述制劑溶解在賦形劑中。有用的賦形劑的代表性例子包括、但不限于生理鹽水、磷酸鹽緩沖鹽水或注射用水。有用的胰島素類似物的一個(gè)代表性例子是速效胰島素類似物。優(yōu)選地，所述速效胰島素類似物是賴脯胰島素。例如，所述制劑中可以含有約0.000115μg/mL至約0.00345μg/mL的量的賴脯胰島素。可替換地，所述速效胰島素類似物可以是門冬胰島素或谷賴胰島素。如本領(lǐng)域眾所周知的，以該特定方法需要的形式使用本發(fā)明的制劑的藥物組合物可以完成該方法。如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易認(rèn)識(shí)到的，可以使用該方法治療多種與脫發(fā)有關(guān)的病癥。使用該方法可以治療的與脫發(fā)有關(guān)的病癥的代表性例子包括、但不限于脫發(fā)，諸如部分脫發(fā)或激素性脫發(fā)。

在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種用于治療受試者中的牙槽骨折和/或牙齒和/或牙周組織的再生的非外科手術(shù)和微創(chuàng)傷方法，所述方法包括以下步驟：使受損傷的牙器官和/或有關(guān)的牙周組織與包含皮質(zhì)類固醇和有機(jī)酸的制劑接觸，和作用于病灶內(nèi)微環(huán)境。優(yōu)選地，在1-2周的時(shí)間段內(nèi)看到牙槽骨折和/或牙齒和/或牙周組織的再生的有益治療。有用的皮質(zhì)類固醇的代表性例子包括、但不限于地塞米松、皮質(zhì)醇、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、倍他米松、曲安西龍、倍氯米松、醋酸氟氫可的松或醋酸脫氧皮質(zhì)酮。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述皮質(zhì)類固醇是地塞米松。例如，所述制劑中可以含有約0.5mg/mL至約10mg/mL的量的地塞米松。有用的胰島素類似物的一個(gè)代表性例子是速效胰島素類似物。優(yōu)選地，所述速效胰島素類似物是賴脯胰島素。例如，所述制劑中可以含有約0.000115μg/mL至約0.00345μg/mL的量的賴脯胰島素?？商鎿Q地，所述速效胰島素類似物可以是門冬胰島素或谷賴胰島素。通常，所述制劑溶解在賦形劑中。有用的賦形劑的代表性例子包括、但不限于生理鹽水、磷酸鹽緩沖鹽水或注射用水。在一個(gè)優(yōu)選的方面，所述制劑還包含至少一種有機(jī)酸。有用的有機(jī)酸的代表性例子包括、但不限于檸檬酸、抗壞血酸、蘋果酸和乳酸。通常，所述制劑含有約0.05mg/mL至約5mg/mL的量的這樣的有機(jī)酸。如本領(lǐng)域眾所周知的，以該特定方法需要的形式使用本發(fā)明的制劑的藥物組合物可以完成該方法。如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易認(rèn)識(shí)到的，可以應(yīng)用該方法以刺激牙器官和有關(guān)的牙周組織中的多種損傷的再生。損傷和組織的代表性例子包括、但不限于牙槽骨折、牙根和牙槽骨質(zhì)吸收、射頻神經(jīng)切斷術(shù)、牙齒松動(dòng)、牙本質(zhì)、牙骨質(zhì)、牙周韌帶、牙髓、牙槽骨、牙齦和神經(jīng)的降解。

在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種用于治療顎的腫瘤和/或囊腫和受損傷組織的再生的非外科手術(shù)和微創(chuàng)傷方法，所述方法包括使腫瘤和/或囊腫與包含皮質(zhì)類固醇和有機(jī)酸的制劑接觸的步驟。優(yōu)選地，在3-15天的時(shí)間段內(nèi)看到顎的腫瘤和/或囊腫和受損傷組織的再生的有益治療。有用的皮質(zhì)類固醇的代表性例子包括、但不限于地塞米松、皮質(zhì)醇、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、倍他米松、曲安西龍、倍氯米松、醋酸氟氫可的松或醋酸脫氧皮質(zhì)酮。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述皮質(zhì)類固醇是地塞米松。例如，所述組合物可以含有約0.5mg/mL至約10mg/mL的量的地塞米松。通常，所述制劑溶解在賦形劑中。有用的賦形劑的代表性例子包括、但不限于生理鹽水、磷酸鹽緩沖鹽水或注射用水。有用的有機(jī)酸的代表性例子包括、但不限于檸檬酸、抗壞血酸、蘋果酸和乳酸。通常，所述制劑含有約0.05mg/mL至約5mg/mL的量的這樣的有機(jī)酸。如本領(lǐng)域眾所周知的，以該特定方法需要的形式使用本發(fā)明的制劑的藥物組合物可以完成該方法。如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易認(rèn)識(shí)到的，可以使用該方法治療多種顎的腫瘤和/或囊腫。使用該方法可以治療的腫瘤和/或囊腫的代表性例子包括、但不限于濾泡囊腫、具有和沒有鈣化區(qū)域的角化囊性牙源性腫瘤、牙瘤、成釉細(xì)胞瘤、Gorlin腫瘤、根尖囊腫、動(dòng)脈瘤樣骨囊腫、骨化纖維瘤和球頜突鼻唇囊腫。如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易認(rèn)識(shí)到的，可以使用該方法再生由顎的腫瘤和/或囊腫造成的多種受損傷組織。使用該方法可以再生的組織的代表性例子包括、但不限于骨松質(zhì)和骨密質(zhì)、神經(jīng)、牙齦、牙本質(zhì)、牙骨質(zhì)、牙周韌帶、牙髓、牙槽骨、肌肉和軟骨。

在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種在需要這種治療的受試者中刺激毛發(fā)的生長(zhǎng)和/或減少脫發(fā)的非外科手術(shù)和微創(chuàng)傷方法，所述方法包括使頭皮與包含皮質(zhì)類固醇和至少一種有機(jī)酸的制劑接觸的步驟。優(yōu)選地，在7-15天的時(shí)間段內(nèi)看到毛發(fā)的生長(zhǎng)。有用的皮質(zhì)類固醇的代表性例子包括、但不限于地塞米松、皮質(zhì)醇、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、倍他米松、曲安西龍、倍氯米松、醋酸氟氫可的松或醋酸脫氧皮質(zhì)酮。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述皮質(zhì)類固醇是地塞米松。例如，所述組合物可以含有約0.5mg/mL至約10mg/mL的量的地塞米松。通常，所述制劑溶解在賦形劑中。有用的賦形劑的代表性例子包括、但不限于生理鹽水、磷酸鹽緩沖鹽水或注射用水。有用的有機(jī)酸的代表性例子包括、但不限于檸檬酸、抗壞血酸、蘋果酸和乳酸。通常，所述制劑含有約0.05mg/mL至約5mg/mL的量的這樣的有機(jī)酸。如本領(lǐng)域眾所周知的，以該特定方法需要的形式使用本發(fā)明的制劑的藥物組合物可以完成該方法。如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易認(rèn)識(shí)到的，可以使用該方法治療多種與脫發(fā)有關(guān)的病癥。使用該方法可以治療的與脫發(fā)有關(guān)的病癥的代表性例子包括、但不限于脫發(fā)，諸如部分脫發(fā)或激素性脫發(fā)。

在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種制劑，在本文中被稱作制劑1，其包含皮質(zhì)類固醇和至少一種有機(jī)酸。有用的皮質(zhì)類固醇的代表性例子包括、但不限于地塞米松、皮質(zhì)醇、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、倍他米松、曲安西龍、倍氯米松、醋酸氟氫可的松或醋酸脫氧皮質(zhì)酮。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述皮質(zhì)類固醇是地塞米松。例如，所述制劑中可以含有約0.5mg/mL至約10mg/mL的量的地塞米松。通常，所述制劑溶解在賦形劑中。有用的賦形劑的代表性例子包括、但不限于生理鹽水、磷酸鹽緩沖鹽水或注射用水。有用的有機(jī)酸的代表性例子包括、但不限于檸檬酸、抗壞血酸、蘋果酸和乳酸。通常，所述制劑含有約0.05mg/mL至約5mg/mL的量的這樣的有機(jī)酸。如本領(lǐng)域眾所周知的，本發(fā)明的制劑可以以多種形式配制為藥物組合物。藥物形式的代表性例子包括、但不限于混懸液、噴霧劑、滴鼻劑、溶液、凝膠、糊劑、軟膏劑、乳膏劑、納米顆粒、脂質(zhì)體、微膠囊、遞送裝置或粉末。

在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種制劑，在本文中被稱作制劑2，其包含皮質(zhì)類固醇；賴脯胰島素；和至少一種有機(jī)酸。有用的皮質(zhì)類固醇的代表性例子包括、但不限于地塞米松、皮質(zhì)醇、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、倍他米松、曲安西龍、倍氯米松、醋酸氟氫可的松或醋酸脫氧皮質(zhì)酮。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述皮質(zhì)類固醇是地塞米松。例如，所述制劑中可以含有約0.5mg/mL至約10mg/mL的量的地塞米松。有用的胰島素類似物的一個(gè)代表性例子是速效胰島素類似物。優(yōu)選地，所述速效胰島素類似物是賴脯胰島素。例如，所述制劑中可以含有約0.000115μg/mL至約0.00345μg/mL的量的賴脯胰島素。可替換地，所述速效胰島素類似物可以是門冬胰島素或谷賴胰島素。普通技術(shù)人員考慮到本發(fā)明的教導(dǎo)容易地能夠限定門冬胰島素或谷賴胰島素的有用劑量。通常，所述制劑溶解在賦形劑中。有用的賦形劑的代表性例子包括、但不限于生理鹽水、磷酸鹽緩沖鹽水或注射用水。在一個(gè)優(yōu)選的方面，所述制劑還包含至少一種有機(jī)酸。有用的有機(jī)酸的代表性例子包括、但不限于檸檬酸、抗壞血酸、蘋果酸和乳酸。通常，所述制劑含有約0.05mg/mL至約5mg/mL的量的這樣的有機(jī)酸。如本領(lǐng)域眾所周知的，本發(fā)明的制劑可以以多種形式配制為藥物組合物。藥物形式的代表性例子包括、但不限于混懸液、噴霧劑、溶液、滴鼻劑、凝膠、糊劑、軟膏劑、乳膏劑、納米顆粒、脂質(zhì)體、微膠囊、遞送裝置或粉末。

如本領(lǐng)域眾所周知的，可以以多種治療上有效的形式和技術(shù)應(yīng)用或施用本發(fā)明的組合物和制劑。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將本發(fā)明的制劑病灶內(nèi)地或直接地施用或應(yīng)用進(jìn)損傷微環(huán)境，以便對(duì)病灶的微環(huán)境的內(nèi)容物(包括干細(xì)胞)起作用。例如，可以將本發(fā)明的制劑病灶內(nèi)地應(yīng)用進(jìn)骨膜和骨內(nèi)受損傷區(qū)域以治療骨折和骨質(zhì)疏松癥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，針對(duì)顳下頜關(guān)節(jié)、肩鎖關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)、膝的關(guān)節(jié)病，或針對(duì)髖關(guān)節(jié)病，或鼻瘺，可以將本發(fā)明的制劑病灶內(nèi)地應(yīng)用進(jìn)受損傷軟骨的微環(huán)境。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以將本發(fā)明的制劑病灶內(nèi)地和周圍地應(yīng)用至受損傷的牙齒和/或受損傷的牙周組織以實(shí)現(xiàn)它的治療和/或再生。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以將本發(fā)明的制劑病灶內(nèi)地應(yīng)用進(jìn)顎的腫瘤或囊腫中以實(shí)現(xiàn)它的受損傷組織的治療和再生。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以將本發(fā)明的制劑真皮內(nèi)地應(yīng)用進(jìn)頭皮用于治療例如脫發(fā)諸如部分脫發(fā)或激素性脫發(fā)。

如本領(lǐng)域眾所周知的，可以將本發(fā)明的組合物和制劑應(yīng)用或施用給人或非人受試者。

如本領(lǐng)域眾所周知的，可以將本發(fā)明的組合物和制劑單獨(dú)地或與一種或多種其它治療劑組合地應(yīng)用或施用給受試者以治療特定病癥。

下述實(shí)施例為了解釋本發(fā)明的不同實(shí)施方案的目的而給出，且無意以任何方式限制本發(fā)明。

實(shí)施例1

用于顎的囊腫和腫瘤的治療方法

當(dāng)存在時(shí)，將大部分病灶內(nèi)流體排出。如果在病灶內(nèi)發(fā)現(xiàn)感染的臨床證據(jù)，將微環(huán)境洗滌。取決于損傷的大小，注射1-8mL殺菌劑(電解的超氧化的中性pH的水溶液，)，并立即排回。病灶內(nèi)地和經(jīng)皮地應(yīng)用本發(fā)明的制劑1，灌滿所有腔，確保到達(dá)病灶的所有周邊壁(根據(jù)斷層攝影術(shù))，且如果必要的話，使用熒光鏡。取決于腫瘤的大小，可以灌注0.5-5.0mL制劑。每3或5天在臨床上監(jiān)測(cè)治療的進(jìn)展，用針抽吸任何病灶內(nèi)流體，并在治療后1和2周施用斷層攝影術(shù)隨訪。

三種情況可能產(chǎn)生。首先，如果骨生成令人滿意地進(jìn)展，每周用每月斷層攝影術(shù)(在前2個(gè)月中，并每3個(gè)月執(zhí)行斷層攝影術(shù))繼續(xù)臨床隨訪，直到觀察到病灶的治療。其次，如果骨生成完全停止或緩慢地進(jìn)展，有或沒有病灶內(nèi)流體形成，那么用針抽吸病灶內(nèi)流體(如果形成的話)，并執(zhí)行本發(fā)明的制劑的第二次應(yīng)用。與用針抽吸病灶內(nèi)流體(如果形成的話)和每月斷層攝影術(shù)(在前2個(gè)月中，且然后每3個(gè)月執(zhí)行斷層攝影術(shù))一起每3或5天監(jiān)測(cè)患者，直到病灶已經(jīng)完全消退。第三，如果骨質(zhì)吸收發(fā)生(有或沒有囊腫或腫瘤囊的形成，有或沒有病灶內(nèi)液體)，那么執(zhí)行囊的摘出和/或在局部麻醉下的損傷刮除術(shù)，將創(chuàng)傷閉合，并應(yīng)用本發(fā)明的制劑。每3或5天監(jiān)測(cè)患者，抽吸任何病灶內(nèi)液體(如果形成的話)，并執(zhí)行每月斷層攝影術(shù)(在前2個(gè)月中，并然后每3個(gè)月執(zhí)行斷層攝影術(shù))直到病灶已經(jīng)完全消退。在所有情況下，在觀察損傷的治療以后，根據(jù)這類病理學(xué)的操作繼續(xù)臨床監(jiān)測(cè)。

實(shí)施例2

用于牙齒和牙周組織的再生的治療方法

使用殺菌劑作為沖洗液，執(zhí)行牙齒清潔(刮治)。在牙周病或感染的情況下，每天1次將殺菌劑病灶內(nèi)地和周圍地灌注至受損傷的牙齒，直到根除感染。在牙齒腐蝕、齲洞、牙齒裂縫、松動(dòng)填充或牙髓暴露的情況下，首先治療損傷。當(dāng)牙組織的大量損失已經(jīng)發(fā)生時(shí)，可能存在顯著的可動(dòng)性，所以可能需要固定(ferulization)。當(dāng)治療牙冠和/或牙根尖骨折牙齒時(shí)，使用外科手術(shù)絲的周圍固定可能是必要的。當(dāng)治療涉及釉質(zhì)的存在的骨折時(shí)，推薦氟化鈉的應(yīng)用。在韌帶周和韌帶內(nèi)應(yīng)用大約0.5-3.0mL本發(fā)明的制劑1。

實(shí)施例3

用于骨折和骨質(zhì)疏松癥的治療方法

如果需要的話，如下預(yù)治療損傷。在骨髓炎的情況下，每3天向病灶內(nèi)灌注1-5mL殺菌劑持續(xù)6周。3天以后應(yīng)用本發(fā)明的制劑2。對(duì)于沒有感染的面部骨折，在骨折床中病灶內(nèi)地灌注0.5-4mL殺菌劑對(duì)于下頜骨或長(zhǎng)骨骨折，放置調(diào)節(jié)至骨區(qū)段的正確位置的外部固定器。在所有情況下，將0.5-5.0mL本發(fā)明的制劑病灶內(nèi)地應(yīng)用進(jìn)骨膜和骨內(nèi)區(qū)域中，灌入骨松質(zhì)中。

實(shí)施例4

針對(duì)顳下頜關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)病用于軟骨再生的治療方法

用抗菌術(shù)執(zhí)行局部神經(jīng)阻斷麻醉。為了鑒別穿刺部位，從耳朵的耳屏至眼睛的外眥畫一條2em的假想線，然后從該點(diǎn)至下頜骨角畫一條1cm的垂線。確保正確的穿刺位置以后，灌注2mL本發(fā)明的制劑2。在穿刺部位上應(yīng)用凝膠的保護(hù)敷料。在治療后1個(gè)月施用本發(fā)明的制劑的第二次應(yīng)用，通過放射攝影和斷層攝影術(shù)監(jiān)測(cè)病灶。

實(shí)施例5

針對(duì)肩鎖關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)病用于軟骨再生的治療方法

將患者的手放置成在她/他的膝蓋上靜止保持不動(dòng)，不移動(dòng)臂或肩膀，并看向受損關(guān)節(jié)的相反方向。執(zhí)行抗菌術(shù)和利多卡因(2％)的肌肉內(nèi)滲入。皮膚進(jìn)入部位剛好在肩鎖關(guān)節(jié)上面。為了定位它，從中位至側(cè)位畫出(followed)鎖骨線，且關(guān)節(jié)是在小凹陷區(qū)(其代表在損傷的情況下的靈敏度)中。確保正確的穿刺位置以后，灌注2mL本發(fā)明的制劑2。在穿刺部位上應(yīng)用凝膠的保護(hù)敷料。在治療后1個(gè)月內(nèi)如所述地執(zhí)行本發(fā)明的制劑的第二次應(yīng)用，通過放射攝影和斷層攝影術(shù)監(jiān)測(cè)病灶。

實(shí)施例6

針對(duì)肘關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)病用于軟骨的再生的治療方法

肘保持稍微彎曲并支持在枕頭上，使腕處于中立位置。利用抗菌術(shù)，在皮膚上施用局部麻醉。皮膚進(jìn)入部位是在位于橈頭近側(cè)鄰近處的凹陷區(qū)中。確保正確的穿刺位置以后，灌注2mL本發(fā)明的制劑2。在穿刺部位上應(yīng)用凝膠的保護(hù)敷料。治療后1個(gè)月如前所述施用本發(fā)明的制劑的第二次應(yīng)用，通過放射攝影和斷層攝影術(shù)監(jiān)測(cè)病灶。

實(shí)施例7

針對(duì)腕關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)病的用于軟骨的再生的治療方法

肘保持稍微彎曲，同時(shí)腕處于向內(nèi)卷和處于中立位置。利用抗菌術(shù)，在皮膚上施用局部麻醉。皮膚進(jìn)入部位是在腕的關(guān)節(jié)的背側(cè)位置上，剛好在具有最高靈敏度的部位上面。確保正確的穿刺位置以后，灌注2mL本發(fā)明的制劑2。在穿刺部位上應(yīng)用凝膠的保護(hù)敷料。治療后1個(gè)月如前所述施用本發(fā)明的制劑的第二次應(yīng)用，通過放射攝影和斷層攝影術(shù)監(jiān)測(cè)病灶。

實(shí)施例8

針對(duì)肩關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)病用于軟骨的再生的治療方法

必須用前方案執(zhí)行操作。將患者的手放置成在他/她的膝蓋上靜止保持不動(dòng)，不移動(dòng)臂或肩膀。利用抗菌術(shù)，執(zhí)行利多卡因(2％)的肌肉內(nèi)滲入。皮膚進(jìn)入部位剛好是在肩峰的后外側(cè)下面和內(nèi)側(cè)，且從該較后方案，將針尖指向喙突。確保正確的穿刺位置以后，灌注2mL本發(fā)明的制劑2。在穿刺部位上應(yīng)用凝膠的保護(hù)敷料。治療后1個(gè)月如前所述施用本發(fā)明的制劑的第二次應(yīng)用，通過放射攝影和斷層攝影術(shù)監(jiān)測(cè)病灶。

實(shí)施例9

針對(duì)膝關(guān)節(jié)病的用于軟骨的再生的治療方法

利用抗菌術(shù)，對(duì)處于半屈曲位置(45°)的膝執(zhí)行利多卡因(2％)的肌肉內(nèi)滲入。定位髕腱的內(nèi)側(cè)緣，并垂直于皮膚在髕骨內(nèi)側(cè)緊鄰處用皮下注射針執(zhí)行穿刺，直到到達(dá)關(guān)節(jié)和滑液囊。提取滑液以確保穿刺的正確定位，并灌注2mL本發(fā)明的制劑2。在穿刺部位上應(yīng)用凝膠的保護(hù)敷料。治療后1個(gè)月如上所述施用本發(fā)明的制劑的第二次應(yīng)用，通過放射攝影和斷層攝影術(shù)監(jiān)測(cè)病灶。

實(shí)施例10

針對(duì)髖關(guān)節(jié)病用于軟骨的再生的治療方法

執(zhí)行患者的鎮(zhèn)靜以及外科手術(shù)區(qū)域的抗菌術(shù)。穿刺部位位于髖股關(guān)節(jié)區(qū)域中，轉(zhuǎn)子的大渦旋位于至身體的假想中央線大約6em和從那里至頭方向6em。利用熒光屏透視檢查，定位針插入位點(diǎn)，并將阻斷針引入以灌注2mL本發(fā)明的制劑2。在穿刺部位上應(yīng)用凝膠的保護(hù)敷料。治療后1個(gè)月如前所述施用本發(fā)明的制劑的第二次應(yīng)用，通過放射攝影和斷層攝影術(shù)監(jiān)測(cè)病灶。

實(shí)施例11

長(zhǎng)骨(股骨)骨折的治療

具有12次先前外科手術(shù)的26歲男性患者呈現(xiàn)13歲萎縮股骨假關(guān)節(jié)。他的x-射線揭示由固定板和10個(gè)螺釘支持的股骨骨折(圖1A)。在經(jīng)皮局部麻醉和使用殺菌劑的抗菌術(shù)下，使用熒光鏡和周圍神經(jīng)阻斷導(dǎo)管病灶內(nèi)地灌注2mL本發(fā)明的制劑2。最后，將殺菌劑凝膠的保護(hù)敷料放在穿刺部位上。治療后20天，施用本發(fā)明的制劑的第二次應(yīng)用。第一次治療以后40天，放射攝影成像顯示骨折中央的清楚骨生成(圖1B)。

實(shí)施例12

雙側(cè)面部(對(duì)位愈合和下頜骨分支)骨折的治療

25歲男性患者呈現(xiàn)面部骨折。他的x-射線揭示對(duì)位愈合骨折和左下頜骨分支的骨折(圖2A)。在全身麻醉和使用的抗菌術(shù)下，放置外部固定器并使用熒光鏡病灶內(nèi)地灌注4mL本發(fā)明的制劑2(2mL在每個(gè)骨折微環(huán)境中)。最后，將凝膠的保護(hù)敷料放在穿刺部位上。治療后20天，取下外部固定器，放射攝影成像表明兩個(gè)骨折的固結(jié)(圖2B-2C)。

實(shí)施例13

牙齒拔出和骨質(zhì)疏松癥的治療

具有骨質(zhì)疏松癥、受控的高血壓和糖尿病的61歲女性患者呈現(xiàn)在具有頜下蜂窩織炎的下方第一個(gè)右臼齒的根片段中的急性感染(圖3A)。所述患者堅(jiān)持要除去她的牙齒，但是接受用本發(fā)明的制劑進(jìn)行治療以修復(fù)由拔出和骨質(zhì)疏松癥引起的骨質(zhì)缺損。根除感染以后，在局部麻醉下執(zhí)行牙齒的拔出，并用殺菌劑洗滌外科手術(shù)床。隨后，將裝有2mL制劑2的抽吸針引入外科手術(shù)床直到達(dá)到骨松質(zhì)并緩慢地灌注所述制劑。

治療后10天，通過放射攝影成像觀察骨生成(圖3B)。不僅在拔出區(qū)中而且在骨質(zhì)疏松癥損傷區(qū)中觀察到骨密度的重要增加，所以在一個(gè)月后訪問她進(jìn)行臨床和放射攝影監(jiān)測(cè)。因而，證實(shí)了本發(fā)明的制劑是骨質(zhì)疏松疾病的治療上有效的治療。

實(shí)施例14

骨髓炎、骨質(zhì)疏松癥和面部骨折的治療

60歲女性患者呈現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥、4年的手術(shù)后骨髓炎和在下頜骨的升支中的骨折。所述患者還具有在當(dāng)前受損傷區(qū)域中的瘤形成和它的摘出和刮除術(shù)以后的骨髓炎發(fā)生。

每周2次病灶內(nèi)地應(yīng)用3mL殺菌劑溶液持續(xù)6周，并且還開出根除感染的口服抗生素。最初的全景x-射線表明嚴(yán)重的骨降解(圖4A)。根除骨髓炎以后和在全身麻醉下，使用熒光屏透視檢查病灶內(nèi)地灌注3mL本發(fā)明的制劑2。然后，放置外部固定器用于穩(wěn)定下頜骨。用外部固定器替換在外科手術(shù)時(shí)必須放置的重構(gòu)板。最后，將超氧化物電解溶液和凝膠的保護(hù)敷料放在外部創(chuàng)傷上。

治療后15天，臨床和放射攝影監(jiān)測(cè)揭示在損傷周圍骨密度的增加。治療后1個(gè)月(圖4B)，全景圖像揭示靠近右固定器根尖的新骨的形成(箭頭)，沒有骨髓炎的復(fù)發(fā)。如上所述做出本發(fā)明的制劑的第二次應(yīng)用。1個(gè)月以后，在臨床上和放射攝影地監(jiān)測(cè)患者，表明所述操作消除了4歲骨髓炎并誘導(dǎo)骨生成。

實(shí)施例15

具有牙周組織損傷的牙槽骨折和具有骨破壞的根尖囊腫的治療

具有牙齒30的根管的28歲男性患者呈現(xiàn)冠水平骨折、臨床冠的大量損失和具有骨破壞的根尖囊腫、牙周韌帶的損失和射頻神經(jīng)切斷術(shù)(圖5A)。牙器官嚴(yán)重受損且拔牙術(shù)是必要的，但是所述患者同意用本發(fā)明的制劑1治療。

用抗菌術(shù)，在局部下頜骨神經(jīng)阻斷麻醉(Mevipacaine；1mL；3％)下執(zhí)行治療。然后，使用抽吸針通過負(fù)抽吸抽取小于0.5mL血液滲出物，并緩慢地灌注2mL本發(fā)明的制劑。治療后7天，放射攝影術(shù)表明骨生成和水平冠骨折的再生(圖5B)。施用第二劑本發(fā)明的制劑，且治療后14天的放射攝影術(shù)表明骨再生、根吸收的治療以及牙周韌帶的再生、近中根射頻神經(jīng)切斷術(shù)間隙的治療(圖5C)。

實(shí)施例16

具有牙周病和根吸收的牙器官的治療

78歲男性患者呈現(xiàn)前面牙器官中的牙周病，具有牙齒44和牙齒42的上和中第三根吸收(圖6A)。牙器官嚴(yán)重受損，且拔牙術(shù)是必須的。所述患者同意用本發(fā)明的制劑1治療他的牙齒。

在局部下頜骨神經(jīng)阻斷麻醉下，與抗菌術(shù)一起執(zhí)行刮治。然后，在韌帶周和韌帶內(nèi)應(yīng)用2mL本發(fā)明的制劑。治療后15天，存在受損傷的牙齒的完全再生和受損傷的骨的骨生成(圖6B)。因而，本發(fā)明的制劑能夠再生受損傷的骨和牙周韌帶以及牙本質(zhì)和齒骨質(zhì)。

實(shí)施例17

具有軟骨再生的左膝關(guān)節(jié)病的治療

84歲女性呈現(xiàn)10年的Hallus Valgus左膝關(guān)節(jié)病(圖7A)。膝表面的抗菌術(shù)以后，通過處于半屈曲位置(45°)的膝的肌肉內(nèi)滲入來施用利多卡因(2％)。然后，將2mL本發(fā)明的制劑垂直于皮膚注射進(jìn)髕腱的內(nèi)側(cè)緣，在髕骨的內(nèi)側(cè)鄰近處，達(dá)到關(guān)節(jié)和滑液囊。緩慢地灌注本發(fā)明的制劑2，并將凝膠的保護(hù)敷料應(yīng)用在穿刺部位上。21天以后，患者表現(xiàn)出行走和膝靈活性的顯著改善以及軟骨發(fā)生(圖7B-7C)。如所述的，在1周以后施用制劑的第二次應(yīng)用。4個(gè)月以后，患者的可動(dòng)性和靈活性顯著改善。

實(shí)施例18

具有軟骨再生的髖關(guān)節(jié)炎的治療

男性患者呈現(xiàn)由左髖的骨折引起的髖關(guān)節(jié)病和感染后股骨縮短(圖8A)。推薦的治療是關(guān)節(jié)成形術(shù)和劇烈軀體康復(fù)。但是，患者同意用本發(fā)明的制劑2治療他的病理學(xué)。鎮(zhèn)靜和抗菌術(shù)以后，通過熒光屏透視檢查將2mL本發(fā)明的制劑施用進(jìn)髖股關(guān)節(jié)區(qū)域。緩慢地灌注所述制劑，并在穿刺部位上應(yīng)用凝膠的保護(hù)敷料。治療后1個(gè)月，存在運(yùn)動(dòng)范圍的顯著改善和在損傷部位處的軟骨發(fā)生(圖8B)。

實(shí)施例19

含牙囊腫的治療

21歲男性患者呈現(xiàn)輕微感覺過敏和右下頜骨骨溶解性病變。放射攝影術(shù)表明具有射頻神經(jīng)切斷術(shù)的多腔病灶、確定的囊以及外部和內(nèi)部骨皮質(zhì)的破壞，包括下頜骨的主體和升支。在異位位置存在發(fā)育中的牙器官，靠近第二右下磨牙的第三根尖的具有臨床冠和射頻神經(jīng)切斷術(shù)的下頜骨基骨(圖9A-9B)。典型治療包括袋形縫術(shù)，隨后囊腫囊除去，瘤形成的摘出和刮除術(shù)，其具有復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。所述患者同意用本發(fā)明的制劑1治療它的病理學(xué)。

在抗菌術(shù)以后在右耳前區(qū)域真皮下地施用局部麻醉(甲哌卡因；1mL；3％)。隨后，使用抽吸針抽取9mL囊內(nèi)液體。然后，緩慢地灌注2ml本發(fā)明的制劑。將殺菌電解溶液和凝膠的保護(hù)敷料放在穿刺部位上。

治療后7天，放射攝影術(shù)揭示病灶內(nèi)和病灶外骨生成，并且由于未萌出的牙器官的存在和病灶的多腔性質(zhì)而在1個(gè)月以后觀察到骨的吸收。因此，在第一次應(yīng)用以后2個(gè)月執(zhí)行本發(fā)明的制劑的第二次應(yīng)用。7天以后的斷層攝影術(shù)表明外部骨皮質(zhì)和骨松質(zhì)的再生(圖9C-9D)。治療后2個(gè)月，執(zhí)行未萌出的牙與它的囊腫囊一起的拔出，且在5個(gè)月以后，斷層攝影術(shù)表明損傷的再生和重塑(圖9E-9F)。

實(shí)施例20

兩側(cè)下頜骨骨折、牙源性腫瘤和囊腫的治療

具有圍產(chǎn)期腦缺氧和Gorlin Goltz綜合征的19歲女性呈現(xiàn)兩側(cè)下頜骨骨折、2個(gè)角化囊性的牙源性腫瘤、3個(gè)牙瘤(混合的、復(fù)雜的和囊腫的)和1個(gè)含牙囊腫(圖10A)。非常推薦重構(gòu)板和隱蔽髂骨移植物的放置以及剩余囊性病變的刮除術(shù)或摘出。得到關(guān)于本發(fā)明的制劑1的知情同意書(赫爾辛基協(xié)議)。

在全身麻醉下，抗菌術(shù)以后，在右角化囊性腫瘤中病灶內(nèi)地引入具有20mL注射器的抽吸針，在負(fù)壓下抽取4mL漿液膿性的滲出物，并用殺菌劑溶液洗滌病灶。最后，將2mL本發(fā)明的制劑灌注進(jìn)病灶中。接著，在含牙囊腫中病灶內(nèi)地引入具有10mL注射器的抽吸針，通過抽吸抽出2mL稠密的微黃色流體，并將1mL制劑1緩慢地灌注進(jìn)囊腫中。

為了治療牙瘤，從每個(gè)下頜骨牙瘤抽取1mL漿液出血液體，并將0.5mL本發(fā)明的制劑緩慢地灌注進(jìn)每個(gè)牙瘤中。在提取0.5mL漿液出血液體以后，用1mL本發(fā)明的制劑治療位于上頜骨的左側(cè)的復(fù)雜牙瘤。

最后，將殺菌電解溶液和凝膠的保護(hù)敷料放在穿刺部位上。治療后5天，放射攝影術(shù)揭示骨折的完全固結(jié)和囊性病變減少的明顯證據(jù)(圖10B-10D)。取出固定器，并執(zhí)行角化囊性囊的右側(cè)的摘出。最后，將1mL本發(fā)明的制劑灌注進(jìn)病灶中，并應(yīng)用超氧化物凝膠的保護(hù)敷料。治療后監(jiān)測(cè)患者5個(gè)月(圖10E-10F)，且具有在下頜骨的右側(cè)中的骨生成以及骨折、含牙囊腫、角化囊性牙源性腫瘤和牙瘤的治療。

實(shí)施例21

具有鈣化區(qū)的角化囊性牙源性腫瘤的治療

22歲男性呈現(xiàn)右磨牙后空間中的疼痛和在第三磨牙處的冠周炎。實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)是正常的，但是全景放射攝影術(shù)顯示在主體和聯(lián)合區(qū)域中具有射線可透過的區(qū)域和射線不可透過的區(qū)域的彌散性下頜骨圖像(圖11A)。組織病理學(xué)檢查揭示與痣樣基底細(xì)胞癌(Gorlin)綜合征一致的角化囊性牙源性腫瘤。所述患者同意用本發(fā)明的制劑1治療。

抗菌術(shù)以后，應(yīng)用局部下頜骨神經(jīng)阻斷麻醉(1.8mL甲哌卡因36mg，腎上腺素18mg)。在下方第二前磨牙和第一磨牙區(qū)域之間用抽吸針穿刺病灶。在前庭囊的底部實(shí)現(xiàn)口外方案，避免與口腔的任何接觸并用所述針做出旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)直到穿透前庭骨密質(zhì)?；罱M織檢查以后，病灶內(nèi)地引入并緩慢地灌注本發(fā)明的制劑。最后，將殺菌電解溶液和凝膠的保護(hù)敷料放在穿刺孔上。

治療后7天的斷層攝影術(shù)(圖11B-11C)表明下頜骨小梁的再生，沒有出現(xiàn)超鈣化區(qū)域和骨密度的增加。治療后3個(gè)月，斷層攝影術(shù)(圖11D)表明在損傷處健康骨松質(zhì)的骨生成。

實(shí)施例22

具有鈣化囊腫牙源性腫瘤(CCOT)的邊緣成釉細(xì)胞瘤的治療

26歲患者呈現(xiàn)感覺異常、下頜骨的邊緣單囊叢狀成釉細(xì)胞瘤和在右半下頜骨中的鈣化囊腫牙源性腫瘤(圖12A)。所述患者同意用本發(fā)明的制劑1治療。

抗菌術(shù)以后，用3％甲哌卡因兩側(cè)神經(jīng)阻斷麻醉下進(jìn)行治療。通過頦和頦下經(jīng)皮方案病灶內(nèi)地插入具有注射器的針頭，用于抽吸37mL漿液出血滲出物。用相同操作，注射4mL本發(fā)明的制劑：2mL在腫瘤的背側(cè)，2mL在腫瘤的頦區(qū)域，灌入所有病灶內(nèi)小腔從而到達(dá)病灶的周邊。

3天后，如上所述提取20mL病灶內(nèi)滲出物。治療后7天，斷層攝影術(shù)(圖12B-12C)表明顯著的骨再生，包括骨橋和外部骨皮質(zhì)。3天后，提取3mL病灶內(nèi)滲出物，并如上所述執(zhí)行本發(fā)明的制劑的第二次應(yīng)用。5天后的放射攝影術(shù)表明沒有轉(zhuǎn)移，但是觀察到新形成的骨的微小吸收和沒有進(jìn)一步骨生成。相反，觀察到在齒狀結(jié)構(gòu)和骨針內(nèi)的腫瘤囊延伸到病灶上(圖12D)。在1個(gè)月以后取出囊，并第三次病灶內(nèi)應(yīng)用本發(fā)明的制劑(2mL)。1個(gè)月以后，斷層攝影術(shù)表明在病灶處的骨生成(圖12E)。第三次應(yīng)用本發(fā)明的制劑以后3個(gè)月，觀察到顯著的骨生成(95％)(圖12F-12G)。

實(shí)施例23

Gorlin腫瘤的治療

17歲男性呈現(xiàn)與Gorlin腫瘤一致的囊性病變，其包含在充分形成的囊腫囊內(nèi)的齒樣鈣化，位于左下方前磨牙的根尖和半?yún)^(qū)域中(圖13A)。治療包括囊腫囊的摘出，但是所述患者同意用本發(fā)明的制劑1治療。

抗菌術(shù)以后，施用局部下頜骨神經(jīng)阻斷麻醉(甲哌卡因；1mL；3％)。然后，病灶內(nèi)地緩慢灌注1mL本發(fā)明的制劑。最后，將殺菌電解溶液和凝膠的保護(hù)沉積物放在穿刺部位上。治療后7天，根尖周圍放射攝影術(shù)表明受損傷地帶的完全骨再生，不存在周圍囊腫輪廓(囊的吸收)以及正常小梁骨形成(圖13B)。

實(shí)施例24

角化囊性牙源性腫瘤的治療

20歲男性呈現(xiàn)下頜骨囊腫。放射攝影術(shù)表明在具有病灶內(nèi)液體的右側(cè)的溶解性下頜骨多腔病灶，其包含升支、主體、髁、冠狀內(nèi)突骨和前磨牙(圖14A-14B)。活組織檢查以后的角化囊性牙源性腫瘤，且所述患者同意用本發(fā)明的制劑1治療。

所述患者具有下頜骨神經(jīng)阻斷麻醉(甲哌卡因；1mL；3％)和抗菌術(shù)。隨后，使用抽吸針通過負(fù)抽吸抽取25mL棕色蠟狀囊內(nèi)內(nèi)容物。然后，病灶內(nèi)地緩慢灌注2mL本發(fā)明的制劑。最后，將電解凝膠的保護(hù)敷料放在用縫線閉合的穿刺部位上。治療后3天，斷層攝影術(shù)表明骨皮質(zhì)和骨松質(zhì)的完全再生(圖14C-14E)。

治療后80天，骨節(jié)的內(nèi)面表明部分再生，所以提取8mL深棕色滲出物，并執(zhí)行本發(fā)明的制劑的第二次應(yīng)用。治療后7天，斷層攝影術(shù)表明囊性病變的完全根除和具有受傷組織的再生的骨生成(圖14F-14G)。

實(shí)施例25

復(fù)發(fā)性動(dòng)脈瘤樣骨囊腫的治療

13歲男性呈現(xiàn)下頜骨的復(fù)發(fā)性動(dòng)脈瘤樣骨囊腫。所述患者具有2次先前外科手術(shù)，所以執(zhí)行截骨術(shù)以覆蓋先前的骨質(zhì)缺損。最初的斷層攝影術(shù)表明下頜骨的髁狀突的溶解性病變和在右升支中的骨低密度的多腔囊腫區(qū)域(不具有充分確定的邊緣)(圖15A)。他的具有重構(gòu)的第二個(gè)多維斷層攝影術(shù)(圖15B)表明鈦微板(2.0mm)(其具有螺釘以保持皮質(zhì)截骨術(shù))和多腔復(fù)發(fā)病灶。典型治療包括右升支的塊切除術(shù)和用來自髂嵴的血運(yùn)重建自體骨進(jìn)一步重構(gòu)。患者的父母同意用本發(fā)明的制劑1治療。

由于患者的年齡，在抗菌術(shù)以后在全身麻醉下進(jìn)行操作。將抽吸針經(jīng)皮地和病灶內(nèi)地插入顳窩用于抽吸10mL血液滲出物。接著，通過病灶內(nèi)穿刺注射2mL本發(fā)明的制劑1。最后，將殺菌電解溶液和凝膠的保護(hù)敷料放在穿刺斑點(diǎn)上。治療后6天，患者的放射攝影監(jiān)測(cè)表明囊性病變的外部骨皮質(zhì)已經(jīng)完全愈合和骨生長(zhǎng)的存在(圖15C-15D)。

實(shí)施例26

下頜骨骨化纖維瘤的治療

35歲女性呈現(xiàn)由8個(gè)月的中央下頜骨骨化纖維瘤引起的感覺異常。病灶是骨皮質(zhì)的增加，沒有對(duì)口腔粘膜的損傷。放射攝影術(shù)揭示外部骨臺(tái)的牙遷移和特有松散性、具有鈣化小結(jié)節(jié)的高密度骨區(qū)域和具有被液體明顯填充的腔的低密度區(qū)域(圖16A-16C)。推薦的治療是塊切除術(shù)外科手術(shù)，但是所述患者同意用本發(fā)明的制劑1治療。

抗菌術(shù)以后，施用局部?jī)蓚?cè)下頜骨神經(jīng)阻斷麻醉(甲哌卡因；1mL；3％)。隨后，使用抽吸針通過負(fù)抽吸抽取2mL漿液出血液體。然后，病灶內(nèi)地緩慢灌注3mL本發(fā)明的制劑。最后，將殺菌電解溶液和凝膠的保護(hù)敷料放在穿刺部位上。治療后3天，執(zhí)行制劑1的第二次應(yīng)用。治療后6天，感覺異常消失，且斷層攝影術(shù)表明在腔中的骨生成(圖16D)。治療后35天，斷層攝影術(shù)表明病灶的松散性的減少(圖16E-16F)。

實(shí)施例27

球狀上頜囊腫的治療

25歲女性呈現(xiàn)球狀上頜囊腫和前頜左側(cè)的低密度損害(圖17A)。這類損害的常規(guī)治療是外科手術(shù)摘出，其具有復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。得到知情同意書(赫爾辛基協(xié)議)以后，施用本發(fā)明的制劑1。

抗菌術(shù)以后，施用眶下神經(jīng)阻斷(1.8mL甲哌卡因36mg，腎上腺素18mg)和腭前(palatal-anterior)麻醉(1.8mL簡(jiǎn)單的)。隨后，穿過上唇經(jīng)皮地穿刺病灶，并通過負(fù)抽吸抽取6mL微黃色-棕色液體。然后，病灶內(nèi)地緩慢灌注2mL本發(fā)明的制劑。將凝膠的保護(hù)敷料應(yīng)用于穿刺部位。治療后7天，患者的斷層攝影術(shù)表明在囊性病變內(nèi)的最初骨生成。治療后14天的放射攝影術(shù)揭示病灶的消失和在囊性病變上改善的骨生長(zhǎng)(圖17B)。治療后65天，在原始囊性病變內(nèi)存在完全骨生成(圖17C-17D)。

實(shí)施例28

牙齒13中周圍含牙囊腫的治療

9歲男性呈現(xiàn)牙齒13中的周圍含牙囊腫，且放射攝影術(shù)表明囊性病變(圖18A)。所述患者同意用本發(fā)明的制劑1治療。

在鎮(zhèn)靜和局部麻醉和抗菌術(shù)下，將抽吸針插入病灶內(nèi)，并通過負(fù)抽吸抽取3mL稠密的微黃色液體。然后，病灶內(nèi)地緩慢灌注2mL本發(fā)明的制劑。最后，將凝膠的保護(hù)敷料應(yīng)用于穿刺部位。治療后1個(gè)月，放射攝影術(shù)表明在原始囊性病變內(nèi)的骨生成(圖18B)。

實(shí)施例29

治療的邊緣成釉細(xì)胞瘤的病灶內(nèi)流體中的干細(xì)胞的檢測(cè)和與得自牙髓的干細(xì)胞培養(yǎng)物的對(duì)比

在常規(guī)方法下從牙髓得到干細(xì)胞，并在培養(yǎng)皿(35mm x 10mm)中在DMEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)(圖19A)。將來自成釉細(xì)胞瘤的干細(xì)胞通過病灶內(nèi)流體的過濾和離心進(jìn)行純化，并在以上條件下培養(yǎng)。得到的細(xì)胞表明典型的干細(xì)胞形態(tài)學(xué)(圖19B)。

如前面描述，在三個(gè)分開的培養(yǎng)皿中培養(yǎng)相等數(shù)目的純化的干細(xì)胞(1mL)，并加入1mL DMEM培養(yǎng)基。然后，將5μL/mL的本發(fā)明的制劑1加入第一個(gè)培養(yǎng)皿，將5μL/mL的本發(fā)明的制劑2加入第二個(gè)培養(yǎng)皿，且第三個(gè)培養(yǎng)皿不接受處理。2周以后，在培養(yǎng)皿1中存在顯著的細(xì)胞增殖(圖19C)，在培養(yǎng)皿2中的細(xì)胞明顯分化成軟骨細(xì)胞(圖19D)，且在對(duì)照培養(yǎng)皿中存在不大量的具有典型成纖維樣形態(tài)學(xué)的細(xì)胞(圖19E)。因而，該實(shí)驗(yàn)證實(shí)，本發(fā)明的制劑在短時(shí)間段內(nèi)誘導(dǎo)顯著的細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞譜系的變化。

實(shí)施例30

用于刺激毛發(fā)生長(zhǎng)的治療

72歲男性呈現(xiàn)在顱頂(occito-parietal)區(qū)域中的部分脫發(fā)(圖20A)。所述患者同意用本發(fā)明的制劑1治療。在局部麻醉和抗菌術(shù)下，將抽吸針真皮內(nèi)地插入頭皮的不同區(qū)域，并將1.5mL制劑1從內(nèi)向外灌注，以便刺激細(xì)胞微環(huán)境和覆蓋15％的脫發(fā)區(qū)域。最后，將凝膠的保護(hù)敷料應(yīng)用于穿刺部位。治療后10天，觀察到毛發(fā)的生長(zhǎng)(圖20B)。治療后20天施用本發(fā)明的制劑的第二次應(yīng)用。因而，本發(fā)明的制劑刺激毛發(fā)的生長(zhǎng)并治療脫發(fā)。另外，如圖20B中所示，用本發(fā)明的制劑治療以后，患者的毛發(fā)的顏色變黑，且因而，該制劑可以用于刺激毛囊的色素沉著。

62歲男性受控制的糖尿病患者呈現(xiàn)15歲激素性脫發(fā)(圖21A)。他同意用本發(fā)明的制劑2治療。

抗菌術(shù)以后，將抽吸針真皮內(nèi)地插入頭皮的不同區(qū)域，并將1.5mL制劑2從內(nèi)向外灌注，以便刺激細(xì)胞微環(huán)境和覆蓋脫發(fā)區(qū)域(通過應(yīng)用制劑2，各2-5cm)。最后，將凝膠的保護(hù)敷料應(yīng)用于穿刺部位。每周應(yīng)用制劑。治療后35天，清楚地觀察到毛發(fā)的生長(zhǎng)(圖21B)。治療后30天在剩余的脫發(fā)區(qū)域施用如前所述的第二次治療(圖21C)。可以在1或2個(gè)月以后應(yīng)用第三次治療，取決于觀察到的結(jié)果。

“刺激毛發(fā)生長(zhǎng)”包括刺激總毛發(fā)量和/或長(zhǎng)度的增加。這樣的增加包括增加的毛干(即毛囊)的長(zhǎng)度和/或生長(zhǎng)速率、增加的毛發(fā)的數(shù)目和/或增加的毛發(fā)的厚度。還應(yīng)當(dāng)認(rèn)為“刺激毛發(fā)生長(zhǎng)”包括預(yù)防、阻止、減少、延遲和/或逆轉(zhuǎn)脫發(fā)，諸如可能發(fā)生在但不限于部分脫發(fā)或激素性脫發(fā)中。如容易明白的，本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種用于在需要這種治療的受試者中刺激毛發(fā)的生長(zhǎng)和/或減少脫發(fā)的方法，所述方法包括使頭皮與包含皮質(zhì)類固醇和至少一種有機(jī)酸或皮質(zhì)類固醇和胰島素類似物的制劑接觸的步驟。

實(shí)施例31

由缺陷性鼻中隔成形術(shù)引起的中隔瘺的治療

22歲女性患者呈現(xiàn)2歲鼻中隔成形術(shù)和中隔瘺(圖22A)。她同意用本發(fā)明的制劑2治療。

在殺菌劑抗菌術(shù)以后，通過將制劑2滴入兩個(gè)鼻孔中執(zhí)行治療。每個(gè)鼻孔中2滴，每天每12小時(shí)1次，直到缺陷消退。治療后7天，斷層攝影術(shù)表明軟骨發(fā)生和缺陷的部分再生(圖22B)。治療后15天，觀察到瘺的大小的50％減小(圖22C)，伴有軟骨的橋形成和隔膜的解剖學(xué)的恢復(fù)(圖22D-22E)。

本發(fā)明非常適合得到提及的目的和優(yōu)點(diǎn)以及在其中固有的那些。上面公開的特定實(shí)施方案僅僅是示例性的，因?yàn)榭梢砸跃哂斜疚闹薪虒?dǎo)的益處的本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)明白的不同的、但是等同的方式修改和實(shí)踐本發(fā)明。此外，除了下面權(quán)利要求中描述的以外，沒有限制意圖成為本文顯示的結(jié)構(gòu)或設(shè)計(jì)的細(xì)節(jié)。因此顯而易見，可以改變或修改上面公開的特定示例性實(shí)施方案，并且所有這樣的變化被認(rèn)為是在本發(fā)明的范圍和精神內(nèi)。