本申請要求于2014年8月22日提交的美國臨時(shí)申請系列號62/040,849和于2015年1月9日提交的美國臨時(shí)申請系列號62/101,739的優(yōu)先權(quán)，將其二者以其整體援引加入本文。
技術(shù)領(lǐng)域：
本公開一般性地涉及rucaparib的片劑，并且更具體地涉及rucaparib的高劑量強(qiáng)度片劑。背景化合物8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氫-6H-氮雜并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮(“rucaparib”)是聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的小分子抑制劑。rucaparib及其制備方法在例如第6,495,541號和第7,323,562號美國專利中記載。第6,495,541號美國專利記載了一般的rucaparib的鹽和一般的固體劑型(第9欄，第7-61行)，其寬劑量范圍以mg/kg體重的形式表示(第26欄，第7-20行)。劑量負(fù)荷(即制劑的藥物含量百分比)的問題沒有被解決。在第7,351,701號、第7,351,530號和第7,268,126號美國專利以及第2004-0248879號美國專利申請公布中公開了rucaparib的某些鹽和多晶型物。第7,351,701號和第7,351,530號美國專利記載了rucaparib的磷酸鹽的用途。它們一般性地提到所有劑型，包括片劑(‘701專利，第6欄，第48-57行；‘530專利，第6欄，第30-38行)，但唯一的實(shí)施例是未指定含量的液體制劑。另外，劑量負(fù)荷的問題沒有被解決，實(shí)際上它闡述“僅需要非常低的劑量…”(‘701專利，第6欄，第21-24行；’530專利，第6欄，第3-6行)。公布的申請2004-0248879記載了rucaparib的磷酸鹽和葡糖醛酸鹽，并一般地記載了其固體劑型(第0035-0036段)，以mg/kg體重的形式記載劑量(第0036段)。沒有舉例說明或記載具體制劑，并且沒有解決劑量負(fù)荷的問題。第8,754,072號美國專利(“‘072專利”)公開了rucaparib馬來酸鹽和rucaparib樟腦磺酸鹽(camsylate)的固體劑型。‘072專利闡述在適合用于與活性成分一起使用的藥學(xué)上可接受的反荷離子中，發(fā)現(xiàn)與其它鹽形式相比，rucaparib的馬來酸鹽和樟腦磺酸鹽為較不吸濕性的(第11欄，第45-49行)，“使得它們在固體劑型的制備中是特別合適的”(第11欄，第49-50行)。另外，發(fā)現(xiàn)rucaparib的馬來酸鹽和樟腦磺酸鹽比其它鹽形式更容易制備和分離(第11欄，第51-53行)。所述‘072專利非常寬泛地闡述所述組合物“通常會含有約0.001重量％至約99重量％的任意含量的活性成分”，優(yōu)選范圍是約0.01％至約5％和約0.01％至2％(第36欄，第41-47行)。還公開了含有10％-25％活性成分的實(shí)施方案(第3欄，第65行-第4欄，第9行；第5欄，第60行-第6欄，第4行)。制劑的唯一實(shí)施例(實(shí)施例13)涉及包含17.18％的所述樟腦磺酸鹽的制劑。因而，‘072專利并沒有具體地解決高劑量rucaparib制劑的問題，并且實(shí)際上，如上文討論的現(xiàn)有技術(shù)一樣，教導(dǎo)了較低的劑量負(fù)荷(即25％以下)是優(yōu)選的?？诜ucaparib樟腦磺酸鹽的臨床開發(fā)從較低強(qiáng)度(40mg和60mg)的片劑開始。隨著個(gè)體劑量要求增加，采用32％藥物負(fù)荷和干法制粒制備方法，開發(fā)了120mg的較高劑量強(qiáng)度。需要對較低強(qiáng)度進(jìn)行制劑修改以制備120mg片劑，這表明顯著高于32％的藥物負(fù)荷難以用干法制粒方法實(shí)現(xiàn)。rucaparib的臨床研究表明對活性成分的高單位劑量(200mg-800mg)的需求。為了便于口服給藥，片重通常不應(yīng)超過800mg。由于每個(gè)劑量所需的片劑的數(shù)目可導(dǎo)致順應(yīng)性問題，找到導(dǎo)致每個(gè)劑量需要更少的片劑，從而有改善的患者順應(yīng)性的期望的可商業(yè)上制備的制劑會是期望的。因而，需要開發(fā)含有rucaparib鹽的片劑劑型，其1)具有合適的大小以允許患者容易吞服所述片劑，2)具有rucaparib的高負(fù)荷，以使每個(gè)劑量所需的片劑數(shù)目最小化，3)就rucaparib從片劑的釋放而言具有合適性質(zhì)，和4)具有導(dǎo)致期望效果的藥物性能。在一些實(shí)施方案中，所述劑型可為膠囊劑。低藥物負(fù)荷制劑的總體物理性質(zhì)和可制造性主要由制劑的無活性成分或賦形劑決定。然而，在高藥物負(fù)荷下，活性藥物成分(“API”)的物理性質(zhì)對制劑的可制造性的貢獻(xiàn)變?yōu)橹饕?。并非所有API都具有對于為了使用干法制粒方法得到高負(fù)荷片劑所需的可壓性而言必須的性質(zhì)。大多數(shù)小分子API可以低劑量形式配制，因?yàn)樵谥苿┲欣玫馁x形劑的物理性質(zhì)主導(dǎo)了固體組合物的性質(zhì)，而不是由API本身的物理性質(zhì)主導(dǎo)。隨著藥物負(fù)荷增加，藥物物質(zhì)的物理化學(xué)特性在片劑制備過程中變得越來越主導(dǎo)。通常在單個(gè)制劑中包含具有脆性特性的填充劑賦形劑和具有可延展/可塑特性的填充劑賦形劑。在給定制劑中脆性和可塑性類型材料的組合對于該制劑的“可制造性”而言是重要的。然而，由于API可具有寬范圍的物理性質(zhì)并且不是基于這些物理性質(zhì)選擇的，因此不會預(yù)期特定API會具有對于可制造性和穩(wěn)定性而言有利地貢獻(xiàn)于總體制劑的物理性質(zhì)。實(shí)際上，就是API的物理性質(zhì)實(shí)際上給制備可行制劑造成最大障礙并非不常見。因此發(fā)現(xiàn)API可在超過45％的藥物負(fù)荷的干法制粒制備方法中配制是令人驚奇且預(yù)料不到的。實(shí)際上，以前的經(jīng)驗(yàn)教導(dǎo)，可能不可以顯著超過32％的劑量負(fù)荷制備rucaparib的制劑?？梢允褂萌缦挛乃龅母煞ㄖ屏７椒ㄒ猿^45％的藥物負(fù)荷制備rucaparib樟腦磺酸鹽片劑是驚人驚奇的發(fā)現(xiàn)，其可歸因于rucaparib的樟腦磺酸鹽的獨(dú)特物理化學(xué)特性。在本發(fā)明中，由于rucaparib樟腦磺酸鹽的獨(dú)特和出乎預(yù)料的物理化學(xué)特性，不需要脆性填充劑賦形劑。如吸濕性和易于制備性，形成活性成分的高劑量形式的能力也可取決于藥物的具體鹽形式。但是，在低劑量負(fù)荷下的吸濕性和易于制備性不預(yù)示對于高劑量制劑的適合性。這在下文由本文中呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)證實(shí)，所述數(shù)據(jù)表明rucaparib的馬來酸鹽(在低劑量制劑中表現(xiàn)出有利的吸濕性和制備性質(zhì))不可在干法制粒制備方法中配制為高劑量形式。在本案中，發(fā)明人令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，基于眾多物理化學(xué)性質(zhì)(諸如吸濕性、脆性性能和結(jié)晶性質(zhì))適合用于干法制粒制備的鹽形式中僅一種也具有對于高劑量制劑適合的物理性質(zhì)-即樟腦磺酸鹽。發(fā)明概述本發(fā)明涉及rucaparib的高劑量強(qiáng)度片劑。在一些實(shí)施方案中，所述片劑包含45-90％w/w的rucaparib樟腦磺酸鹽。在一些實(shí)施方案中，所述干法制粒片劑包含45-90％w/w的rucaparib樟腦磺酸鹽。一個(gè)這樣的實(shí)施方案是包含至少200mgrucaparib的片劑。另一實(shí)施方案是包含至少300mgrucaparib的片劑。在一些實(shí)施方案中，治療由聚(ADP-核糖)聚合酶活性介導(dǎo)的哺乳動(dòng)物疾病病況的方法包括向需要其的哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的rucaparib的高劑量強(qiáng)度片劑。在一些實(shí)施方案中，治療哺乳動(dòng)物中的癌癥的方法包括向所述哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的rucaparib的高劑量強(qiáng)度片劑。附圖簡述圖1顯示從在給定的壓縮應(yīng)力下可達(dá)到的拉伸強(qiáng)度來看，表1中制劑1-5的關(guān)系。圖2顯示表1中制劑1-5在給定固相分?jǐn)?shù)下的拉伸強(qiáng)度。圖3顯示表1中制劑1-5在給定壓縮應(yīng)力下的拉伸強(qiáng)度。圖4顯示表1中片劑制劑3-5的溶出結(jié)果。圖5顯示300mg最終片劑摻合物和供料架樣品的粒度分布。圖6A-C顯示壓縮特性相對于硬脂酸鎂水平評價(jià)。圖7顯示rucaparib樟腦磺酸鹽和馬來酸鹽60％和75％負(fù)荷的制劑的可壓片性。圖8顯示顆粒內(nèi)rucaparib樟腦磺酸鹽制劑的可壓片性。圖9顯示顆粒內(nèi)rucaparib樟腦磺酸鹽制劑的緊實(shí)性。圖10顯示顆粒內(nèi)rucaparib樟腦磺酸鹽制劑的可壓性。圖11顯示顆粒內(nèi)rucaparib馬來酸鹽制劑的可壓片性。圖12顯示顆粒內(nèi)rucaparib馬來酸鹽制劑的緊實(shí)性。圖13顯示顆粒內(nèi)rucaparib馬來酸鹽制劑的可壓性。某些實(shí)施方案的詳細(xì)描述盡管上文已經(jīng)總結(jié)了某些實(shí)施方案的多個(gè)方面和特征，以下詳細(xì)描述更詳細(xì)地說明數(shù)個(gè)示例性實(shí)施方案以使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠?qū)嵤┻@樣的實(shí)施方案。所描述的實(shí)施例為了說明目的而提供，并且不意圖限制本發(fā)明的范圍。在以下描述中，為了解釋的目的，闡述眾多具體細(xì)節(jié)以提供所描述的實(shí)施方案的徹底理解。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員會明白，在沒有這些具體細(xì)節(jié)中的一些的情況下可以實(shí)施本發(fā)明的其它實(shí)施方案。除非另有說明，在本文中用于表達(dá)量、尺寸以及如此使用的所有數(shù)字應(yīng)當(dāng)理解為在所有情況下被術(shù)語“約”修飾。在本申請中，使用單數(shù)的包括復(fù)數(shù)，除非另外特別說明，并且使用的術(shù)語“和”和“或”意指“和/或”，除非另外指出。此外，使用的術(shù)語“包含/包括(including)”以及其它形式諸如“包含/包括(includes)”和“包含/包括(included)”應(yīng)認(rèn)為是非封閉式的。與rucaparib的其它鹽相比，rucaparib樟腦磺酸鹽具有低吸濕性，同時(shí)保留了期望的物理化學(xué)特性，例如，多晶型控制和水溶性。請求保護(hù)的鹽的低吸濕性是商業(yè)上重要的性質(zhì)，因?yàn)樗浅１阌谟糜诳诜o藥的rucaparib的固體劑型的生產(chǎn)，所述口服給藥對于接受rucaparib治療的患者而言是非常期望的。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，除了它的低吸濕性以外，rucaparib樟腦磺酸鹽是就可壓性而言具有有益性質(zhì)的鹽，并且可以45％w/w或更高的負(fù)荷制備其片劑。這意味著本發(fā)明提供可具有如此高含量的rucaparib，使得可以在1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)片劑中提供所需的每日劑量的片劑。在一些實(shí)施方案中，所述片劑包含45-90％w/w的rucaparib樟腦磺酸鹽，例如，50-90％w/w、55-90％w/w、60-90％w/w、65-85％w/w或70-80％w/w的rucaparib樟腦磺酸鹽。在一些實(shí)施方案中，所述片劑包含至少300mgrucaparib，例如，至少350mg、至少400mg、至少450mg、至少500mg或至少550mgrucaparib。在一些實(shí)施方案中，所述片劑包含至少200mgrucaparib，例如，至少250mg、至少300mg或至少350mgrucaparib。為了得到期望的藥物性能，片劑必須在合適的時(shí)間范圍中釋放rucaparib樟腦磺酸鹽。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)根據(jù)USPIIPaddles在0.01NHCl中和在75rpm下測試時(shí)，所述片劑在30min內(nèi)釋放至少95％w/w的所述片劑中包含的rucaparib樟腦磺酸鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)根據(jù)USPIIPaddles在0.01NHCl中和在75rpm下測試時(shí)，所述片劑在15min內(nèi)釋放至少95％w/w的所述片劑中包含的rucaparib樟腦磺酸鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)根據(jù)USPIIPaddles在0.01NHCl中和在75rpm下測試時(shí)，所述片劑在10min內(nèi)釋放至少95％w/w的所述片劑中包含的rucaparib樟腦磺酸鹽。所述片劑可以包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑/填充劑?？墒褂帽砻婊钚詣?、稀釋劑、甜味劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑、著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、其混合物等。填充劑包括可延展性填充劑和脆性填充劑，并且包括但不限于甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、微晶纖維素、硅化微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、短梗霉聚糖和快速溶解的碳水化合物諸如PharmaburstTM、其混合物等?？裳诱剐蕴畛鋭┰谂R界應(yīng)力后產(chǎn)生并開始可塑地變形?？裳诱剐蕴畛鋭┙?jīng)常產(chǎn)生低孔隙率的片劑，因?yàn)楦叨鹊乃苄宰冃问沟妙w粒能移動(dòng)得彼此非?？拷?。脆性填充劑在特定應(yīng)力值下破碎成較小的單元。脆性填充劑的破碎導(dǎo)致較小顆粒的增加。經(jīng)歷廣泛破碎的脆性填充劑通常產(chǎn)生相對較高孔隙率的片劑，因?yàn)楫a(chǎn)生的大量結(jié)合點(diǎn)阻止進(jìn)一步體積減小。由于rucaparib樟腦磺酸鹽是相當(dāng)脆性的，在一些實(shí)施方案中，使用可延展性賦形劑(例如微晶纖維素)作為主要填充劑而無脆性填充劑。助流劑是但不限于二氧化硅、膠體二氧化硅、硅酸鈣、硅酸鎂、三硅酸鎂、滑石粉、淀粉、其混合物等。潤滑劑是但不限于硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、六方氮化硼、氫化植物油、輕礦物油、硬脂酸鎂、礦物油、聚乙二醇、泊洛沙姆、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸鋅、其混合物等。崩解劑是但不限于淀粉羥乙酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聚維酮、殼聚糖、瓊脂、海藻酸、藻酸鈣、甲基纖維素、微晶纖維素、粉狀纖維素、低級烷基取代的羥丙基纖維素、羥丙基淀粉、低取代的羥丙基纖維素、波拉克林鉀、淀粉、預(yù)膠化淀粉、海藻酸鈉、硅酸鎂鋁、波拉克林鉀、聚維酮、淀粉羥乙酸鈉、其混合物等。在一些實(shí)施方案中，所述片劑包含5-50％w/w填充劑，例如，5-45％w/w、5-40％w/w、5-35％w/w、5-30％w/w、10-25％w/w或15-20％w/w填充劑。在一些實(shí)施方案中，所述填充劑基本上由可延展性填充劑組成。在一些實(shí)施方案中，所述片劑包含1-20％崩解劑，例如，1-15％w/w、1-10％w/w、2-9％w/w、3-8％w/w、4-7％w/w或5-7％w/w崩解劑。在一些實(shí)施方案中，所述片劑包含0.20-2.5％w/w潤滑劑，例如，0.2-2.0％w/w、0.2-1.8％w/w、0.2-1.5％w/w或0.25-1.5％w/w潤滑劑。在一些實(shí)施方案中，所述片劑包含0-1％w/w助流劑，例如，0.25-0.75％w/w或0.25-0.50％w/w助流劑。干法制粒是公知的藥物制備方法。一般而言，將API與賦形劑和潤滑劑合并，然后壓緊以形成團(tuán)塊。通常然后將該團(tuán)塊搗碎或研磨，然后過篩以得到期望大小的顆粒。然后將顆粒狀產(chǎn)物壓縮為片劑，裝入膠囊中或以常規(guī)方式形成單位劑型。在一些實(shí)施方案中，通過該方法制備高劑量rucaparib片劑。在其它實(shí)施方案中，將包含高劑量rucaparib的顆粒狀產(chǎn)物裝入膠囊中或形成為單位劑型。壓緊為團(tuán)塊通過常規(guī)設(shè)備實(shí)現(xiàn)。通常，使摻合的API和賦形劑穿過輥壓機(jī)或chilsonator設(shè)備進(jìn)行壓緊。但是，對于其它壓緊方式(例如壓緊為小塊(或“猛擊”))，任選地使用API/賦形劑摻合物。再將其搗碎或研磨，然后任選地過篩以生成期望大小的顆粒。包含rucaparib樟腦磺酸鹽的干法制粒組合物被定義為干法制粒方法的產(chǎn)物。干法制粒組合物包括干法制粒的直接產(chǎn)物，即干燥顆粒本身，以及從這樣的顆粒制備的產(chǎn)物，包括片劑、膠囊劑、栓劑和其它藥物劑型。所述片劑可通過包括下述步驟的干法制粒來制備：i)制備包含rucaparib樟腦磺酸鹽的混合物，ii)通過輥壓機(jī)壓緊在步驟(i)中獲得的混合物以形成壓緊物(comprimate)，iii)將在步驟(ii)中得到的壓緊物轉(zhuǎn)化為顆粒，iv)任選地將在步驟(iii)中得到的顆粒與藥物賦形劑混合，以及v)將在步驟(iii)中得到的顆?；蛟诓襟E(iv)中得到的混合物進(jìn)行壓縮以得到片劑。實(shí)施例實(shí)施例1：顆粒內(nèi)(intragranular)制劑的評價(jià)顆粒內(nèi)意指這些成分存在于干燥顆粒結(jié)構(gòu)內(nèi)。顆粒外(extragranular)意指所述物質(zhì)位于顆粒結(jié)構(gòu)外部。表1總結(jié)了已評價(jià)的顆粒內(nèi)制劑。制劑1和2被認(rèn)為是最好和最壞情況方案，其中制劑1是純的100％Rucaparib樟腦磺酸鹽API，并且制劑2用于制備120mgA制劑。制劑3和4被設(shè)計(jì)成觀察不同水平的可延展性填充劑和脆性填充劑，并且制劑5是增加的片劑大小以評價(jià)負(fù)荷影響。制劑3-5都加入了膠態(tài)二氧化硅(Cab-O-Sil)以輔助顆粒內(nèi)摻合物的流動(dòng)性。表1.顆粒內(nèi)制劑圖1顯示從對于給定壓縮應(yīng)力可實(shí)現(xiàn)的拉伸強(qiáng)度看各制劑的關(guān)系。在旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)上被認(rèn)為在正常范圍內(nèi)的最大可接受力是大約250MPa。片劑的常見目標(biāo)拉伸強(qiáng)度是2MPa；這樣的片劑通常具有低脆碎度，并且對于下游處理和薄膜包衣而言是合適的。因而，如果給定的制劑可以在小于250MPa的壓縮應(yīng)力下壓縮至2MPa的拉伸強(qiáng)度，認(rèn)為它具有可接受的可壓性。制劑3-5具有可接受的可壓性，并且與單獨(dú)的API相比是改善的。盡管可以制備具有可接受的可壓性的制劑，但優(yōu)選維持較低的壓縮力，同時(shí)仍然能夠達(dá)到目標(biāo)拉伸強(qiáng)度，因?yàn)檫@會對API、原料和環(huán)境變化提供更多的耐用性并且對壓片設(shè)備和模具提供更少的磨損。制劑3-5實(shí)現(xiàn)了這種平衡。圖2和3提供與rucaparib樟腦磺酸鹽的制劑的固相分?jǐn)?shù)有關(guān)的信息。確保片劑具有有效的孔隙率，使得流體具有有效地移入片劑中并激活崩解的機(jī)會是重要的。所有測試的制劑具有對于所述目標(biāo)拉伸強(qiáng)度而言可接受的固相分?jǐn)?shù)，并且在包含API和賦形劑的片劑的范圍內(nèi)。實(shí)施例2：高劑量制劑的崩解和溶出制備來自制劑3-5的小規(guī)模批次的片劑，并針對崩解和溶出進(jìn)行測試。使用小規(guī)?；诿蛽舻母煞ㄖ屏：推瑒嚎s技術(shù)制備片劑。將小塊在大約0.3MPa的相對低的拉伸強(qiáng)度下壓緊以使對最終片劑可壓性的潛在影響最小化，使用研缽/研棒和20目篩技術(shù)研磨，并與0.5％Cab-O-Sil和0.25％硬脂酸鎂(作為顆粒外賦形劑加入)進(jìn)行最終摻合。表2為制備成片劑的制劑以及相應(yīng)的拉伸強(qiáng)度和硬度的總結(jié)。表2.對于相關(guān)的拉伸強(qiáng)度和硬度評價(jià)的制劑表3顯示來自用0.01NHCl(pH＝2.0)作為崩解介質(zhì)的USP崩解設(shè)備的崩解結(jié)果。圖4顯示在USPII型溶解設(shè)備中實(shí)施的片劑制劑3-5的溶出結(jié)果圖。溶出條件是：0.01NHCl(pH＝2.0)，USPIIPaddles，75rpm，JapaneseSinkers。制劑3-5快速地和完全地崩解和溶解。表4顯示在15min、30min和60min的溶出結(jié)果表。表3.制劑3-5的崩解結(jié)果(用0.01NHCl(pH＝2.0)介質(zhì)的USP崩解設(shè)備)制劑3制劑4制劑5崩解時(shí)間(秒)151415拉伸強(qiáng)度(MPa)2.062.052.00表4.制劑3-5的溶解百分比實(shí)施例3：最終片劑摻合物和供料架樣品的粒度分布圖5顯示制劑4和供料架樣品(在運(yùn)行結(jié)束時(shí))的300mg最終片劑摻合物的粒度分布。粒度分布對于材料處理和流動(dòng)而言是期望的。壓片機(jī)的供料架在加工過程中沒有顯著地改變最終摻合物的粒度。實(shí)施例4：潤滑劑水平對可壓性的效果圖6A-C顯示顆粒內(nèi)硬脂酸鎂水平評價(jià)。用不同水平的硬脂酸鎂制備的顆粒內(nèi)摻合物的所有壓縮特性具有可接受的性能。具有實(shí)線的框代表用于碾壓的目標(biāo)拉伸強(qiáng)度的典型范圍以及相關(guān)的壓縮應(yīng)力和固相分?jǐn)?shù)。具有虛線的框代表用于壓片的目標(biāo)拉伸強(qiáng)度的典型范圍以及相關(guān)的壓縮應(yīng)力和固相分?jǐn)?shù)。含有不同水平的硬脂酸鎂的所有顆粒內(nèi)摻合物在小于150MPa壓縮應(yīng)力下具有可接受的可實(shí)現(xiàn)的拉伸強(qiáng)度值。實(shí)施例5：片劑A方法使用表6-8中的條件根據(jù)表5中的配方制備10-kg批次。使用在表6中列出的參數(shù)通過在GerteisMiniPactor上碾壓來壓緊摻合物。然后，使用在表7中列出的參數(shù)將壓緊的摻合物制粒。然后，將?；膿胶衔锸褂迷诒?中列出的參數(shù)在壓片機(jī)上壓片至約700mg的目標(biāo)重量。表5.片劑A的組成表6表7轉(zhuǎn)子類型袋篩號1.0碾磨機(jī)間隙設(shè)置1mm測量的碾磨機(jī)間隙1.3mm轉(zhuǎn)子方向CW240,CCW300轉(zhuǎn)子rpm60激活的間隙控制是轉(zhuǎn)矩控制關(guān)閉關(guān)閉表8模具0.3183x0.6367M.O.片重700mg目標(biāo)硬度23kP拉伸強(qiáng)度(MPa)～2.05壓縮力(kN)22進(jìn)料機(jī)速度(rpm)15-20轉(zhuǎn)動(dòng)架速度(RPM)20實(shí)施例6：評價(jià)rucaparib樟腦磺酸鹽和rucaparib馬來酸鹽的片劑可壓性性質(zhì)對低劑量rucaparib片劑的研究已經(jīng)表明，rucaparib樟腦磺酸鹽和rucaparib馬來酸鹽具有眾多在固體劑型中可能有用的物理化學(xué)性質(zhì)。然而，之前的工作表明，高于32％API的劑量負(fù)荷難以達(dá)到或不能達(dá)到。本實(shí)施例為就用于制備高API-負(fù)荷片劑的干法制粒方法而言對rucaparib樟腦磺酸鹽和rucaparib馬來酸鹽的可壓性性質(zhì)的評價(jià)。目的是鑒別具有適合用于干法制粒壓片的高劑量形式的性質(zhì)的rucaparib的鹽形式。最相關(guān)的和被廣泛地接受的評估不同制劑(和不同API鹽)的壓縮評價(jià)的方法是，使用壓片模擬器測量壓縮應(yīng)力、固相分?jǐn)?shù)和拉伸強(qiáng)度的相互關(guān)系。這些參數(shù)在被稱作可壓性、可壓片性和緊實(shí)性特性(即，CTC特性)的一組關(guān)系中彼此相關(guān)(Tye,Sun,Amidon,J.Pharm.Sci,94:465-472,(2005))。關(guān)注焦點(diǎn)在于顆粒內(nèi)摻合物而不是最終摻合物，因?yàn)閹缀跛械南葘?dǎo)制劑都是通過干法制粒處理；僅小部分是顆粒外的。另外，小規(guī)模的顆粒外潤滑步驟不能代表下游中試(pilot)或商業(yè)加工并且具有掩蔽固有可壓性性質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。對于所提供的各鹽形式批次，以在最終片劑制劑的100％、90％、75％和60％下(這與100％、90.68％、75.57％和60.45％的顆粒內(nèi)組分關(guān)聯(lián))評價(jià)制劑。表10總結(jié)了所評價(jià)的制劑。在API的不同負(fù)荷下評價(jià)了rucaparib的兩種鹽形式，其包括各自的一種制劑，由此測試純API。如下測定各API和制劑的CTC特性：一式三份地在5mm/秒的速度下使用線性鋸齒應(yīng)變(strain)特性壓縮(TextureTechnologiesmodelTA.XTPlusTextureAnalyzer)1/4”圓平面100mg壓緊物至4個(gè)預(yù)先程序化的峰力(涵蓋碾壓和壓片壓縮應(yīng)力范圍(例如，直至～240MPa))。然后針對物理尺寸、重量和硬度評價(jià)壓緊物。從這些數(shù)據(jù)和測量的真密度(MicromeriticsAccypyc1340heliumpynchnometer)，計(jì)算壓縮應(yīng)力、拉伸強(qiáng)度和固相分?jǐn)?shù)值，并生成各個(gè)CTC特性。被認(rèn)為在商業(yè)旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)的正常范圍內(nèi)的最大可接受壓縮應(yīng)力是大約250MPa。類似地，片劑的典型目標(biāo)拉伸強(qiáng)度是2MPa；這樣的片劑通常具有低脆碎度，并且對于下游處理和薄膜包衣而言是合適的。因而，如果給定的制劑可在小于250MPa的壓縮應(yīng)力下壓縮至2MPa的拉伸強(qiáng)度，認(rèn)為它具有可接受的可壓性。鹽可壓性的最直接對比是在沒有賦形劑下的純API。然而，不能形成純的馬來酸鹽壓緊物。在非常高的力(以及甚至在降低的(90％)負(fù)荷)下生成壓緊物的嘗試所得到的呈薄片狀分離地、帽狀的壓緊物，因此不能評估拉伸強(qiáng)度或其它壓緊參數(shù)。該結(jié)果第一次表明馬來酸鹽API不能修改以壓縮為較高負(fù)荷片劑制劑。令人驚奇地，樟腦磺酸鹽API形成良好的壓緊物，其對于所有評價(jià)的制劑(包括純API)而言表現(xiàn)出良好的壓片性質(zhì)?？蓧浩允荂TC特性中說明在旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)上形成片劑的能力的最直接關(guān)聯(lián)。圖7和表9顯示了計(jì)劃的300mg(非基于鹽)片劑強(qiáng)度(60％和75％API負(fù)荷)的兩種最相關(guān)的制劑的可壓片性(壓縮應(yīng)力相對于拉伸強(qiáng)度)對比。表9.數(shù)據(jù)表與馬來酸鹽相比，樟腦磺酸鹽制劑在低得多的壓縮力下顯示出更好的拉伸強(qiáng)度值(適合于片劑壓縮)。實(shí)際上，馬來酸鹽制劑即使在250MPa也沒有達(dá)到2MPa的目標(biāo)拉伸強(qiáng)度；此外，在>200MPa的曲線漸近出現(xiàn)平臺表明可能根本不能實(shí)現(xiàn)可接受的拉伸強(qiáng)度片劑，即使在壓縮力極值下。換而言之，馬來酸鹽的可壓片性比樟腦磺酸鹽低大約2-2.5倍，并落在壓片的可接受閾值以下。因而，當(dāng)與樟腦磺酸鹽相比，對于干法制粒壓片需要顯著更低負(fù)荷的馬來酸鹽制劑。由于所有60-100％負(fù)荷的樟腦磺酸鹽制劑都在適度的壓縮應(yīng)力下表現(xiàn)出至少2.0MPa的可達(dá)到的拉伸強(qiáng)度(參見圖8)，可以得出以下一般結(jié)論：從可壓片性角度看都是可接受的。相反，60-100％馬來酸鹽制劑都沒有達(dá)到2.0MPa的拉伸強(qiáng)度(圖7和11)。在圖8-10中顯示的數(shù)據(jù)是用樟腦磺酸鹽分析的4種制劑的CTC特性。類似地，在圖11-13中顯示的數(shù)據(jù)是能夠用于馬來酸鹽分析的3種制劑的CTC特性。純的馬來酸鹽不可修改用于分析，因?yàn)樵?0％和100％API制劑下不能形成完整的壓緊物。生成的CTC特性表明，所評價(jià)的樟腦磺酸鹽遠(yuǎn)遠(yuǎn)更可修改用于干法制粒和片劑壓縮方法。另外，馬來酸鹽可壓性次于樟腦磺酸鹽，使得需要將馬來酸鹽藥物負(fù)荷從>70％的目標(biāo)降低至估計(jì)的<50％以得到對于下游包衣、包裝和/或運(yùn)輸過程具有足夠強(qiáng)度的片劑。最后，值得注意的是，在60-100％下的樟腦磺酸鹽API負(fù)荷的CTC特性對于API負(fù)荷不是高度敏感的。因而，對于非常高的負(fù)荷(高劑量:片劑大小比)片劑而言，可壓性不會是限制性的。相反，上限可能是其它質(zhì)量或加工屬性(諸如崩解、溶出、粉末流動(dòng)或粘沖)，這使得大于300mg的rucaparib樟腦磺酸鹽的片劑強(qiáng)度成為可能。表10.針對Rucaparib鹽形式評價(jià)的初始顆粒內(nèi)制劑當(dāng)前第1頁1 2 3