腫瘤壞死因子α(tnf-α)誘導(dǎo)的nf-κb活化在免疫系統(tǒng)和炎性反應(yīng)中起核心作用。受體相互作用蛋白1(rip1)是涉及介導(dǎo)核因子κb(nf-κb)活化、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死的多功能信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子。rip1的激酶活性關(guān)鍵地參與介導(dǎo)細(xì)胞程序性壞死，一種不依賴于半胱天冬酶的壞死性細(xì)胞死亡通路。holleretal.natmmunol2000；1:489–495；degterevetal.natchembiol2008；4:313–321.
細(xì)胞程序性壞死在多種病理形式的細(xì)胞死亡中起作用，包括缺血性腦損傷、神經(jīng)變性疾病和病毒感染。dunai,etal.,dec2011,pathol.oncol.res.:por17(4):791–800.necrostatin-1(nec-1),asmallmoleculeinhibitorofrip1kinaseactivity,canblocknecroptosis.degterevetal.natchembiol2005；1:112–119.
相關(guān)專利出版物包括：us6756394,us8278344,us2012122889,us2009099242,us2010317701,us2011144169,us20030083386,us20120309795,wo2009023272,wo2010075290,wo2010075561,wo2012125544。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供了細(xì)胞壞死和/或人受體相互作用蛋白1激酶(rip1)的抑制劑，其為如式的酰胺化合物：
其中：
r1是c3-c14環(huán)或雜環(huán)部分，特別是取代或未取代的，0-3個(gè)雜原子c3-c9環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或取代或未取代的，0-3個(gè)雜原子c5-c14芳基；
r2是c3-c14雜環(huán)部分，特別是取代或未取代的，1-3個(gè)雜原子c3-c9環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或取代或未取代的，1-3個(gè)雜原子c5-c14芳基；且
r3是氫原子，取代或未取代的雜原子，取代或未取代的，0-3個(gè)雜原子c1-c9烷基，烯基，炔基；或取代或未取代的，0-3個(gè)雜原子c5-c14芳基，
其中每個(gè)雜原子獨(dú)立地是氧，磷，硫或氮；或
該酰胺化合物的相應(yīng)磺酰胺，或
該化合物或相應(yīng)的磺酰胺藥學(xué)上可接受的鹽，氫化物或立體異構(gòu)體；
本發(fā)明還提供了所有一般和特別公開的酰胺的相應(yīng)磺酰胺，如：
其中s可以是雙鍵鏈接一個(gè)或兩個(gè)氧原子，或其藥學(xué)上可接受的鹽，氫化物或立體異構(gòu)體，其中r部分如本文所述，或其藥學(xué)上可接受的鹽，氫化物或立體異構(gòu)體。
本發(fā)明提供了包含主題化合物的藥物組合物，以及制備和使用主題化合物的方法，包括抑制細(xì)胞壞死和/或者人rip1的方法。組合物可以包含藥學(xué)上可接受的賦形劑，以有效的單位劑型，和/或者包含另一種不同的用于靶向疾病或病癥的治療劑。在實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用有效量的主題化合物或藥物組合物治療對(duì)其有需要的人的方法，并且任選地檢測(cè)該人的健康或狀況的改善結(jié)果。該方法還可任選地包括確定人，特別是診斷和適用的疾病或病癥(本文)的前提步驟。
本發(fā)明包括本文所述的特定實(shí)施方案的所有組合。
本發(fā)明的具體實(shí)施方案的描述
具體實(shí)施方案和實(shí)施例的以下描述是通過說明而非限制的方式提供的。本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易地識(shí)別可以改變或修改的各種非關(guān)鍵參數(shù)以產(chǎn)生基本相似的結(jié)果。本發(fā)明提供了極多的實(shí)施例。
一方面，本發(fā)明提供了下式的細(xì)胞壞死和/或人受體相互作用蛋白1激酶(rip1)的酰胺抑制劑：
其中：
r1是c3-c14環(huán)或雜環(huán)部分，特別是取代或未取代的，0-3個(gè)雜原子c3-c9環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或取代或未取代的，0-3個(gè)雜原子c5-c14芳基；
r2是c3-c14雜環(huán)部分，特別是取代或未取代的，1-3雜原子的c3-c9環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或取代或未取代的，1-3個(gè)雜原子c5-c14芳基；且
r3是氫原子，取代或未取代的雜原子，取代或未取代的，0-3個(gè)雜原子c1-c9烷基，烯基，炔基；或者取代或未取代的，0-3個(gè)雜原子c5-c14芳基，
其中每個(gè)雜原子獨(dú)立地是氧，磷，硫或氮；或
該酰胺化合物的相應(yīng)磺酰胺，或
該化合物藥學(xué)上可接受的鹽，氫化物或立體異構(gòu)體。
在具體實(shí)施方案中：
r1是：(a)取代或未取代的苯基；
(b)取代或未取代的2-，3-或4-吡啶；
(c)取代或未取代的萘基或3-氮雜萘基；
(d)取代或未取代的0-3個(gè)雜原子環(huán)己基，環(huán)戊基，如四氫呋喃；或
(e)取代或未取代的0-3個(gè)雜原子環(huán)戊烯或環(huán)戊二烯，如吡咯，唑(例如吡唑，咪唑，三唑，四唑，戊唑，惡唑，異惡唑，噻唑或異噻唑)，呋喃，間二氧雜環(huán)戊烯噻吩，二硫雜環(huán)戊烯或硫氧雜環(huán)戊烯，優(yōu)選2-部分，例如2-唑，2-吡咯，2-唑(例如2-吡唑，2-咪唑，2-惡唑，2-異惡唑，2-噻唑或2-異噻唑)，2-呋喃，2-噻吩，2-氧雜環(huán)戊二烯，間二氧雜環(huán)戊烯或2-硫雜環(huán)戊二烯；和/或
r2是具有雜原子的取代或未取代的飽和環(huán)：
n，例如氮雜環(huán)丙烷，氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，哌啶；
n和o，例如氧氮環(huán)丙烷，氧氮雜環(huán)丁烷，惡唑烷，惡嗪啉；
n和s，例如硫氮環(huán)丙烷，氮硫環(huán)丁烷，四氫噻唑，硫代嗎啉；
n和n，例如二氮環(huán)甲烷，二氮雜環(huán)丁烷，二氮環(huán)戊烷(吡唑烷)，六氫噠嗪；或
r2是具有雜原子的取代或未取代的不飽和環(huán)：
n，例如吡咯，二氫吡咯，吡啶，二氫吡啶，四氫吡啶；
n和n/s/o，例如唑，(例如吡唑，咪唑，三唑，四唑，戊唑，惡唑，異惡唑，噻唑或異噻唑)，嘧啶，惡嗪，噻嗪，三嗪，惡二嗪，噻二嗪；和/或
r3是取代或未取代的，0-3個(gè)雜原子c1-c9烷基，烯基或炔基，且在實(shí)施方案中，r3是用1,2,3或4個(gè)氟原子氟化，例如1-二甲基-2-二氟丙基。
在實(shí)施方案中：
r1是取代或未取代的：苯基，環(huán)己基，呋喃，噻吩或唑(如噻唑)；和/或
r2是取代或未取代的：氮雜環(huán)丙烷，氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，哌啶，惡唑烷，惡嗪啉；二氮環(huán)戊烷，六氫噠嗪，吡咯，二氫吡咯，二氫吡啶或四氫吡啶；和/或
r3是1-二甲基丙基，1-二甲基丙-2-烯基或1-二甲基丙-2-炔基，每個(gè)任選的被1-4個(gè)氟原子氟化。
在實(shí)施方案中：
r1是取代或未取代的苯基或環(huán)己基，和/或
r2是取代或未取代的：氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，哌啶，惡唑烷，二氮環(huán)戊烷，六氫噠嗪；和/或
r3是1-二甲基丙基；或
該酰胺化合物的相應(yīng)磺酰胺，或
該化合物或相應(yīng)的磺酰胺藥學(xué)上可接受的鹽，氫化物或立體異構(gòu)體。
所有可能的組合都包括在內(nèi)，仿如每個(gè)都被明確地列舉，并且雜環(huán)包含異構(gòu)體，例如異-形式。
例如，在實(shí)施方案中，化合物具有式i，其中：
r1是未取代的苯基，和/或
r2是未取代的：氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，哌啶，惡唑烷，二氮環(huán)戊烷，六氫噠嗪；和/或
r3是1-二甲基丙基；或
該酰胺化合物的相應(yīng)磺酰胺，或
該化合物或相應(yīng)的磺酰胺藥學(xué)上可接受的鹽，氫化物或立體異構(gòu)體。
例如，在實(shí)施方案中，化合物具有式i，其中：
r1是未取代的苯基，且
r2是未取代的：氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，哌啶，惡唑烷，二氮環(huán)戊烷，六氫噠嗪；且
r3是1-二甲基丙基；或
該酰胺化合物的相應(yīng)磺酰胺，或
該化合物或相應(yīng)的磺酰胺藥學(xué)上可接受的鹽，氫化物或立體異構(gòu)體。
在實(shí)施方案中，主題化合物具有表1的式。
在實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含單位劑量的主題化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。
在實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含主題化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑，以及一種不同的用于細(xì)胞壞死相關(guān)疾病或病癥的治療劑的藥物組合物。
在實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療細(xì)胞壞死相關(guān)疾病或病癥的方法，包含向有需要的患者施用有效量的主題化合物或組合物。
在實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療方法，其包含診斷細(xì)胞壞死相關(guān)疾病或病癥的前期步驟，或檢測(cè)細(xì)胞壞死相關(guān)疾病或病癥的改善結(jié)果的后續(xù)步驟。
適用的疾病或病癥為細(xì)胞壞死(包括細(xì)胞程序性壞死)相關(guān)的，以及包括中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)變性疾病，內(nèi)毒素/敗血性休克，末端回腸炎，心肌炎，關(guān)節(jié)炎，動(dòng)脈粥樣硬化，急性腸炎，缺血性壞死，由腎衰竭或細(xì)胞死亡引起的病理，包括視網(wǎng)膜神經(jīng)元、心肌或免疫細(xì)胞死亡，比如化學(xué)或放射性誘導(dǎo)的壞死；肝臟疾病，包括藥物誘發(fā)的肝損傷或毒性、急性肝炎等，胰腺疾病，包括壞死性胰腺炎，心臟、腸系膜、視網(wǎng)膜，肝或腦/大腦缺血性損傷，腎炎，再灌注或器官儲(chǔ)存期間的缺血性損傷，頭部創(chuàng)傷，包括創(chuàng)傷性腦損傷，中風(fēng)，敗血性休克，冠心病，心肌癥，心肌梗塞，股無血管性壞死，鐮狀細(xì)胞病，肌肉消瘦，胃腸疾病，結(jié)核病，糖尿病，血管病理改變，肌營養(yǎng)不良癥，移植物抗宿主疾病，病毒、細(xì)菌和真菌感染，克羅恩氏病，潰瘍性結(jié)腸炎，哮喘等。
示例性適用的病毒為人免疫缺陷病毒(hiv)，愛潑斯坦-巴爾病毒(ebv)，巨細(xì)胞病毒(cmv)5，人皰疹病毒(hhv)，單純性皰疹病毒(hsv)，人t細(xì)胞白血病病毒(htlv)5，水痘-帶狀皰疹病毒(vzv)，麻疹病毒，乳頭多瘤空泡病毒(jc和bk)，肝炎病毒，腺病毒，細(xì)小病毒，以及人乳頭狀瘤病毒。由病毒感染引起的示例性疾病包括但不限于，水痘，巨細(xì)胞病毒感染，生殖器皰疹，乙型和丙型肝炎，流行性感冒，以及帶狀皰疹。
示例性適用的細(xì)菌包括但不限于空腸彎曲桿菌，腸桿菌屬，屎腸球菌，糞腸球菌，大腸桿菌(如，大腸桿菌o157：h7)，a組鏈球菌，流感嗜血桿菌，幽門螺桿菌，李斯特菌屬，結(jié)核分支桿菌，綠膿假單胞菌，肺炎鏈球菌，沙門氏菌，志賀氏菌，金黃色葡萄球菌，以及表皮葡萄球菌。由細(xì)菌感染引起的示例性疾病包括但不限于，炭疽，霍亂，白喉，食源性疾病，麻風(fēng)病，腦膜炎，消化性潰瘍病，肺炎，敗血癥，破傷風(fēng)，結(jié)核病，傷寒以及尿路感染。
示例性適用的神經(jīng)變性疾病是阿爾茲海默癥，亨廷頓病，帕金森氏病，肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥，hiv相關(guān)性癡呆，腦缺血，多發(fā)性硬化癥，路易體病，menke氏病，威爾遜氏病，克雅氏病以及fahr疾病。
示例性適用的肌營養(yǎng)不良癥或相關(guān)疾病是貝克氏肌營養(yǎng)不良癥，杜氏肌營養(yǎng)不良癥，肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良癥，肢帶型肌營養(yǎng)不良癥，蘭迪二式肌營養(yǎng)不良，面肩胛肱型肌營養(yǎng)不良(steinert氏病)，先天性肌強(qiáng)直癥，湯姆森氏病和龐貝氏癥。肌肉消瘦可能與癌癥，艾滋病，充血性心力衰竭和慢性阻塞性肺病有關(guān)，還包括重癥監(jiān)護(hù)病人的壞死性肌病。
除非有相反的提示或另有說明，在這些描述和整個(gè)說明書中，術(shù)語“一個(gè)”是指一個(gè)或多個(gè)，術(shù)語“或”指和/或，并且多核苷酸序列被理解為包括相反鏈以及本文所述的可選擇骨架。此外，屬類為該屬類所有成員的敘述的簡(jiǎn)稱；例如，(c1-c3)烷基的敘述是指所有c1-c3烷基敘述的簡(jiǎn)寫：甲基，乙基和丙基，包括其異構(gòu)體。
本文所述術(shù)語“雜原子”通常是指碳或氫之外的任何原子。優(yōu)選的雜原子包括氧(o)、磷(p)、硫(s)、氮(n)和鹵素，且優(yōu)選的雜原子官能團(tuán)為鹵代甲?；?、羥基、醛、胺、偶氮、羧基、氰基、硫氰酸鹽、羰基、鹵素、過氧羥基、亞胺、醛亞胺、異氰化物、異氰酸酯、硝酸鹽、腈、亞硝酸鹽、硝基、亞硝基、磷酸鹽、膦酰基、硫化物、磺?；⒒腔蛶€基。
除非另外說明，術(shù)語“烷基”本身或作為另一取代基的一部分，是指直鏈或支鏈或者環(huán)狀烴基，或其組合，其為完全飽和的具有指定碳原子數(shù)(即c1-c8指1至8個(gè)碳)。烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、環(huán)己基、(環(huán)己基)甲基、環(huán)丙基甲基，以及如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等同系物和異構(gòu)體。
術(shù)語“烯基”本身或作為另一取代基的一部分，是指直鏈或支鏈或環(huán)狀烴基或其組合，其可以是單不飽和或多不飽和的，具有指定的碳原子數(shù)(即c2-c8指2至8個(gè)碳)和一個(gè)或多個(gè)雙鍵。烯基的實(shí)例包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)及其高級(jí)同系物和異構(gòu)體。
術(shù)語“炔基”本身或作為另一取代基的一部分，是指直鏈或支鏈烴基或其組合，其可以是單不飽和或多不飽和的，具有指定的碳原子數(shù)(即c2-c8指2至8個(gè)碳)和一個(gè)或多個(gè)三鍵。炔基的實(shí)例包括乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基及其高級(jí)同系物和異構(gòu)體。
術(shù)語“亞烷基”本身或作為另一取代基的一部分是指衍生自烷基的二價(jià)基團(tuán)，例如以-ch2-ch2-ch2-ch2-實(shí)例。通常，烷基(或亞烷基)基團(tuán)將具有1至24個(gè)碳原子，在本發(fā)明中優(yōu)選具有10個(gè)或更少碳原子的那些基團(tuán)。“低級(jí)烷基”或“低級(jí)亞烷基”為較短鏈的烷基或亞烷基，通常具有8個(gè)或更少的碳原子。
術(shù)語“烷氧基”，“烷基氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)以其常規(guī)含義使用，并且分別指的是通過氧原子、氨基或硫原子與分子剩余部分連接的那些烷基。
除非另外說明，術(shù)語“雜烷基”本身或與另一術(shù)語組合是指穩(wěn)定的直鏈或支鏈或環(huán)狀烴基或其組合，由確定數(shù)目的碳原子和一至三個(gè)選自氧、氮、磷、硅和硫的雜原子組成，其中氮、硫和磷原子可任選地被氧化，且氮雜原子可任選地被季銨化。雜原子氧、氮、磷和硫可置于雜烷基的任何內(nèi)部位置。雜原子硅可置于雜烷基的任何位置，包括烷基與分子剩余部分連接的位置。實(shí)例包括-ch2-ch2-o-ch3,-ch2-ch2-nh-ch3,-ch2-ch2-n(ch3)-ch3,-ch2-s-ch2-ch3,-ch2-ch2,-s(o)-ch3,-ch2-ch2-s(o)2-ch3,-ch＝ch-o-ch3,-si(ch3)3,-ch2-ch＝n-och3,和-ch＝ch-n(ch3)-ch3。最多兩個(gè)雜原子可以是連續(xù)的，例如-ch2-nh-och3和-ch2-o-si(ch3)3。
類似地，術(shù)語“雜亞烷基”本身或作為另一取代基的一部分是指衍生自雜烷基的二價(jià)基團(tuán)，例如以-ch2-ch2-s-ch2-ch2-和-ch2-s-ch2-ch2-nh-ch2-為實(shí)例。對(duì)于雜亞烷基，雜原子也可以占據(jù)鏈末端的任一個(gè)或兩個(gè)(例如亞烷基氧基、亞烷基二氧基、亞烷基氨基、亞烷基二氨基等)。此外，對(duì)于亞烷基和雜亞烷基連接基團(tuán)，沒有暗示連接基團(tuán)的取向。
除非另外說明，術(shù)語“環(huán)烷基”和“雜環(huán)烷基”自身或與其它術(shù)語組合，分別表示“烷基”和“雜烷基”的環(huán)狀形式。相應(yīng)地，環(huán)烷基具有指定的碳原子數(shù)(即c3-c8表示3至8個(gè)碳)，并且還可以具有一個(gè)或兩個(gè)雙鍵。雜環(huán)烷基由指定的碳原子數(shù)和選自氧，氮，硅和硫的一至三個(gè)雜原子組成，并且其中氮和硫原子可任選地被氧化，且氮雜原子可任選地被季銨化。另外，對(duì)于雜環(huán)烷基，雜原子可以占據(jù)雜環(huán)與分子的剩余部分連接的位置。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)戊基、環(huán)己基、1-環(huán)己烯基、3-環(huán)己烯基、環(huán)庚基等。雜環(huán)烷基的實(shí)例包括1-(1,2,5,6-四氫吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-嗎啉基、3-嗎啉基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。
除非另有說明，術(shù)語“鹵代”和“鹵素”本身或作為另一取代基的一部分，是指氟，氯，溴或碘原子。另外，術(shù)語例如“鹵代烷基”是指包括被一個(gè)到(2m'+1)的數(shù)目范圍內(nèi)的相同或不同的鹵素原子取代的烷基，其中m'是烷基中碳原子的總數(shù)。例如，術(shù)語“鹵代(c1-c4)烷基”是指包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。因此，術(shù)語“鹵代烷基”包括單鹵代烷基(被一個(gè)鹵素原子取代的烷基)和多鹵代烷基(被2至(2m'+1)個(gè)鹵素原子取代的烷基，其中m'為烷基中碳原子的總數(shù))。除非另外說明，術(shù)語“全鹵代烷基”是指被(2m'+1)個(gè)鹵素原子取代的烷基，其中m'是烷基中的碳原子的總數(shù)。例如術(shù)語“全鹵代(c1-c4)烷基”是指包括三氟甲基、五氯乙基、1,1,1-三氟-2-溴-2-氯乙基等。
術(shù)語“酰基”是指通過除去酸的羥基部分衍生自有機(jī)酸的那些基團(tuán)。相應(yīng)地，?；侵赴ㄈ缫阴；⒈；⒍□；?、癸?；?、新戊?；?、苯甲?；取?/p>
除非另外說明，術(shù)語“芳基”是指多不飽和的，通常為芳香族的烴取代基，其可以是稠合在一起或共價(jià)連接的單環(huán)或多環(huán)(至多三個(gè)環(huán))。芳基的非限制性實(shí)例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-聯(lián)苯基和1,2,3,4-四氫萘。
術(shù)語“雜芳基”是指含有0至4個(gè)選自氮，氧和硫的雜原子的芳基(或環(huán))，其中氮和硫原子任選地被氧化，且氮雜原子任選地被季銨化。雜芳基可以通過雜原子連接到分子的剩余部分。雜芳基的非限制性實(shí)例包括1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-惡唑基、4-惡唑基、2-苯基-4-惡唑基、5-惡唑基、3-異惡唑基、4-異惡唑基、5-異惡唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。
為簡(jiǎn)便起見，當(dāng)與其它術(shù)語(例如芳氧基芳基硫氧基芳基烷基)組合使用時(shí)，術(shù)語“芳基”包括如上定義的芳環(huán)和雜芳基環(huán)。因此，術(shù)語“芳基烷基”是指包括其中芳基連接至烷基的那些基團(tuán)(例如芐基、苯乙基、吡啶基甲基等)，所述烷基包括其碳原子(例如亞甲基基團(tuán))被例如氧原子替代的烷基基團(tuán)(如苯氧基甲基、2-吡啶基氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)。
上述術(shù)語(如“烷基”、“雜烷基”、“芳基”和“雜芳基”)中的每一個(gè)是指包含所示基團(tuán)的取代和未取代兩種形式。每種類型的基團(tuán)的優(yōu)選取代基提供如下。
烷基和雜烷基(以及被稱為亞烷基、烯基、雜亞烷基、雜烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)烯基的那些基團(tuán))的取代基可以是選自以下的各種基團(tuán)：-or'、＝o、＝nr'、＝n-or'、-nr'r"、-sr'、鹵素、-sir'r"r'"、-oc(o)r'、-c(o)r'、-co2r'、-conr'r"、-oc(o)nr'r"、-nr"c(o)r'、-nr'-c(o)nr"r'"、-nr'-so2nr'"、-nr"co2r'、-nh-c(nh2)＝nh、-nr'c(nh2)＝nh、-nh-c(nh2)＝nr'、-s(o)r'、-so2r'、-so2nr'r"、-nr"so2r，-cn和-no2，數(shù)量范圍從0至3，那些具有0、1或2個(gè)取代基的基團(tuán)是特別優(yōu)選的。r'、r"和r'"每個(gè)獨(dú)立地指氫、未取代的(c1-c8)烷基和雜烷基、未取代的芳基、被一至三個(gè)鹵素取代的芳基、未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基，或芳基-(c1-c4)烷基基團(tuán)。當(dāng)r'和r"連接到相同的氮原子時(shí)，它們可以與氮原子組合形成5-，6-或7-元環(huán)。例如，-nr'r"是指包括1-吡咯烷基和4-嗎啉基。通常，烷基或雜烷基具有0至3個(gè)取代基，在本發(fā)明中優(yōu)選具有兩個(gè)或更少取代基的那些基團(tuán)。更優(yōu)選地，烷基或雜烷基將是未取代的或單取代的。最優(yōu)選地，烷基或雜烷基是未取代的。從上述取代基的討論中，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解術(shù)語“烷基”意指包括例如三鹵代烷基(例如，-cf3和-ch2cf3)的基團(tuán)。
烷基和雜烷基的優(yōu)選取代基選自：-or'、＝o、-nr'r"、-sr'、鹵素、-sir'r"r'"、-oc(o)r'、-c(o)r'、-co2r'、-conr'r"、oc(o)nr'r"、-nr"c(o)r'、-nr"co2r'、-nr'-so2nr"r'"、-s(o)r'、-so2r'、-so2nr'r"、-nr"so2r、-cn和-no2，其中r'和r"如上面所定義的。進(jìn)一步優(yōu)選的取代基選自：-or'、＝o、-nr'r"、鹵素、-oc(o)r'、-co2r'、-conr'r"、-oc(o)nr'r"、-nr"c(o)r'、-nr"co2r'、-nr'-so2nr"r'"、-so2r'、-so2nr'r"、-nr"so2r，-cn和-no2。
類似地，芳基和雜芳基的取代基是不同的，并且選自：鹵素、-or'、-oc(o)r'、-nr'r"、-sr'、-r'、-cn、-no2、-co2r'、-conr'r"、-c(o)r'、-oc(o)nr'r"、-nr"c(o)r'、-nr"co2r'、-nr'-c(o)nr"r'"、-nr'-so2nr"r'"、-nh-c(nh2)＝nh、-nr'c(nh2)＝nh、-nh-c(nh2)＝nr'、-s(o)r'、-so2r'、-so2nr'r"、-nr"so2r、-n3、-ch(ph)2，全氟(c1-c4)烷氧基和全氟(c1-c4)烷基，數(shù)量范圍為0至芳族環(huán)系統(tǒng)上的開放化合價(jià)的總數(shù)；并且其中r'，r"和r'"獨(dú)立地選自氫、(c1-c8)烷基和雜烷基、未取代的芳基和雜芳基、(未取代的芳基)-(c1-c4)烷基和(未取代的芳基)氧基-(c1-c4)烷基。當(dāng)芳基是1,2,3,4-四氫萘?xí)r，它可以被取代或未取代的(c3-c7)螺環(huán)烷基取代。(c3-c7)螺環(huán)烷基可以以本文對(duì)“環(huán)烷基”所定義的相同方式取代。通常，芳基或雜芳基具有0至3個(gè)取代基，在本發(fā)明中優(yōu)選具有兩個(gè)或更少取代基的那些基團(tuán)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，芳基或雜芳基是未取代的或單取代的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，芳基或雜芳基將是未取代的。
芳基和雜芳基的優(yōu)選取代基選自：鹵素、-or'、-oc(o)r'、-nr'r"、-sr'、-r'、-cn、-no2、-co2r'、-conr'r"、-c(o)r'、-oc(o)nr'r"、-nr"c(o)r'、-s(o)r'、-so2r'、-so2nr'r"、-nr"so2r、-n3、-ch(ph)2、全氟(c1-c4)烷氧基和全氟(c1-c4)烷基，其中r'和r"如上所定義。進(jìn)一步優(yōu)選的取代基選自：鹵素、-or'、-oc(o)r'、-nr'r"、-r'、-cn、-no2、-co2r'、-conr'r"、-nr"c(o)r'、-so2r'、-so2nr'r"、-nr"so2r，全氟(c1-c4)烷氧基和全氟(c1-c4)烷基。
本文所用的取代基-co2h包括其生物電子等排置換；參見例如thepracticeofmedicinalchemistry；wermuth，c.g.，ed.；academicpress:newyork,1996；p.203。
芳環(huán)或雜芳基環(huán)的相鄰原子上的兩個(gè)取代基可任選地被式-t-c(o)-(ch2)q-u-的取代基替代，其中t和u獨(dú)立地為-nh-、-o-，-ch2-或單鍵，且q為0-2的整數(shù)?；蛘?，芳環(huán)或雜芳基環(huán)的相鄰原子上的兩個(gè)取代基可任選地被式-a-(ch2)r-b-的取代基替代，其中a和b獨(dú)立地為-ch2-、-o-、-nh-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-，-s(o)2nr'-或單鍵，且r為1-3的整數(shù)。如此形成的新環(huán)的單鍵之一可任選地被雙鍵代替?；蛘撸辑h(huán)或雜芳基環(huán)的相鄰原子上的兩個(gè)取代基可任選地被式-(ch2)s-x-(ch2)t-的取代基替代，其中s和t獨(dú)立地為0至3的整數(shù)，并且x為-o-、-nr'-、-s-、-s(o)-，-s(o)2-或-s(o)2nr'-。-nr'-和-s(o)2nr'-中的取代基r'選自氫或未取代的(c1-c6)烷基。
本文公開了優(yōu)選的取代基并在表格、結(jié)構(gòu)，實(shí)施例和權(quán)利要求中舉例說明，并且取代基可以應(yīng)用于本發(fā)明的不同化合物，即任何給定化合物的取代基可以與其它化合物組合使用。
在具體的實(shí)施方案中，適用的取代基獨(dú)立地為取代或未取代的雜原子，取代或未取代的，0-3個(gè)雜原子c1-c6烷基，取代或未取代的，0-3個(gè)雜原子c2-c6烯基，取代或未取代的，0-3個(gè)雜原子c2-c6炔基，或取代或未取代的，0-3個(gè)雜原子c6-c14芳基，其中每個(gè)雜原子獨(dú)立地為氧、磷，硫或氮。
在更具體的實(shí)施方案中，適用的取代基獨(dú)立地為醛、醛亞胺、烷酰氧基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基、烷基、胺、偶氮、鹵素、氨基甲?；?、羰基、甲酰氨基、羧基、氰基、酯、鹵代、鹵代甲?；⑦^氧烴基、羥基、亞胺、異氰化物、異氰酸酯、n-叔丁氧羰基、硝酸鹽、腈、亞硝酸鹽、硝基、亞硝基、磷酸酯、膦?；?、硫化物、磺?；?、磺基、巰基、硫醇、硫氰基，三氟甲基或三氟甲基醚(ocf3)。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”意指包括用相對(duì)無毒的酸或堿制備的活性化合物的鹽，這取決于在本文所述化合物上發(fā)現(xiàn)的具體取代基。當(dāng)本發(fā)明的化合物含有相對(duì)酸性的官能團(tuán)時(shí)，堿加成鹽可以通過使這種化合物的中性形式與足量的所需堿(要么是純的要么在合適的惰性溶劑中)接觸來獲得。藥學(xué)上可接受的堿加成鹽的實(shí)例包括鈉、鉀、鈣、銨，有機(jī)胺或鎂鹽，或類似的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物含有相對(duì)堿性的官能團(tuán)時(shí)，酸加成鹽可以通過將這種化合物的中性形式與足量的所需酸(要么是在純的要么在合適的惰性溶劑中)接觸來獲得。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的實(shí)例包括那些衍生自無機(jī)酸的如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸，氫碘酸或亞磷酸等，和衍生自相對(duì)無毒的有機(jī)酸如乙酸、丙酸、異丁酸、草酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸，甲磺酸等的鹽。還包括氨基酸，例如精氨酸等的鹽，以及有機(jī)酸，如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的鹽。本發(fā)明的某些特定化合物同時(shí)含有堿性和酸性官能團(tuán)，其允許化合物轉(zhuǎn)化為堿或酸加成鹽。
化合物的中性形式可以通過使鹽與堿或酸接觸并以常規(guī)方式分離母體化合物來再生成。化合物的母體形式在某些物理特性，例如在極性溶劑中的溶解度方面，不同于各種鹽的形式，但是對(duì)于本發(fā)明的目的而言，這些鹽等同于化合物的母體形式。
除了鹽形式之外，本發(fā)明提供了前藥形式的化合物。本文所述的化合物的前藥是指在生理?xiàng)l件下經(jīng)過化學(xué)變化以提供本發(fā)明化合物的那些化合物。另外，前藥可以在體外環(huán)境中通過化學(xué)或生物化學(xué)方法轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物。例如，當(dāng)與合適的酶或化學(xué)試劑共同置于透皮貼劑儲(chǔ)庫中時(shí)，前藥可被緩慢轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物。前藥通常是有用的，因?yàn)樵谝恍┣闆r下，它們可能比母體藥物更容易施用。例如，它們可能比母體藥物更具口服生物利用度。前藥在藥物組合物中也可能有比母體藥物改善的溶解性。本領(lǐng)域已知各種各樣的前藥衍生物，例如依賴于水解裂解或氧化活化的那些前藥。前藥的一個(gè)非限制性實(shí)例是本發(fā)明中的一個(gè)化合物作為酯(“前藥”)給藥，但隨后代謝水解成羧酸，即活性形式。另外的實(shí)例包括本發(fā)明化合物的肽基衍生物。
本發(fā)明的某些化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式存在，包括水合物形式。通常，溶劑化形式等同于非溶劑化形式，并且包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的某些化合物可以以多種結(jié)晶或無定形形式存在。通常，所有物理形式對(duì)于本發(fā)明考慮的用途是等效的，并且包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明某些化合物具有不對(duì)稱碳原子(光學(xué)中心)或雙鍵；外消旋體、非對(duì)映異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體和單個(gè)異構(gòu)體都旨在包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的化合物還可以在構(gòu)成這種化合物的一個(gè)或多個(gè)原子處含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素放射性標(biāo)記，例如氚(3h)，碘-125(125i)或碳-14(14c)。本發(fā)明化合物的所有同位素變體，無論是否是放射性的，都旨在包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
術(shù)語“治療有效量”是指將在一定程度上引起組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人的生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的題述化合物的量，這正是研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)生所尋求的，例如當(dāng)施用時(shí)，足以預(yù)防所治療的病癥或障礙的一種或多種癥狀的發(fā)展或在一定程度上減輕所治療的病癥或障礙的一種或多種癥狀。治療有效量會(huì)根據(jù)化合物、疾病及其嚴(yán)重程度，以及待治療的哺乳動(dòng)物的年齡、體重等的不同而變化。
本發(fā)明還提供了包含題述化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物，特別是包含單位劑量的題述化合物的組合物，尤其是該組合物與描述組合物用于治療適用疾病或病癥(本文中)的說明書共包裝。
施用的組合物可以是散裝液體溶液或懸浮液或散裝粉末的形式。然而，更普遍地，組合物以單位劑型呈現(xiàn)以促進(jìn)精確給藥。術(shù)語“單位劑型”是指適合作為人類受試者和其它哺乳動(dòng)物的單位劑量的物理上不連續(xù)的單位，每個(gè)單位含有計(jì)算產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量的活性物質(zhì)，并與合適的藥物輔料結(jié)合。典型的單位劑型包括液體組合物的預(yù)先填充的、預(yù)先測(cè)量的安瓿或注射器，或在固體組合物的情況下的丸劑、片劑、膠囊、錠劑等。在這樣的組合物中，化合物通常是次要組分(約從0.1％至50％重量，或優(yōu)選地約為從1％至40％重量)，其余是各種載體和加工助劑，有助于形成所需劑量。
合適的賦形劑或載體和用于制備可施用組合物的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知或顯而易見的，并且在諸如remington'spharmaceuticalscience，mackpublishingco，nj(1991)的出版物中有更詳細(xì)地描述。此外，該化合物與本文所述的或本領(lǐng)域已知的其它治療劑、特別是其它抗壞死劑，聯(lián)合用藥時(shí)可有利地使用。因此，組合物可以單獨(dú)、聯(lián)合或組合施用于單一劑量單位。
施用量取決于化合物劑型，施用途徑等，并且通常在常規(guī)試驗(yàn)中憑經(jīng)驗(yàn)確定，并且根據(jù)靶標(biāo)、宿主和施用途徑等將必然發(fā)生變化。通常，根據(jù)具體應(yīng)用，單位劑量制劑中活性化合物的量可以從約1，3，10或30到約30，100，300或1000mg變化或調(diào)節(jié)。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，單位劑型包裝在適于順序使用的多包裝中，例如泡罩包裝，包括至少6，9或12個(gè)單位劑型的片材。所用的實(shí)際劑量可以根據(jù)患者的需要和所治療的病癥的嚴(yán)重程度而變化。對(duì)于特定情況的適當(dāng)劑量的確定在本領(lǐng)域的技術(shù)范圍內(nèi)。通常，用小于化合物最佳劑量的較小劑量開始治療。此后，劑量增加少量，直到達(dá)到在這種情況下的最佳效果。為了方便起見，如果需要，總?cè)談┝靠梢苑珠_并在當(dāng)天內(nèi)分批給藥。
化合物可以通過多種方法施用，包括但不限于胃腸外、體表、口服或局部施用，例如通過氣霧劑或經(jīng)皮，用于預(yù)防和/或治療性處理。此外，根據(jù)熟練臨床醫(yī)生的知識(shí)，治療方案(例如，給藥的劑量和次數(shù))可以視所觀察到的給予的治療劑對(duì)患者的作用及所觀察到的疾病與所施用的治療劑的反應(yīng)而變化。
在用于治療患者的治療有效方案的過程中，可以以治療有效劑量和總量施用本發(fā)明的治療劑。對(duì)于更有效的化合物，每千克患者的微克(μg)量可能是足夠的，例如在約1，10或100ug/kg至約0.01，0.1，1，10或100mg/kg的患者體重范圍內(nèi)，盡管最佳劑量是化合物特定的，并且通常每種化合物是根據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定的。
一般來說，臨床試驗(yàn)中的常規(guī)實(shí)驗(yàn)將確定最佳治療效果的具體范圍，對(duì)于每種治療劑，每種給藥方案，并且對(duì)特定患者的給藥也將根據(jù)患者狀況和對(duì)初始劑量的反應(yīng)被調(diào)整到有效和安全的范圍內(nèi)。然而，最終給藥方案將根據(jù)主治臨床醫(yī)生的判斷，考慮諸如年齡、病人的狀況和大小以及化合物效力、所治療疾病的嚴(yán)重性等因素來調(diào)整。例如，化合物的劑量方案可以是以兩至四個(gè)(優(yōu)選兩個(gè))分開的劑量口服給藥，從10毫克至2000毫克/天，優(yōu)選的是10至1000毫克/天，更優(yōu)選的是50至600毫克/天。還可以使用間歇治療(例如，三周內(nèi)一周或四周內(nèi)三周)。
應(yīng)理解，本文所述的實(shí)施例和實(shí)施方案僅用于說明目的，并且鑒于本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)聯(lián)想到其各種修改或變化，且包括在本申請(qǐng)的精神和范圍以及所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。本文引用的所有出版物、專利和專利申請(qǐng)(包括其中的引用)在此以其全文并入作為參考用于所有目的。
實(shí)施例
表1.化合物列表
2.化合物的制備
化合物1：2,2-二甲基-1-(2-苯基氮雜環(huán)丙烷-1-基)丁-1-酮的制備
將2-苯基氮丙啶(35mg，0.294mmol)和三乙胺(59.4mg，0.588mmol)溶于1.5ml無水ch2cl2中。在氮?dú)庀?，?℃下將1mlch2cl2中的2,2-二甲基丁酰氯(43.3mg，0.323mmol)緩慢加入到溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，用ch2cl2和水稀釋。有機(jī)層用飽和nahco3和鹽水洗滌，用na2so4干燥并濃縮。殘余物通過色譜法純化，得到化合物1(20mg，31％)，為無色油狀物。
1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.36-7.44(m,5h),5.90(dd,1h,j＝9.2,4.0hz),3.44(dd,1h,j＝13.6,9.2hz),3.26(dd,1h,j＝4.0,13.6hz),1.61(qd,2h,j＝7.6,2.4hz),1.21(s,3h),1.19(s,3h),0.74(t,3h,j＝7.6hz).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c14h19no,218.1；測(cè)得值218.3.
化合物2：2,2-二甲基-1-(2-苯基氮雜環(huán)丁烷-1-基)丁-1-酮的制備
根據(jù)化合物1概述的步驟，由2-苯基氮雜環(huán)丁烷(50mg)和2,2-二甲基丁酰氯(55mg)制備標(biāo)題化合物2，產(chǎn)率為77％。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.31-7.36(m,4h),7.23-7.28(m,1h),5.35-5.39(m,1h),4.34-4.46(m,2h),2.66-2.74(m,1h),2.07-2.14(m,1h),1.59(q,2h,j＝7.6hz),1.14(s,6h),0.89(t,3h,j＝7.6
hz).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c15h21no,232.2；測(cè)得值,232.4
化合物3：(s)-2,2-二甲基-1-(2-苯基氮雜環(huán)丁烷-1-基)丁-1-酮的制備
根據(jù)化合物1概述的步驟，從(s)-2-苯基氮雜環(huán)丁烷(50mg)和2,2-二甲基丁酰氯(55mg)制備標(biāo)題化合物3，產(chǎn)率為77％。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.32-7.37(m,4h),7.22-7.24(m,1h),5.37(dd,1h,j＝8.8,6.4hz),4.26-4.45(m,2h),2.66-2.75(m,1h),2.07-2.15(m,1h),1.58(q,2h,j＝7.6hz),1.15(s,6h),0.87(t,3h,j＝7.6hz).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c15h21no,232.2；測(cè)得值,232.4.
化合物4：2,2-二甲基-1-(2-苯基吡咯烷-1-基)丁-1-酮的制備
根據(jù)化合物1概述的步驟，從2-苯基吡咯烷(50mg)和2,2-二甲基丁酰氯(55mg)制備標(biāo)題化合物4，產(chǎn)率為46％。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.28-7.30(m,1h),7.15-7.20(m,3h),5.25(m,1h),3.82(t,2h,j＝6.4hz),2.17-2.26(m,1h),1.78-2.01(m,3h),1.59-1.67(m,2h),1.23(s,6h),0.85(t,3h,j＝7.2hz).
lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c16h23no,246.2；測(cè)得值246.4.
化合物5：1-(2-環(huán)己基吡咯烷-1-基)-2,2-二甲基丁-1-酮的制備
根據(jù)化合物1概述的步驟，由2-環(huán)己基吡咯烷(70mg)和2,2-二甲基丁酰氯(73mg)制備標(biāo)題化合物5，產(chǎn)率為46％。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ4.13-4.18(m,1h),3.74-3.80(m,1h),3.27-3.33(m,1h),1.87-2.00(m,5h),1.65-1.82(m,6h),1.53-1.60(m,2h),1.22(s,6h),0.92-1.18(m,4h),0.87(t,3h,j＝7.6hz).
lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c16h29no,252.2；測(cè)得值252.4.
化合物6：2,2-二甲基-1-(2-苯基惡唑烷-3-基)丁-1-酮的制備
根據(jù)化合物1概述的步驟，由2-苯基惡唑烷(80mg)和2,2-二甲基丁酰氯(108mg)制備標(biāo)題化合物6，產(chǎn)率為46％。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.87-7.90(m,2h),7.61-7.66(m,1h),7.52-7.56(m,2h),6.14(brs,1h),3.72(t,2h,j＝4.8hz),3.43(dd,2h,j＝10.0,5.6hz),1.55(q,2h,j＝7.6hz),1.16(s,6h),0.85(t,3h,j＝7.6hz).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c15h21no2,248.2；測(cè)得值,248.4.
化合物7：(s)-2,2-二甲基-1-(4-苯基惡唑烷-3-基)丁-1-酮的制備
根據(jù)化合物1概述的步驟，從(s)-4-苯基惡唑烷(57mg)和2,2-二甲基丁酰氯(102mg)制備標(biāo)題化合物7，產(chǎn)率為46％。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.30-7.34(m,2h),7.23-7.26(m,3h),5.29(dd,2h,j＝10.4,4.4hz),5.21(dd,1h,j＝6.4,4.4hz),4.23(dd,1h,j＝8.8,6.4hz),3.88(dd,1h,j＝8.8,4.4hz),1.53-1.59(m,2h),1.17(s,3hz),1.16(s,3h),0.81(t,3h,j＝7.6hz).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c15h21no2,248.2；測(cè)得值,248.4.
化合物8：(r)-2,2-二甲基-1-(4-苯基惡唑烷-3-基)丁-1-酮的制備
根據(jù)化合物1概述的步驟，從(r)-4-苯基惡唑烷(80mg)和2,2-二甲基丁酰氯(86mg)制備標(biāo)題化合物8，產(chǎn)率為46％。1hnmr(cdcl3,400mhz):7.40-7.42(m,2h),7.30-7.33(m,3h),5.29(dd,2h,j＝4.4,10.4hz),5.21(dd,1h,j＝4.0,6.4hz),4.23(dd,1h,j＝8.4,6.4hz),3.87(dd,1hj＝4.0,8.4hz),1.53-1.60(m,2h),1.15(s,3h),1.17(s,3h),0.811(t,3h,j＝7.2hz).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c15h21no2,248.2；測(cè)得值248.4.
化合物9：1-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-2,2-二甲基丁-1-酮的制備
根據(jù)化合物1概述的步驟，從2-(3-氟苯基)吡咯烷(95mg)和2,2-二甲基丁酰氯(93mg)制備標(biāo)題化合物9，產(chǎn)率66％。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.21-7.25(m,1h),6.80-6.94(m,3h),5.22(m,1h),3.82(t,2h,j＝6.8hz),2.17-2.26(m,1h),1.87-2.01(m,2h),1.70-1.78(m,1h),1.59-1.69(m,2h),1.24(s,3h),1.21(s,3h),0.86(t,3h,j＝7.2hz).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c16h22fno,264.2；測(cè)得值,264.4.
化合物10：2,2-二甲基-1-(2-(2,3,5-三氟苯基)吡咯烷-1-基)丁-1-酮的制備
根據(jù)化合物1概述的步驟，從2-(2,3,5-三氟苯基)吡咯烷(50mg)和2,2-二甲基丁酰氯(34mg)制備標(biāo)題化合物10，產(chǎn)率66％。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ6.66-6.71(m,1h),6.44-6.46(m,1h),5.43-5.46(m,1h),3.79-3.86(m,2h),2.21-2.26(m,1h),1.90-1.98(m,2h),1.69-1.77(m,1h),1.61-1.68(m,2h),1.26(s,3h),1.23(s,3h),0.89(t,3h,j＝7.6hz).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c16h20f3no,300.1；測(cè)得值,300.4.
化合物11:2,2-二甲基-1-(2-苯基哌啶-1-基)丁-1-酮的制備
根據(jù)化合物1概述的步驟，從2-苯基哌啶(50mg)和2,2-二甲基丁酰氯(50mg)制備標(biāo)題化合物11，產(chǎn)率53％。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.32-7.36(m,2h),7.22-7.24(m,3h),5.98(m,1h),4.09(m,1h),2.90(m,1h),2.42(d,1h,j＝14hz),1.83-1.91(m,1h),1.65-1.71(m,4h),1.51-1.61(m,2h),1.32(s,3h),1.29(s,3h),0.98(t,3h,j＝7.6hz).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c17h25no,260.2；測(cè)得值260.4.
化合物12：2,2-二甲基-1-(3-苯基嗎啉)丁-1-酮的制備
根據(jù)化合物1概述的步驟，由3-苯基嗎啉(25mg)和2,2-二甲基丁酰氯(23mg)制備標(biāo)題化合物12，產(chǎn)率為20％。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.47-7.52(m,2h),7.32-7.36(m,2h),7.25-7.28(m,1h),5.54-5.76(m,1h),4.50(d,1h,j＝12.0hz),3.83-3.91(m,3h),3.56-3.62(td,1h,j＝2.4,12.0hz),3.27-3.31(m,1h),1.59(q,2h,j＝7.6hz),1.26(s,6h),0.90(t,3h,j＝7.6hz).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c16h23no2,262.2；測(cè)得值,262.4.
化合物13：1–((2s,4s)-4-羥基-2-苯基吡咯烷-1-基)-2,2-二甲基丁-1-酮的制備
將(2s,4s)-4–((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)2-苯基吡咯烷(185mg)和三甲胺(0.18ml)溶于2ml無水二氯甲烷中。將混合物冷卻至0℃，加入2,2-二甲基丁酰氯(134mg)，然后溫?zé)嶂潦覝夭嚢?6小時(shí)。混合物用二氯甲烷和水稀釋。水層用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)層并濃縮。殘余物通過柱色譜純化，得到1–((s,4s)-4–((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-苯基吡咯烷-1-基)-2,2-二甲基丁-1-酮(130mg，52％)。1h-nmr(cdcl3):7.11-7.29(m,5h),5.10-5.20(m,1h),4.31-4.37(m,1h),4.12(dd,j＝6.0,10.4hz),3.62(dd,j＝6.4,10.4hz),2.46-2.52(m,1h),1.80-1.84(m,1h),1.57-1.72(m,2h),1.24(s,3h),1.22(s,3h),0.84-0.87(m,12h),0.09(s,3h),0.01(s,3h).
將上述中間體(50mg)溶于thf(4ml)中，加入tbaf(42mg)。將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，用二氯甲烷和水稀釋。水層用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層并濃縮。殘余物通過柱色譜純化，得到化合物13(20mg，57％)，為白色固體。1h-nmr(cdcl3):δ7.28-7.32(m,2h),7.17-7.24(m,3h),5.24-5.32(m,1h),4.45-4.51(m,1h),4.15(dd,1h,j＝5.6,11.2hz),3.76(dd,1h,j＝4.4,11.2hz),2.50-2.57(m,1h),1.90-1.95(m,1h),1.60-1.69(m,2h),1.25(s,3h),1.21(s,3h),0.86(t,3h,j＝7.6hz).ms(es)[m+h]+計(jì)算值c16h23no2,262.2；測(cè)得值,262.2.
化合物14：1-(3,3-二氟-2-苯基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2,2-二甲基丁-1-酮的制備
根據(jù)化合物1概述的步驟，由3,3-二氟-2-苯基氮雜環(huán)丁烷(25mg)和2,2-二甲基丁酰氯(40mg)制備標(biāo)題化合物14，產(chǎn)率為46％。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.34-7.42(m,3h),7.27-7.29(m,2h),5.60-5.66(m,1h),4.54-4.69(m,2h),1.60(q,2h,j＝7.6hz),1.17(s,3hz),1.15(s,3hz),0.89(t,3h,j＝7.6hz).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c15h19f2no,268.1；測(cè)得值,268.1.
化合物15：1-((2s,4r)-4-羥基-2-苯基吡咯烷-1-基)-2,2-二甲基丁-1-酮的制備
向化合物(30mg)的無水dcm(4ml)溶液中加入4-甲苯磺酰氯(27mg)，將混合物在室溫下攪拌16h，用水(2ml)淬滅。水層用dcm(15ml×3)萃取，合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用na2so4干燥并蒸發(fā)至干。殘余物通過色譜法純化，得到白色固體狀的(3s，5s)-1-(2,2-二甲基丁酰基)-5-苯基吡咯烷-3-基4-甲基苯磺酸酯(38.1mg，80％)。1hnmr:(cdcl3,400mhz):δ7.55(d,2h,j＝8.0hz),7.20-7.26(m,3h),7.08-7.18(m,3h),5.18-5.21(m,1h),5.06-5.11(m,1h),4.13-4.18(m,1h),3.90-3.94(m,1h),2.42(s,3h),2.40-2.47(m,1h),1.95-1.99(m,1h)1.51-1.60(m,2h),1.14(s,3h),1.16(s,3h),0.79(t,3h,j＝7.6hz).將上述中間體溶于無水dmso(2ml)中，加入乙酸鈉三水合物(12mg)。將混合物在120℃下攪拌60小時(shí)，加入4ml水。水層用dcm(15ml×3)萃取，有機(jī)層合并，用鹽水洗滌，蒸發(fā)至干。殘余物通過柱色譜純化，得到(3r，5s)-1-(2,2-二甲基丁?；?-5-苯基吡咯烷-3-基乙酸酯(13mg，47％)。1hnmr:(cdcl3,400mhz):δ7.27-7.31(m,2h),7.16-7.22(m,3h),5.27-5.32(m,2h),5.12(d,2h,j＝12.0hz),3.91(dd,1h,j＝4.0,12.0hz),2.42-2.49(m,1h),2.06(s,3h),1.52-1.61(m,2h),1.22(s,3h),1.19(s,3h),0.84(t,3h,j＝7.6hz).
將上述中間體(13mg)溶于thf(1ml)中，加入meoh(0.2ml)和0.01ml1nnaoh。將混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，并用1nhcl中和。水層用dcm萃取，合并有機(jī)層并蒸發(fā)至干。殘余物通過制備高效色譜純化，得到標(biāo)題化合物15(4mg，36％)。1hnmr:(cdcl3,400mhz):δ7.27-7.36(m,2h),7.13-7.21(m,3h),5.32(t,1h,j＝7.6hz),4.53-4.57(m,1h),3.88-3.96(m,2h),2.27-2.34(m,1h),1.94-2.02(m,1h),1.64-1.75(m,2h),1.23(s,3h),1.21(s,3h),0.86(t,3h,j＝7.6hz).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c16h23no2,262.2；測(cè)得值,262.2
化合物16：1-(3-羥基-2-苯基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2,2-二甲基丁-1-酮的制備
向2-苯基氮雜環(huán)丁烷-3-醇(27mg)的thf(2ml)和水(2ml)溶液中加入飽和nahco3水溶液(0.5ml)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，并冷卻至0℃，向混合物中加入2,2-二甲基丁酰氯(37mg)并攪拌過夜?；旌衔镉胐cm萃取，合并的有機(jī)層用水洗滌并濃縮。粗產(chǎn)物通過制備高效液相色譜純化，得到化合物16(5mg，12％)，為白色固體。1hnmr:(cdcl3,400mhz):δ7.29-7.44(m,5h),5.62-5.64(m,1h),4.73-4.78(m,1h),4.63-4.69(m,1h),4.11-4.24(m,1h),1.60(q,2h,j＝7.6hz),1.20(s,6h),0.89(t,3h,j＝7.6hz).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c15h21no2,248.2,測(cè)得值,248.4
化合物17：2,2-二甲基-1-(2-苯基哌嗪-1-基)丁-1-酮的制備
將4-(2,2-二甲基丁?；?-3-苯基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.8g)溶于3mletoac中，然后加入4nhcl的etoac(10ml)溶液。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。除去溶劑后，殘余物用石油醚洗滌，得到化合物150的(0.45g，68％)，為鹽酸鹽。1hnmr(cd3od,400mhz):δ7.43-7.47(m,2h),7.29-7.36(m,3h),5.93-5.99(m,1h),4.54(d,1h,j＝14.8hz),4.14(d,1h,j＝13.6hz),3.41-3.48(m,2h),3.26-3.29(m,1h),3.13-3.21(m,1h),1.69-1.79(m,2h),1.32(s,3h),1.29(s,3h),0.96(t,3h,j＝7.2hz).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c16h24n2o,261.2；測(cè)得值,261.4.
化合物18：1-(4-乙酰基-2-苯基哌嗪-1-基)-2,2-二甲基丁-1-酮的制備
根據(jù)化合物1概述的步驟，由化合物17(20mg)和乙酰氯(6.4mg)，制備標(biāo)題化合物18，收率為52％。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ1h-nmr(cdcl3)δ7.27-7.35(m,5h),5.75-5.77(m,1h),4.27-4.30(m,1h),4.11-4.21(m,2h),3.58-3.64(m,2h),3.23-3.30(m,1h),2.03(s,3h),1.61-1.66(m,2h),1.29(s,3h),1.28(s,3h),0.95(t,3h,j＝8.0hz).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c18h26n2o2,303.2；測(cè)得值,303.4.
化合物19：4-(2,2-二甲基丁?；?-3-苯基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制備
根據(jù)化合物1概述的步驟，由3-苯基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg)和2,2-二甲基丁酰氯(282mg)制備標(biāo)題化合物19，產(chǎn)率為90％。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.31-7.34(m,4h),7.22-7.25(m,1h),5.76-5.86(m,1h),4.55-4.70(m,1h),3.75-4.15(m,2h),2.80-3.30(m,3h),1.68(q,2h,j＝7.6hz),1.47(s,9h),1.30(s,3h),1.29(s,3h),0.95(t,3h,j＝7.6hz).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c21h32n2o3,361.2；測(cè)得值361.4.
化合物20：2,2-二甲基-1-(5-苯基-4,5-二氫-1h-吡唑-1-基)丁-1-酮的制備
根據(jù)化合物1概述的步驟，由5-苯基-4,5-二氫-1h-吡唑(60mg)和2,2-二甲基丁酰氯(56mg)制備標(biāo)題化合物20，收率為46％。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.27-7.32(m,2h),7.20-7.24(m,1h),7.14-7.17(m,2h),6.90(t,1h,j＝1.6hz),5.38(dd,1h,j＝12.0,4.8hz),3.30(ddd,1h,j＝18.0,12.0,1.6hz),2.68(ddd,1h,j＝18.0,4.8,1.6hz),1.83(qd,2h,j＝7.6,3.2hz),1.27(s,3h,),1.25(s,3h,)0.78(t,3h,j＝7.2hz).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c15h20n2o,245.2；測(cè)得值,245.2。
化合物21：2,2-二甲基-1-(5-苯基吡唑烷-1-基)丁-1-酮的制備
在0℃下，在氮?dú)庀孪蚧衔?0(40mg)的無水四氫呋喃(5ml)溶液中逐滴加入三乙基硼氫化鋰(1m的四氫呋喃)溶液。將混合物在0℃下攪拌2小時(shí)，用2m氫氧化鈉(2ml)淬滅。將溶劑蒸發(fā)至干，殘余物用二氯甲烷萃取。萃取液用2m氫氧化鈉溶液洗滌并濃縮。殘余物通過柱色譜法純化，得到化合物21(23mg，56％)。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.27-7.35(m,4h),7.22-7.26(m,1h),5.39-5.43(m,1h),3.34-3.38(m,1h),2.71-2.77(m,1h),2.01-2.10(m,1h),1.72-1.80(m,1h),1.50-1.55(m,2h),1.22(s,3hz),1.24(s,3hz),0.84(t,3h,j＝7.2hz).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c15h22n2o,247.1；測(cè)得值,247.1.
化合物22：2,2-二甲基-1-(2-甲基-5-苯基吡唑烷-1-基)丁-1-酮的制備
化合物21(10mg)，碳酸銫(26.5mg)和碘甲烷(11.5mg)在n，n-二甲基甲酰胺(1ml)中置于biotageinitiator微波合成儀中，其被編程加熱到110℃，攪拌90min。然后將混合物真空濃縮。殘余物通過硅膠快速色譜法純化，得到化合物156(4mg，38％)。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.25-7.32(m,4h),7.18-7.22(m,1h),5.38(t,1h,j＝8.8hz),2.94-3.05(m,2h),2.58-2.65(m,1h),2.56(s,3h),2.32-2.38(m,1h),1.76-1.89(m,2h),1.30(s,3h),1.28(s,3h),0.92(t,3h,j＝7.6hz).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c16h24n2o,261.2；測(cè)得值261.2.
化合物23：(r)-3-(2,2-二甲基丁?；?-4-苯基惡唑烷-2-酮的制備
在0℃和氮?dú)庀聦-buli(2.4m，在thf中，0.214ml，0.51mmol)緩慢加入到(r)-4-苯基惡唑烷-2-酮(80mg，0.49mmol)的2mlthf溶液中，在0℃下攪拌50分鐘。然后在0℃下將2,2-二甲基丁酰氯(78.9mg，0.59mmol)緩慢加入溶液中。將混合物在室溫下攪拌3.5小時(shí)，用飽和nh4cl水溶液淬滅。水層用etoac(5ml×3)萃取。合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用na2so4干燥，過濾并濃縮。殘余物在-20℃下用石油醚結(jié)晶，得到31mg化合物23，為白色固體(產(chǎn)率＝24.2％)。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ(ppm)7.29-7.40(m,5h),5.48(dd,1h,j＝4.8,8.4hz),4.67(t,1h,j＝8.4hz),4.23(dd,1h,j＝4.8,8.4hz),1.77-1.95(m,2h),1.31(s,3h),1.29(s,3h),0.70(t,3h,j＝7.2hz).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c15h19no3,262.1；測(cè)得值262.2.
化合物24：(s)-1-(2,2-二甲基丁?；?-4-苯基氮雜環(huán)丁烷-2-酮的制備
將(s)-4-苯基氮雜環(huán)丁-2-酮(60mg，0.41mmol)和三乙胺(189.5mg，1.9mmol)溶于2ml無水二氯甲烷中。將混合物冷卻至0℃，加入2,2-二甲基丁酰氯(60.1mg，0.448mmol)，然后溫?zé)嶂潦覝夭嚢?6小時(shí)?；旌衔镉盟♂專畬佑枚燃淄檩腿?。萃取液用鹽水洗滌，用na2so4干燥，過濾并濃縮。殘余物通過柱色譜法(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)純化，得到無色油狀化合物24(50mg，50％).1hnmr(cdcl3,400mhz):δ(ppm)7.34-7.38(m,2h),7.29-7.33(m,3h),4.94(dd,1h,j＝3.2hz,j＝6.8hz),3.38(dd,1h,j＝6.8hz,j＝16.4hz),2.84(dd,1h,j＝3.2hz,j＝16.4hz),1.84(q,2h,j＝7.6hz),1.26(s,6h),0.80(t,3h,j＝7.6hz).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c15h19no2,246.1；測(cè)得值246.2。
化合物25：4-(3-疊氮基苯基)-1-(2,2-二甲基丁?；?氮雜環(huán)丁烷-2-酮的制備
在0℃，將1-疊氮基-3-乙烯基苯(200mg)的無水甲苯(3ml)溶液滴加到攪拌著的氯代磺?；惽杷狨?119ul)的無水甲苯(3ml)溶液中。將混合物在室溫下攪拌8小時(shí)，然后靜置過夜。將溶液滴加到劇烈攪拌的亞硫酸鈉(87mg)和碳酸鈉(73mg)的水(1ml)溶液中。分離層，水層用甲苯萃取。將合并的有機(jī)層用na2so4干燥，過濾并濃縮，殘余物用乙醚洗滌，得到4-(3-疊氮基苯基)氮雜環(huán)丁-2-酮(100mg)。1hnmr(cdcl3,400mhz):7.36(t,j＝7.76hz,1h),7.11-7.17(m,1h),6.18-7.01(m,2h),4.72(dd,j＝2.4,5.2hz,1h),3.43-3.49(m,1h),2.84-2.88(m,1h).
將上述中間體(30mg)和三乙胺(27ul)溶于二氯甲烷(4ml)中。將混合物冷卻至0℃，加入2,2-二甲基丁酰氯(26mg)。將混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)，并用水稀釋。水層用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用na2so4干燥并濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/石油醚＝1/4)純化，得到所需產(chǎn)物25(35mg，48％)，為白色固體。.1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.33-7.37(m,1h),7.06-7.09(m,1h),6.93-6.99(m,2h),4.92(dd,1h,j＝3.2,6.4hz),3.39(dd,1h,j＝6.4,16.4hz),2.81(dd,1h,j＝3.2,16.4hz),1.846(qd,2h,j＝1.2,7.6hz),1.27(s,3h),1.26(s,3h),0.82(t,3h,j＝7.6hz).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c15h18n4o2,287.1；測(cè)得值,287.2.
化合物26：4-(3-溴苯基)-1-(2,2-二甲基丁?；?氮雜環(huán)丁烷-2-酮的制備
根據(jù)化合物25概述的步驟，由4-(3-溴苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(200mg)和2,2-二甲基丁酰氯(147mg)，制備標(biāo)題化合物26，收率為51％。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.41-7.47(m,2h),7.23-7.24(m,2h),4.89(dd,1h,j＝3.6,6.4hz),3.39(dd,1h,j＝6.4,16.4hz),2.81(dd,1h,j＝3.6,16.4hz),1.84(q,2h,j＝7.2hz),1.26(s,6h),0.82(t,3h,j＝7.2hz).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c15h18brno2,324.1；測(cè)得值324.2,326.2.
化合物172：1-(2,2-二甲基丁?；?-4-(3-乙炔基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮的制備
向化合物26(165mg)和三苯基膦(13mg)的無水三乙胺(4ml)溶液中加入乙炔基三甲基硅烷(87ul)和乙酸鈀(6mg)。將混合物加熱回流4小時(shí)，冷卻至室溫并過濾。將濾液真空濃縮至稠油狀物，通過柱色譜法(乙酸乙酯/石油＝1/10)純化，得到1-(2,2-二甲基丁?；?-4-(3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(140mg，80％)，為黃色固體。1hnmr(cdcl3,400mhz):7.38-7.42(m,2h),7.22-7.31(m,2h),4.90(dd,j＝3.2,6.8hz,1h),3.37(dd,j＝6.8,16.4hz,1h),2.82(dd,j＝3.2,16.4hz,1h),1.95-1.73(m,2h),1.26(s,6h),0.81(t,j＝7.6hz,3h),0.24(s,9h).
將上述中間體(60mg)溶于四氫呋喃(3ml)中，然后在0℃下將四丁基氟化銨(51mg)加入到該溶液中。將混合物在0℃下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入水(3ml)，用ch2cl2萃取。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用na2so4干燥并濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜純化，得到化合物27(11mg，23％)。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.42-7.44(m,2h),7.28-7.34(m,2h),4.91(dd,1h,j＝3.2,6.4hz),3.39(dd,1h,j＝6.4,16.4hz),3.08(s,1h),2.82(dd,1h,j＝3.2,16.4hz),1.84(q,2h,j＝7.2hz),1.26(s,6h),0.81(t,3h,j＝7.2hz).ms(es)[m+h]+計(jì)算值c17h19no2,270.1；測(cè)得值,270.3.
化合物28：1-(2,2-二甲基丁?；?-4-(3-硝基苯基)氮雜環(huán)丁-2-酮的制備
根據(jù)化合物25概述的步驟，由4-(3-硝基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(10mg)(根據(jù)化合物170概述的步驟，由1-硝基-3-乙烯基苯(200mg)和氯磺?；惽杷狨?116ul)制備得到)和2,2-二甲基丁酰氯(179mg)，制備標(biāo)題化合物28，收率為25％。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.18-8.20(m,2h),7.64-7.66(m,1h),7.55-7.59(m,1h),5.04(q,1h,j＝3.6,6.4hz),3.48(dd,1h,j＝6.4,16.4hz),2.87(dd,1h,j＝3.6,16.4hz),1.82-1.89(m,2h),1.27(s,6h),0.82(t,3h,j＝7.6hz).ms(es)[m+h]+計(jì)算值c15h18n2o4,290；測(cè)得值,291.
化合物29：1-(2,2-二甲基丁酰基)-5-苯基吡咯烷-2-酮的制備
根據(jù)化合物1概述的步驟，由5-苯基吡咯烷-2-酮(50mg)和2,2-二甲基丁酰氯(50mg)，制備標(biāo)題化合物29，收率為38％。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.27-7.35(m,2h),7.20-7.25(m,3h),5.379(dd,1h,j＝4.4hz,j＝8.0hz),2.70-2.79(m,1h),2.42-2.60(m,2h),1.87-2.00(m,2h),1.64-1.73(m,1h),1.30(s,3h),1.24(s,3h),0.68(t,3h,j＝7.6hz).ms(es)[m+h]+計(jì)算值c16h21no2,260.2；測(cè)得值,260.3.
化合物30：(r)-3-(2,2-二甲基丁酰基)-4-苯基-1-(丙-2-炔-1-基)咪唑烷-2-酮的制備
根據(jù)化合物53概述的步驟，由((r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酸和丙-2-炔-1-胺制備(r)-(2-氧代-1-苯基-2-(丙-2-炔-1-基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.32-7.36(m,5h),6.03(brs,1h),5.73(brs,1h),5.15(brs,1h),3.93-4.12(m,2h),2.20(t,j＝2.8hz),1.41(s,9h)。
將上述化合物(500mg)溶于ch2cl2(8ml)中，加入tfa(2ml)。將混合物攪拌4小時(shí)并濃縮。標(biāo)準(zhǔn)處理后，將得到的粗產(chǎn)物：(r)-2-氨基-2-苯基-n-(丙-2-炔-1-基)乙酰胺(240mg)加入到氫化鋁鋰(194mg)在thf(5ml)中的溶液中，并攪拌1小時(shí)，然后將混合物回流2小時(shí)，依次加入0.2ml水，0.2ml15％naoh和0.2ml水，過濾并蒸發(fā)。所得黃色液體(130mg)不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。
將上述化合物：(r)-1-苯基-n2-(丙-2-炔-1-基)乙烷-1,2-二胺(130mg)和三乙胺(0.5ml)溶于無水thf(30ml)中，在0℃下加入光氣(118mg)，攪拌過夜?；旌衔镉枚燃淄楹退♂尅Ｋ畬佑枚燃淄檩腿?。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(na2so4)并真空濃縮。殘余物通過柱色譜純化，得到150mg(r)-4-苯基-1-(丙-2-炔-1-基)咪唑烷-2-酮。
將上述中間體(150mg)和三乙胺(0.16ml)溶于無水二氯甲烷(2ml)中。將混合物冷卻至0℃，加入2,2-二甲基丁酰氯(120mg)，然后溫?zé)嶂潦覝夭嚢?6小時(shí)?；旌衔镉枚燃淄楹退♂尅Ｋ畬佑枚燃淄檩腿?。合并有機(jī)層并濃縮。殘余物通過柱色譜純化，得到化合物30(50mg，總產(chǎn)率10％)，為無色油狀物。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.27-7.35(m,5h),5.37(dd,1h,j＝3.6,9.2hz),4.12-4.13(m,2h),3.91(t,1h,j＝9.2hz),3.32(dd,1h,j＝3.6,9.2hz),2.27(t,1h,j＝2.4hz),1.89(dq,2h,j＝1.6,7.6hz),1.28(s,3h),1.29(s,3h),0.70(t,3h,j＝7.6hz).ms(es)[m+h]+計(jì)算值c18h22n2o2,299.2；測(cè)得值,299.3.
化合物31:(r)-3-(2,2-二甲基丁?；?-1-甲基-4-苯基咪唑烷-2-酮的制備
根據(jù)化合物1概述的步驟，由(r)-3-(2,2-二甲基丁酰基)-1-甲基-4-苯基咪唑烷-2-酮(50mg)和2,2-二甲基丁酰氯(45mg)，制備標(biāo)題化合物31。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.31-7.35(m,2h),7.24-7.30(m,3h),5.33(dd,1h,j＝4.0,9.2hz),3.813(t,1h,j＝9.2hz),3.20(dd,1h,j＝4.0,9.2hz),2.900(s,3h),1.92(m,2h),1.31(s,3h),1.29(s,3h),0.73(t,3h,j＝7.2hz).ms(es)[m+h]+計(jì)算值c16h22n2o2,275.2；測(cè)得值275.4.
化合物32：1-(2,2-二甲基丁酰)-3,3-二氟-4-苯基氮雜環(huán)丁-2-酮的制備
根據(jù)化合物1概述的步驟，由3,3-二氟-4-苯基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(30mg)和2,2-二甲基丁酰氯(44mg)制備標(biāo)題化合物32，收率為60％。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.39-7.43(m,3h),7.24-7.27(m,2h),5.35(dd,1h,j＝3.2,10.4hz),1.79-1.92(m,2h),1.32(s,3h),1.30(s,3h),0.86(t,3h,j＝7.6hz).ms(es)[m+h]+計(jì)算值c15h17f2no2,282.1；測(cè)得值,282.3.
化合物33：2-(2,2-二甲基丁酸)-1-苯基吡唑烷-3-酮的制備
根據(jù)化合物1概述的步驟，由苯基吡唑烷-3-酮(50mg)和2,2-甲基丁酰氯(50mg)制備標(biāo)題化合物33，產(chǎn)率為25％。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.19-7.35(m,2h),6.97-7.07(m,2h),6.85(t,1h,j＝8.0hz),3.916(t,2h,j＝8.0hz),3.14(t,2h,j＝8.0hz),1.69(q,2h,j＝7.6hz),1.28(s,6h),0.93(t,3h,j＝7.6hz).ms(es)[m+h]+計(jì)算值c15h20n2o2,261.2；測(cè)得值,261.3.
化合物34：1-(2,2-二甲基丁酸)-5-苯基吡唑烷-3-酮的制備
在0℃和氮?dú)庀?，?-苯基吡唑烷-3-酮(65mg)和三乙胺(0.066ml)的無水四氫呋喃(4ml)溶液中緩慢加入2,2-二甲基丁酰氯(0.06ml)。然后將混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)?；旌衔镉盟♂?，水層用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(na2so4)并濃縮。殘余物通過柱色譜法(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)純化，得到1,1'-(3-氧代-5-苯基吡唑烷-1,2-二基)雙(2,2-二甲基丁烷-1-酮)(50mg，34％)，為白色固體。
將上述中間體(10mg)溶于四氫呋喃(1ml)中，加入1m氫氧化鈉(0.05ml)。將混合物攪拌2小時(shí)，用二氯甲烷和水稀釋。水層用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，用na2so4干燥并濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)純化，得到化合物34(5.1mg，69％)，為白色固體。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.28-7.40(m,5h),5.82(d,1h,j＝9.6hz),3.34(dd,1h,j＝9.6,16.4hz),2.60(d,1h,j＝16.4hz),1.57(q,2h,j＝7.6hz),1.17(s,3h),1.14(s,3h),0.81(t,3h,j＝7.6hz).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c15h20n2o2,261.2；測(cè)得值,261.3.
化合物35：(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)(1-(三氟甲基)環(huán)戊基)甲酮的制備
2-(3-氟苯基)吡咯烷(9mg)，其根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道的步驟制備，和1-(三氟甲基)環(huán)戊烷甲酸(10mg)溶于無水dmf(1ml)中。向該溶液中加入2-(7-氮雜-1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽(31mg)和n，n-二異丙基乙胺(14mg)。將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。在減壓下除去溶劑，殘余物通過柱色譜純化，得到所需產(chǎn)物35(8mg，44.2％)。1hnmr:(cdcl3,400mhz):δ7.24-7.28(m,1h),6.87-6.92(m,2h),6.79-6.82(m,1h),5.16-5.19(m,1h),3.90-3.96(m,1h),3.73-3.79(m,1h),2.46-2.50(m,1h),2.28-2.36(m,2h),2.09-2.19(m,2h),1.95-2.06(m,1h),1.83-1.93(m,1h),1.64-1.78(m,5h).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c17h19f4no,330.1；測(cè)得值330.3。
化合物36：(2-(3-氯苯基)吡咯烷-1-基)(1-(三氟甲基)環(huán)丁基)甲酮的制備
根據(jù)化合物35概述的步驟，由1-(三氟甲基)環(huán)丁烷甲酸(20mg)和2-(3-氟苯基)吡咯烷(19.6mg)制備標(biāo)題化合物36，產(chǎn)率32％。1hnmr:(cdcl3,400mhz):δ7.23-7.29(m,1h),6.81-6.95(m,3h),5.13-5.16(m,1h),3.58-3.70(m,2h),2.71-2.82(m,1h),2.59-2.67(m,1h),2.41-2.56(m,2h),2.31-2.39(m,1h),2.08-2.18(m,1h),1.95－2.05(m,1h),1.76-1.92(m,3h).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c16h17f4no,316.1；測(cè)得值316.3.
化合物37：金剛烷-1-基(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮的制備
根據(jù)化合物1概述的步驟，從2-(3-氟苯基)吡咯烷(60mg)和金剛烷-1-碳酰氯(81mg)制備標(biāo)題化合物37，產(chǎn)率為46％。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.21-7.26(m,1h),6.78-6.92(m,3h),5.25(m,1h),3.91(m,2h),2.17-2.26(m,1h),1.89-1.20(m,10h),1.71-1.76(m,8h).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c21h26fno,328.2；測(cè)得值,328.4.
化合物38：(s)-1-(2,2-二甲基丁-3-烯?；?-4-苯基氮雜環(huán)丁-2-酮的制備
根據(jù)化合物1的概述的步驟，由(s)-4-苯基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(100mg)和2,2-二甲基丁-3-烯酰氯(107mg)，制備標(biāo)題化合物38，產(chǎn)率為34％。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.27-7.39(m,5h),6.26(dd,1h,j＝10.8,17.2hz),5.18(dd,1h,j＝0.8,10.8hz),5.12(d,1h,j＝0.8,17.2hz),4.94(dd,1h,j＝3.6,6.4hz),3.39(dd,1h,j＝6.4,16.4hz),2.82(dd,1h,j＝3.6,16.4hz),1.41(s,3h),1.39(s,3h).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c15h17no2,244.1；測(cè)得值,244.3。
化合物39：(r)-3-乙酰基-4-苯基惡唑烷-2-酮的制備
根據(jù)化合物1概述的步驟，從(r)-4-苯基惡唑烷-2-酮(80mg)和乙酰氯(46mg)制備標(biāo)題化合物39，收率60％。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.29-7.41(m,5h),5.425(dd,1h,j＝3.6,8.8hz),4.69(t,1h,j＝8.8hz),4.29(dd,1h,j＝3.6,8.8hz),1.53(s,3h).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c11h11no3,206.1；測(cè)得值,206.2.
化合物40：(s)-1-(3-氯丙烯?；?-4-苯基氮雜環(huán)丁-2-酮的制備
將(s)-4-苯基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(40mg，0.272mmol)和diea(35.1mg，0.272mmol)在0.5mlch2cl2中的溶液緩慢加入到3-氯丙烯酰氯(37.1mg，0.299mmol)和diea(38.6mg，0.299mmol)在1.5mlch2cl2中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。除去溶劑后，得到的棕色殘余物通過制備薄板層析純化，得到0.4mg化合物40，為棕色油狀物(收率＝0.6％)。1hnmr:(cdcl3,400mhz)δ7.31-7.40(m,5h),7.14(d,1h,j＝8.0hz),6.83(d,1h,j＝8.0hz),5.11(dd,1h,j＝3.6,6.4hz),3.53(dd,1h,j＝6.4,16.4hz),3.03(dd,1h,j＝3.6,16.4hz).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c12h10clno2,236.0；測(cè)得值,236.2.
化合物41：(4s)-1-(叔丁基亞磺酰基)-4-苯基氮雜環(huán)丁-2-酮的制備
在0℃下向(s)-4-苯基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(50mg)和三乙胺(0.1ml)的無水thf(2ml)溶液中緩慢加入2-甲基丙烷-2-亞磺酰氯(50ul)氮。將混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)?；旌衔镉枚燃淄楹退♂?。水層用二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(na2so4)并濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)純化，得到化合物167(20mg，24％)，為白色固體。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.33-7.46(m,5h),5.12(dd,1h,j＝3.6,6.8hz),3.60(dd,1h,j＝16.0,6.8hz),3.21(dd,1h,j＝16.0,3.6hz),0.98(s,9h).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c13h17no2s,252.1；測(cè)得值252.2.
化合物42：(s)-1-(異丙基磺?；?-4-苯基氮雜環(huán)丁-2-酮的制備
根據(jù)化合物23概述的步驟，從(s)-4-苯基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(50mg)和丙烷-2-磺酰氯(58mg)制備標(biāo)題化合物42，產(chǎn)率為34％。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.37-7.46(m,5h),5.20(dd,1h,j＝3.2,6.4hz),3.61(dd,1h,j＝6.4,16.0hz),3.17(dd,1h,j＝3.2,16.0hz),2.93-3.00(m,1h),1.29(d,3h,j＝3.2hz),1.27(d,3h,j＝3.2hz).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c12h15no3s,254.1；測(cè)得值254.2.
化合物43：(s)-1-(乙基磺?；?-4-苯基氮雜環(huán)丁-2-酮的制備
根據(jù)化合物23概述的步驟，從(s)-4-苯基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(50mg)和乙磺酰氯(52.5mg)制備標(biāo)題化合物43，產(chǎn)率33％。1hnmr(cdcl3,400mhz):7.37-7.45(m,5h),5.19(dd,1h,j＝3.6,6.4hz),3.61(dd,1h,j＝6.4,16.4hz),3.16(dd,1h,j＝3.6,16.4hz),2.80(q,2h,j＝7.2hz),1.31(t,3h,j＝7.2hz).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c11h13no3s,240.1；測(cè)得值240.2
化合物44：4-(3-疊氮基苯基)-1-(2,2-二甲基丁-3-炔?；?氮雜環(huán)丁-2-酮的制備
根據(jù)化合物24概述的步驟，從4-(3-疊氮基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(50mg)(根據(jù)化合物25概述的步驟制備得到)和2,2-二甲基丁-3-炔酰氯(1.3g)，制備化合物44，產(chǎn)率為1.3％。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.34-7.38(m,1h),7.09-7.11(m,1h),6.97-7.00(m,2h),4.98(dd,1h,j＝3.2,6.8hz),3.48(dd,1h,j＝6.8,16.4hz),2.88(dd,1h,j＝3.2,16.4hz),2.35(s,1h),1.59(s,3h),1.57(s,3h).ms(es)[m+h]+計(jì)算值c15h14n4o2,283.1；測(cè)得值,283.3.
化合物45：(s)-1-(叔丁基磺酰基)-4-苯基氮雜環(huán)丁-2-酮的制備
向化合物41(9mg)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入m-cpba(12.3mg)。將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，并用水稀釋。水層用二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(na2so4)并濃縮。通過制備薄板層析(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)純化殘余物，得到化合物45(5mg，52％)，為白色固體。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.34-7.47(m,5h),5.24(dd,1h,j＝3.6,6.4hz),3.61(dd,1h,j＝6.4,16.4hz),3.238(dd,1h,j＝3.6,16.4hz),1.20(s,9h).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c13h17no3s,268.1；測(cè)得值268.2.
化合物46：
(s)-2,2-二甲基-1-(2-苯基氮雜環(huán)丁烷-1-基)丁-3-炔-1-酮的制備
根據(jù)化合物35概述的步驟，由(s)-2-苯基氮雜環(huán)丁烷(50mg)和2,2-二甲基丁-3-炔酸(69mg)制備化合物46，收率13％。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.34-7.37(m,5h),5.35-5.39(dd,1h,j＝6.0,8.4hz),4.56-4.66(m,2h),2.70-2.79(m,1h),2.40(s,1h),2.11-2.19(m,1h),1.47(s,3h),1.45(s,3h).ms(es)[m+h]+計(jì)算值c15h17no,228.1；測(cè)得值,228.1.
化合物47：(s)-1-(金剛烷-2-羰基)-4-苯基氮雜環(huán)丁-2-酮的制備
根據(jù)化合物24概述的步驟，由(s)-4-苯基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(50mg)和金剛烷-2-碳酰氯(81mg)制備標(biāo)題化合物47，產(chǎn)率為32％。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.27-7.38(m,5h),4.94(dd,1h,j＝3.2,6.8hz),3.37(dd,1h,j＝6.8,16.4hz),2.79(dd,1h,j＝3.2,16.4hz),1.93-2.10(m,10h),1.72-1.79(m,5h).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c20h23no2,310.2；測(cè)得值,310.3.
化合物48：(s)-1-乙基-4-苯基氮雜環(huán)丁-2-酮:的制備
(s)-4-苯基氮雜環(huán)丁-2-酮(15mg)溶解在2ml無水thf中，并在0℃和氮?dú)庀路峙尤雗ah(5mg，60％在原料油中)。在0℃下攪拌30分鐘后，加入碘乙烷(17.5mg)。將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，用1ml水淬滅并用etoac萃取。萃取液用鹽水洗滌，用na2so4干燥，過濾并濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜純化，得到2.6mg白色固體的化合物48，產(chǎn)率為14.6％。1hnmr:(cdcl3,400mhz):δ7.31-7.41(m,5h),4.56(dd,1h,j＝2.4,5.2hz),3.43-3.52(m,1h),3.34(dd,1h,j＝5.2hz,j＝14.4hz),2.90-2.99(m,1h),2.81(dd,1h,j＝2.4hz,14.4hz),1.07(t,3h,j＝7.2hz).[m+h]+計(jì)算值c11h13no,176.1；測(cè)得值176.2.
化合物49：(s)-4-苯基-1-(丙-2-炔基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮的制備
在0℃下,將(s)-4-苯基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(30mg，0.204mmol)和3-碘丙-1-炔(26.8mg，0.227mmol)在2mlthf中的溶液滴加到koh(13.7mg，0.245mmol)和四丁基溴化銨(26.8mg，0.227mmol)在2mlthf中的混合物中。將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。過濾后，將濾液蒸發(fā)至干，通過制備薄層色譜板(乙酸乙酯/石油醚＝1/4)純化棕色殘余物，得到30mg淡黃色固體的化合物49(產(chǎn)率＝79.6％)。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.28-7.38(m,5h),6.70(t,1h,j＝6.4hz),5.20(dd,1h,j＝6.4,10.8hz),4.98(dd,1h,j＝6.4,10.8hz),4.69(dd,1h,j＝2.8,5.6hz),3.46(dd,1h,j＝5.6,14.8hz),2.884(dd,1h,j＝2.8,14.8hz).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c12h11no,186.1；測(cè)得值186.2.
化合物50：(s)-1-(環(huán)丙基甲基)-4-苯基氮雜環(huán)丁-2-酮的制備
根據(jù)化合物48概述的步驟，從(s)-4-苯基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(15mg)，(溴甲基)環(huán)丙烷(15mg)和nah(4.5mg，60％在原料油中)，制備標(biāo)題化合物50，產(chǎn)率為9.7％。1hnmr:(cdcl3,400mhz):δ7.31-7.40(m,5h),4.67(dd,1h,j＝2.4,5.2hz),3.43(dd,1h,j＝6.4,14.4hz),3.38(dd,1h,j＝5.2,14.8hz),2.82(dd,1h,j＝2.4,14.8hz),2.57(dd,1h,j＝7.6,14.4hz),0.82-0.88(m,1h),0.36-0.46(m,2h),0.01-0.07(m,2h).lc-ms(esi)[m+h]+calcdforc13h15no,202.1；測(cè)得值,202.2.
化合物51：(r)-3-乙基-4-苯基惡唑烷-2-酮的制備
在氮?dú)庀?，?r)-4-苯基惡唑烷-2-酮(50mg，0.31mmol)溶于2ml無水thf中，在0℃下分批加入nah(15mg，0.38mmol，60％在原料油中)。在0℃下攪拌30分鐘后，加入碘乙烷(57.4mg，0.37mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，用1ml水淬滅并用etoac萃取。萃取液用鹽水洗滌，用na2so4干燥，過濾并濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜純化，得到12mg化合物51，為白色固體，收率為20.5％。1hnmr:(cdcl3,400mhz)δ7.38-7.44(m,3h),7.30-7.32(m,2h),4.80(dd,1h,j＝7.2,8.8hz),4.61(t,1h,j＝8.8hz),4.10(dd,1h,j＝7.2,8.8hz),3.47-3.56(m,1h),2.80-2.89(m,1h),1.05(t,3h,j＝7.2hz).ms(es)[m+h]+計(jì)算值c11h13no2,192.1；測(cè)得值192.2.
化合物52：(r)-4-苯基-3-(丙-2-炔-1-基)惡唑烷-2-酮的制備
根據(jù)化合物51概述的步驟，從(r)-4-苯基惡唑烷-2-酮(80mg)和3-溴丙-1-炔(116mg)制備標(biāo)題化合物52，產(chǎn)率為46％。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.37-7.46(m,3h),7.32-7.35(m,2h),4.96(t,1h,j＝8.4hz),4.67(t,1h,j＝8.4hz),4.41(dd,1h,j＝2.4,17.6hz),4.16(dd,1h,j＝8.4,8.4hz),3.39(dd,1h,j＝2.4,17.6hz),2.25(t,1h,j＝2.4hz).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c12h11no2,202.1；測(cè)得值,202.2.
化合物53和54：
根據(jù)方案1中概述的步驟制備化合物53和54
方案1:試劑和條件:(a)na/thf,-78℃(b)nah,2,2-二甲基丁酰氯(對(duì)于53)或2,2-二甲基丁-3-烯酰氯(對(duì)于54),thf。.
化合物56和57：
根據(jù)方案2中概述的步驟制備化合物56和57
方案2:試劑和條件:(a)pd/c,h2(b)nah,2,2-二甲基丁酰氯(對(duì)于56)或2,2-二甲基丁-3-烯酰氯(化合物57),thf。
化合物55和58：
根據(jù)方案3中概述的步驟制備化合物55和58
方案3:試劑和條件:(a)nah,2,2-二甲基丁酰氯(對(duì)于55)或2,2-二甲基丁-3-烯酰氯(對(duì)于58),thf。
化合物59-68：
根據(jù)方案4概述的步驟制備化合物59-68
方案4:試劑和條件:(a)lialh4,thf,回流(b)et3n,2,2-二甲基丁酰氯(對(duì)59-61,65,67)或2,2-二甲基丁-3-烯酰氯(62-64,66,68)thf。
化合物69：
根據(jù)方案5概述的步驟制備化合物69
方案5:試劑和條件:(a)et3n,2,2-二甲基丁-3-烯酰氯,thf。
化合物70：
根據(jù)方案6的步驟制備化合物70
方案6:試劑和條件:(a)lialh4,thf,回流(b)et3n,2-甲基丁烷-2-磺酰氯,thf。
化合物72和73：
根據(jù)方案7的步驟制備化合物72和73
方案7:試劑和條件:(a)tfa/dcm(b)et3n,2,2-二甲基丁酰氯(對(duì)72)，2,2-二甲基丁-3-烯酰氯(73)thf。
化合物74和75：
根據(jù)方案8的步驟制備化合物74和75
方案8:試劑和條件:(a)k2co3,苯硫酚,dmf(b)et3n,2,2-二甲基丁酰氯(對(duì)74)，2,2-二甲基丁-3-烯酰氯(對(duì)75)，thf。
化合物76和77：
根據(jù)方案9的方法制備化合物76和77
方案9:試劑和條件:(a)et3n,2,2-二甲基丁酰氯(對(duì)76)或2,2-二甲基丁-3-烯酰氯(對(duì)77)，thf。
化合物78：2,2-二甲基-1-(2-苯基-1h-吡咯-1-基)丁-1-酮的制備
在氬氣氛下向nah(30mg，0.7mmol)在無水thf(3ml)中的攪拌懸浮液中加入2-苯基-1h-吡咯(50mg)的無水thf(1ml)溶液。在室溫下攪拌5分鐘后，停止釋放氫氣，加入2,2,2-二甲基丁酰氯(56mg)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入飽和nh4cl水溶液中，用二氯甲烷萃取(3x10ml)。將合并的有機(jī)層用na2so4干燥并蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)物(30mg，36％)。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.45-7.47(m,2h),7.34-7.39(m,2h),7.18-7.23(m,1h),6.85-6.88(d,1h,j＝8.0hz),6.51-6.54(m,1h),6.29-6.32(d,1h,j＝8.0hz),1.39(q,2h,j＝7.6hz),0.97(s,6h),0.86(t,3h,j＝7.6hz).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c16h19no,242.1；測(cè)得值,242.4.
化合物s1：1-((2r，3s)-3-羥基-2-苯基吡咯烷-1-基)-2,2-二甲基丁-1-酮(s1)的制備
根據(jù)先前描述的方法(us2009/0012120a1)(35mg)制備(2r，3s)-2-苯基-1-甲苯磺?；量┩?3-醇，并將苯酚(31mg)加入到4mlhbr(48％，w/w)。將混合物在100℃下攪拌12小時(shí)，然后冷卻至室溫，用乙醚(2ml)萃取，棄去乙醚層。將水溶液冷凍干燥，得到(2r，3s)-2-苯基吡咯烷-3-醇(30mg)，無需進(jìn)一步純化。
將上述溶解在2mlthf/h2o(1:1)中的氨基醇(30mg)和0.45ml飽和nahco3水溶液。將溶液冷卻至0℃，加入2,2-二甲基丁酰氯(16mg)，將混合物在室溫下攪拌12小時(shí)?；旌衔镉胑toac萃取，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(na2so4)并真空濃縮。通過制備高效液相色譜進(jìn)行純化，得到化合物s1(15mg，兩步收率52％)，為無色油狀物。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.30(t,j＝7.3hz,2h),7.22(t,j＝7.0hz,1h),7.12(d,j＝7.4hz,2h),5.33(brs,1h),4.19(brs,1h),4.05-3.94(m,2h),2.05(brs,1h),1.91(brs,1h),1.73–1.60(m,2h),1.25(s,3h),1.20(s,3h),0.88(t,j＝6.8hz,3h).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c16h24no2,262.18；測(cè)得值,262.44.
化合物s2：1-((2r，3r)-3-羥基-2-苯基吡咯烷-1-基)-2,2-二甲基丁-1-酮的制備
向化合物s1(30mg)的無水dcm(4ml)溶液中加入4-甲苯磺酰氯(27mg)，將混合物在室溫下攪拌16h，用水(2ml)淬滅。水層用dcm(15ml×3)萃取，合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用na2so4干燥并蒸發(fā)至干。殘余物通過柱色譜純化，得到(2r，3s)-1-(2,2-二甲基丁酰基)-2-苯基吡咯烷-3-基-4-甲基苯磺酸酯(36mg，75％)。lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c23h30no4s，416.19；測(cè)得值，416.52。
將上述中間體溶于無水dmso(2ml)中，并加入乙酸鈉三水合物(12mg)。將混合物在100℃下攪拌60小時(shí)，加入4ml水。水層用dcm(15ml×3)萃取，合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用na2so4干燥并蒸發(fā)至干。將殘余物不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。將上述中間體(15mg)溶于thf(1ml)和meoh(0.2ml)中，加入0.01ml1nnaoh。將混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，并用1nhcl中和。水層用dcm萃取，合并有機(jī)層并蒸發(fā)至干。殘余物通過制備薄板層析純化，得到標(biāo)題化合物s2(5mg，三步總產(chǎn)率17％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.33(t,j＝7.2hz,2h),7.27-7.24(m,1h),7.15(d,j＝7.8hz,2h),5.18(d,j＝4.5hz,1h),3.93(brs,2h),2.08(brs,1h),1.71(brs,1h),1.62-1.53(m,2h),1.19(s,6h),0.85(t,j＝6.8hz,3h).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c16h24no2,262.18；測(cè)得值,262.44.
化合物s3：(r)-1-(2,2-二甲基丁?；?-2-苯基吡咯烷-3-酮的制備
在0℃，向化合物s2(6mg)和4ams(10mg)的dcm(2ml)混合物中加入pcc(15mg)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后通過al2o3過濾。將濾液真空濃縮。所得殘余物通過制備薄板層析純化，得到所需產(chǎn)物s3(4mg，67％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.38–7.21(m,5h),4.50–4.41(m,1h),4.07-3.98(m,1h),2.75–2.62(m,2h),1.72–1.59(m,2h),1.22(d,j＝15.1hz,6h),0.85(t,j＝7.3hz,3h).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c16h22no2,260.16；測(cè)得值,262.30.
化合物s4和s5合成路線:
化合物s4：1-((2r，3r)-3-羥基-2-苯基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2,2-二甲基丁-1-酮的制備
根據(jù)先前描述的方法(tetrahedron2008,64,9928-9936)制備的(r)-2-苯基-1-甲苯磺?；s環(huán)丁-3-酮(和nabh4(75.5mg)在甲醇(15ml)中室溫下攪拌3小時(shí)后。通過加入固體檸檬酸使反應(yīng)混合物淬滅，直到ph達(dá)到5至6.向反應(yīng)混合物中加入硅膠，蒸出溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜法(etoac:己烷，1:3)純化，得到所需產(chǎn)物，兩種異構(gòu)體a和b，其絕對(duì)構(gòu)型通過1h-1h核超越效應(yīng)(noe)證實(shí)。產(chǎn)物a：1-((2r，3r)-3-羥基-2-苯基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2,2-二甲基丁-1-酮，1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.72(d，j＝8.3hz，2h)，7.44-7.31(m，7h)，5.11(d，j＝6.7hz，1h)，4.37(td，j＝6.7,2.8hz，1h)，4.05(dd，j＝1h)，3.74(ddd，j＝9.5,2.8,1.1hz，1h)，2.45(s，3h)。產(chǎn)物b：1-((2r,3s)-3-羥基-2-苯基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2,2-二甲基丁-1-酮，1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.66(d，j＝8.2hz，2h)，7.41-7.28(m，7h)，4.50(d，j＝5.7hz，1h)，4.24(dd，j＝12.5,6.4hz，1h)，4.02(t，j＝1h)，3.52-3.45(m，1h)，2.44(s，3h)。
將1-((2r，3r)-3-羥基-2-苯基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2,2-二甲基丁-1-酮(50mg)和三乙胺(33.2mg)溶于2mldcm，并在0℃下加入34mg對(duì)甲苯磺酰氯。將混合物在室溫下攪拌12小時(shí)，然后真空濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜純化(etoac:己烷，1:5)，得到(2r，3r)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-苯基-1-甲苯磺酰氮丙啶(63mg，92％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.68(d,j＝8.3hz,2h),7.38–7.26(m,7h),4.99(d,j＝6.6hz,1h),4.38(td,j＝6.5,2.7hz,1h),4.04(dd,j＝8.9,6.4hz,1h),3.69(ddd,j＝8.9,2.7,1.0hz,1h),2.43(s,3h),0.63(s,9h),-0.19(s,3h),-0.42(s,3h).
在-78℃下，向(2r，3r)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-苯基-1-甲苯基氮雜環(huán)丁烷(30mg)在絕對(duì)1,2-二甲氧基乙烷(6ml)中的溶液中滴加萘鈉(0.67m，1.2ml)。將反應(yīng)混合物攪拌90分鐘，用水稀釋，用氯仿萃取。將合并的有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，濃縮，得到粗品(2r，3r)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-苯基氮雜環(huán)丁烷(45mg)，將其溶于甲醇(4ml)，加入濃鹽酸(0.2ml)。將混合物攪拌2小時(shí)，加入飽和nahco3溶液直到ph達(dá)到8。將混合物真空濃縮，殘余物用dcm和水稀釋，水層用dcm萃取，合并的有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌并濃縮，得到粗產(chǎn)物(2r，3r)-2-苯基氮雜環(huán)丁-3-醇(32mg)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。
向(2r，3r)-2-苯基氮雜環(huán)丁烷-3-醇(32mg)在thf(2ml)和h2o(2ml)中的溶液中加入飽和nahco3(0.5ml)溶液。將混合物冷卻至0℃，加入2,2-二甲基丁酰氯(29mg)，并在室溫下攪拌過夜?；旌衔镉胐cm萃取，合并的有機(jī)層用水洗滌并濃縮。將粗產(chǎn)物通過制備高效液相色譜純化，得到化合物s4(6.8mg,三步總收率36％).1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.39–7.22(m,5h),5.12(d,j＝3.4hz,1h),4.62–4.53(m,1h),4.31(dd,j＝10.3,3.9hz,1h),4.14(dd,j＝9.4,4.5hz,1h),1.56-1.52(m,2h),1.16(d,j＝2.4hz,6h),0.88(t,j＝7.5hz,3h).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c15h22no2,248.16,測(cè)得值,248.25
化合物s5：1-((2r，3s)-3-羥基-2-苯基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2,2-二甲基丁-1-酮的制備
根據(jù)化合物s4概述的步驟，從1-((2r，3s)-3-羥基-2-苯基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2,2-二甲基丁-1-酮，制備化合物s5。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.43–7.22(m,5h),4.76-4.71(m,1h),4.65–4.58(m,1h),4.16-4.09(m,1h),3.72–3.65(m,1h),1.54-1.52(m,2h),1.23(s,6h),0.86(t,j＝6.8hz,3h).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c15h22no2,248.16,測(cè)得值,248.25.
化合物s6：(s)-1-(乙基磺?；?-2-苯基氮雜環(huán)丁烷的制備
(s)-2-苯基氮雜環(huán)丁烷(35mg，0.263mmol)和三乙胺(53.2mg，0.526mmol)溶于2ml無水ch2cl2中。在氮?dú)夂?℃下將乙磺酰氯(40.4mg，0.316mmol)緩慢加入到該溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，用ch2cl2和水稀釋。有機(jī)層用飽和nahco3溶液，鹽水洗滌，用na2so4干燥并濃縮。殘余物通過色譜法純化，得到化合物s6(20mg，33％)，為淺黃色油狀物。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.40–7.27(m,5h),5.01(dd,j＝9.0,5.5hz,1h),3.32(dd,j＝13.2,6.4hz,2h),3.08–3.02(m,2h),2.32(m,2h),1.37(t,j＝7.4hz,3h).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c11h16no2s,226.09；測(cè)得值,226.21.
化合物s7:(2s)-1-(叔丁基亞磺?；?-2-苯基氮雜環(huán)丁烷的制備
根據(jù)化合物s6概述的步驟，由(s)-2-苯基氮雜環(huán)丁烷(55mg)和2-甲基丙烷-2-亞磺酰氯(69.4mg)制備化合物s7，收率為47％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.47(d,j＝8.0hz,2h),7.37–7.31(m,2h),7.28–7.23(m,1h),5.43–5.33(t,j＝8.0hz,1h),3.98(dd,j＝17.4,8.0hz,1h),3.89–3.79(m,1h),2.74-2.65(m,1h),2.37–2.20(m,1h),0.90(s,9h).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c13h20nos,238.13；測(cè)得值,238.28.
化合物s8：(s)-1-(叔丁基磺?；?-2-苯基氮雜環(huán)丁烷的制備
在0℃向化合物s7(11mg)的dcm(4ml)溶液中加入m-cpba(75％，w/w，16mg)。將混合物在室溫下攪拌12小時(shí)，真空濃縮。殘余物通過制備薄板層析純化純化，得到化合物s8。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.49(d,j＝8.0hz,2h),7.39–7.33(m,2h),7.30–7.25(m,1h),5.45–5.35(m,1h),4.00(dd,j＝17.4,8.0hz,1h),3.91–3.81(m,1h),2.76-2.68(m,1h),2.39–2.22(m,1h),0.92(s,9h).
化合物s9：(s)-1-(叔丁基磺?；?-2-苯基氮雜環(huán)丁烷的制備
將2,2-二甲基-3-氧代丁酸芐酯(400mg)，雙(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(5ml)和一滴乙醇的混合物在50℃下攪拌12小時(shí)。將混合物冷卻至0℃，加入冷水。將混合物加入飽和nahco3溶液直至ph達(dá)到8，用dcm萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(na2so4)并真空濃縮。通過色譜法純化3,3-二氟-2,2-二甲基丁酸芐酯(206mg，47％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.38–7.30(m,5h),5.15(s,2h),1.63(t,j＝19.2hz,3h),1.34(t,j＝0.9hz,6h).
向攪拌的3,3-二氟-2,2-二甲基丁酸芐酯(206mg)的甲醇(5ml)溶液中加入pd/c(10％，20.6mg)，所得混合物在室溫下氮化12h。將混合物通過硅藻土墊過濾，濾餅用甲醇洗滌。減壓蒸發(fā)濾液，得到白色固體的3,3-二氟-2,2-二甲基丁酸(105mg，81％)，不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.73(t,j＝18hz,3h),1.38(s,3h).
向(s)-2-苯基氮雜環(huán)丁烷(70mg)和3,3-二氟-2,2-二甲基丁酸(40mg)在無水dmf(1ml)中的溶液中加入2-(7-氮雜-1h苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽(150mg)和diea(0.14ml)。將混合物在室溫下攪拌12小時(shí)并真空濃縮。殘余物用ch2cl2和水稀釋。水層用ch2cl2萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用na2so4干燥并濃縮。殘余物通過制備薄板層析純化，得到化合物s9(35mg,50％).1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.38–7.22(m,5h),5.39-5.31(m,1h),4.59–4.45(m,2h),2.73-2.65(m,1h),2.16-2.06(m,1h),1.59(t,j＝19.5hz,3h),1.32(s,6h).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c15h20f2no,268.15；測(cè)得值,268.19.
化合物s10：3,3-二氟-2,2-二甲基-1-(2-苯基吡咯烷-1-基)丁-1-酮的制備
根據(jù)化合物s9概述的步驟，從2-苯基吡咯烷(48mg)和3,3-二氟-2,2-二甲基丁酸(50mg)制備化合物s10，產(chǎn)率為65％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.29-7.09(m,5h),5.30–5.13(m,1h),3.95(m,2h),2.25-2.16(m,1h),2.09–1.68(m,3h),1.54(t,j＝19.5hz,3h),1.39(s,6h).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c16h22f2no,282.17；測(cè)得值,282.36.
化合物s11：2,2-二甲基-1-(2-苯基吡咯烷-1-基)丙-1-酮的制備
根據(jù)化合物s6概述的步驟，由2-苯基吡咯烷(51mg)和新戊酰氯(50mg)制備化合物s11，產(chǎn)率為74％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.29-7.25(m,2h),7.12-7.10(m,3h),5.31–5.16(m,1h),3.88–3.74(m,2h),2.26-2.17(m,1h),1.88-1.77(m,3h),1.24(s,9h).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c15h22no,232.17；測(cè)得值,232.20.
化合物s12：(s)-2,2-二甲基-1-(2-苯基氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙-1-酮的制備
根據(jù)化合物s6概述的步驟，由(s)-2-苯基氮雜環(huán)丁烷(10mg)和新戊酰氯(13.5mg)制備化合物s12，收率為44％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.37–7.31(m,2h),7.28-7.25(m,3h),5.14–5.05(m,1h),4.08–3.98(m,2h),2.20-2.08(m,2h),1.20(s,9h).lc-ms(esi)[m+h]+計(jì)算值c14h20no,218.15；測(cè)得值,218.20.
化合物s13：
根據(jù)方案s1概述的步驟制備化合物s13
方案s1:試劑和條件：(a)na/thf,-78℃(b)3,3-二氟-2,2-二甲基丁酸,edci,diea,dmf,室溫。
化合物s14
根據(jù)方案s2概述的步驟制備化合物s14
方案s2:試劑和條件:(a)pd/c,h2(b)3,3-二氟-2,2-二甲基丁酰氯,nah,thf.
化合物s15：
根據(jù)方案s3概述的步驟制備化合物s15
方案s3:試劑和條件:(a)3,3-二氟-2,2-二甲基丁酰氯,nah,thf.
化合物s16
根據(jù)方案s4概述的步驟制備化合物s16
方案s4:試劑和條件:(a)tfa/dcm(b)3,3-二氟-2,2-二甲基丁酰氯,et3n,dcm.
化合物s17：
根據(jù)方案s5概述的步驟制備化合物s17
方案s5:試劑和條件:(a)k2co3,苯硫酚,dmf(b)3,3-二氟-2,2-二甲基丁酰氯,et3n,dcm.
3.ripk1的激酶測(cè)定
材料：具有n端gst-標(biāo)簽(目錄編號(hào)#r07-34g)的重組全長(zhǎng)ripk1蛋白購自signalchem。adp-glotm激酶測(cè)定試劑盒(目錄編號(hào)#v9102)來自promega。mbp蛋白(目錄編號(hào)#m2295)和其它所有化學(xué)品均來自sigma。384孔測(cè)試板(目錄編號(hào)#3674，白板，不透明)購自corning。
激酶活性測(cè)定和數(shù)據(jù)分析：ripk1激酶測(cè)定在白色384孔板中進(jìn)行。測(cè)試緩沖液含有25mmhepes(ph7.2)，20mm氯化鎂，12.5mm氯化錳，5mmegta，2mmedta，12.5mmβ-甘油磷酸和2mmdtt。ripk1首先和化合物或是dmso對(duì)照孵育15分鐘，之后加入atp/mbp的底物混合物以引發(fā)反應(yīng)。ripk1的終濃度為161nm，atp終濃度為50μm，mbp為20μm。室溫反應(yīng)90分鐘后，按adp-glotm激酶測(cè)定試劑盒(promega)的技術(shù)手冊(cè)加入adp-glo試劑和檢測(cè)溶液，在perkinelmerenspire上測(cè)量發(fā)光。數(shù)據(jù)使用graphpadprim(graphpad軟件；www.graphpad.com)進(jìn)行分析。使用具有s形劑量反應(yīng)的非線性回歸模型擬合曲線。
結(jié)果：hripk1激酶測(cè)定的pic50和我們的細(xì)胞壞死測(cè)定的pec50相關(guān)。示例性數(shù)據(jù)如下所示：
4.細(xì)胞壞死測(cè)定
方法：
ht-29細(xì)胞在mccoy’s5a培養(yǎng)基(invitrogen)中培養(yǎng)。第一天，ht-29細(xì)胞以每孔2500-3500個(gè)細(xì)胞的密度覆蓋在96孔分析板中。第二天，通過加入20ng/mltnf-α(t)，100nmsmac模擬物(s)，和20μmz-vad(z)誘導(dǎo)細(xì)胞壞死。同時(shí)，將來自約20萬個(gè)化合物的化學(xué)文庫的10mm化合物輸送至每孔中。處理24小時(shí)后，通過使用celltiter-glo發(fā)光細(xì)胞活力測(cè)定試劑盒測(cè)量atp水平來測(cè)定細(xì)胞活性。根據(jù)制造商的說明進(jìn)行celltiter-glo測(cè)定(promega)，化學(xué)發(fā)光使用perkinelmerenspire多模式讀數(shù)器記錄。將存活的細(xì)胞歸一化為用dmso處理的那些細(xì)胞。nec-1作為篩選壞死抑制劑的陽性對(duì)照。數(shù)據(jù)表示為重復(fù)的平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差。
通過如上所述測(cè)量atp水平來測(cè)定ht-29細(xì)胞中化合物#9和其衍生化合物對(duì)壞死的劑量依賴型的抑制?；衔飰乃赖幕钚詳?shù)據(jù)如下：