本發(fā)明涉及通式(i)(式中所有符號(hào)具有與下述相同的含義。)表示的化合物、其鹽、其溶劑合物或其共晶體(以下，簡(jiǎn)稱(chēng)為本發(fā)明化合物。)。

[化學(xué)式1]

背景技術(shù)：

認(rèn)為kcnq通道中有kcnq1，kcnq2，kcnq3，kcnq4和kcnq5的5種類(lèi)型子類(lèi)型。其中，kcnq1以外的kcnq2～5表達(dá)在脊髓后根神經(jīng)節(jié)和脊髓等的傷害性感覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)(nociceptivesensorysystem)，kcnq2～5通道的活化引起傷害性信號(hào)途徑中的神經(jīng)細(xì)胞的超極化。

已報(bào)道kcnq2～5通道活化劑可用于治療包括癲癇、疼痛、偏頭痛和焦慮癥、特征在于神經(jīng)元興奮異常的多種障礙(參照非專(zhuān)利文獻(xiàn)1)，實(shí)際上是kcnq2～5通道活化劑的瑞替加濱已經(jīng)作為抗癲癇藥上市。

還已報(bào)道的是，近年來(lái)瑞替加濱可用于膀胱障礙(如膀胱過(guò)度活動(dòng)癥等)的治療(參照非專(zhuān)利文獻(xiàn)2和3)。

膀胱過(guò)度活動(dòng)癥被認(rèn)為是由于潛在的逼尿肌過(guò)度活動(dòng)狀態(tài)，因此它的治療廣泛使用主要具有膀胱收縮抑制作用的毒蕈堿受體拮抗劑。但是，毒蕈堿受體，除了膀胱，也存在于唾液腺、腸道和睫狀肌等中，也伴隨著功能性作用，因此伴隨口干、便秘和視力模糊等的副作用，由毒蕈堿受體拮抗劑的膀胱收縮抑制作用導(dǎo)致的排尿困難、殘尿量的增加和尿潴留等的副作用也成為問(wèn)題，不能說(shuō)獲得了一定令人滿意的治療效果。另外，作為克服毒蕈堿受體拮抗劑問(wèn)題點(diǎn)的藥劑，選擇性的β3腎上腺素受體激動(dòng)劑在2011年已經(jīng)在日本上市。選擇性β3腎上腺素受體激動(dòng)劑被暗示在通過(guò)膀胱松弛作用增強(qiáng)蓄尿機(jī)能的同時(shí)，較少影響泌尿機(jī)能，因?yàn)樗l(fā)揮出不依賴(lài)于收縮刺激的膀胱松弛作用，可被期待在廣泛的患者階層中的效果。另一方面，由于增加伴隨增量的qt延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)和通過(guò)作用于心臟β受體顯示心跳數(shù)增加作用，它們已經(jīng)成為用量的限制因素。

根據(jù)以上，本領(lǐng)域需要具有不依賴(lài)于收縮刺激的膀胱松弛作用、沒(méi)有副作用顧慮的藥劑，kcnq2～5通道活化劑被期待作為應(yīng)對(duì)未滿足的醫(yī)療需求的藥劑。

迄今，作為具有單環(huán)酰胺骨架的kcnq活化劑，已知的是例如由通式(a)表示的化合物(參照專(zhuān)利文獻(xiàn)1)。

[化學(xué)式2]

(式中，za是o或s；qa是0或1；r^a1和r^a2各自獨(dú)立地選自由鹵素，氰基，氨基，c1-6-烷基(烯基/炔基)等組成的組；r^a3選自由c1-8-烷基(烯基/炔基)，c3-8-環(huán)烷基(環(huán)烯基)，c3-8-環(huán)烷基(環(huán)烯基)-c1-6-烷基(烯基/炔基)，芳基-c1-6-烷基(烯基/炔基)，芳基-c3-8-環(huán)烷基(環(huán)烯基)等組成的組；r^a4選自由鹵素，氰基，c1-6-烷(烯基/炔基)，c3-8-環(huán)烷基(環(huán)烯基)，c3-8-環(huán)烷基(環(huán)烯基)-c1-6-烷基(烯基/炔基)等組成的組(部分摘錄基團(tuán)定義。)。)

然而，本發(fā)明的化合物不能被包含在專(zhuān)利文獻(xiàn)1的通式(a)中，在專(zhuān)利文獻(xiàn)1中，沒(méi)有記載或暗示導(dǎo)致從專(zhuān)利文獻(xiàn)1中記載的化合物得到本發(fā)明化合物的程序。

另外，專(zhuān)利文獻(xiàn)2已經(jīng)記載了下述化合物。

[化學(xué)式3]

(n-乙基-n'-[2-溴-4-(六氟-2-羥基-2-丙基)苯基]脲)。但是，專(zhuān)利文獻(xiàn)2是涉及具有抗升壓活性的化合物的申請(qǐng)，關(guān)于kcnq活性沒(méi)有記載或暗示。

[現(xiàn)有技術(shù)]

專(zhuān)利文獻(xiàn)]

專(zhuān)利文獻(xiàn)1：國(guó)際公開(kāi)第2006/029623號(hào)

專(zhuān)利文獻(xiàn)2：特開(kāi)昭51-82239公報(bào)

[非專(zhuān)利文獻(xiàn)]

非專(zhuān)利文獻(xiàn)1：カレント·トピックス·イン·メディシナル·ケミストリー(currenttopicsinmedicinalchemistry)，6卷，999～1023頁(yè)，2006年

非專(zhuān)利文獻(xiàn)2：ザ·ジャーナル·オブ·ウロロジー(thejournalofurology)，172卷，2054～2058頁(yè)，2004年

非專(zhuān)利文獻(xiàn)3：ユーロピアン·ジャーナル·オブ·ファーマコロジー(europeanjournalofpharmacology)，638卷，121～127頁(yè)，2010年

發(fā)明概述

本發(fā)明要解決的課題

本發(fā)明課題是提供具有針對(duì)kcnq2～5通道的強(qiáng)開(kāi)口作用的化合物。

用于解決課題的手段

本發(fā)明人為了解決上述課題，深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物是具有針對(duì)kcnq2～5通道的強(qiáng)開(kāi)口作用的化合物。此外，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物具有優(yōu)異的溶解性，穩(wěn)定性和/或安全性，從而完成了本發(fā)明。

也就是說(shuō)，本發(fā)明涉及，

(1)通式(i)表示的化合物

[化學(xué)式4]

(式中，x¹是(1)氮原子或(2)c-r⁶，x²是(1)氮原子或(2)c-r⁷，r¹¹是(1)or¹或(2)nh2，r¹是(1)氫原子或(2)c1～4烷基；r²和r³各自獨(dú)立地是(1)氫原子或(2)可被鹵素取代的c1～4烷基，但是r²和r³兩者不同時(shí)是氫原子；r⁴、r⁵、r⁶和r⁷各自獨(dú)立地是(1)氫原子、(2)鹵素、(3)可被鹵素取代的c1～4烷基或者(4)可被鹵素取代的c1～4烷氧基，但是r⁴和r⁵兩者不同時(shí)是氫原子；y是(1)-nh-、(2)-o-或(3)鍵接鍵；r⁸是(1)氫原子或(2)可被鹵素或羥基取代的c1～4烷基；r⁹是(1)環(huán)a、(2)c1～6烷基、(3)c2～6烯基、(4)c2～6炔基、(5)-c1～4亞烷基-環(huán)a、(6)-c2～4亞烯基-環(huán)a，(7)-c2～4亞炔基-環(huán)a，(8)-環(huán)b-環(huán)c，(9)-環(huán)b-c1～4亞烷基-環(huán)c，(10)-環(huán)b-c2～4亞烯基-環(huán)c，(11)-環(huán)b-c2～4亞炔基-環(huán)c或(12)-環(huán)b-o-環(huán)c，其中各個(gè)烷基、烯基、炔基、亞烷基、亞烯基或亞炔基可被鹵素或羥基取代；環(huán)a是(1)c3～8的環(huán)烷烴、(2)3～8元的雜環(huán)烷烴、(3)c3～12的單環(huán)或雙環(huán)不飽和碳環(huán)或其部分可被飽和的碳環(huán)，或者(4)含有選自氧原子、氮原子和硫原子的1～4個(gè)雜原子的3～12元單環(huán)或雙環(huán)不飽和雜環(huán)、或其部分可被飽和的雜環(huán)；環(huán)b和環(huán)c各自獨(dú)立地是(1)c3～8的環(huán)烷烴、(2)3～8元的雜環(huán)烷烴、(3)c3～7的單環(huán)不飽和碳環(huán)，或其部分可被飽和的碳環(huán)，或者(4)含有選自氧原子、氮原子和硫原子的1～3個(gè)雜原子的3～7元單環(huán)不飽和雜環(huán)、或其部分可被飽和的雜環(huán)；其中，環(huán)a、環(huán)b和環(huán)c各自獨(dú)立地可被1個(gè)至5個(gè)r¹⁰取代，r¹⁰多個(gè)存在的情況下多個(gè)r¹⁰可相同也可不同；r¹⁰是(1)鹵素、(2)羥基、(3)氰基、(4)可被鹵素或羥基取代的c1～6烷基、(5)可被鹵素或羥基取代的c1～6烷氧基或者(6)c1～4烷基或可被c2～5酰基取代的氨基。)(但是，n-乙基-n’-[2-溴-4-(六氟-2-羥基-2-丙基)苯基]脲除外)，其鹽，或其溶劑合物或其共晶體，

(2)前述(1)中記載的化合物、其鹽、其溶劑合物或其共晶體，其中，y是-nh-或鍵接鍵，

(3)前述(1)或(2)中記載的化合物、其鹽、其溶劑合物或其共晶體，其中，x¹是c-r⁶，x²是c-r⁷，

(4)前述(1)～(3)中任一項(xiàng)記載的化合物、其鹽、其溶劑合物或其共晶體，由通式(ii)表示

[化學(xué)式5]

(式中符號(hào)表示與前述(1)相同的含義)，

(5)前述(1)～(4)中任一項(xiàng)記載的化合物、其鹽、其溶劑合物或其共晶體，其中，r¹是氫原子，

(6)前述(1)～(5)中任一項(xiàng)記載的化合物，其鹽，其溶劑合物或其共晶體，其中，r²和r³中的一者是可被鹵素取代的甲基，而另一者是可被氫原子或鹵素取代的甲基，

(7)前述(1)～(6)中任一項(xiàng)記載的化合物、其鹽、其溶劑合物或其共晶體，其中，r⁶是氫原子或鹵素，r⁷是氫原子，

(8)前述(1)～(7)中任一項(xiàng)記載的化合物、其鹽、其溶劑合物或其共晶體，由通式(ii-1)表示

[化學(xué)式6]

(式中，r⁶是氫原子或鹵素，其它符號(hào)表示與前述(1)相同的含義)。

(9)前述(1)～(7)中任一項(xiàng)記載的化合物、其鹽、其溶劑合物或其共晶體，由通式(ii-2)表示

[化學(xué)式7]

(式中，r⁶是氫原子或鹵素，其它符號(hào)表示與前述(1)相同的含義)。

(10)前述(1)～(9)中任一項(xiàng)記載的化合物、其鹽、其溶劑合物或其共晶體，其中，r⁴和r⁵各自獨(dú)立地是鹵素或甲基，

(11)前述(1)～(10)中任一項(xiàng)記載的化合物、其鹽、其溶劑合物或其共晶體，其中，r⁸是氫原子或甲基，

(12)前述(1)中記載的化合物，其鹽，其溶劑合物，或其共晶體，其中，化合物是

(1)1-{2,6-二氯-4-[(2r)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲，

(2)1-{2,6-二氯-4-[(2r)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]甲基}脲，

(3)1-{2,6-二氯-4-[(2r)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}-3-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}脲，

(4)1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2r)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}脲，

(5)1-{2,6-二氯-4-[(2r)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}-3-{[3-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-5-基]甲基}脲，

(6)1-{2,6-二氯-4-[(2s)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]甲基}脲，

(7)1-{2,6-二氯-4-[(2s)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}-3-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}脲，

(8)1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2s)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}脲，

(9)1-{2,6-二氯-4-[(2s)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}-3-{[3-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-5-基]甲基}脲，

(10)1-{2,6-二氯-4-[(1r)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基]苯基}-3-{[3-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-5-基]甲基}脲，

(11)1-{2,6-二氯-4-[(1r)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基]苯基}-3-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]甲基}脲，

(12)1-{2,6-二氯-4-[(1r)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]甲基}脲，

(13)1-{2,6-二氯-4-[(1r)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基]苯基}-3-{[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}脲，

(14)1-{2,6-二氯-4-[(1s)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基]苯基}-3-{[3-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-5-基]甲基}脲，

(15)1-{2,6-二氯-4-[(1s)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基]苯基}-3-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]甲基}脲，

(16)1-{2,6-二氯-4-[(1s)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基]苯基}-3-{[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}脲，

(17)1-{2,6-二氯-4-[(2s)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲，或，

(18)1-{2,6-二氯-4-[(1s)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]甲基}脲，

(13)藥物組合物，其包含通式(i)表示的化合物、其鹽、其溶劑合物或其共晶體以及藥學(xué)上可接受的載體，

(14)前述(13)中記載的藥物組合物，其是kcnq2～5通道相關(guān)疾病的預(yù)防和/或治療劑，

(15)前述(14)中記載的藥物組合物，其中，kcnq2～5通道相關(guān)疾病是排尿障礙，

(16)前述(15)中記載的藥物組合物，其中，排尿障礙是膀胱過(guò)度活動(dòng)癥，

(17)kcnq2～5通道相關(guān)疾病的預(yù)防和/或治療方法，該方法特征在于，向哺乳動(dòng)物施用有效量的通式(i)表示的化合物、其鹽、其溶劑合物或其共晶體，

(18)通式(i)表示的化合物、其鹽、其溶劑合物或其共晶體，其用于kcnq2～5通道相關(guān)疾病的預(yù)防和/或治療，

(19)通式(i)表示的化合物、其鹽、其溶劑合物或其共晶體在制造kcnq2～5通道相關(guān)疾病的預(yù)防和/或治療劑中的用途，

(21)通式(i-1)表示的化合物、其鹽、其溶劑合物或其共晶體

[化學(xué)式8]

(式中，r¹是(1)氫原子或(2)c1～4烷基；r²和r³獨(dú)立地是(1)氫原子或(2)可被鹵素取代的c1～4烷基，但是r²和r³兩者不同時(shí)是氫原子；r⁴和r⁵各自獨(dú)立地是(1)氫原子、(2)鹵素、(3)可被鹵素取代的c1～4烷基或者(4)可被鹵素取代的c1～4烷氧基，但是r⁴和r⁵兩者不同時(shí)是氫原子；r⁶和r⁷各自獨(dú)立地是氫原子或鹵素；y是(1)-nh-、(2)-ch2-、(3)-o-或者(4)鍵接鍵；r⁸是(1)氫原子或(2)可被鹵素或羥基取代的c1～4烷基；r⁹是(1)環(huán)a、(2)c1～6烷基、(3)c2～6烯基、(4)c2～6炔基、(5)-c1～4亞烷基-環(huán)a、(6)-c2～4亞烯基-環(huán)a，(7)-c2～4亞炔基-環(huán)a，(8)-環(huán)b-環(huán)c，(9)-環(huán)b-c1～4亞烷基-環(huán)c，(10)-環(huán)b-c2～4亞烯基-環(huán)c或(11)-環(huán)b-c2-4亞炔基-環(huán)c，其中各個(gè)烷基、烯基、炔基、亞烷基、亞烯基或亞炔基可被鹵素或羥基取代；環(huán)a是(1)c3～8的環(huán)烷烴、(2)3～8元的雜環(huán)烷烴、(3)c5～12的單環(huán)或雙環(huán)不飽和碳環(huán)或其部分可被飽和的碳環(huán)，或者(4)含有選自氧原子、氮原子和硫原子的1～4個(gè)雜原子的5～12元單環(huán)或雙環(huán)不飽和雜環(huán)、或其部分可被飽和的雜環(huán)；環(huán)b和環(huán)c各自獨(dú)立地是(1)c3～8的環(huán)烷烴、(2)3～8元的雜環(huán)烷烴、(3)c5～7的單環(huán)不飽和碳環(huán)，或其部分可被飽和的碳環(huán)，或者(4)含有選自氧原子、氮原子和硫原子的1～3個(gè)雜原子的5～7元單環(huán)不飽和雜環(huán)、或其部分可被飽和的雜環(huán)；其中，環(huán)a、環(huán)b和環(huán)c各自獨(dú)立地可被1個(gè)至5個(gè)r¹⁰取代，在r¹⁰存在多個(gè)的情況下，多個(gè)r¹⁰可相同也可不同；r¹⁰是(1)鹵素、(2)羥基、(3)氰基、(4)可被鹵素或羥基取代的c1～6烷基，或者(5)可被鹵素或羥基取代的c1～6烷氧基。)，

(22)前述(21)中記載的化合物、其鹽、其溶劑合物或其共晶體，其中，y是-nh-，-ch2-或鍵接鍵，

(23)前述(21)或(22)中記載的化合物、其鹽、其溶劑合物或其共晶體，由通式(ii)表示

[化學(xué)式9]

(式中，符號(hào)表示與前述(21)相同的含義)，

(24)前述(21)～(23)中任一項(xiàng)記載的化合物、其鹽、其溶劑合物或其共晶體，其中，r¹是氫原子，

(25)前述(21)～(24)中任一項(xiàng)記載的化合物、其鹽、其溶劑合物或其共晶體，其中，r²和r³的一者是可被鹵素取代的甲基，而另一者是氫原子或可被鹵素取代的甲基，

(26)前述(21)～(25)中任一項(xiàng)記載的化合物、其鹽、其溶劑合物或其共晶體，其中，r⁷是氫原子，

(27)前述(21)～(26)中任一項(xiàng)記載的化合物、其鹽、其溶劑合物或其共晶體，由通式(ii-1)表示

[化學(xué)式10]

(式中，符號(hào)表示與前述(21)相同的含義)，

(28)前述(21)～(26)中任一項(xiàng)記載的化合物、其鹽、其溶劑合物或其共晶體，由通式(ii-2)表示

[化學(xué)式11]

(式中，符號(hào)表示與前述(21)相同的含義)，

(29)前述(21)～(28)中任一項(xiàng)記載的化合物、其鹽、其溶劑合物或其共晶體，其中，r⁴和r⁵各自獨(dú)立地是鹵素或甲基，

(30)前述(21)～(29)中任一項(xiàng)記載的化合物、其鹽、其溶劑合物或其共晶體，其中，r⁸是氫原子或甲基。

[發(fā)明的效果]

本發(fā)明化合物可以用作kcnq2～5通道相關(guān)疾病的預(yù)防和/或治療劑。

實(shí)施發(fā)明的具體實(shí)施方式

以下，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。

在本發(fā)明中，c1～4烷基意指直鏈或支鏈的c1～4烷基。作為c1～4烷基，可以列舉甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基，叔丁基。

在本發(fā)明中，c2～4烷基意指直鏈或支鏈的c2～4烷基。作為c2～4烷基，可以列舉乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基，叔丁基。

在本發(fā)明中，c1～6烷基意指直鏈或支鏈的c1～6烷基。作為c1～6烷基，可以列舉甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，叔戊基，新戊基，己基，異己基，3-甲基戊基等。

在本發(fā)明中，c2～5酰基意指直鏈或支鏈的c2～5?；Ｗ鳛閏2～5?；?，可以列舉乙酰基，丙?；?，丁?；祯；?。

在本發(fā)明中，c2～6烯基意指具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈c2～6烯基。作為c2～6的烯基的實(shí)例，可以列舉乙烯基，1-丙烯-1-基，1-丙烯-2-基，2-丙烯-1-基，1-丁烯-1-基，1-丁烯-2-基，3-丁烯-1-基，3-丁烯-2-基，2-丁烯-1-基，2-丁烯-2-基，2-甲基-1-丙烯-1-基，2-甲基-2-丙烯-1-基，1,3-丁二烯-1-基，1,3-丁二烯-2-基等。

在本發(fā)明中，c2～6炔基意指具有至少一個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或支鏈c2～6炔基。作為c2～6炔基的實(shí)例，可以列舉乙炔基，1-丙炔-1-基，2-丙炔-1-基，1-丁炔-1-基，3-丁炔-1-基，3-丁炔-2-基，2-丁炔-1-基等。

在本發(fā)明中，c1～4亞烷基意指直鏈或支鏈的c1～4亞烷基。作為c1～4亞烷基的實(shí)例，可以列舉亞甲基，亞乙基，甲基亞甲基，乙基亞甲基，亞丙基，亞丁基，異亞丙基，異亞丁基，仲亞丁基，叔亞丁基等。

在本發(fā)明中，c2～4亞烯基意指直鏈或支鏈的c2～4亞烯基。作為c2～4亞烯基的實(shí)例，可以列舉亞乙烯基，1-亞丙烯基，2-亞丙烯基，1-亞丁烯基，2-亞丁烯基，3-亞丁烯基等。

在本發(fā)明中，c2～4亞炔基意指直鏈或支鏈的c2～4亞炔基。作為c2～4亞炔基的實(shí)例，可以列舉亞乙炔基，1-亞丙炔基，2-亞丙炔基，1-亞丁炔基，2-亞丁炔基，3-亞丁炔基等。

在本發(fā)明中，c1～4烷氧基意指直鏈或支鏈的c1～4烷氧基。作為c1～4烷氧基的實(shí)例，可以列舉甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基等。

在本發(fā)明中，c1～6烷氧基意指直鏈或支鏈的c1～6烷氧基。作為c1～6烷氧基的實(shí)例，可以列舉甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，異戊氧基，叔戊氧基，新戊氧基，己氧基等。

在本發(fā)明中，鹵素意指氟、氯、溴、碘。

在本發(fā)明中，c3～8的環(huán)烷烴意指c3～8的飽和烴環(huán)，可以具有螺環(huán)鍵接和橋鍵接。作為c3～8的環(huán)烷烴的例子，可以列舉環(huán)丙烷，環(huán)丁烷，環(huán)戊烷，環(huán)己烷，雙環(huán)[2.2.1]庚烷，雙環(huán)[3.1.1]庚烷，雙環(huán)[2.2.2]辛烷，環(huán)庚烷，環(huán)辛烷，全氫戊搭烯，立方烷等。

在本發(fā)明中，作為c3～8的單環(huán)環(huán)烷烴的具體例子，可以列舉環(huán)丙烷，環(huán)丁烷，環(huán)戊烷，環(huán)己烷，環(huán)庚烷，和環(huán)辛烷。

在本發(fā)明中，作為c3～6的單環(huán)環(huán)烷烴的具體例子，可以列舉環(huán)丙烷，環(huán)丁烷，環(huán)戊烷，環(huán)己烷。

在本發(fā)明中，3～8元的雜環(huán)烷烴是含有選自氧原子、氮原子和硫原子的1～3個(gè)雜原子的3～8元的飽和雜環(huán)，可具有螺環(huán)鍵接和橋鍵接。作為3～8元的雜環(huán)烷烴的具體例子，可以列舉氮丙啶，環(huán)氧乙烷，硫雜丙環(huán)烷，氮雜環(huán)丁烷，環(huán)氧丙烷，硫雜環(huán)丁烷，吡咯烷，四氫呋喃，四氫噻吩，哌啶，四氫吡喃，四氫噻喃，氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷，氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷，氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷，氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷，全氫氮雜(perhydroazepine)，全氫氧雜(perhydroxepine)，全氫硫雜(perhydrothiepine)，氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷，氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷，咪唑烷，吡唑烷，四氫唑(唑烷)，四氫異唑(異唑烷)，四氫噻唑(噻唑烷)，四氫異噻唑(異噻唑烷)，二氧戊環(huán)，二硫戊環(huán)，哌嗪，全氫嘧啶，全氫噠嗪，四氫嗪，四氫噻嗪，嗎啉，硫代嗎啉，氧硫雜環(huán)己烷，二烷，二硫雜環(huán)己烷，二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷，全氫二氮雜全氫氧氮雜全氫硫氮雜三唑，四氫呋咱，四氫二唑(二唑烷)，四氫噻二唑(噻二唑烷)，四氫二嗪，四氫噻二嗪，全氫氧二氮雜全氫硫二氮雜等。

在本發(fā)明中，作為含有1個(gè)氧原子作為雜原子的3～7元單環(huán)雜環(huán)烷烴的具體例子，可以列舉環(huán)氧乙烷，環(huán)氧丙烷，四氫呋喃，四氫吡喃，全氫氧雜等。

在本發(fā)明中，作為含有1個(gè)氧原子或氮原子作為雜原子的3～7元單環(huán)雜環(huán)烷烴的具體例子，可以列舉氮丙啶，環(huán)氧乙烷，氮雜環(huán)丁烷，環(huán)氧丙烷，吡咯烷，四氫呋喃，哌啶，四氫吡喃，全氫氮雜全氫氧雜等。

在本發(fā)明中，作為含1個(gè)氮原子作為雜原子的3～7元單環(huán)雜環(huán)烷烴的具體例子，可以列舉氮丙啶，氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，哌啶，全氫氮雜等。

在本發(fā)明中，作為“c3～12的單環(huán)或雙環(huán)不飽和碳環(huán)、或其部分可被飽和的碳環(huán)”的具體例子，可以列舉環(huán)丙烯，環(huán)丁烯，環(huán)戊烯，環(huán)戊二烯，環(huán)己烯，環(huán)己二烯，苯，環(huán)庚烯，環(huán)庚二烯，環(huán)辛烯，環(huán)辛二烯，戊搭烯，茚，茚滿，二氫萘，四氫萘，甘菊環(huán)，萘，庚搭烯等。

在本發(fā)明中，作為“c5～12的單環(huán)或雙環(huán)不飽和碳環(huán)、或其部分可被飽和的碳環(huán)”的具體例子，可以列舉環(huán)戊烯，環(huán)戊二烯，環(huán)己烯，環(huán)己二烯，苯，環(huán)庚烯，環(huán)庚二烯，環(huán)辛烯，環(huán)辛二烯，戊搭烯，茚，茚滿，二氫萘，四氫萘，甘菊環(huán)，萘，庚搭烯等。

在本發(fā)明中，作為“c3～7的單環(huán)不飽和碳環(huán)或其部分可被飽和的碳環(huán)”的具體例子，可以列舉環(huán)丙烯，環(huán)丁烯，環(huán)戊烯，環(huán)戊二烯，環(huán)己烯，環(huán)己二烯，苯，環(huán)庚烯，環(huán)庚二烯等。

在本發(fā)明中，作為“c5～7的單環(huán)的不飽和碳環(huán)或其可被部分飽和的碳環(huán)”的具體例子，可以列舉環(huán)戊烯，環(huán)戊二烯，環(huán)己烯，環(huán)己二烯，苯，環(huán)庚烯，環(huán)庚二烯等。

在本發(fā)明中，“c5～6的單環(huán)不飽和碳環(huán)或其部分可被飽和的碳環(huán)”的具體例子，可以列舉環(huán)戊烯，環(huán)戊二烯，環(huán)己烯，環(huán)己二烯，苯等。

在本發(fā)明中，作為“c8～10的二環(huán)不飽和碳環(huán)或其部分可被飽和的碳環(huán)”的具體例子，可以列舉戊搭烯，茚，茚滿，二氫萘，四氫萘，甘菊環(huán)，萘等。

在本發(fā)明中，作為“含有選自氧原子、氮原子和硫原子的1～4個(gè)雜原子的3～12元單環(huán)或雙環(huán)不飽和雜環(huán)、或其部分可被飽和的雜環(huán)“的具體例子，可以列舉氮雜環(huán)丙烯，環(huán)氧乙烯(オキシレン)，環(huán)硫乙烯(チイレン)，氮雜環(huán)丁二烯，吡咯啉，咪唑啉，三唑啉，四唑啉，吡唑啉，二氫呋喃，二氫噻吩，二氫唑，二氫異唑，二氫噻唑，二氫異噻唑，二氫呋咱，二氫二唑，二氫噻二唑，吡咯，咪唑，三唑，四唑，吡唑，呋喃，噻吩，唑，異唑，噻唑，異噻唑，呋咱，二唑，噻二唑，吡喃，噻喃，嗪，二嗪，噻嗪，噻二嗪，二氫吡啶，四氫吡啶，二氫吡嗪，四氫吡嗪，二氫嘧啶，四氫嘧啶，二氫噠嗪，四氫噠嗪，二氫吡喃，二氫噻喃，二氫嗪，二氫二嗪，二氫噻嗪，二氫噻二嗪，吡啶，吡嗪，嘧啶，噠嗪，氮雜二氮雜氧雜硫雜氧氮雜氧二氮雜硫氮雜硫二氮雜二氫氮雜四氫氮雜二氫二氮雜四氫二氮雜二氫氧雜四氫氧雜二氫硫雜四氫硫雜二氫氧氮雜四氫氧氮雜二氫氧二氮雜四氫氧二氮雜二氫硫氮雜四氫硫氮雜二氫硫二氮雜四氫硫二氮雜吲嗪，二氫吲哚，異二氫吲哚，二氫苯并呋喃，二氫異苯并呋喃，二氫苯并噻吩，二氫異苯并噻吩，二氫吲唑，二氫苯并唑，二氫苯并噻唑，二氫苯并咪唑，二茚滿(ジオキサインダン)，苯并二硫戊環(huán)，吲哚，異吲哚，苯并呋喃，異苯并呋喃，苯并噻吩，異苯并噻吩，吲唑，嘌呤，苯并唑，苯并噻唑，苯并咪唑，苯并呋咱，苯并噻二唑，苯并三唑，二噻萘，喹嗪，色烯，二氫喹啉，四氫喹啉，二氫異喹啉，四氫異喹啉，二氫酞嗪，四氫酞嗪，二氫萘啶(ジヒドロナフチリジン)，四氫萘啶，二氫喹喔啉，四氫喹喔啉，二氫喹唑啉，四氫喹唑啉，二氫鄰二氮萘，四氫鄰二氮萘，苯并氧硫雜環(huán)己烷(ベンゾオキサチアン)，二氫苯并嗪，二氫苯并噻嗪，吡嗪并嗎啉，苯并二烷，色滿，苯并二硫雜環(huán)己烷，喹啉，異喹啉，酞嗪，蝶啶，萘啶，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，苯并氧雜苯并氧氮雜(ベンゾオキサゼピン)，苯并氧二氮雜苯并硫雜苯并硫氮雜苯并硫二氮雜苯并氮雜苯并二氮雜二氫苯并氮雜四氫苯并氮雜二氫苯并二氮雜四氫苯并二氮雜苯并二氧雜二氫苯并氧氮雜四氫苯并氧氮雜等。

在本發(fā)明中，作為“含有選自氧原子、氮原子和硫原子的1～4個(gè)雜原子的5～12元單環(huán)或雙環(huán)不飽和雜環(huán)、或其部分可被飽和的雜環(huán)”的具體例子，可以列舉吡咯啉，咪唑啉，三唑啉，四唑啉，吡唑啉，二氫呋喃，二氫噻吩，二氫唑，二氫異唑，二氫噻唑，二氫異噻唑，二氫呋咱，二氫二唑，二氫噻二唑，吡咯，咪唑，三唑，四唑，吡唑，呋喃，噻吩，唑，異唑，噻唑，異噻唑，呋咱，二唑，噻二唑，吡喃，噻喃，嗪，二嗪，噻嗪，噻二嗪，二氫吡啶，四氫吡啶，二氫吡嗪，四氫吡嗪，二氫嘧啶，四氫嘧啶，二氫噠嗪，四氫噠嗪，二氫吡喃，二氫噻喃，二氫嗪，二氫二嗪，二氫噻嗪，二氫噻二嗪，吡啶，吡嗪，嘧啶，噠嗪，氮雜二氮雜氧雜硫雜氧氮雜氧二氮雜硫氮雜硫二氮雜二氫氮雜四氫氮雜二氫二氮雜四氫二氮雜二氫氧雜四氫氧雜二氫硫雜四氫硫雜二氫氧氮雜四氫氧氮雜二氫氧二氮雜四氫氧二氮雜二氫硫氮雜四氫硫氮雜二氫硫二氮雜四氫硫二氮雜吲嗪，吲哚，異吲哚啉，二氫苯并呋喃，二氫異苯并呋喃，二氫苯并噻吩，二氫異苯并噻吩，二氫吲唑，二氫苯并唑，二氫苯并噻唑，二氫苯并咪唑，二茚滿(ジオキサインダン)，苯并二硫戊環(huán)，吲哚，異吲哚，苯并呋喃，異苯并呋喃，苯并噻吩，異苯并噻吩，吲唑，嘌呤，苯并唑，苯并噻唑，苯并咪唑，苯并呋咱，苯并噻二唑，苯并三唑，二噻萘，喹嗪，色烯，二氫喹啉，四氫喹啉，二氫異喹啉，四氫異喹啉，二氫酞嗪，四氫酞嗪，二氫萘啶，四氫萘啶，二氫喹喔啉，四氫喹喔啉，二氫喹唑啉，四氫喹唑啉，二氫鄰二氮萘，四氫鄰二氮萘，苯并氧硫雜環(huán)己烷(ベンゾオキサチアン)，二氫苯并嗪，二氫苯并噻嗪，吡嗪并嗎啉，苯并二烷，色滿，苯并二硫雜環(huán)己烷，喹啉，異喹啉，酞嗪，蝶啶，萘啶，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，苯并氧雜苯并氧氮雜(ベンゾオキサゼピン)，苯并氧二氮雜苯并硫雜苯并硫氮雜苯并硫二氮雜苯并氮雜苯并二氮雜二氫苯并氮雜四氫苯并氮雜二氫苯并二氮雜四氫苯并二氮雜苯并二氧雜二氫苯并氧氮雜四氫苯并氧氮雜等。

在本發(fā)明中，作為“含有選自氧原子、氮原子和硫原子1～3個(gè)雜原子的3～7元的單環(huán)不飽和雜環(huán)、或其部分可被飽和的雜環(huán)”的具體例子，可以列舉氮雜環(huán)丙烯，環(huán)氧乙烯(オキシレン)，環(huán)硫乙烯(チイレン)，吡咯啉，二氫呋喃，二氫噻吩，吡咯，呋喃，噻吩，吡喃，噻喃，二氫吡啶，四氫吡啶，二氫吡喃，二氫噻喃，吡啶，氮雜氧雜硫雜二氫氮雜四氫氮雜二氫氧雜四氫氧雜二氫硫雜四氫硫雜咪唑啉，吡唑啉，二氫唑，二氫異唑，二氫噻唑，二氫異噻唑，咪唑，吡唑，唑，異唑，噻唑，異噻唑，嗪，噻嗪，二氫吡嗪，四氫吡嗪，二氫嘧啶，四氫嘧啶，二氫噠嗪，四氫噠嗪，二氫嗪，二氫噻嗪，吡嗪，嘧啶，噠嗪，二氮雜氧氮雜硫氮雜二氫二氮雜四氫二氮雜二氫氧氮雜四氫氧氮雜二氫硫氮雜四氫硫氮雜三唑啉，二氫呋咱，二氫二唑，二氫噻二唑，三唑，呋咱，二唑，噻二唑，二嗪，噻二嗪，二氫二嗪，二氫噻二嗪，氧二氮雜硫二氮雜二氫氧二氮雜四氫氧二氮雜二氫硫二氮雜四氫硫二氮雜等。

在本發(fā)明中，作為“含有選自氧原子、氮原子和硫原子的1～3個(gè)雜原子的5～7元的單環(huán)不飽和雜環(huán)、或其部分可被飽和的雜環(huán)”的具體例子，可以列舉吡咯啉，二氫呋喃，二氫噻吩，吡咯，呋喃，噻吩，吡喃，噻喃，二氫吡啶，四氫吡啶，二氫吡喃，二氫噻喃，吡啶，氮雜氧雜硫雜二氫氮雜四氫氮雜二氫氧雜四氫氧雜二氫硫雜四氫硫雜咪唑啉，吡唑啉，二氫唑，二氫異唑，二氫噻唑，二氫異噻唑，咪唑，吡唑，唑，異唑，噻唑，異噻唑，嗪，噻嗪，二氫吡嗪，四氫吡嗪，二氫嘧啶，四氫嘧啶，二氫噠嗪，四氫噠嗪，二氫嗪，二氫噻嗪，吡嗪，嘧啶，噠嗪，二氮雜氧氮雜硫氮雜二氫二氮雜四氫二氮雜二氫氧氮雜四氫氧氮雜二氫硫氮雜四氫硫氮雜三唑啉，二氫呋咱，二氫二唑，二氫噻二唑，三唑，呋咱，二唑，噻二唑，二嗪，噻二嗪，二氫二嗪，二氫噻二嗪，氧二氮雜硫二氮雜二氫氧二氮雜四氫氧二氮雜二氫硫二氮雜四氫硫二氮雜等。

在本發(fā)明中，作為“含有選自氧原子、氮原子和硫原子的1～3個(gè)雜原子的5～6元的單環(huán)不飽和雜環(huán)、或其部分可被飽和的雜環(huán)”的具體例子，可以列舉吡咯啉，二氫呋喃，二氫噻吩，咪唑啉，吡唑啉，二氫唑，二氫異唑，二氫噻唑，二氫異噻唑，三唑啉，二氫呋咱，二氫二唑，二氫噻二唑，吡喃，噻喃，二氫吡啶，四氫吡啶，二氫吡喃，二氫噻喃，嗪，噻嗪，二氫吡嗪，四氫吡嗪，二氫嘧啶，四氫嘧啶，二氫噠嗪，四氫噠嗪，二氫嗪，二氫噻嗪，二嗪，噻二嗪，二氫二嗪，二氫噻二嗪，吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，吡唑，唑，異唑，噻唑，異噻唑，三唑，呋咱，二唑，噻二唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，噠嗪等。

在本發(fā)明中，作為“含有選自氧原子、氮原子和硫原子的1～3個(gè)雜原子的5～6元的單環(huán)不飽和雜環(huán)”的具體例子，可以列舉吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，吡唑，唑，異唑，噻唑，異噻唑，三唑，呋咱，二唑，噻二唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，噠嗪等。

在本發(fā)明中，作為“含有至少1個(gè)氮原子、含有選自氧原子、氮原子和硫原子的1～3個(gè)雜原子的5～6元的單環(huán)不飽和含氮雜環(huán)”的具體例子，可以列舉吡咯，唑，異唑，噻唑，異噻唑，吡啶，咪唑，吡唑，呋咱，二唑，噻二唑，吡嗪，嘧啶，噠嗪，三唑等。

在本發(fā)明中，作為“含有選自氧原子、氮原子和硫原子的1～4個(gè)雜原子的、9～10元雙環(huán)不飽和雜環(huán)或其部分可被飽和的雜環(huán)”的具體例子，可以列舉吲嗪，二氫吲哚，異二氫吲哚，二氫苯并呋喃，二氫異苯并呋喃，二氫苯并噻吩，二氫異苯并噻吩，二氫吲唑，二氫苯并唑，二氫苯并噻唑，二氫苯并咪唑，二茚滿(ジオキサインダン)，苯并二硫戊環(huán)，喹嗪，色烯，二氫喹啉，四氫喹啉，二氫異喹啉，四氫異喹啉，色滿，二噻萘，二氫酞嗪，四氫酞嗪，二氫萘啶，四氫萘啶，二氫喹喔啉，四氫喹喔啉，二氫喹唑啉，四氫喹唑啉，二氫鄰二氮萘，四氫鄰二氮萘，苯并氧硫雜環(huán)己烷(ベンゾオキサチアン)，二氫苯并嗪，二氫苯并噻嗪，苯并二烷，苯并二硫雜環(huán)己烷，吡嗪并嗎啉，吲哚，異吲哚，苯并呋喃，異苯并呋喃，苯并噻吩，異苯并噻吩，吲唑，苯并唑，苯并噻唑，苯并咪唑，苯并呋咱，苯并噻二唑，苯并三唑，嘌呤，喹啉，異喹啉，酞嗪，萘啶，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，蝶啶等。

在本發(fā)明中，作為“5或6元雜環(huán)與苯稠合的，含有選自氧原子、氮原子和硫原子的1～3個(gè)雜原子的9～10元的雙環(huán)不飽和雜環(huán)或其部分可被飽和的雜環(huán)”的具體例子，可以列舉吲哚，異吲哚，苯并呋喃，異苯并呋喃，苯并噻吩，異苯并噻吩，喹啉，異喹啉，吲唑，苯并唑，苯并噻唑，苯并咪唑，酞嗪，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，苯并呋咱，苯并噻二唑，苯并三唑，二氫吲哚，異二氫吲哚，二氫苯并呋喃，二氫異苯并呋喃，二氫苯并噻吩，二氫異苯并噻吩，色烯，二氫喹啉，四氫喹啉，二氫異喹啉，四氫異喹啉，色滿，二氫吲唑，二氫苯并唑，二氫苯并噻唑，二氫苯并咪唑，二茚滿(ジオキサインダン)，苯并二硫戊環(huán)，二噻萘，二氫酞嗪，四氫酞嗪，二氫喹喔啉，四氫喹喔啉，二氫喹唑啉，四氫喹唑啉，二氫鄰二氮萘，四氫鄰二氮萘，苯并氧硫雜環(huán)己烷(ベンゾオキサチアン)，二氫苯并嗪，二氫苯并噻嗪，苯并二烷，苯并二硫雜環(huán)己烷等。

在本發(fā)明中，如果不寫(xiě)明取代基的數(shù)目，在取代基存在的情況下，取代基的數(shù)量意指一個(gè)以上。

在本發(fā)明中，各取代基在通式的定義中每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地被定義。例如，如果“a環(huán)”上，或者“b環(huán)”和/或“環(huán)c”上的取代基r¹⁰分別出現(xiàn)一次以上，那么各取代基在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地被選擇，各取代基彼此可以相同也可以不同。

在本發(fā)明中，kcnq2～5通道意指，kcnq2～kcnq5的子類(lèi)型中、各個(gè)子類(lèi)型四個(gè)聚集而形成同型四聚體或異型四聚體的kcnq通道。例如，作為同型四聚體的kcnq2、kcnq3、kcnq4、kcnq5，和作為異型四聚體的kcnq2/3，kcnq3/4，kcnq3/5通道等。優(yōu)選的是，kcnq2/3，kcnq4和/或kcnq5通道。

在本發(fā)明中，kcnq2～5通道活化劑意指，對(duì)kcnq2～5通道(優(yōu)選kcnq2/3，kcnq4和/或kcnq5通道)具有開(kāi)口作用的化合物。在本發(fā)明中，kcnq通道活化作用與kcnq通道開(kāi)口作用是同義的。

在本發(fā)明中，x¹優(yōu)選是c-r⁶。

在本發(fā)明中，x²優(yōu)選是c-r⁷。

在本發(fā)明中，r¹¹優(yōu)選是or¹。此外，oh，nh2也是優(yōu)選的。

在本發(fā)明中，y優(yōu)選是-nh-或鍵接鍵，更優(yōu)選-nh-。

在本發(fā)明中，r¹優(yōu)選是氫原子或甲基，更優(yōu)選氫原子。

在本發(fā)明中，r²優(yōu)選是氫原子或可被鹵素取代的c1～2烷基，更優(yōu)選是氫原子或可被鹵素取代的甲基，進(jìn)一步優(yōu)選是甲基或三氟甲基。

在本發(fā)明中，r³優(yōu)選是氫原子或可被鹵素取代的c1～2烷基，更優(yōu)選是氫原子或可被鹵素取代的甲基，進(jìn)一步優(yōu)選是氫原子、甲基或三氟甲基。

在本發(fā)明中，作為r²和r³的組合優(yōu)選的是，r²和r³中的至少一者是可被鹵素取代的甲基，另一者是氫原子或可被鹵素取代的甲基，更優(yōu)選的是r²和r³中的至少一者是三氟甲基，另一者是氫原子或甲基。

在本發(fā)明中，r⁴優(yōu)選是氫原子、鹵素、c1～4烷基或c1～4烷氧基，更優(yōu)選是氫原子，鹵素或c1～4烷基，進(jìn)一步優(yōu)選是鹵素或甲基，特別優(yōu)選是鹵素。

在本發(fā)明中，r⁵優(yōu)選是氫原子、鹵素、c1～4烷基或c1～4烷氧基，更優(yōu)選是氫原子、鹵素或c1～4烷基，進(jìn)一步優(yōu)選是鹵素或甲基，特別優(yōu)選是鹵素。

在本發(fā)明中，r⁶優(yōu)選是氫原子或鹵素，更優(yōu)選是氫原子。

在本發(fā)明中，r⁷優(yōu)選是氫原子或鹵素，更優(yōu)選是氫原子。

在本發(fā)明中，優(yōu)選的是r⁶和r⁷中的至少一者是氫原子，更優(yōu)選兩者都是氫原子。

在本發(fā)明中，r⁸優(yōu)選是氫原子或甲基，更優(yōu)選是氫原子。

在本發(fā)明中，r⁹優(yōu)選是(1)環(huán)a、(2)鹵素或可被羥基取代的c2～4烷基、(3)-環(huán)b-環(huán)c、(4)-環(huán)b-亞甲基-環(huán)c或者(5)-環(huán)b-o-環(huán)c，其中各環(huán)各自獨(dú)立地可被1個(gè)至5個(gè)r¹⁰取代。r⁹更優(yōu)選是可被1個(gè)至5個(gè)r¹⁰取代的環(huán)a，進(jìn)一步優(yōu)選是可被各自選自由(1)鹵素、(2)可被鹵素取代的c1～4烷基和(3)可被鹵素取代的c1～4烷氧基組成的組(優(yōu)選各自選自由鹵素和可被鹵素取代的c1～4烷基組成的組)的1個(gè)至3個(gè)(優(yōu)選1個(gè))基團(tuán)取代基取代的、含有選自氧原子、氮原子和硫原子的1～3個(gè)雜原子的5～6元單環(huán)不飽和雜環(huán)，特別優(yōu)選是可被1個(gè)鹵素或1個(gè)可被鹵素取代的c1～c4烷基(優(yōu)選鹵素或三氟甲基)取代的、含有至少1個(gè)氮原子、選自氧原子、氮原子和硫原子的1～3個(gè)雜原子的5～6元單環(huán)不飽和含氮雜環(huán)。

在本發(fā)明中，作為環(huán)a，優(yōu)選的是(1)c3～8的單環(huán)環(huán)烷烴、(2)含有1個(gè)氧原子作為雜原子的3～7元單環(huán)雜環(huán)烷烴、(3)c5～7的單環(huán)不飽和碳環(huán)或其部分可被飽和的碳環(huán)、(4)c8～10的二環(huán)不飽和碳環(huán)或其部分可被飽和的碳環(huán)、(5)含有選自氧原子、氮原子和硫原子的1～3個(gè)雜原子的5～7元單環(huán)不飽和雜環(huán)或其部分可被飽和的雜環(huán)或者(6)含有選自氧原子、氮原子和硫原子的1～4個(gè)雜原子的9～10元雙環(huán)不飽和雜環(huán)或其部分可被飽和的雜環(huán)(其中各環(huán)各自獨(dú)立地被1個(gè)至5個(gè)r¹⁰取代)，更優(yōu)選的是(1)c3～6單環(huán)環(huán)烷烴、(2)含有1個(gè)氧原子作為雜原子的5～6元單環(huán)雜環(huán)烷烴(四氫呋喃，四氫吡喃)、(3)c5～6的單環(huán)不飽和碳環(huán)或其部分可被飽和的碳環(huán)、(4)含有選自氧原子、氮原子和硫原子的1～3個(gè)雜原子的5～6元單環(huán)不飽和雜環(huán)或其部分可被飽和的雜環(huán)或者(5)5元或6元的雜環(huán)與苯稠合的、含有選自氧原子、氮原子和硫原子的1～3個(gè)雜原子的9～10元雙環(huán)不飽和雜環(huán)或其部分可被飽和的雜環(huán)(其中各環(huán)各自獨(dú)立地可被1個(gè)至5個(gè)r¹⁰取代)，進(jìn)一步優(yōu)選的是可被各自選自由(1)鹵素、(2)可被鹵素取代的c1～4烷基和(3)可被鹵素取代的c1～4烷氧基組成的組(優(yōu)選各自選自由鹵素和可被鹵素取代的c1～4烷基組成的組)的1個(gè)至3個(gè)(優(yōu)選1個(gè))的取代基取代的、包含選自氧原子、氮原子和硫原子的1～3個(gè)雜原子的5～6元的單環(huán)不飽和雜環(huán)，特別優(yōu)選的是可被1個(gè)鹵素或1個(gè)可被鹵素取代的c1～4烷基(優(yōu)選鹵素或三氟甲基)取代的、含有至少1個(gè)氮原子、含有選自氧原子、氮原子和硫原子的1～3個(gè)雜原子的5～6元單環(huán)不飽和含氮雜環(huán)。

在本發(fā)明中，作為b環(huán)優(yōu)選的是(1)c3～8的單環(huán)環(huán)烷烴、(2)含有1個(gè)氧原子作為雜原子的3～7元的單環(huán)雜環(huán)烷烴、(3)c5～7的單環(huán)不飽和碳環(huán)或其部分可被飽和的碳環(huán)或者(4)含有選自氧原子、氮原子和硫原子的1～3個(gè)雜原子的5～7元單環(huán)不飽和雜環(huán)或其部分可被飽和的雜環(huán)(其中各環(huán)各自獨(dú)立地可被1個(gè)至5個(gè)r¹⁰取代)，更優(yōu)選的是可被各自選自由(1)鹵素、(2)可被鹵素取代的c1～4烷基和(3)可被鹵素取代的c1～4烷氧基組成的組(優(yōu)選各自選自鹵素和可被鹵素取代的c1～4烷基組成的組)的1個(gè)至3個(gè)(優(yōu)選1個(gè))的取代基取代的、含有選自氧原子、氮原子和硫原子的1～3個(gè)雜原子的5～6元單環(huán)不飽和雜環(huán)，進(jìn)一步優(yōu)選的是，可被1個(gè)鹵素或1個(gè)可被鹵素取代的c1～4烷基(優(yōu)選鹵素或三氟甲基)取代的、含有至少1個(gè)氮原子、含有選自氧原子、氮原子和硫原子的1～3個(gè)雜原子的5～6元單環(huán)不飽和含氮雜環(huán)，特別優(yōu)選的是，式中記載的取代基以上不具有取代基的、含有至少1個(gè)氮原子的、含有選自氧原子、氮原子和硫原子的1～3個(gè)雜原子的5～6元單環(huán)不飽和含氮雜環(huán)。

在本發(fā)明中，作為環(huán)c優(yōu)選的是(1)c3～8的單環(huán)環(huán)烷烴、(2)含有1個(gè)氧原子或氮原子作為雜原子的3～7元單環(huán)雜環(huán)烷烴、(3)c5～7的單環(huán)不飽和碳環(huán)或其部分可被飽和的碳環(huán)或者(4)含有選自氧原子、氮原子和硫原子的1～3個(gè)雜原子的5～7元單環(huán)不飽和雜環(huán)或其部分可被飽和的雜環(huán)(其中各環(huán)各自獨(dú)立地可被1個(gè)至5個(gè)r¹⁰取代)，更優(yōu)選的是(1)c3～8的單環(huán)環(huán)烷烴、(2)含有1個(gè)氮原子作為雜原子的3～7元至單環(huán)雜環(huán)烷烴或(3)c5～7的單環(huán)不飽和碳環(huán)或其部分可被飽和的碳環(huán)(其中各環(huán)各自獨(dú)立地可被1個(gè)至5個(gè)r¹⁰取代)，進(jìn)一步優(yōu)選的是可被1個(gè)至5個(gè)r¹⁰取代的c3～8單環(huán)環(huán)烷烴或可被1個(gè)至3個(gè)r¹⁰取代的苯，特別優(yōu)選的是c3～8單環(huán)環(huán)烷烴或苯。

在本發(fā)明中，作為r¹⁰優(yōu)選的是(1)鹵素、(2)羥基、(3)氰基、(4)可被鹵素或羥基取代的c1～4烷基或者(5)可被鹵素或羥基取代的c1～4烷氧基，更優(yōu)選的是(1)鹵素、(2)可被鹵素取代的c1～4烷基或(3)可被鹵素取代的c1～4烷氧基，更優(yōu)選的是(1)鹵素或(2)可被鹵素取代的c1～4烷基，特別優(yōu)選的是鹵素或三氟甲基。

在本發(fā)明中，將含有上述列舉的優(yōu)選的基團(tuán)的組合的通式(i)化合物是優(yōu)選的。

在本發(fā)明中，作為優(yōu)選的化合物可以列舉通式(i-1)

[化學(xué)式12]

(式中符號(hào)表示與前述相同的含義)表示的化合物、其鹽、其溶劑合物或其共晶體。

在本發(fā)明中，作為優(yōu)選的化合物可以列舉通式(ii)

[化學(xué)式13]

(式中符號(hào)表示與前述相同的含義)表示的化合物、其鹽、其溶劑合物或其共晶體。

另外，在本發(fā)明中，作為優(yōu)選的化合物(ⅲ)可以列舉通式(iii)

[化學(xué)式14]

(式中符號(hào)表示與前述相同的含義)表示的化合物、其鹽、其溶劑合物或其共晶體。

前述的優(yōu)選基團(tuán)的定義(單獨(dú)或任意的組合)也適用于，通式(i-1)、通式(ii)、或通式(iii)。

在本發(fā)明中，含有之前列舉的優(yōu)選的基團(tuán)組合的通式(i-1)、通式(ii)、或通式(iii)的化合物是優(yōu)選的。

在本發(fā)明中，作為更優(yōu)選的化合物，可以列舉通式(ii-1)

[化學(xué)式15]

(式中，r⁶是氫原子或鹵素，其它符號(hào)表示與前述相同的含義)表示的化合物、其鹽、其溶劑合物或其共晶體。

另外，在本發(fā)明中，作為更優(yōu)選的化合物，可以列舉通式(ii-2)

[化學(xué)式16]

(式中，r⁶是氫原子或鹵素，其它符號(hào)表示與前述相同的含義)表示的化合物、其鹽、其溶劑合物或其共晶體。

前述的優(yōu)選基團(tuán)的定義(單獨(dú)或任意的組合)也適用于通式(ii-1)、或通式(ii-2)。

在本發(fā)明中，含有將之前列舉的優(yōu)選基團(tuán)組合的通式(ii-1)、或通式(ii-2)是優(yōu)選的。

在本發(fā)明中，作為進(jìn)一步優(yōu)選的化合物，可以列舉通式(ii-1-1)

[化學(xué)式17]

(式中，r⁴和r⁵各自獨(dú)立地是(1)氫原子、(2)鹵素、(3)c1～4烷基，或者(4)c1～4烷氧基(作為r⁴和r⁵優(yōu)選的是各自獨(dú)立地是氫原子，鹵素或c1～4烷基)，但是r⁴和r⁵兩者不同時(shí)是氫原子；r⁶是氫原子或鹵素；r⁸是(1)氫原子或(2)可被鹵素或羥基取代的c1～4烷基(優(yōu)選是氫原子或甲基)；r⁹是(1)環(huán)a、(2)可被鹵素或羥基取代的c2～4烷基、(3)-環(huán)b-環(huán)c、(4)-環(huán)b-亞甲基-環(huán)c或者(5)-環(huán)b-o-環(huán)c(作為r⁹，優(yōu)選的是環(huán)a)；環(huán)a是(1)c3～8的單環(huán)環(huán)烷烴、(2)含有1個(gè)氧原子作為雜原子的3～7元單環(huán)雜環(huán)烷烴、(3)c5～7的單環(huán)不飽和碳環(huán)或其部分可被飽和的碳環(huán)、(4)c8～10的二環(huán)不飽和碳環(huán)或其部分可被飽和的碳環(huán)、(5)含有選自氧原子、氮原子和硫原子的1～3個(gè)雜原子的5～7元的單環(huán)不飽和雜環(huán)或其部分可被飽和的雜環(huán)或者(6)含有選自氧原子、氮原子和硫原子的1～4個(gè)雜原子的9～10元雙環(huán)不飽和雜環(huán)或其部分可被飽和的雜環(huán)；環(huán)b是(1)c3～8的單環(huán)環(huán)烷烴、(2)含有1個(gè)氧原子作為雜原子的3～7元單環(huán)雜環(huán)烷烴、(3)c5～7的單環(huán)不飽和碳環(huán)或其部分可被飽和的碳環(huán)或者(4)含有選自氧原子、氮原子和硫原子的1～3個(gè)雜原子的5～7元單環(huán)不飽和雜環(huán)或其部分可被飽和的雜環(huán)；環(huán)c是(1)c3～8的單環(huán)環(huán)烷烴、(2)含有1個(gè)氧原子或氮原子作為雜原子的3～7元的單環(huán)雜環(huán)烷烴、(3)c5～7的單環(huán)不飽和碳環(huán)或其部可被飽和的碳環(huán)或者(4)含有選自氧原子、氮原子和硫原子的1～3個(gè)雜原子的5～7元單環(huán)不飽和雜環(huán)或其部分可被飽和的雜環(huán)；其中，環(huán)a、環(huán)b和環(huán)c各自獨(dú)立地可被1個(gè)至5個(gè)r¹⁰取代，在r¹⁰存在多個(gè)的情況下，多個(gè)r¹⁰可相同也可不同；r¹⁰是(1)鹵素、(2)羥基、(3)氰基、(4)可被鹵素或羥基取代的c1～4烷基或者(5)可被鹵素或羥基取代的也是c1～4烷氧基。)表示的化合物、其鹽、其溶劑合物或其共晶體。

在本發(fā)明中，作為進(jìn)一步優(yōu)選的化合物，可以列舉通式(ii-2-1)

[化學(xué)式18]

(式中，r⁴和r⁵各自獨(dú)立地是(1)氫原子、(2)鹵素、(3)c1～4烷基，或者(4)c1～4烷氧基(優(yōu)選r⁴和r⁵各自獨(dú)立地是氫原子，鹵素或c1～4烷基)，但是r⁴和r⁵兩者不同時(shí)是氫原子；r⁶是氫原子或鹵素；r⁸是(1)氫原子或(2)可被鹵素或羥基取代的c1～4烷基(優(yōu)選是氫原子或甲基)；r⁹是(1)環(huán)a、(2)可被鹵素或羥基取代的c2～4烷基、(3)-環(huán)b-環(huán)c、(4)-環(huán)b-亞甲基-環(huán)c或者(5)-環(huán)b-o-環(huán)c(r⁹優(yōu)選是環(huán)a)；環(huán)a是(1)c3～8的單環(huán)環(huán)烷烴、(2)含有1個(gè)氧原子作為雜原子的3～7元單環(huán)雜環(huán)烷烴、(3)c5～7的單環(huán)不飽和碳環(huán)或其部分可被飽和的碳環(huán)、(4)c8～10的二環(huán)不飽和碳環(huán)或其部分可被飽和的碳環(huán)、(5)含有選自氧原子、氮原子和硫原子的1～3個(gè)雜原子的5～7元的單環(huán)不飽和雜環(huán)或其部分可被飽和的雜環(huán)或者(6)含有選自氧原子、氮原子和硫原子的1～4個(gè)雜原子的9～10元雙環(huán)不飽和雜環(huán)或其部分可被飽和的雜環(huán)；環(huán)b是(1)c3～8的單環(huán)環(huán)烷烴、(2)含有1個(gè)氧原子作為雜原子的3～7元單環(huán)雜環(huán)烷烴、(3)c5～7的單環(huán)不飽和碳環(huán)或其部分可被飽和的碳環(huán)或者(4)含有選自氧原子、氮原子和硫原子的1～3個(gè)雜原子的5～7元單環(huán)不飽和雜環(huán)或其部分可被飽和的雜環(huán)；環(huán)c是(1)c3～8的單環(huán)環(huán)烷烴、(2)含有1個(gè)氧原子或氮原子作為雜原子的3～7元的單環(huán)雜環(huán)烷烴、(3)c5～7的單環(huán)不飽和碳環(huán)或其部可被飽和的碳環(huán)或者(4)含有選自氧原子、氮原子和硫原子的1～3個(gè)雜原子的5～7元單環(huán)不飽和雜環(huán)或其部分可被飽和的雜環(huán)；其中，環(huán)a、環(huán)b和環(huán)c各自獨(dú)立地可被1個(gè)至5個(gè)r¹⁰取代，在r¹⁰存在多個(gè)的情況下，多個(gè)r¹⁰可相同也可不同；r¹⁰是(1)鹵素、(2)羥基、(3)氰基、(4)可被鹵素或羥基取代的c1～4烷基或者(5)可被鹵素或羥基取代的c1～4烷氧基。)表示的化合物、其鹽、其溶劑合物或其共晶體。

在本發(fā)明中，特別優(yōu)選的化合物是，通式(ii-1-2)

[化學(xué)式19]

(式中，r⁴和r⁵各自獨(dú)立地是鹵素或甲基(優(yōu)選r⁴和r⁵各自獨(dú)立地是鹵素)；r⁶是氫原子或鹵素(優(yōu)選是氫原子)；r⁸是氫原子或甲基(優(yōu)選是氫原子)；r⁹是可被選自由(1)鹵素、(2)可被鹵素取代的c1～4烷基和(3)可被鹵素取代的c1～4烷氧基組成的組(優(yōu)選各自選自由鹵素和可被鹵素取代的c1～4烷基組成的組)的1個(gè)至3個(gè)(優(yōu)選1個(gè))的取代基取代的、含有選自氧原子、氮原子和硫原子的1～3個(gè)雜原子的5～6元單環(huán)不飽和雜環(huán)(作為r⁹優(yōu)選的是，可被1個(gè)鹵素或1個(gè)可被鹵素取代的c1～4烷基(優(yōu)選鹵素或三氟甲基)取代的、含有至少1個(gè)氮原子、含有選自氧原子、氮原子和硫原子的1～3個(gè)雜原子的5～6元單環(huán)不飽和含氮雜環(huán)。)。)表示的化合物、其鹽、其溶劑合物或其共晶體。

在本發(fā)明中，特別優(yōu)選的化合物是，通式(ii-2-2)

[化學(xué)式20]

(式中，r⁴和r⁵各自獨(dú)立地是鹵素或甲基(優(yōu)選r⁴和r⁵各自獨(dú)立地是鹵素)；r⁶是氫原子或鹵素(優(yōu)選是氫原子)；r⁸是氫原子或甲基(優(yōu)選是氫原子)；r⁹是可被各自選自由(1)鹵素、(2)可被鹵素取代的c1～4烷基和(3)可被鹵素取代的c1～4烷氧基組成的組(優(yōu)選各自選自由鹵素和可被鹵素取代的c1～4烷基組成的組)的1個(gè)至3個(gè)(優(yōu)選1個(gè))取代基取代、含有選自氧原子、氮原子和硫原子的1～3個(gè)雜原子的5～6元單環(huán)不飽和雜環(huán)(作為r⁹優(yōu)選的是，可被1個(gè)鹵素或1個(gè)可被鹵素取代的c1～4烷基(優(yōu)選鹵素或三氟甲基)取代的、含有至少1個(gè)氮原子、含有選自氧原子、氮原子和硫原子的1～3個(gè)雜原子的5～6元單環(huán)不飽和含氮雜環(huán)。)。)表示的化合物、其鹽、其溶劑合物或其共晶體。

在本發(fā)明中，優(yōu)選的化合物是，

(1)1-{2,6-二氯-4-[(2r)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲，

(2)1-{2,6-二氯-4-[(2r)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]甲基}脲，

(3)1-{2,6-二氯-4-[(2r)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}-3-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}脲，

(4)1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2r)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}脲，

(5)1-{2,6-二氯-4-[(2r)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}-3-{[3-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-5-基]甲基}脲，

(6)1-{2,6-二氯-4-[(2s)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]甲基}脲，

(7)1-{2,6-二氯-4-[(2s)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}-3-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}脲，

(8)1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2s)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}脲，

(9)1-{2,6-二氯-4-[(2s)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}-3-{[3-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-5-基]甲基}脲，

(10)1-{2,6-二氯-4-[(1r)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基]苯基}-3-{[3-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-5-基]甲基}脲，

(11)1-{2,6-二氯-4-[(1r)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基]苯基}-3-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]甲基}脲，

(12)1-{2,6-二氯-4-[(1r)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]甲基}脲，

(13)1-{2,6-二氯-4-[(1r)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基]苯基}-3-{[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}脲，

(14)1-{2,6-二氯-4-[(1s)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基]苯基}-3-{[3-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-5-基]甲基}脲，

(15)1-{2,6-二氯-4-[(1s)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基]苯基}-3-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]甲基}脲，

(16)1-{2,6-二氯-4-[(1s)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基]苯基}-3-{[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}脲，

(17)1-{2,6-二氯-4-[(2s)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲，

(18)1-{2,6-二氯-4-[(1s)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]甲基}脲，或其立體異構(gòu)體，或其鹽，其溶劑合物或其共晶體。

作為本發(fā)明的化合物優(yōu)選的是，kcnq2/3的開(kāi)口作用的ec50值(或ecrtg50(參照后述的(1)生物學(xué)實(shí)施例1))是100μm以下、更優(yōu)選10μm以下、進(jìn)一步優(yōu)選1μm或以下、特別優(yōu)選0.1μm以下的化合物。進(jìn)一步優(yōu)選的是，針對(duì)kcnq2/3、kcnq4、kcnq5通道具有開(kāi)口作用(針對(duì)任一通道的ec50值(或ecrtg50)是100μm以下，更優(yōu)選10μm以下，進(jìn)一步優(yōu)選1μm以下)的化合物。用于確定ec50值(或ecrtg50)的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的(參照例如，神經(jīng)藥理學(xué)(neuropharmacology)，40卷，2001年，888至898頁(yè)，歐洲藥理學(xué)雜志(europeanjournalofpharmacology)，437卷，2002年，129-137頁(yè)(ニューロファーマコロジー(neuropharmacology)、40巻、2001年、888～898頁(yè)、ユーロピアン·ジャーナル·オブ·ファーマコロジー(europeanjournalofpharmacology)、437巻、2002年、129～137頁(yè)))，優(yōu)選地，通過(guò)熒光測(cè)定法，更優(yōu)選地，如后述的(1)生物學(xué)實(shí)施例1的部分所示的進(jìn)行確定。

作為本發(fā)明的化合物優(yōu)選的是溶解性優(yōu)異的化合物。在本發(fā)明中，溶解性，例如通過(guò)二甲基亞砜(dmso)的析出法、通過(guò)針對(duì)日本藥典溶出試驗(yàn)第2液體(ph＝6.8)的溶解性可以被評(píng)價(jià)(參照后述的(3)溶解性試驗(yàn))。優(yōu)選溶解性為20μm以上的化合物，更優(yōu)選溶解性為40μm以上的化合物，進(jìn)一步優(yōu)選溶解性為60μm以上的化合物，特別優(yōu)選溶解性為80μm以上的化合物。

作為本發(fā)明的化合物優(yōu)選的是，代謝穩(wěn)定性優(yōu)異的化合物。代謝穩(wěn)定性可以使用一般測(cè)量方法、例如、人或其他動(dòng)物種類(lèi)(優(yōu)選人)的肝微粒體來(lái)確認(rèn)。在人肝微粒體中化合物的穩(wěn)定性可以通過(guò)以下來(lái)評(píng)價(jià)：例如，使市售的人肝微粒體與本發(fā)明化合物反應(yīng)一定時(shí)間(例如，5分鐘～30分鐘)，通過(guò)比較反應(yīng)樣品和未反應(yīng)樣品，算出殘留率(參照后述的(4)人肝微粒體中的穩(wěn)定性評(píng)價(jià))。

作為本發(fā)明的化合物優(yōu)選的是，安全性優(yōu)異的化合物。例如，本發(fā)明的化合物是沒(méi)有針對(duì)herg(人體乙醚麻醉舞蹈癥(eag)相關(guān)基因(humanether－a－go－gorelatedgene))通道的作用、或herg通道抑制作用弱的化合物。herg通道抑制作用(herg試驗(yàn))通過(guò)以下來(lái)評(píng)價(jià)：公知的方法，例如，測(cè)量herg表達(dá)細(xì)胞中銣離子(rb+)的流出的銣法，通過(guò)膜片鉗方法測(cè)量herg電流的膜片鉗試驗(yàn)等(參照后述的(5)針對(duì)hergikr電流的作用的評(píng)價(jià))。

在本發(fā)明中，只要沒(méi)有特別說(shuō)明，就包含所有立體異構(gòu)體。例如，本發(fā)明中包括以下所有：雙鍵、環(huán)、稠環(huán)的幾何異構(gòu)體(e異構(gòu)體，z異構(gòu)體，順式異構(gòu)體，反式異構(gòu)體)，由于不對(duì)稱(chēng)碳的存在導(dǎo)致的光學(xué)異構(gòu)體(r、s異構(gòu)體，α、β構(gòu)型，對(duì)映體，非對(duì)映異構(gòu)體)，具有旋光性的光學(xué)活性物質(zhì)(d，l，d，l異構(gòu)體)，由色譜儀分離產(chǎn)生的極性物質(zhì)(高極性物質(zhì)，低極性物質(zhì))，平衡化合物，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，這些的任意比例的混合物，外消旋混合物。此外，在本發(fā)明中，也包括所有互變異構(gòu)體產(chǎn)生的異構(gòu)體。

在本發(fā)明中，只要沒(méi)有特別說(shuō)明，以下就如本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的，

[化學(xué)式21]

表示向紙面背側(cè)(即α構(gòu)型)成鍵，

[化學(xué)式22]

表示向紙面前側(cè)(即，β構(gòu)型)成鍵，

[化學(xué)式23]

表示α構(gòu)型、β構(gòu)型或者它們的任意比例的混合物。

此外，本發(fā)明的光學(xué)活性化合物不僅是100％純的化合物，也可以包括低于50％的其他對(duì)映體或非對(duì)映體。作為外消旋混合物的例子，可以列舉實(shí)施例22(1):1-{2,6-二氯-4-[(2r)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲和實(shí)施例25(4):1-{2,6-二氯-4-[(2s)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲的混合物，實(shí)施例5:1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲等。

在本發(fā)明中，涉及本發(fā)明化合物的提及表示包括所有通式(i)表示的化合物、或其鹽、溶劑合物，或者其共晶體，或通式(i)表示的化合物的鹽的溶劑合物，或者其共晶體。

通式(i)表示的化合物通過(guò)已知的方法轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽。作為鹽優(yōu)選的是藥學(xué)上可接受的鹽。另外，鹽優(yōu)選是水溶性的鹽。合適的鹽包括酸加成鹽(無(wú)機(jī)酸鹽(鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，硝酸鹽等)，有機(jī)酸鹽(甲酸鹽，乙酸鹽，丙酸鹽，三氟乙酸鹽，乳酸鹽，酒石酸鹽，草酸鹽，丙二酸鹽，琥珀酸鹽，富馬酸鹽，蘋(píng)果酸鹽，馬來(lái)酸鹽，苯甲酸鹽，檸檬酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽，羥基乙磺酸鹽，葡糖醛酸鹽，葡糖酸鹽，天冬氨酸鹽，谷氨酸鹽等)等)。

通式(i)表示的化合物及其鹽可以非溶劑化形式存在，也可以與水、乙醇等藥學(xué)上可接受溶劑進(jìn)行溶劑化的形式存在。溶劑合物優(yōu)選是水合物。通式(i)表示的化合物及其鹽可通過(guò)已知方法被轉(zhuǎn)化為溶劑合物。

通式(i)表示的化合物可以與合適的共晶體形成劑形成共晶體。作為共晶體，優(yōu)選的是與藥學(xué)上可接受的共晶形成劑形成的、藥學(xué)上可接受的共晶體。共晶體典型地被定義為，兩種以上的不同分子通過(guò)不同于離子鍵的分子間相互作用而形成的晶體。此外，共晶體可以是中性分子與鹽的復(fù)合物。共晶體可以如下制備：通過(guò)公知的方法，例如，通過(guò)熔化結(jié)晶，通過(guò)從溶劑重結(jié)晶，或通過(guò)將成分一起物理研磨。合適的共晶體形成劑包括在wo2006/007448中記載的共晶體形成劑。

本發(fā)明化合物可以作為前藥施用。例如，通式(i)表示的化合物的前藥通過(guò)在生物體內(nèi)經(jīng)由酶、胃酸等的反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)換成通式(i)表示的化合物。作為通式(i)表示的化合物的前藥，在通式(i)表示的化合物具有羥基的情況下，可以列舉該羥基被酰化、烷基化、磷酸化、硼酸化的化合物(例如本發(fā)明化合物的羥基被乙?；?、棕櫚?；?、丙?；?、新戊酰化、琥珀?；⒏获R?；⒈滨；⒍谆被减；幕衔锏?等。這些化合物可通過(guò)已知方法來(lái)制備。另外，通式(i)表示的化合物的前藥可以是水合物和非水合物中的任一者。此外，通式(i)表示的化合物的前藥可以是，如在廣川書(shū)店1990年刊「醫(yī)薬品の開(kāi)発」第7卷「分子設(shè)計(jì)」163～198頁(yè)中所記載的、在生理?xiàng)l件可轉(zhuǎn)換成通式(i)表示的化合物的前藥。

通式(i)表示的化合物還包含，至少一個(gè)原子具有相同原子數(shù)、原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)已被替換為與自然界中占優(yōu)勢(shì)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子的所有的同位素。作為通式(i)表示的化合物中包含的合適的同位素，包括例如²h、³h、¹¹c、¹³c、¹⁴c、¹³n、¹⁵n、¹⁵o、¹⁷o、¹⁸o、³⁵s、¹⁸f、³⁶cl、¹²³i、¹²⁵i等。

本發(fā)明化合物的制造方法

通式(i)表示的化合物可以通過(guò)以下來(lái)制備：將公知的方法、例如、如下所示的方法、以其為基礎(chǔ)的方法、在實(shí)施例中記載的方法或“comprehensiveorganictransformations:aguidetofunctionalgrouppreparations、第2版(richardc.larock著、johnwiley&sonsinc、1999)”中記載的方法等適當(dāng)改良而組合使用。此外，在下面各個(gè)制造方法中，各個(gè)原料化合物可以作為鹽使用。作為這種鹽，可以使用前述作為通式(i)的藥學(xué)上可接受的鹽而被記載的那些鹽。

通式(i)表示的化合物中，r¹¹為or¹的通式(i-1)表示的化合物可以如下制造：將通式(sm1)

[化學(xué)式24]

(式中，t表示r¹或羥基的保護(hù)基，其它符號(hào)具有與前述相同的含義)表示的化合物作為起始物質(zhì)、通過(guò)在下述的反應(yīng)工序式1或2中所示的方法。

作為在t中的羥基的保護(hù)基，可以列舉例如，甲基，乙基，丙基，丁基，三苯甲基，甲氧基甲基(mom)，1-乙氧基乙基(ee)基團(tuán)，甲氧基乙氧基甲基(mem)基團(tuán)，2-四氫吡喃基(thp)基團(tuán)，三甲基甲硅烷基(tms)基團(tuán)，三乙基甲硅烷基(tes)基團(tuán)，叔丁基二甲基甲硅烷基(tbdms)基團(tuán)，叔丁基二苯基甲硅烷基(tbdps)基團(tuán)，乙?；?ac)基團(tuán)，新戊?；?，苯甲?；?，芐基(bn)基團(tuán)，對(duì)甲氧基芐基，烯丙氧基羰基(alloc)基團(tuán)，2,2,2-三氯乙氧基羰基(troc)基團(tuán)等。

此外，除上述以外，只要是能夠容易且選擇性地離去的基團(tuán)，就沒(méi)有特別限制。例如，“protectivegroupsinorganicsynthesis(t.w.greene,johnwiley&sonsinc,1999)”中記載的那些離去的基團(tuán)可以被使用。

通式(i)表示的化合物中，y是-nh-或-o-的化合物、即通式(1-a)

[化學(xué)式25]

(式中，y1表示-nh-或-o-，和其它符號(hào)表示與上述定義相同的含義。)表示的化合物可以通過(guò)反應(yīng)工序式1顯示的方法來(lái)制造

[化學(xué)式26]

反應(yīng)工序式1

(式中，所有符號(hào)表示與前述相同的含義)。

在反應(yīng)工序式1中，反應(yīng)1所示的脲化或氨基甲酸酯化反應(yīng)通過(guò)以下進(jìn)行：例如，通式(sm1)表示的化合物在有機(jī)溶劑(四氫呋喃，n-甲基-2-吡咯烷酮，n,n-二甲基甲酰胺，二氯甲烷等)中，在堿(三乙胺，二異丙基乙胺等)存在下，與三光氣在室溫～40℃反應(yīng)，生成相應(yīng)的異氰酸酯后，在堿(三乙胺，二異丙基乙胺等)存在或不存在下，與通式(1-b)表示的化合物在有機(jī)溶劑(四氫呋喃，n-甲基-2-吡咯烷酮，二氯甲烷等)中，在室溫～60℃的溫度進(jìn)行反應(yīng)。或者，由通式(sm1)表示的化合物生成的異氰酸酯和通式(1-b)表示的化合物反應(yīng)的順序可以顛倒。此外，可以通過(guò)以下進(jìn)行：例如，在有機(jī)溶劑(二氯甲烷，n,n-二甲基甲酰胺)中，在1,1’-羰基二-1h-咪唑(cdi)存在下，在堿(三乙胺，n-甲基嗎啉等)的存在或不存在下，在約0～80℃的溫度進(jìn)行反應(yīng)。優(yōu)選的是這些反應(yīng)都在惰性氣體(氬氣，氮?dú)獾?氣氛中，在無(wú)水條件下進(jìn)行。

在本文中，在反應(yīng)工序式1中，反應(yīng)2表示的羥基的脫保護(hù)根據(jù)需要進(jìn)行，通式(1-a)表示的化合物中，當(dāng)t是r¹時(shí)，不經(jīng)過(guò)脫保護(hù)反應(yīng)就可制造通式(1-a)表示的化合物。

羥基的保護(hù)基的脫保護(hù)反應(yīng)是公知的，可以通過(guò)以下的方法進(jìn)行。例如，可以列舉：

(1)通過(guò)堿水解的脫保護(hù)反應(yīng)，

(2)在酸性條件下的脫保護(hù)反應(yīng)，

(3)通過(guò)氫化分解的脫保護(hù)反應(yīng)，

(4)甲硅烷基的脫保護(hù)反應(yīng)，

(5)使用金屬的脫保護(hù)反應(yīng)，

(6)使用金屬絡(luò)合物的脫保護(hù)反應(yīng)等。

對(duì)這些方法進(jìn)行具體說(shuō)明如下：

(1)通過(guò)堿水解進(jìn)行的脫保護(hù)反應(yīng)可以通過(guò)以下進(jìn)行：例如，在有機(jī)溶劑(甲醇、四氫呋喃、二烷等)中，使用堿金屬的氫氧化物(氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等)、堿土金屬的氫氧化物(氫氧化鋇、氫氧化鈣等)或碳酸鹽(碳酸鈉、碳酸鉀等)或其水溶液、或前述這些物質(zhì)的混合物，在約0～40℃的溫度進(jìn)行。

(2)在酸性條件下的脫保護(hù)反應(yīng)可以通過(guò)以下進(jìn)行：例如，在有機(jī)溶劑(二氯甲烷、氯仿、二烷、乙酸乙酯、茴香醚等)中、在有機(jī)酸(乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等)、或無(wú)機(jī)酸(鹽酸、硫酸等)、或這些物質(zhì)的混合物(溴化氫/乙酸等)中、在約0～100℃的溫度進(jìn)行。

(3)通過(guò)氫化分解的脫保護(hù)反應(yīng)可以通過(guò)以下進(jìn)行：例如，在溶劑(醚類(lèi)(四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷、乙醚等)、醇類(lèi)(甲醇、乙醇等)、苯類(lèi)(苯、甲苯等)、酮類(lèi)(丙酮、甲基乙基酮等)、腈類(lèi)(乙腈等)、酰胺類(lèi)(二甲基甲酰胺等)、水、乙酸乙酯、乙酸、或這些物質(zhì)的2種以上的混合溶劑等)中，在催化劑(鈀-碳、鈀黑、氫氧化鈀、氧化鉑、阮內(nèi)鎳等)的存在下，在常壓或加壓下的氫氣氛條件下或甲酸銨存在下，在約0～200℃的溫度進(jìn)行。

(4)甲硅烷基的脫保護(hù)反應(yīng)可以通過(guò)以下進(jìn)行：例如，在可與水混合的有機(jī)溶劑(四氫呋喃、乙腈等)中，使用四丁基氟化銨，在約0～40℃的溫度進(jìn)行。

(5)使用金屬的脫保護(hù)反應(yīng)可以通過(guò)以下進(jìn)行：例如，在酸性溶劑(乙酸、ph4.2～7.2的緩沖液或這些溶液與四氫呋喃等有機(jī)溶劑的混合液)中、在粉末鋅的存在下，根據(jù)需要在實(shí)施超聲波的同時(shí)，在約0～40℃的溫度進(jìn)行。

(6)使用金屬絡(luò)合物的脫保護(hù)反應(yīng)可以通過(guò)以下進(jìn)行：例如，在有機(jī)溶劑(二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二烷、乙醇等)、水或這些物質(zhì)的混合溶劑中，在捕獲劑(トラップ試藥)(氫化三丁基錫、三乙基硅烷、二甲基環(huán)己烷二酮、嗎啉、二乙胺、吡咯烷等)、有機(jī)酸(乙酸、甲酸、2-乙基己酸等)和/或有機(jī)酸鹽(2-乙基己酸鈉、2-乙基己酸鉀等)的存在下，在存在或不存在膦類(lèi)試劑(三苯基膦等)的條件下，使用金屬絡(luò)合物(四(三苯基膦基)鈀(0)、二(三苯基膦基)二氯化鈀(ii)、乙酸鈀(ii)、三(三苯基膦基)氯化銠(i)等)、在約0～40℃的溫度進(jìn)行。

此外，除了上述以外，可以按照例如“protectivegroupsinorganicsynthesis(t.w.greene著,johnwiley&sonsinc,1999)”，中記載的方法進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)。

本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地理解，通過(guò)分別使用這些脫保護(hù)反應(yīng)，可以容易地制造本發(fā)明的目標(biāo)化合物。

通式(i)表示的化合物中，y是鍵接鍵的化合物、即、通式(2-a)

[化學(xué)式27]

(式中，所有符號(hào)具有與前述相同的含義)表示的化合物可以通過(guò)在反應(yīng)工序式2示出的方法來(lái)制造

[化學(xué)式28]

反應(yīng)工序式2

(式中，所有符號(hào)表示與前述相同的含義)。

即，通式(sm1)表示的化合物和通式(2-b)表示的化合物可以通過(guò)以下制造：進(jìn)行反應(yīng)3:酰胺化反應(yīng)，進(jìn)一步根據(jù)需要進(jìn)行反應(yīng)4:保護(hù)基的脫保護(hù)反應(yīng)。

酰胺化反應(yīng)是已知的，可以列舉例如，

(1)使用酰鹵的方法，

(2)使用混合酸酐的方法，

(3)使用縮合劑的方法等。

這些方法被更具體地說(shuō)明如下：

(1)使用酰鹵可以通過(guò)以下進(jìn)行：例如，羧酸在有機(jī)溶劑(氯仿，二氯甲烷，乙醚，四氫呋喃等)中或在無(wú)溶劑的情況下、與酰鹵化劑(草酰氯，亞硫酰氯等)在-20℃～回流溫度進(jìn)行反應(yīng)，得到的酰鹵在堿(吡啶，三乙胺，二甲基苯胺，二甲氨基吡啶，二異丙基乙胺等)的存在下、與胺在有機(jī)溶劑(氯仿，二氯甲烷，乙醚，四氫呋喃)中、在0～40℃的溫度進(jìn)行反應(yīng)。另外，也可以通過(guò)以下進(jìn)行：使得到的酰鹵在有機(jī)溶劑(二烷，四氫呋喃等)中，使用堿性水溶液(碳酸氫鈉水溶液或氫氧化鈉溶液等)，與胺在0～40℃進(jìn)行反應(yīng)。

(2)使用混合酸酐的方法通過(guò)以下進(jìn)行：例如，羧酸在有機(jī)溶劑(氯仿，二氯甲烷，乙醚，四氫呋喃等)中或在沒(méi)有溶劑的情況下，在堿(吡啶，三乙胺，二甲基苯胺，二甲氨基吡啶，二異丙基乙胺等)的存在下、與酰鹵(新戊酰氯，甲苯磺酰氯，甲磺酰氯等)、或酸衍生物(氯甲酸乙酯，氯甲酸異丁酯等)、在0～40℃進(jìn)行反應(yīng)，所得的混合酸酐在有機(jī)溶劑(氯仿，二氯甲烷，乙醚，四氫呋喃等)中、與胺在0～40℃反應(yīng)。

(3)使用縮合劑的方法可以通過(guò)以下進(jìn)行：例如，羧酸和胺在有機(jī)溶劑(氯仿，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，乙醚，四氫呋喃等)中或在沒(méi)有溶劑的情況下，在堿(吡啶，三乙胺，二甲基苯胺，二甲基氨基吡啶等)的存在或不存在下，使用縮合劑(1,3-二環(huán)己基碳二亞胺(dcc)，1-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]碳二亞胺(edc)，1,1’-羰基二-1h-咪唑(cdi)，2-氯-1-甲基吡啶鎓碘，1-丙基膦酸環(huán)酐(1-丙烷膦酸環(huán)狀酸酐(1－propanephosphonicacidcyclicanhydride)，ppa)等)、在1-羥基苯并三唑(hobt)存在或不存在下、在0～40℃進(jìn)行反應(yīng)。

這些(1)、(2)和(3)的反應(yīng)中任一者優(yōu)選在惰性氣體(氬氣，氮?dú)獾?氣氛下、在無(wú)水條件下進(jìn)行。

在本文中，羥基的脫保護(hù)根據(jù)需要進(jìn)行，在通式(2-a)表示的化合物中，當(dāng)t為r¹時(shí)，不經(jīng)過(guò)脫保護(hù)反應(yīng)就可以制備通式(2-a)表示的化合物。

羥基的脫保護(hù)反應(yīng)可以以與前述反應(yīng)路線1記載的羥基的脫保護(hù)反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。

通式(sm1)表示的化合物可以以通式(3-a)

[化學(xué)式29]

(式中，w是鹵素(cl，br，i)或tf(三氟甲烷磺酰基)o基，ts(甲苯磺?；?o基，r⁴¹和r⁵¹各自與r⁴和r⁵表示相同的含義(但是，r⁴¹和r⁵¹兩者也可以同時(shí)都是氫原子)，其它符號(hào)表示與前述相同的含義。)、通式(3-b)

[化學(xué)式30]

(式中，所有符號(hào)表示與前述相同的含義。)、或通式(3-g)

[化學(xué)式31]

(式中，x表示鹵素(cl，br，i)，r¹⁰⁰和r¹¹⁰各自獨(dú)立地表示氫原子或氨基的保護(hù)基，其它符號(hào)表示與前述相同的含義。)表示的化合物作為起始物質(zhì)，通過(guò)反應(yīng)工序式3

[化學(xué)式32]

反應(yīng)工序式3

(式中，所有符號(hào)表示與前述相同的含義)示出的方法來(lái)制造。

通式(3-a)表示的化合物中的w為tf0基、ts0基的情況下，這些可以從羥基通過(guò)已知的方法、例如、在“comprehensiveorganictransformations:aguidetofunctionalgrouppreparations、第2版(richardc.larock著、johnwiley&sonsinc、1999))”中所記載的方法來(lái)制造?；蛘?，可以通過(guò)實(shí)施例37中記載的方法來(lái)制造。

作為在r¹⁰⁰和r¹¹⁰中的氨基的保護(hù)基，可以列舉例如，芐氧基羰基，叔丁氧基羰基(boc)基團(tuán)，烯丙氧基羰基(alloc)基團(tuán)，1-甲基-1-(4-聯(lián)苯基)乙氧基羰基(bpoc)基團(tuán)，三氟乙酰基，9-芴基甲氧羰基(fmoc)基團(tuán)，芐基(bn)基團(tuán)，對(duì)甲氧基芐基，芐氧基甲基(bom)基團(tuán)，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(sem)基團(tuán)等。

此外，這些之外，只要是可以容易且選擇性地離去的基團(tuán)，就沒(méi)有特別限制。例如，可以使用“protectivegroupsinorganicsynthesis(t.w.greene、johnwiley&sonsinc、1999)”中記載的基團(tuán)。

反應(yīng)工序式3中，反應(yīng)5、反應(yīng)6中所示的親核反應(yīng)可以通過(guò)以下進(jìn)行：通式(3-a)或通式(3-b)表示的化合物在有機(jī)溶劑(四氫呋喃，乙醚等)中，與對(duì)應(yīng)于r³的有機(jī)金屬試劑、例如、烷基(r³)溴化鎂、烷基(r³)鋰，在氯化鈰的存在下或不存在下，在-78℃～室溫進(jìn)行反應(yīng)。此外，也可以通過(guò)以下進(jìn)行：在有機(jī)溶劑(四氫呋喃，乙醚等)中，魯珀特試劑(ルパート試薬)(三氟甲基三甲基甲硅烷)，在四丁基氟化銨存在下，在-78℃～室溫進(jìn)行反應(yīng)。

反應(yīng)工序式3中，反應(yīng)5和反應(yīng)6所示的還原反應(yīng)可以通過(guò)以下進(jìn)行：通式(3-a)(式中，r²表示除氫以外)表示的化合物在有機(jī)溶劑(甲醇，乙醇，四氫呋喃，己烷等)中，與還原劑(硼氫化鈉，硼氫化鋰，氫化鋁鋰，二異丁基氫化鋁等)，在-78～80℃的溫度進(jìn)行反應(yīng)。

反應(yīng)工序式3中，反應(yīng)7所示的胺化反應(yīng)可以通過(guò)以下進(jìn)行：在有機(jī)溶劑(乙酸乙酯，乙酸異丙酯，苯，甲苯，二甲苯，庚烷，環(huán)己烷，四氫呋喃，二烷，二甲氧基乙烷，乙醇，異丙醇，聚乙二醇，二甲基亞砜，n,n-二甲基甲酰胺，n,n-二甲基乙酰胺，n-甲基-2-吡咯烷酮，二氯甲烷，氯仿，丙酮，乙腈，水或前述這些物質(zhì)的混合物等)中，在堿(二乙胺，三乙胺，丙胺，二異丙胺，二異丙基乙胺，二丁胺，三丁胺，吡咯烷，哌啶，n-甲基哌啶，1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(dabco)，吡啶，氫氧化鈉，碳酸氫鈉，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，磷酸鈉，磷酸鉀，氟化鉀等)和催化劑(鈀催化劑(例如四(三苯膦)鈀(pd(pph3)4)，雙(三苯基膦基)二氯化鈀(pdcl2(pph3)2)，乙酸鈀(pd(oac)2)，二氯化鈀(pdcl2)，鈀黑，1,1’-雙(二苯基膦基二茂鐵)二氯鈀(pdcl2(dppf)2)，二氯化二烯丙基鈀(pdcl2(烯丙基(allyl))2)，碘化苯基雙(三苯基膦基)鈀(phpdi(pph3)2)，三(二芐叉丙酮)二鈀(pd2(dba)3)，二(三-叔丁基膦基)鈀(pd(tbu3p)2)等)的存在下，在配位體(例如，4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸等)的存在下，通式(3-c)表示的化合物和通式(3-d)表示的化合物，在室溫～120℃進(jìn)行反應(yīng)。

反應(yīng)工序式3中，反應(yīng)8所示的芳基鹵的鹵素/金屬交換反應(yīng)、隨后的親核反應(yīng)可以通過(guò)以下進(jìn)行：通式(3-g)表示的化合物在有機(jī)溶劑(四氫呋喃，乙醚等)中、與有機(jī)金屬試劑(正丁基鋰，叔丁基鋰，異丙基溴化鎂，異丙基氯化鎂)、在-78～60℃的溫度進(jìn)行反應(yīng)，之后，與通式(3-h)表示的化合物、在有機(jī)溶劑(四氫呋喃，乙醚等)中、在-78～60℃進(jìn)行反應(yīng)。

反應(yīng)工序式3中，反應(yīng)9、反應(yīng)12、反應(yīng)14表示的羥基的保護(hù)反應(yīng)可以根據(jù)需要進(jìn)行，作為保護(hù)反應(yīng)，可以通過(guò)以下進(jìn)行：例如，通式(3-e)、通式(3-f)、通式(3-k)表示的化合物在有機(jī)溶劑(四氫呋喃，二氯甲烷等)中，在堿(咪唑，三乙胺等)的存在下，與甲硅烷基化劑(三甲基氯硅烷，氯三乙基硅烷，氯叔丁基二甲基硅烷，氯叔丁基二苯基硅烷等)，在0℃～室溫進(jìn)行反應(yīng)。

此外，這些之外，只要是可以容易且選擇性地離去的基團(tuán)，就沒(méi)有特別限制。例如，可以使用“protectivegroupsinorganicsynthesis(t.w.greene、johnwiley&sonsinc、1999)”中記載的那些基團(tuán)。

反應(yīng)工序式3中，反應(yīng)10、反應(yīng)13表示的硝基的還原反應(yīng)可以通過(guò)以下進(jìn)行：通式(3-e)或通式(3-i)表示的化合物在溶劑(醚類(lèi)(四氫呋喃，二烷，二甲氧基乙烷，乙醚等)，醇類(lèi)(甲醇，乙醇等)，苯類(lèi)(苯，甲苯等)，酮類(lèi)(丙酮，甲基乙基酮等)，腈類(lèi)(乙腈等)，酰胺類(lèi)(二甲基甲酰胺等)，水，乙酸乙酯，乙酸或這些物質(zhì)的2種以上混合溶劑等)中，在催化劑(鈀碳，鈀黑，氫氧化鈀，氧化鉑，阮內(nèi)鎳等)的存在下，在常壓或加壓下的氫氣氣氛下或甲酸銨的存在下，在約0～200℃的溫度進(jìn)行?；?，可以通過(guò)以下進(jìn)行：在與水混和的溶劑(乙醇，甲醇，四氫呋喃等)中，在酸(鹽酸，氫溴酸，氯化銨，乙酸，甲酸銨等)的存在下或不存在下，使用金屬試劑(鋅，鐵，錫，氯化錫，氯化鐵，釤，銦，硼氫化鈉-氯化鎳等)，在0～150℃的溫度進(jìn)行。

反應(yīng)工序式3中，反應(yīng)11、反應(yīng)15表示的氨基的脫保護(hù)反應(yīng)可以通過(guò)以下的方法來(lái)進(jìn)行。

氨基的保護(hù)基的脫保護(hù)反應(yīng)是公知的，可以列舉例如，

(1)通過(guò)堿水解的脫保護(hù)反應(yīng)，

(2)在酸性條件下的脫保護(hù)反應(yīng)，

(3)通過(guò)氫化分解的脫保護(hù)反應(yīng)，

(4)甲硅烷基的脫保護(hù)反應(yīng)，

(5)使用金屬的脫保護(hù)反應(yīng)，

(6)使用金屬絡(luò)合物的脫保護(hù)反應(yīng)等。

這些脫保護(hù)反應(yīng)可以以與前述的羥基的脫保護(hù)相同的方式來(lái)進(jìn)行。

此外，除這些以外，只要是可以容易且選擇性地離去的基團(tuán)，就沒(méi)有特別限制。例如，可以使用“protectivegroupsinorganicsynthesis(t.w.greene,johnwiley&sonsinc,1999)”中記載的那些基團(tuán)。

在本文中，在通式(3-n)的表示的化合物中，當(dāng)r⁴¹、r⁵¹的任一者是氫原子的情況下根據(jù)需要，或者r⁴¹、r⁵¹兩者同時(shí)是氫原子的情況下，通式(3-n)表示的化合物可以進(jìn)行反應(yīng)16表示的鹵化反應(yīng)。

反應(yīng)工序式3中，反應(yīng)16所示的鹵化反應(yīng)可以通過(guò)以下進(jìn)行：通式(3-n)表示的化合物，在有機(jī)溶劑(乙腈，n,n-二甲基甲酰胺等)中，與鹵化試劑(n-氯代琥珀酰亞胺，1,3-二氯-5,5-二甲基乙內(nèi)酰脲，n-溴代琥珀酰亞胺和n-碘代琥珀酰亞胺等)，在0～80℃進(jìn)行反應(yīng)。

在通式(i)表示的化合物中，r¹¹是nh2、y是-nh-或-o-的化合物，即通式(4-a)表示的化合物(其中，在y1表示-nh-或-o-，其它符號(hào)表示與前述相同的含義。)可以通過(guò)以下制造：使用通式(sm2)表示的化合物，通過(guò)反應(yīng)工序式4(式中，所有符號(hào)表示與前述相同的含義)中所示的方法來(lái)制造。

[化學(xué)式33]

[化學(xué)式34]

[化學(xué)式35]

反應(yīng)工序式4

反應(yīng)工程式4中，反應(yīng)17表示的脲化或氨基甲酸酯化可以以與前述的反應(yīng)工序式1中記載的反應(yīng)1的方法相同的方式進(jìn)行。

反應(yīng)工程式4中，反應(yīng)18表示的疊氮基的還原反應(yīng)可以通過(guò)以下進(jìn)行：在有機(jī)溶劑(四氫呋喃，二甲基乙基醚等)與水的混合溶劑中，與三苯膦在室溫進(jìn)行反應(yīng)。此外，也可以通過(guò)以下進(jìn)行：在有機(jī)溶劑(四氫呋喃等)中，與氫化鋁鋰在0℃～加熱回流下進(jìn)行反應(yīng)。

在通式(i)表示的化合物中，r¹¹是nh2、y是鍵接鍵的化合物，即通式(5-a)表示的化合物(式中，所有符號(hào)表示與前述相同的含義。)可以通過(guò)以下制造：使用通式(sm2)表示的化合物，通過(guò)反應(yīng)工序5(式中，所有符號(hào)表示與前述相同的含義。)中所示的方法來(lái)制造。

[化學(xué)式36]

[化學(xué)式37]

反應(yīng)工序式5

反應(yīng)工序式5中，反應(yīng)19表示的酰胺化反應(yīng)可以通過(guò)與前述反應(yīng)工序式2中記載的反應(yīng)3的方法相同的方式進(jìn)行。

反應(yīng)工序式5中，反應(yīng)20表示的還原反應(yīng)可以通過(guò)與前述反應(yīng)工程式4中記載的反應(yīng)18的方法相同的方式進(jìn)行。

通式(sm2)表示的化合物可以以通式(sm1)作為起始物質(zhì)，通過(guò)反應(yīng)工序式6(式中，所有符號(hào)表示與前述相同的含義)中所示的方法來(lái)制造。

[化學(xué)式38]

反應(yīng)工序式6

反應(yīng)工序式6中，反應(yīng)21所示的羥基的脫保護(hù)反應(yīng)可以通過(guò)與前述反應(yīng)工序式1中記載的羥基的脫保護(hù)反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。

反應(yīng)工序式6中，反應(yīng)22表示的羥基轉(zhuǎn)化為疊氮基的轉(zhuǎn)化反應(yīng)可以通過(guò)以下進(jìn)行：通式(6-a)表示的化合物在有機(jī)溶劑(氯仿，二氯甲烷等)中，在三氟乙酸的存在下，與疊氮化鈉或疊氮化鉀在室溫進(jìn)行反應(yīng)。此外，在有機(jī)溶劑(甲苯，四氫呋喃等)中，疊氮磷酸二苯酯(ジフェニルホスホラジダート)和2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮雜在0℃～室溫進(jìn)行反應(yīng)。

通式(i)表示的化合物的光學(xué)活性物質(zhì)可以通過(guò)使用常規(guī)方法(例如使用手性柱的光學(xué)拆分法)來(lái)制造。此外，通式(3-c)、通式(3-e)、通式(3-f)、通式(3-i)、通式(3-k)、通式(3-m)、通式(3-n)、通式(sm1)、通式(4-b)、通式(5-b)、通式(6-a)、通式(sm2)表示的化合物可以提前通過(guò)以下來(lái)制造：使用通過(guò)常規(guī)方法(例如，使用手性柱的光學(xué)拆分方法等)或在本說(shuō)明書(shū)中的實(shí)施例中記載的方法進(jìn)行光學(xué)拆分而分離的光學(xué)異構(gòu)體，通過(guò)前述反應(yīng)工序式所示的方法來(lái)制造。

在本說(shuō)明書(shū)的各個(gè)反應(yīng)中，可以為起始物質(zhì)或試劑使用的通式(1-b)、(2-b)、(3-a)、(3-b)、(3-d)、(3-g)和(3-h)表示的化合物其本身是公知的，或可以通過(guò)本說(shuō)明書(shū)中所記載的實(shí)施例或公知方法容易地制造。

在本說(shuō)明書(shū)中的各反應(yīng)中，伴隨加熱的反應(yīng)，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所明確的，可以使用水浴、油浴、砂浴或微波來(lái)進(jìn)行。

在本說(shuō)明書(shū)中的各反應(yīng)中，可以使用適當(dāng)?shù)膿?dān)載在高分子聚合物(例如，聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚丙烯、聚乙二醇等)上的固相擔(dān)載試劑。

在本說(shuō)明書(shū)中的各反應(yīng)中，反應(yīng)產(chǎn)物可以通過(guò)以下純化：通常的純化手段，例如，常壓下或減壓下的蒸餾、使用硅膠或硅酸鎂的高效液相色譜、薄層色譜、離子交換樹(shù)脂、清除樹(shù)脂或柱色譜或清洗、重結(jié)晶等方法。純化可以在每個(gè)反應(yīng)中都進(jìn)行，也可以在幾個(gè)反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行。

[毒性]

本發(fā)明的化合物的毒性是非常低的，可安全地用作醫(yī)藥。

作為醫(yī)藥的應(yīng)用

本發(fā)明的化合物適用于預(yù)防和/或治療kcnq2～5通道相關(guān)疾病。

本發(fā)明化合物可用于預(yù)防和/或治療kcnq2～5通道相關(guān)疾病。作為這樣的疾病，可以列舉例如癲癇，疼痛性障礙(例如，神經(jīng)性疼痛，偏頭痛)，糖尿病性末梢神經(jīng)障礙，焦慮障礙，情緒適應(yīng)性障礙，精神分裂癥，藥物成癮，注意調(diào)整障礙，睡眠障礙，腦卒中，耳鳴，記憶障礙(例如，阿爾茨海默病，癡呆癥)，肌萎縮性側(cè)索硬化，運(yùn)動(dòng)障礙(例如，帕金森氏癥，與張力障礙相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙)，排尿障礙(例如，膀胱過(guò)度活動(dòng)癥，尿頻，夜間尿頻，尿急，急迫性尿失禁(切迫性尿失禁)，壓力性尿失禁，間質(zhì)性膀胱炎，慢性前列腺炎，前列腺肥大癥)，聽(tīng)力損失，哮喘，慢性阻塞性肺疾病，咳嗽，肺高血壓癥，視覺(jué)器官的神經(jīng)變性疾病(例如，青光眼，進(jìn)展性糖尿病視網(wǎng)膜病變，隨著年齡增長(zhǎng)的黃斑癥，網(wǎng)膜色素變性癥)，真性糖尿病等。

本發(fā)明化合物優(yōu)選適合于排尿障礙的預(yù)防和/或治療。

本發(fā)明化合物更優(yōu)選適合于膀胱過(guò)度活動(dòng)癥的預(yù)防和/或治療。

膀胱過(guò)度活動(dòng)癥是，尿急是必要的,通常也伴隨尿頻和夜間尿頻、伴隨急迫性尿失禁的癥狀綜合征。

當(dāng)本發(fā)明化合物用于預(yù)防和/或治療排尿障礙時(shí)，為了避免頭暈、困倦等中樞性副作用，優(yōu)選的是本發(fā)明化合物的腦轉(zhuǎn)移性是低的。因此，優(yōu)選本發(fā)明化合物是降低大腦轉(zhuǎn)移性的化合物。腦轉(zhuǎn)移性可以通過(guò)以下進(jìn)行評(píng)估：例如，向哺乳動(dòng)物(例如，大鼠，小鼠)口服或靜脈內(nèi)施用測(cè)試物質(zhì)，測(cè)定施用后(例如，施用后1小時(shí))的血漿中濃度和/或腦內(nèi)含量，通過(guò)由腦內(nèi)含量計(jì)算出的腦轉(zhuǎn)移率(腦內(nèi)含量/血漿濃度)進(jìn)行評(píng)估。

本發(fā)明化合物，為了

1)補(bǔ)充和/或增強(qiáng)預(yù)防和/或治療效果，

2)改善動(dòng)力學(xué)·吸收，減少施用量，和/或

3)減輕副作用，可以與其它藥物組合、作為并用藥物施用。

作為本發(fā)明化合物與1種以上的其它藥物的并用藥物可以通過(guò)在1個(gè)制劑中配合所有成分而得到的配合制劑的形式施用，或者可以成為在分開(kāi)的制劑中施用的形式。當(dāng)在這種分開(kāi)的制劑中施用時(shí)，可以包括同時(shí)施用和通過(guò)時(shí)間差施用。此外，通過(guò)時(shí)間差施用可以首先施用本發(fā)明化合物，之后施用其它藥物，也可以首先施用其它藥物，之后施用本發(fā)明化合物。每種施用方法可以相同或不同。

通過(guò)前述并用藥物發(fā)揮預(yù)防和/或治療效果的疾病沒(méi)有特別限制，可以是補(bǔ)充和/或增強(qiáng)本發(fā)明化合物的預(yù)防和/或治療效果的疾病。

作為用于補(bǔ)充和/或增強(qiáng)本發(fā)明化合物針對(duì)膀胱過(guò)度活動(dòng)癥的預(yù)防和/或治療效果的其它藥物，可以列舉例如，(1)毒蕈堿受體拮抗劑(例如托特羅定，奧昔布寧，莨菪堿，丙胺太林，丙哌維林，曲司氯銨，索利那辛，達(dá)非那新，咪達(dá)那新，非索羅定，替米維林，黃酮哌酯，他利那新(tarafenacin)，阿法那新(afacifenacin)，thvd-101，thvd-201)等)、(2)β3腎上腺素受體激動(dòng)劑(米拉貝隆，krp-114v，索拉貝隆(solabegron)，trk-380等)、(3)nk-1或-2拮抗劑(例如，阿瑞匹坦，シゾリルチ等)、(4)基因重組肉毒桿菌毒素(センレボターゼ(senrebotase)等)、(5)阿片樣物質(zhì)μ受體激動(dòng)劑(trk-130等)、(6)α4β2煙堿性乙酰膽堿受體拮抗劑(右美托咪定(dexmecamylamine)等)，(7)c纖維抑制劑(貝西吡啶(besipirdine)等)，(8)trpv1拮抗劑(xen-d0501等)，(9)ep1拮抗劑(kea-0447等)，(10)中樞神經(jīng)藥(rec-1819等)，(11)α1腎上腺素受體拮抗劑(例如，坦洛新(タムスロシン)，西洛多辛，萘哌地爾，烏拉地爾等)，(12)5α還原酶抑制劑(度他雄胺，非那雄胺等)，(13)磷酸二酯酶-5抑制劑(西地那非，他達(dá)拉非，伐地那非)，(14)加壓素v2受體激動(dòng)劑(去氨加壓素)等。

前述其他藥物的施用量可以以臨床上使用的用量為基準(zhǔn)進(jìn)行適當(dāng)選擇。此外，本發(fā)明化合物和其他藥物的配合比可以根據(jù)施用對(duì)象的年齡和體重、施用方法、施用時(shí)間、對(duì)象疾病、癥狀、組合等適當(dāng)選擇。例如，相對(duì)于本發(fā)明化合物1質(zhì)量份，可以施用0.01～100質(zhì)量份其他藥物。其他藥物也可以以適宜的比例組合使用任意的2種以上。此外，前述其他藥物中不僅包含目前為止發(fā)現(xiàn)的藥物，還包含以后將要發(fā)現(xiàn)的藥物。

本發(fā)明化合物或本發(fā)明化合物與其它藥劑的并用劑用于前述目的時(shí)，通常，與藥學(xué)上可接受的載體一起配制成適當(dāng)?shù)乃幬锝M合物而進(jìn)行形成制劑，從而全身或局部通過(guò)口服或腸胃外的形式施用。

本發(fā)明的化合物以藥學(xué)有效量施用至哺乳動(dòng)物(優(yōu)選人，更優(yōu)選患者)。

本發(fā)明化合物的施用量由于取決于年齡、體重、癥狀、所需的治療效果、施用的途徑、治療的期間等，不可避免地發(fā)生變化。在一般情況下，每名患者每天口服施用一次至數(shù)次，每一次0.1mg至1000mg的范圍，或者每名患者每天腸胃外施用一次至數(shù)次，每一次0.01mg至100mg的范圍，或者每天在1小時(shí)至24小時(shí)的范圍靜脈內(nèi)持續(xù)施用。

當(dāng)然如上所述，施用量取決于各種條件而變化，因此存在比前述施用量更少的量就足夠的情況，也存在需要超過(guò)所述范圍的情況。

本發(fā)明化合物或本發(fā)明化合物和其它藥劑的并用劑的施用時(shí)可以作為以下施用：用于口服施用的內(nèi)服用固體制劑或內(nèi)服用液體制劑，用于口服施用的緩釋制劑、控釋制劑，或由于腸胃外施用的注射劑，外用劑，吸入劑或栓劑。

用于口服施用的內(nèi)服用固體制劑包括例如，片劑、丸劑、膠囊劑、散劑和顆粒劑等。膠囊劑中包含硬膠囊和軟膠囊。

在如上所述的內(nèi)服用固體制劑中，可以將一種或者一種以上的活性物質(zhì)直接使用，或者將所述一種或者一種以上的活性物質(zhì)與下述物質(zhì)混合、按照常規(guī)方法進(jìn)行制劑化而使用：賦形劑(例如，乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、微晶纖維素、淀粉等)、粘合劑(例如，羥基丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、偏硅酸鋁鎂等)、崩解劑(例如，纖維素乙二醇酸鈣等)、潤(rùn)滑劑(例如，硬脂酸鎂等)、穩(wěn)定劑、溶解輔助劑(例如，谷氨酸、天冬氨酸等)等。此外，可以根據(jù)需要，用包衣劑(例如，白糖、明膠、羥基丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等)進(jìn)行包衣，此外，也可以包衣2層以上的層。進(jìn)一步地，還包含明膠這樣的可吸收的物質(zhì)的膠囊。

用于口服施用的內(nèi)服用液體制劑包含藥劑學(xué)上可接受的溶液劑、混懸劑、乳劑、糖漿劑和酏劑等。在前述液體制劑中，將一種或者一種以上的活性物質(zhì)溶解、懸浮或乳化于通常所使用的稀釋劑(例如，純化水、乙醇、或它們的混合液等)中。進(jìn)一步地，該液體制劑中也可以含有濕潤(rùn)劑、懸浮劑、乳化劑、甜味劑、風(fēng)味劑、芳香劑、防腐劑或緩沖劑等。

此外，口服施用的緩釋制劑也有效。所述緩釋制劑中使用的凝膠形成物質(zhì)意指：含有溶劑而發(fā)生溶脹，其膠體粒子相互連接，形成三維網(wǎng)眼結(jié)構(gòu)，可形成失去流動(dòng)性的膠狀物體的物質(zhì)。在制劑中主要用作粘合劑、增稠劑和緩釋性基劑。例如，可以使用阿拉伯膠、瓊脂、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鈉、藻酸丙二醇酯、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、瓜耳膠、明膠、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、聚乙烯醇、甲基纖維素或羥基乙基甲基纖維素。

作為用于腸胃外施用的注射劑，包含溶液、懸浮液、乳濁液和使用時(shí)溶解或懸浮于溶劑中來(lái)使用的固體注射劑。注射劑可以通過(guò)將一種或一種以上的活性物質(zhì)溶解、懸浮或者乳化于溶劑中來(lái)使用。作為溶劑，可以使用：例如，注射用蒸餾水、生理食鹽水、植物油、丙二醇、聚乙二醇、乙醇這樣的醇類(lèi)等和這些物質(zhì)的組合。進(jìn)一步地，所述注射劑中也可以含有穩(wěn)定劑、溶解輔助劑(例如，谷氨酸、天冬氨酸、聚山梨醇酯80(ポリソルベート80)(注冊(cè)商標(biāo))等)、懸浮劑、乳化劑、止痛劑、緩沖劑或防腐劑等。所述注射劑可以在最終工序中通過(guò)滅菌或無(wú)菌操作法來(lái)制造。此外，也可以作為無(wú)菌固體制劑(例如，制造冷凍干燥制品，在使用其前將其溶解在無(wú)菌化或無(wú)菌的注射用蒸餾水或其他溶劑中。)來(lái)使用。

用于腸胃外施用的外用制劑的劑型包括：例如，噴霧劑、吸入劑、霧化劑、氣溶膠劑、軟膏劑、凝膠劑、霜?jiǎng)?、泥罨劑、貼劑、搽劑和滴鼻劑等。所述制劑含有一種或一種以上的活性物質(zhì)，通過(guò)公知的方法或者通常所使用的處理方法來(lái)制備。

噴霧劑、吸入劑、和霧化劑除了通常所使用的稀釋劑以外，也可以含有亞硫酸氫鈉這樣的穩(wěn)定劑和賦予等滲性這樣的緩沖劑，例如，氯化鈉、檸檬酸鈉或檸檬酸這樣的等滲劑。霧化劑的制造方法詳細(xì)記載在例如美國(guó)專(zhuān)利第2868691號(hào)和美國(guó)專(zhuān)利第3095355號(hào)中。

作為用于腸胃外施用的吸入劑，包括氣溶膠劑、吸入用粉末劑或吸入用液體制劑，該吸入用液體制劑也可以為如下形式：在使用時(shí)溶解或懸浮于水或其他適宜的溶媒中進(jìn)行使用。

前述吸入劑可以按照公知的方法制造。

例如，在吸入用液體制劑的情況下，可以根據(jù)需要、適當(dāng)選擇防腐劑(例如，苯扎氯銨、對(duì)羥苯甲酸(甲或丙)酯等)、著色劑、緩沖劑(例如，磷酸鈉、乙酸鈉等)、等滲劑(例如，氯化鈉、濃甘油等)、增稠劑(例如，羧基乙烯基聚合物等)、吸收促進(jìn)劑等來(lái)制造。

在吸入用粉末劑的情況下，也可以根據(jù)需要、適當(dāng)選擇潤(rùn)滑劑(例如，硬脂酸和其鹽等)、粘合劑(例如，淀粉、糊精等)、賦形劑(例如，乳糖、纖維素等)、著色劑、防腐劑(例如，苯扎氯銨、對(duì)羥苯甲酸(甲或丙)酯等)或吸收促進(jìn)劑等來(lái)制造。

施用吸入用液體制劑時(shí)，可以使用常規(guī)的噴霧器(例如，霧化器(atomizer)、噴霧器(nebulizer)等)，施用吸入用粉末劑時(shí)，可以使用常規(guī)的粉末藥劑用吸入施用器。

軟膏劑可以通過(guò)公知或通常使用的處理方法或處方來(lái)制造。例如，將一種或一種以上的活性物質(zhì)混合或熔融在基劑中來(lái)制造。軟膏基劑可以選自公知或通常使用的物質(zhì)?？梢詥为?dú)使用下述物質(zhì)或者將下述物質(zhì)的2種以上混合使用：例如，高級(jí)脂肪酸或高級(jí)脂肪酸酯(例如，己二酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、己二酸酯、肉豆蔻酸酯、棕櫚酸酯、硬脂酸酯、油酸酯等)、蠟類(lèi)(例如，蜂蠟、鯨蠟、純地蠟等)、表面活性劑(例如，聚氧乙烯烷基醚磷酸酯等)、高級(jí)醇(例如，鯨蠟醇、硬脂醇、十八醇十六醇混合物等)、硅油(例如，二甲基聚硅氧烷等)、烴類(lèi)(例如，親水凡士林、白色凡士林、純化含水羊毛脂、液體石蠟等)、二醇類(lèi)(例如，乙二醇、二乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚乙二醇(macrogol)等)、植物油(例如，蓖麻油、橄欖油、芝麻油、松節(jié)油等)、動(dòng)物油(例如，貂油、卵黃油、角鯊?fù)?、角鯊烯?、水、吸收促進(jìn)劑或抗炎防疹劑(かぶれ防止剤)。還可以進(jìn)一步含有保濕劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑或者香味劑等。

凝膠劑可以通過(guò)公知或通常使用的處理方法或處方來(lái)制造。例如，將一種或一種以上的活性物質(zhì)熔融在基劑中來(lái)制造。凝膠基劑可以選自公知或通常使用的物質(zhì)。可以單獨(dú)使用下述物質(zhì)或者將下述物質(zhì)的2種以上混合使用：例如，低級(jí)醇(例如，乙醇、異丙醇等)、凝膠化劑(例如，羧甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、乙基纖維素等)、中和劑(例如，三乙醇胺、二異丙醇胺等)、表面活性劑(例如，單硬脂酸聚乙二醇等)、樹(shù)膠類(lèi)、水、吸收促進(jìn)劑和抗炎防疹劑。還可以進(jìn)一步含有防腐劑、抗氧化劑或者香味劑等。

霜?jiǎng)┛梢酝ㄟ^(guò)公知或通常使用的處理方法或處方來(lái)制造。例如，將一種或一種以上的活性物質(zhì)熔融或乳化在基劑中來(lái)制造。霜?jiǎng)┗鶆┛梢赃x自公知或通常使用的物質(zhì)。可以單獨(dú)使用下述物質(zhì)或者將下述物質(zhì)的2種以上混合使用：例如，高級(jí)脂肪酸酯、低級(jí)醇、烴類(lèi)、多元醇(例如，丙二醇、1,3-丁二醇等)、高級(jí)醇(例如，2-己基癸醇、鯨蠟醇等)、乳化劑(例如，聚氧乙烯烷基醚類(lèi)、脂肪酸酯類(lèi)等)、水、吸收促進(jìn)劑和抗炎防疹劑。還可以進(jìn)一步含有防腐劑、抗氧化劑或者香味劑等。

泥罨劑可以通過(guò)公知或通常使用的處理方法或處方來(lái)制造。例如，將一種或一種以上的活性物質(zhì)熔融在基劑中，以煉合物(練合物)的形式延展涂布在支撐體上來(lái)制造。泥罨基劑可以選自公知或通常使用的物質(zhì)?？梢詥为?dú)使用下述物質(zhì)或者將下述物質(zhì)的2種以上混合使用：例如，增稠劑(例如，聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯膠、淀粉、明膠、甲基纖維素等)、濕潤(rùn)劑(例如，尿素、甘油、丙二醇等)、填充劑(例如，高嶺土、氧化鋅、滑石、鈣、鎂等)、水、溶解輔助劑、增粘劑和抗炎防疹劑。還可以進(jìn)一步含有防腐劑、抗氧化劑或者香味劑等。

貼劑可以通過(guò)公知或通常使用的處理方法或處方來(lái)制造。例如，將一種或一種以上的活性物質(zhì)熔融在基劑中，并延展涂布在支撐體上來(lái)制造。貼劑用基劑可以選自公知或通常使用的物質(zhì)。可以單獨(dú)使用下述物質(zhì)或者將下述物質(zhì)的2種以上混合使用：例如，高分子基劑、油脂、高級(jí)脂肪酸、增粘劑和抗炎防疹劑。還可以進(jìn)一步含有防腐劑、抗氧化劑或者香味劑等。

搽劑可以通過(guò)公知或通常使用的處理方法或處方來(lái)制造。例如，將一種或一種以上的活性物質(zhì)溶解、懸浮或乳化在下述的單獨(dú)1種溶劑或2種以上的溶劑中來(lái)制備：水、醇(例如，乙醇、聚乙二醇等)、高級(jí)脂肪酸、甘油、肥皂、乳化劑和懸浮劑等。還可以進(jìn)一步含有防腐劑、抗氧化劑或者香味劑等。

作為用于腸胃外施用的其他組合物，含有一種或一種以上的活性物質(zhì)，含有按照常規(guī)方法處方化的用于直腸內(nèi)施用的栓劑和用于陰道內(nèi)施用的子宮托等。

在本說(shuō)明書(shū)中，明確引用的全部專(zhuān)利文獻(xiàn)和非專(zhuān)利文獻(xiàn)或者參考文獻(xiàn)的內(nèi)容，可全文通過(guò)引用在此作為說(shuō)明書(shū)的一部分。

實(shí)施例

以下通過(guò)實(shí)施例詳述本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于實(shí)施例。

通過(guò)色譜法分離的部分和tlc中所示的括號(hào)中的溶劑表示使用的洗脫溶劑或展開(kāi)溶劑，比例表示體積比。

在本發(fā)明中，硅膠柱色譜法中，使用富士silysia化學(xué)公司chromatorex(富士シリシア化學(xué)社製クロマトレックス)(注冊(cè)商標(biāo))，山善高快速柱(ハイフラッシュカラム)(商品名)等，作為純化裝置，例如，使用山善社制中壓分離制備色譜儀w-prep2xy(山善社製中圧分取クロマトグラフw－prep2xy)(商品名)。

只要沒(méi)有特別說(shuō)明，nmr數(shù)據(jù)就是¹h-nmr的數(shù)據(jù)。

在nmr部分所示的括號(hào)內(nèi)顯示用于測(cè)量的溶劑。

本說(shuō)明書(shū)中所用的化合物名稱(chēng)一般是,使用根據(jù)iupac規(guī)則命名的計(jì)算機(jī)程序，advancedchemistrydevelopment公司的acd/name(注冊(cè)商標(biāo))，或根據(jù)iupac命名法而命名的名稱(chēng)。

在本發(fā)明中，液相色譜(lc)分析的保留時(shí)間是通過(guò)下述儀器和條件測(cè)量的。

分析裝置:acquityuplci-class系統(tǒng)(waters公司制)

檢測(cè)器:uv(pda)，elsd，ms

條件1

柱:acquityuplcbehc18柱(waters公司，1.7μm，2.1mm×30mm)

流動(dòng)相:a液:0.1％甲酸水溶液，b液:0.1％甲酸乙腈溶液

梯度:0分鐘(a液/b液＝95/5)，0.1分鐘(a液/b液＝95/5)，1.2分鐘(a液/b液＝5/95)，1.4分鐘(a液/b液＝5/95)，1.5分鐘(a液/b液＝95/5)

流速:1ml/min，檢測(cè)方法:254nm，柱溫:30℃，進(jìn)樣量:2μl

條件2

柱:acquityuplcbehc18柱(waters公司，1.7μm，2.1mm×30mm)

流動(dòng)相:a液:0.1％三氟乙酸水溶液，b液:0.1％三氟乙酸乙腈溶液

梯度:0分鐘(a液/b液＝95/5)，0.1分鐘(a液/b液＝95/5)，1.2分鐘(a液/b液＝5/95)，1.4分鐘(a液/b液＝5/95)，1.5分鐘(a液/b液＝95/5)

流速:1ml/min，檢測(cè)方法:254nm，柱溫:30℃，進(jìn)樣量:2μl

條件3

柱:ymctriartc18(ymc公司制，1.9μm，2.1mm×30mm)

流動(dòng)相:a液:0.1％三氟乙酸水溶液，b液:0.1％三氟乙酸乙腈溶液

梯度:0分鐘(a液/b液＝95/5)，0.1分鐘(a液/b液＝95/5)，1.2分鐘(a液/b液＝5/95)，1.4分鐘(a液/b液＝5/95)，1.5分鐘(a液/b液＝95/5)

流速:1ml/min，檢測(cè)方法:254nm，柱溫:30℃，進(jìn)樣量:2μl

實(shí)施例1

1,1,1-三氟-2-(4-硝基苯基)-2-丙醇

1-(4-硝基苯基)乙酮(1.65g)(cas登錄號(hào):100-19-6)和(三氟甲基)三甲基硅烷(4.26g)的四氫呋喃(16ml)的溶液中，在冰冷卻下，加入四丁基氟化銨(1m四氫呋喃溶液，1ml)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將飽和氯化銨水溶液加入到反應(yīng)混合物中，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用水、飽和鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)苡谒臍溥秽?16ml)中，冰冷卻下，加入四丁基氟化銨(1m四氫呋喃溶液，12ml)溶液。在冰冷卻下將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝85:15→80:20)進(jìn)行純化，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(2.28g)。

tlc:rf0.47(己烷:乙酸乙酯＝3:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ1.83-1.84，7.78-7.81，8.23-8.28。

實(shí)施例2

2-(4-氨基苯基)-1,1,1-三氟-2-丙醇

在實(shí)施例1中制造的化合物(2.28g)懸浮于乙醇(50ml)和水(10ml)，加入粉末鋅(3.17g)和乙酸(2.82ml)。反應(yīng)混合物在50℃攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物添加乙酸乙酯，通過(guò)硅藻土(セライト)(商品名)過(guò)濾后，將濾液通過(guò)乙酸乙酯進(jìn)行提取。將有機(jī)層用飽和鹽水進(jìn)行洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝80:20→20:80)進(jìn)行純化，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(1.20g)。

tlc:rf0.37(己烷:乙酸乙酯＝2:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ1.72-1.73，2.32，6.65-6.70，7.33-7.35。

實(shí)施例3

2-(4-氨基-3,5-二氯苯基)-1,1,1-三氟-2-丙醇

在實(shí)施例2中制造的化合物(1.20g)的n,n-二甲基甲酰胺(12ml)溶液中加入n-氯琥珀酰亞胺(1.56g)，在室溫?cái)嚢?5小時(shí)。向反應(yīng)混合物中添加水，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝80:20→40:60)進(jìn)行純化，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(867mg)。

tlc:rf0.72(己烷:乙酸乙酯＝2:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ1.72-1.73，2.40，7.39。

實(shí)施例4

2,6-二氯-4-{1,1,1-三氟-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-2-丙烷基}苯胺

在實(shí)施例3中制造的化合物(860mg)的四氫呋喃(17ml)溶液中添加咪唑(1.07g)和三甲基氯硅烷(2ml)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，添加水，用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝100:0→60:40)進(jìn)行純化，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(1.05g)。

tlc:rf0.68(己烷:乙酸乙酯＝8:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ0.15，1.74-1.75，4.51，7.33。

實(shí)施例5

1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲

[化學(xué)式39]

在實(shí)施例4中制造的化合物(475mg)的四氫呋喃(9.5ml)溶液中加入n,n-二異丙基乙胺和(261μl)和三光氣(447mg)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)芙庠谒臍溥秽?1.4ml)，添加1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺鹽酸鹽(583mg)(cas登錄號(hào):164341-39-3)和三乙胺(401μl)，在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。向反應(yīng)混合物中添加水，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)芙庠诩状?10ml)和二氯甲烷(10ml)中，加入三氟乙酸(4ml)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜后，在50℃攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝60:40→30:70)進(jìn)行純化，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(447mg)。

tlc:rf0.31(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.69，4.47，6.93，7.14，7.58，7.64，8.24，8.43，8.89。

實(shí)施例5(1)～(35)

用相應(yīng)的胺代替1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺鹽酸鹽，進(jìn)行與實(shí)施例5相同的操作，得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物。

實(shí)施例5(1)

1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-3-(4-氟芐基)脲

tlc:rf0.54(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.69，4.26，6.89，6.92，7.10-7.19，7.28-7.37，7.63，8.15。

實(shí)施例5(2)

1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-3-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]脲

tlc:rf0.44(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.69，4.37，6.93，7.05，7.41，7.64，7.74，8.36，8.50。

實(shí)施例5(3)

1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-3-{[6-(1-哌啶基)-2-吡啶基]甲基}脲

tlc:rf0.89(乙酸乙酯)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.50-1.65，1.69，3.49-3.52，4.19，6.55，6.65，6.81，6.93，7.46，7.64，8.31。

實(shí)施例5(4)

1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-3-(3,3-二甲基-2-丁基)脲

tlc:rf0.38(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ0.87，0.95，1.69，3.44-3.54，6.24，6.91，7.61，7.83。

實(shí)施例5(5)

1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-3-[(2,2-二甲基四氫-2h-吡喃-4-基)甲基]脲

tlc:rf0.19(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ0.91-1.05，1.11，1.50-1.54，1.69，1.75-1.87，2.98-2.96，3.46-3.54，3.58-3.63，6.43，6.92，7.62，7.94。

實(shí)施例5(6)

1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-3-[(4,4-二氟-1-羥基環(huán)己基)甲基]脲

tlc:rf0.25(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.43-1.66，1.69，1.76-2.15，3.10，4.70，6.50，6.92，7.62，8.16。

實(shí)施例5(7)

1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-3-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]脲

tlc:rf0.15(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.70，2.28，4.40，6.92，7.10，7.25，7.61，7.63，8.39，8.53。

實(shí)施例5(8)

1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-3-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]脲

tlc:rf0.53(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.70，4.34，6.82，6.93-6.94，7.01，7.64，8.21。

實(shí)施例5(9)

1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-3-{[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲

tlc:rf0.35(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.69，4.60，6.93，7.11，7.57，7.63，8.19，8.51，8.86。

實(shí)施例5(10)

1-(環(huán)己基甲基)-3-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]脲

tlc:rf0.59(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ0.80-1.78，2.91，6.38，6.91，7.61，7.90。

實(shí)施例5(11)

1-[(5-溴-2-吡啶基)甲基]-3-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]脲

tlc:rf0.50(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.69，4.34，6.93，7.05，7.34，7.64，8.06，8.37，8.63。

實(shí)施例5(12)

1-[(1-芐基-1h-咪唑-2-基)甲基]-3-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]脲

tlc:rf0.64(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.69，4.31，5.23，6.87，6.92，6.96，7.16-7.19，7.28-7.37，7.62，8.24。

實(shí)施例5(13)

1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-3-[(5-氟-1h-吲哚-2-基)甲基]脲

tlc:rf0.53(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.70，4.39，6.29，6.81-6.90，6.93，7.19-7.23，7.28-7.33，7.64，8.19，11.02。

實(shí)施例5(14)

1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-3-[(2r)-四氫-2-呋喃基甲基]脲

tlc:rf0.43(己烷:乙酸乙酯＝1:3)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.47-1.62，1.69，1.72-1.95，3.01-3.12，3.13-3.28，3.59-3.66，3.75-3.86，6.45，6.92，7.62，8.08。

實(shí)施例5(15)

1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-3-[(2s)-四氫-2-呋喃基甲基]脲

tlc:rf0.43(己烷:乙酸乙酯＝1:3)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.47-1.62，1.69，1.72-1.95，3.01-3.12，3.13-3.28，3.59-3.66，3.75-3.86，6.45，6.92，7.62，8.08。

實(shí)施例5(16)

1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-3-[(5-苯基-1,2-唑-3-基)甲基]脲

tlc:rf0.37(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.70，4.37，6.85，6.93，7.03，7.43-7.58，7.65，7.82，8.30。

實(shí)施例5(17)

1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-3-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}脲

tlc:rf0.58(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.69，4.33，6.44，6.94，6.97，7.16，7.64，8.25。

實(shí)施例5(18)

1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-3-{[5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基]甲基}脲

tlc:rf0.65(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.69，4.54，6.94，7.14，7.63，8.43。

實(shí)施例5(19)

1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-3-(3,3,3-三氟丙基)脲

tlc:rf0.28(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.69，2.26-2.44，3.27-3.29，6.55，6.93，7.63，8.22。

實(shí)施例5(20)

1-[(1r)-1-環(huán)丙基乙基]-3-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]脲

tlc:rf0.30(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ0.15-0.41，0.82-0.89，1.12，1.69，3.18-3.25，6.30，6.91，7.61，7.85。

實(shí)施例5(21)

1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-3-[(2r)-3-甲基-2-丁基]脲

tlc:rf0.30(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ0.84-0.88，1.01，1.61-1.70，3.46-3.53，6.24，6.91，7.61，7.82。

實(shí)施例5(22)

1-[(3-環(huán)丙基-1,2,4-二唑-5-基)甲基]-3-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]脲

tlc:rf0.17(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ0.82-0.87，1.01-1.08，1.69，2.05-2.14，4.47，6.93，7.10，7.63，8.46。

實(shí)施例5(23)

1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-3-{[5-(三氟甲基)-1,2-唑-3-基]甲基}脲

tlc:rf0.45(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.69，4.42，6.94，7.08，7.18，7.64，8.41。

實(shí)施例5(24)

1-[(5-氯-2-嘧啶基)甲基]-3-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]脲

tlc:rf0.60(己烷:乙酸乙酯＝1:3)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.69，4.49，6.92，7.01，7.62，8.42，8.92。

實(shí)施例5(25)

1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡嗪基]甲基}脲

tlc:rf0.38(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.69，4.55，6.94，7.21，7.64，8.51，8.78，9.13。

實(shí)施例5(26)

1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-3-{[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]甲基}脲

tlc:rf0.54(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.70，4.48，6.94，7.05，7.14，7.54，7.64，8.31。

實(shí)施例5(27)

1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-3-{[3-(2-甲基-2-丙烷基)-1,2,4-二唑-5-基]甲基}脲

tlc:rf0.41(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.29，1.69，4.52，6.93，7.13，7.63，8.47。

實(shí)施例5(28)

1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-3-{[5-(2-甲基-2-丙烷基)-1,2,4-二唑-3-基]甲基}脲

tlc:rf0.36(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.37，1.69，4.37，6.92，6.99，7.63，8.29。

實(shí)施例5(29)

1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)芐基]脲

lc保留時(shí)間(分鐘)，lc條件2:0.96；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.68，4.36，6.91，7.00，7.49-7.51，7.63，7.68-7.71，8.24。

實(shí)施例5(30)

1-(環(huán)丙基甲基)-3-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]脲

tlc:rf0.53(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ0.16-0.21，0.38-0.44，0.89-0.97，1.70，2.97，6.45，6.93，7.63，7.99。

實(shí)施例5(31)

1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-3-[(2,2-二氟環(huán)丙基)甲基]脲

tlc:rf0.29(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.24-1.34，1.51-1.62，1.70，1.86-1.99，3.08-3.29，6.63，6.94，7.64，8.13。

實(shí)施例5(32)

1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-3-(1,2-唑-3-基甲基)脲

tlc:rf0.34(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.70，4.35，6.45，6.94，6.99，7.65，8.29，8.83。

實(shí)施例5(33)

1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-3-(1,3-噻唑-2-基甲基)脲

tlc:rf0.12(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.71，4.56，6.95，7.27，7.61，7.65，7.72，8.40。

實(shí)施例5(34)

1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-3-[(3,3-二氟環(huán)丁基)甲基]脲

tlc:rf0.42(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.70，2.27-2.65，3.19，6.60，6.93，7.63，8.07。

實(shí)施例5(35)

1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-3-[4-(三氟甲氧基)芐基]脲

tlc:rf0.55(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(cd3od):δ1.72，4.42，7.22-7.25，7.43-7.46，7.66。

實(shí)施例6

[2-(2-甲基-2-丙烷基)-1,3-唑-5-基]甲醇

[2-(2-甲基-2-丙烷基)-1,3-唑-5-基]甲基乙酸酯(52mg)(tetrahedronletters,2010,vol.51,p.2247-2250)的甲醇(1.3ml)溶液中，在冰冷卻下加入碳酸鉀(54mg)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘后，添加水，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用水和飽和鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，通過(guò)減壓濃縮，得到具有下列物性值(40mg)的標(biāo)題化合物。

tlc:rf0.31(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ1.39，1.71，4.65，6.88。

實(shí)施例7

2-{[2-(2-甲基-2-丙烷基)-1,3-唑-5-基]甲基}-1h-異吲哚-1,3(2h)-二酮

在氬氣氣氛下，在實(shí)施例6中制造的化合物(40mg)的四氫呋喃(1ml)溶液中，加入三苯基膦(135mg)和鄰苯二甲酰亞胺(75mg)。向反應(yīng)混合物中，在冰冷卻下，添加偶氮二甲酸二乙酯(230μl)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法純化(己烷：乙酸乙酯＝80/20→55/45)進(jìn)行純化，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(93mg)。

tlc:rf0.64(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ1.34，4.87，6.93，7.73-7.78，7.86-7.90。

實(shí)施例8

1-[2-(2-甲基-2-丙烷基)-1,3-唑-5-基]甲胺

在氬氣氛下，在實(shí)施例7中制造的化合物(73mg)的乙醇(1.7ml)溶液中，添加一水合肼(129mg)。反應(yīng)混合物在80℃攪拌30分鐘后，冷卻到室溫。向反應(yīng)混合物中添加乙酸乙酯和乙醇的混合溶劑，過(guò)濾。將濾液減壓濃縮，得到具有下列物性值(40mg)的標(biāo)題化合物。

¹h-nmr(cdcl3):δ1.37，3.85，6.74。

實(shí)施例9

1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-3-{[2-(2-甲基-2-丙烷基)-1,3-唑-5-基]甲基}脲

[化學(xué)式40]

使用在實(shí)施例8中制造的化合物代替1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺鹽酸鹽，進(jìn)行與實(shí)施例5相同的操作，得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物。

tlc:rf0.40(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.29，1.69，4.28，6.78，6.84，6.93，7.64，8.17。

實(shí)施例10

1-[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]甲胺

使用(2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲醇(cas登錄號(hào):131748-97-5)代替在實(shí)施例6中制造的化合物，進(jìn)行與實(shí)施例7→實(shí)施例8相同的操作，得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物。

¹h-nmr(dmso-d6):δ2.27，4.00，7.91。

實(shí)施例11

1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-3-{[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}脲

[化學(xué)式41]

使用在實(shí)施例10中制造的化合物代替1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺鹽酸鹽，進(jìn)行與實(shí)施例5相同的操作，得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物。

tlc:rf0.26(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.70，4.53，6.94，7.19，7.65，7.96，8.40。

實(shí)施例12

1-[5-(2-甲基-2-丙烷基)-1,2-唑-3-基]甲胺

使用(5-叔丁基-1,2-唑-3-基)甲醇(cas登錄號(hào):202817-06-9)代替在實(shí)施例6中制造的化合物，進(jìn)行與實(shí)施例7→實(shí)施例8相同的操作，以得到具有以下物性值的標(biāo)題化合物。

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.27，3.63，6.20。

實(shí)施例13

1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-3-{[5-(2-甲基-2-丙烷基)-1,2-唑-3-基]甲基}脲

[化學(xué)式42]

使用在實(shí)施例12中制造的化合物代替1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺鹽酸鹽，進(jìn)行與實(shí)施例5進(jìn)行相同的操作，得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物。

tlc:rf0.53(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.27，1.69，4.26，6.10，6.91-6.99，7.64，8.27。

實(shí)施例14

2-(4-溴苯基)-1,1,1-三氟-2-丙醇

在氬氣氛下，減壓下加熱干燥的氯化鈰(51g)懸浮于四氫呋喃(316ml)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，冷卻至-70℃。滴加甲基鋰(3.0m乙醚溶液，185ml)，在-70℃攪拌30分鐘后，添加1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酮(40g)(cas登錄號(hào):16184-89-7)的四氫呋喃(30ml)溶液，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將反應(yīng)液注入飽和氯化銨水溶液(500ml)和冰水(500ml)的混合液中后，添加1n鹽酸直到使混合物的顏色成為淺黃色，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用水和飽和鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，通過(guò)減壓濃縮，得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(51g)。

tlc:rf0.59(己烷:乙酸乙酯＝4:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ1.77，2.42，7.44-7.47，7.52-7.55。

實(shí)施例15a和15b

(2r)-2-(4-溴苯基)-1,1,1-三氟-2-丙烷基[(1s)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酸酯(15a)和(2s)-2-(4-溴苯基)-1,1,1-三氟-2-丙烷基[(1s)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酸酯(15b)

在實(shí)施例14中制備的化合物(43g)的二氯甲烷(237ml)溶液中，在冰冷卻下，添加二甲基氨基吡啶(23.2g)和4-硝基苯基氯甲酸酯(35.1g)后，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)溶液再次冰冷卻，添加(1s)-1-(1-萘基)乙胺(33.2ml)(cas登錄號(hào):10420-89-0)后，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。向反應(yīng)混合物中添加叔丁基甲基醚(500ml)，過(guò)濾濾出析出物，用己烷/乙酸乙酯(1/1)洗滌。將濾液和洗滌液合并，減壓濃縮至約半量后，用1n氫氧化鈉溶液(150ml×4次)、1n鹽酸(200ml)、水(150ml)、飽和鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝90:10→80:20)純化，由此得到標(biāo)題化合物的非對(duì)映異構(gòu)體混合物(70g)。非對(duì)映異構(gòu)體混合物通過(guò)硅膠柱色譜法(己烷:叔丁基甲基醚＝80:20)分離純化，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物15a(28g)和15b(33g)。

15a

tlc:rf0.39(己烷:二異丙醚＝2:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ1.63，2.07，5.35，5.50-5.60，7.32-7.35，7.42-7.58，7.78-7.90，8.02-8.07。

15b

tlc:rf0.58(己烷:二異丙醚＝2:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ1.69，2.17，5.25，5.49-5.58，7.22-7.25，7.43-7.58，7.80-7.95。

實(shí)施例16

(2r)-2-(4-溴苯基)-1,1,1-三氟-2-丙醇

實(shí)施例15a制造的化合物(44g)的1,4-二烷(475ml)溶液中，添加氫氧化鋰一水合物(40g)和水(237ml)溶液，在55℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至10℃后，添加2n鹽酸(520ml)，達(dá)到ph＝2，用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用碳酸氫鈉水溶液、水、氯化銨水溶液、飽和鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝90:10→80:20)進(jìn)行純化，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(27g)。

tlc:rf0.59(己烷:乙酸乙酯＝4:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ1.78，2.42，7.43-7.56。

實(shí)施例17

2-甲基-2-丙烷基{4-[(2r)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}氨基甲酸酯

在實(shí)施例16中制造的化合物(27g)、氨基甲酸叔丁酯(15g)、乙酸鈀(ii)(2.2g)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(8.6g)、碳酸銫(49g)、1,4-二烷(200ml)的混合物在氬氣氣氛下，在100℃攪拌2小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫后，添加水(250ml)和乙酸乙酯(250ml)，通過(guò)硅藻土(セライト)(商品名)過(guò)濾。向?yàn)V液中添加水(250ml)，將兩層分離后，用乙酸乙酯提取水層。將有機(jī)層合并，用氯化銨水溶液、飽和鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝90:10→50:50)進(jìn)行純化，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(26g)。

tlc:rf0.31(己烷:乙酸乙酯＝4:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ1.52，1.77，2.56，6.57，7.37-7.40，7.48-7.51。

實(shí)施例18

(2r)-2-(4-氨基苯基)-1,1,1-三氟-2-丙醇

在實(shí)施例17中制造的化合物(26g)的二氯甲烷(170ml)溶液中添加三氟乙酸(85ml)，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。反應(yīng)混合物中添加甲苯，減壓濃縮。所得的殘?jiān)刑砑语柡吞妓釟溻c水溶液(300ml)，用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用氯化銨水溶液、飽和鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)谑宥』谆?己烷(1:1，30ml)中在60℃溶解，冷卻至5℃，濾出析出的固體。濃縮濾液，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(9.8g)。

tlc:rf0.34(己烷:乙酸乙酯＝3:2)；

¹h-nmr(cdcl3):δ1.74，2.38，3.77，6.67-6.70，7.33-7.36。

實(shí)施例19

(2r)-2-(4-氨基苯基)-1,1,1-三氟-2-丙醇鹽酸鹽

在實(shí)施例18中制造的化合物(9.8g)的叔丁基甲基醚(96ml)溶液在冰水浴冷卻后，添加4n氯化氫/1,4-二烷溶液(15ml)，攪拌。通過(guò)過(guò)濾收集生成的析出物，用叔丁基甲基醚洗滌。所得固體中添加乙腈(200ml)，在80℃攪拌，溶解后，冷卻至室溫，攪拌過(guò)夜。析出的晶體通過(guò)過(guò)濾收集，用乙腈、乙酸乙酯依次洗滌后，干燥，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(7.8g)。

tlc:rf0.34(己烷:乙酸乙酯＝3:2)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.64，3.57，6.61，7.19-7.22，7.58-7.61。

實(shí)施例20

4-{(2r)-1,1,1-三氟-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-2-丙烷基}苯胺

在實(shí)施例19中制造的化合物(7.8g)在甲醇(10ml)與乙酸乙酯(50ml)中溶解，攪拌的同時(shí)分為幾次添加飽和碳酸氫鈉水溶液(150ml)后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用飽和鹽水進(jìn)行洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。在得到的殘?jiān)刑砑铀臍溥秽?130ml)溶液，在冰水浴冷卻后，添加咪唑(11g)和三甲基氯硅烷(20ml)，在30℃攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物注入水(300ml)中，分離水層，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，達(dá)到ph7以上后，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用水和飽和鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(9.4g)。

tlc:rf0.54(己烷:乙酸乙酯＝2:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ0.12，1.77，3.69，6.64-6.67，7.29-7.32。

實(shí)施例21

2,6-二氯-4-{(2r)-1,1,1-三氟-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-2-丙烷基}苯胺

在實(shí)施例20中制造的化合物(9.4g)的n,n-二甲基甲酰胺(100ml)溶液中，添加n-氯代琥珀酰亞胺(9.1g)，在室溫?cái)嚢?5小時(shí)后，在40℃進(jìn)一步攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物注入水(300ml)中，用己烷-乙酸乙酯(1:1，100ml×3次)提取。將有機(jī)層用飽和鹽水進(jìn)行洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝90:10→50:50)進(jìn)行純化，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(9.0g)。

tlc:rf0.55(己烷:乙酸乙酯＝4:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ0.15，1.75，4.51，7.33。

實(shí)施例22

1-{2,6-二氯-4-[(2r)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}-3-[(5-甲基-1,2-唑-3-基)甲基]脲

[化學(xué)式43]

在實(shí)施例21制造的化合物(300mg)的四氫呋喃(5ml)溶液中，添加n,n-二異丙基乙胺(160μl)和三光氣(283mg)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)芙庥谒臍溥秽?5ml)，添加1-(5-甲基-1,2-唑-3-基)甲胺鹽酸鹽(154mg)(cas登錄號(hào):1050590-34-5)和三乙胺(290μl)，在50℃攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中添加水，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用水、飽和鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。得到的殘?jiān)刑砑蛹状?4ml)和三氟乙酸(1.8ml)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物后，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用水、飽和鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝90:10→70/30→50:50)進(jìn)行純化，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(310mg)。

tlc:rf0.27(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.69，2.37，4.26，6.10，6.90-6.97，7.64，8.24。

實(shí)施例22(1)～(17)

用在實(shí)施例10中制造的胺或相應(yīng)的胺代替1-(5-甲基-1,2-唑-3-基)甲胺鹽酸鹽，進(jìn)行與實(shí)施例22相同的操作，得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物。

實(shí)施例22(1)

1-{2,6-二氯-4-[(2r)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲

[化學(xué)式44]

tlc:rf0.16(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ1.75，2.77，4.65，5.76，6.60，7.49，7.61，7.91-7.95，8.78。

實(shí)施例22(2)

1-{2,6-二氯-4-[(2r)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]甲基}脲

[化學(xué)式45]

tlc:rf0.34(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.69，4.61，6.92，7.08，7.62，8.46，9.25。

實(shí)施例22(3)

1-{2,6-二氯-4-[(2r)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}-3-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}脲

[化學(xué)式46]

tlc:rf0.31(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.69，4.40，6.93，7.08，7.64，7.87-7.99，8.35，8.68。

實(shí)施例22(4)

1-{2,6-二氯-4-[(2r)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}-3-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]甲基}脲

tlc:rf0.23(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.69，4.42，6.94，7.12，7.64，8.46，8.95。

實(shí)施例22(5)

1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2r)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}脲

[化學(xué)式47]

tlc:rf0.20(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.69，4.36，6.93，7.06，7.39，7.64，7.94，8.37，8.55。

實(shí)施例22(6)

1-{2,6-二氯-4-[(2r)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}-3-{[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]甲基}脲

tlc:rf0.38(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.70，4.25，4.93-5.02，6.93-6.98，7.64，7.74，8.11，8.19。

實(shí)施例22(7)

1-{2,6-二氯-4-[(2r)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}-3-[4-(三氟甲基)芐基]脲

tlc:rf0.60(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.70，4.38，6.94，7.02，7.50-7.53，7.65，7.69-7.72，8.26。

實(shí)施例22(8)

1-芐基-3-{2,6-二氯-4-[(2r)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}脲

lc保留時(shí)間(分鐘)，lc條件3:0.90；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.70，4.29，6.89，6.95，7.20-7.35，7.64，8.14。

實(shí)施例22(9)

1-{2,6-二氯-4-[(2r)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}-3-(4-甲氧基芐基)脲

lc保留時(shí)間(分鐘)，lc條件3:0.90；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.69，3.72，4.21，6.79，6.87-6.92，7.20-7.23，7.63，8.07。

實(shí)施例22(10)

1-{2,6-二氯-4-[(2r)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}-3-(4-甲基芐基)脲

lc保留時(shí)間(分鐘)，lc條件3:0.95；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.70，2.27，4.24，6.82，6.94，7.14-7.20，7.64，8.10。

實(shí)施例22(11)

1-{2,6-二氯-4-[(2r)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}-3-[4-(2-甲基-2-丙烷基)芐基]脲

lc保留時(shí)間(分鐘)，lc條件3:1.05；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.27，1.70，4.25，6.84，6.92，7.21-7.24，7.34-7.36，7.64，8.09。

實(shí)施例22(12)

1-{2,6-二氯-4-[(2r)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}-3-(4-苯氧基芐基)脲

lc保留時(shí)間(分鐘)，lc條件3:1.03；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.70，4.28，6.87-6.91，6.96-7.00，7.09-7.15，7.31-7.41，7.64，8.14。

實(shí)施例22(13)

1-{2,6-二氯-4-[(2r)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}-3-[4-(二氟甲氧基)芐基]脲

lc保留時(shí)間(分鐘)，lc條件3:0.94；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.70，4.28，6.88-6.94，7.13-7.16，7.20，7.33-7.36，7.64，8.16。

實(shí)施例22(14)

1-{2,6-二氯-4-[(2r)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}-3-[4-(4-嗎啉基)芐基]脲

lc保留時(shí)間(分鐘)，lc條件3:0.73；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.70，3.07-3.11，3.72-3.75，4.19，6.77，6.92-6.95，7.17-7.20，7.64，8.07。

實(shí)施例22(15)

1-(4-氰基芐基)-3-{2,6-二氯-4-[(2r)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}脲

lc保留時(shí)間(分鐘)，lc條件3:0.87；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.70，4.37，6.93，7.02，7.47-7.50，7.65，7.80-7.82，8.28。

實(shí)施例22(16)

1-{2,6-二氯-4-[(2r)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}-3-[4-(4-氟苯氧基)芐基]脲

lc保留時(shí)間(分鐘)，lc條件3:1.03；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.70，4.27，6.86-7.05，7.19-7.23，7.30-7.33，7.64，8.13。

實(shí)施例22(17)

1-{2,6-二氯-4-[(2r)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}-3-{[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}脲

tlc:rf0.50(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.71，4.55，6.95，7.20，7.66，7.98，8.41。

實(shí)施例23

1-{2,6-二氯-4-[(2r)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}-3-{[3-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-5-基]甲基}脲

[化學(xué)式48]

在實(shí)施例21中制造的化合物(300mg)的四氫呋喃(6ml)溶液中，加添加n,n-二異丙基乙胺(165μl)與三光氣(283mg)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)芙庥谒臍溥秽?6ml)，添加1-[3-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-5-基甲胺鹽酸鹽(264mg)(cas登錄號(hào):944905-93-5)和n,n-二異丙基乙胺(750μl)。反應(yīng)混合物在45℃攪拌17小時(shí)后，添加四丁基氟化銨(1m四氫呋喃溶液，1ml)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物中添加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用飽和鹽水進(jìn)行洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝60:40)進(jìn)行純化，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(380mg)。

tlc:rf0.50(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.68，4.68，6.93，7.24，7.63，8.61。

實(shí)施例24

2,6-二氯-4-{(2s)-1,1,1-三氟-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-2-丙烷基}苯胺

使用在實(shí)施例15b中制造的化合物代替在實(shí)施例15a中制造的化合物，進(jìn)行與實(shí)施例16→實(shí)施例17→實(shí)施例18→實(shí)施例19→實(shí)施例20→實(shí)施例21相同的操作，得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物。

tlc:rf0.56(己烷:乙酸乙酯＝4:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ0.15，1.75，4.51，7.33。

實(shí)施例25

1-{2,6-二氯-4-[(2s)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}-3-[(5-甲基-1,2-唑-3-基)甲基]脲

[化學(xué)式49]

使用在實(shí)施例24中制造的化合物代替在實(shí)施例21中制造的化合物，進(jìn)行與實(shí)施例22相同的操作，得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物。

tlc:rf0.30(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.69，2.37，4.25，6.10，6.91-7.00，7.64，8.24。

實(shí)施例25(1)～(8)

使用在實(shí)施例24中制造的化合物代替在實(shí)施例21中制造的化合物，用在實(shí)施例10中制造的胺或相應(yīng)的胺代替1-(5-甲基-1,2-唑-3-基)甲胺鹽酸鹽，進(jìn)行與實(shí)施例22相同的操作，得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物。

實(shí)施例25(1)

1-{2,6-二氯-4-[(2s)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]甲基}脲

[化學(xué)式50]

tlc:rf0.34(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.69，4.60，6.92，7.08，7.62，8.46，9.25。

實(shí)施例25(2)

1-{2,6-二氯-4-[(2s)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}-3-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}脲

[化學(xué)式51]

tlc:rf0.29(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.69，4.40，6.93，7.08，7.64，7.89，7.97，8.35，8.67。

實(shí)施例25(3)

1-{2,6-二氯-4-[(2s)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}-3-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]甲基}脲

tlc:rf0.21(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.69，4.41，6.93，7.12，7.65，8.46，8.95。

實(shí)施例25(4)

1-{2,6-二氯-4-[(2s)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲

tlc:rf0.16(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ1.76，2.67，4.65，5.73，6.60，7.49，7.61，7.91-7.95，8.79。

實(shí)施例25(5)

1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2s)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}脲

[化學(xué)式52]

tlc:rf0.24(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.69，4.36，6.93，7.06，7.38，7.64，7.94，8.37，8.55。

實(shí)施例25(6)

1-{2,6-二氯-4-[(2s)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}-3-{[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]甲基}脲

tlc:rf0.37(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6)δ1.70，4.25，4.93-5.02，6.93-6.98，7.64，7.74，8.11，8.19。

實(shí)施例25(7)

1-{2,6-二氯-4-[(2s)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}-3-[4-(三氟甲基)芐基]脲

tlc:rf0.60(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.70，4.38，6.93，7.02，7.50-7.53，7.65，7.69-7.72，8.25。

實(shí)施例25(8)

1-{2,6-二氯-4-[(2s)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}-3-{[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}脲

tlc:rf0.50(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.71，4.55，6.95，7.19，7.66，7.98，8.40。

實(shí)施例26

1-{2,6-二氯-4-[(2s)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}-3-{[3-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-5-基]甲基}脲

[化學(xué)式53]

使用在實(shí)施例24中制造的化合物代替在實(shí)施例21中制造的化合物，進(jìn)行與實(shí)施例23相同的操作，得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物。

tlc:rf0.50(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6)δ1.68，4.68，6.92，7.24，7.63，8.60。

實(shí)施例27a和27b

(1r)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基[(1s)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酸酯(27a)和(1s)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基[(1s)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酸酯(27b)

1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙醇(4.0g)(cas登錄號(hào):76911-73-4)的二氯甲烷(80ml)溶液中，在冰冷卻下，添加4-二甲基氨基吡啶(2.3g)和4-硝基苯基氯甲酸酯(3.3ml)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液在冰浴中再次冷卻，添加(1s)-1-(1-萘基)乙胺(4ml)(cas登錄號(hào):10420-89-0)，在室溫?cái)嚢?0分鐘。將反應(yīng)液過(guò)濾，將濾液兩次用1n氫氧化鈉水溶液、一次用1n鹽酸、一次用飽和鹽水、依次洗滌。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷:叔丁基甲基醚＝90:10)進(jìn)行純化，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物27a(1.91g)和27b(2.44g)。

27a

tlc:rf0.57(己烷:叔丁基甲基醚＝3:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ1.65，5.30，5.64，6.04，7.34，7.47-7.57，7.82，7.89，8.07。

27b

tlc:rf0.69(己烷:叔丁基甲基醚＝3:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ1.72，5.29，5.60，6.03，7.28，7.41-7.51，7.80，7.86，7.94。

實(shí)施例28

(1r)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙醇

在實(shí)施例27a中制造的化合物(2.37g)的1,4-二烷(40ml)與水(20ml)的混合溶液中，添加氫氧化鋰一水合物(2.20g)，在50℃攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物在冰浴下，添加2n鹽酸(40ml)，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝90:10)進(jìn)行純化，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(1.34g)。

tlc:rf0.65(己烷:乙酸乙酯＝3:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ2.57，4.97-5.05，7.35-7.38，7.54-7.57。

實(shí)施例29

2-甲基-2-丙烷基{4-[(1r)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基]苯基}氨基甲酸酯

在實(shí)施例28中制造的化合物(1.34g)的1,4-二烷(30ml溶液)中，添加叔丁基氨基甲酸酯(800mg)、乙酸鈀(ii)(118mg)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(456mg)、碳酸銫(2.57g)，加熱回流3小時(shí)。通過(guò)硅藻土(セライト)(商品名)過(guò)濾反應(yīng)混合物，將濾液減壓濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝80:20)進(jìn)行純化，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(1.32g)。

tlc:rf0.48(己烷:乙酸乙酯＝3:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ1.52，2.58，4.98，6.56，7.40。

實(shí)施例30

(1r)-1-(4-氨基-3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙醇

在實(shí)施例29中制造的化合物(1.32g)的二氯甲烷(20ml)溶液中，在冰浴下，添加三氟乙酸(10ml)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物中添加甲苯(10ml)，減壓濃縮。得到的殘?jiān)刑砑语柡吞妓釟溻c水溶液，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)芙庥趎,n-二甲基甲酰胺(10ml)中，添加n-氯琥珀酰亞胺(684mg)。反應(yīng)混合物在40℃攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物中添加水，用乙酸乙酯和己烷的混合溶劑提取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝85:15)進(jìn)行純化，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(310mg)。

tlc:rf0.50(己烷:乙酸乙酯＝3:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ4.58，4.83-4.91，7.31。

實(shí)施例31

2,6-二氯-4-{(1r)-2,2,2-三氟-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}苯胺

在實(shí)施例30中制造的化合物(310mg)的四氫呋喃(10ml)溶液中，添加三甲基氯硅烷(583μl)與咪唑(405mg)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物中添加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝95:5)進(jìn)行純化，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(396mg)。

tlc:rf0.75(己烷:乙酸乙酯＝5:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ0.13，4.56，4.75，7.26。

實(shí)施例32

1-{2,6-二氯-4-[(1r)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲

[化學(xué)式54]

實(shí)施例31中制造的化合物(80mg)的四氫呋喃(4ml)溶液中，添加n,n-二異丙胺(49μl)與三光氣(78mg)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)芙庠谒臍溥秽?4ml)中，添加1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺鹽酸鹽(76mg)與n,n-二異丙基乙胺(83μl)。反應(yīng)混合物在50℃攪拌2小時(shí)后，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用水、飽和鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝100:0→90/10→50/50)進(jìn)行純化，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(67mg)。

tlc:rf0.21(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(cd3od):δ4.58，5.07，7.57，7.64，8.11，8.80。

實(shí)施例32(1)～(7)

用相應(yīng)的胺代替1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺鹽酸鹽，進(jìn)行與實(shí)施例32相同的操作，得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物。

實(shí)施例32(1)

1-{2,6-二氯-4-[(1r)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基]苯基}-3-{[3-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-5-基]甲基}脲

[化學(xué)式55]

tlc:rf0.38(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ4.68，5.27，7.13，7.25，7.57，8.62。

實(shí)施例32(2)

1-{2,6-二氯-4-[(1r)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基]苯基}-3-[(5-甲基-1,2-唑-3-基)甲基]脲

tlc:rf0.23(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ2.36，4.24，5.27，6.09，6.95，7.17，7.57，8.27。

實(shí)施例32(3)

1-{2,6-二氯-4-[(1r)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基]苯基}-3-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]甲基}脲

[化學(xué)式56]

tlc:rf0.35(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ4.41，5.27，7.10-7.14，7.58，8.47，8.94。

實(shí)施例32(4)

1-{2,6-二氯-4-[(1r)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]甲基}脲

[化學(xué)式57]

tlc:rf0.27(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(cd3od):δ4.72，5.06，7.55，9.08。

實(shí)施例32(5)

1-{2,6-二氯-4-[(1r)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基]苯基}-3-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}脲

tlc:rf0.29(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(cd3od):δ4.51，5.08，7.57，7.78，8.00，8.69。

實(shí)施例32(6)

1-{2,6-二氯-4-[(1r)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基]苯基}-3-{[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]甲基}脲

tlc:rf0.36(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ4.24，4.92-5.01，5.27，6.92-6.97，7.11，7.58，7.73，8.10，8.19。

實(shí)施例32(7)

1-{2,6-二氯-4-[(1r)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基]苯基}-3-[4-(三氟甲基)芐基]脲

tlc:rf0.55(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ4.38，5.24-5.33，7.02，7.13，7.50-7.53，7.59，7.69-7.72，8.27。

實(shí)施例33

1-{2,6-二氯-4-[(1r)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基]苯基}-3-{[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}脲

[化學(xué)式58]

使用在實(shí)施例10中制造的化合物代替1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺鹽酸鹽，進(jìn)行與實(shí)施例32相同的操作，得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物。

tlc:rf0.33(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ4.53，5.27，7.12，7.18，7.58，7.95，8.40。

實(shí)施例34

2,6-二氯-4-{(1s)-2,2,2-三氟-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}苯胺

使用在實(shí)施例27b中制造的化合物代替在實(shí)施例27a中制造的化合物，進(jìn)行與實(shí)施例28→實(shí)施例29→實(shí)施例30→實(shí)施例31相同的操作，得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物。

tlc:rf0.75(己烷:乙酸乙酯＝5:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ0.13，4.56，4.75，7.26。

實(shí)施例35

1-{2,6-二氯-4-[(1s)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲

[化學(xué)式59]

使用在實(shí)施例34中制造的化合物代替在實(shí)施例31中制造的化合物，進(jìn)行與實(shí)施例32相同的操作，得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物。

tlc:rf0.31(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(cd3od):δ4.58，5.08，7.57，7.64，8.11，8.80。

實(shí)施例35(1)～(7)

使用在實(shí)施例34中制造的化合物代替在實(shí)施例31中制造的化合物，使用相應(yīng)的胺代替1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺鹽酸鹽，進(jìn)行與實(shí)施例32相同的操作，得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物。

實(shí)施例35(1)

1-{2,6-二氯-4-[(1s)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基]苯基}-3-{[3-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-5-基]甲基}脲

[化學(xué)式60]

tlc:rf0.38(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ4.68，5.28，7.14，7.26，7.58，8.63。

實(shí)施例35(2)

1-{2,6-二氯-4-[(1s)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基]苯基}-3-[(5-甲基-1,2-唑-3-基)甲基]脲

tlc:rf0.23(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ2.36，4.24，5.27，6.09，6.95，7.17，7.57，8.27。

實(shí)施例35(3)

1-{2,6-二氯-4-[(1s)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基]苯基}-3-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]甲基}脲

[化學(xué)式61]

tlc:rf0.35(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ4.41，5.27，7.10-7.14，7.58，8.47，8.94。

實(shí)施例35(4)

1-{2,6-二氯-4-[(1s)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]甲基}脲

tlc:rf0.48(己烷:乙酸乙酯＝3:2)；

¹h-nmr(cd3od):δ4.72，5.07，7.56，9.09。

實(shí)施例35(5)

1-{2,6-二氯-4-[(1s)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基]苯基}-3-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}脲

tlc:rf0.29(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(cd3od):δ4.51，5.08，7.57，7.79，8.00，8.69。

實(shí)施例35(6)

1-{2,6-二氯-4-[(1s)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基]苯基}-3-{[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]甲基}脲

tlc:rf0.38(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ4.24，4.92-5.01，5.27，6.90-6.97，7.11，7.58，7.73，8.10，8.20。

實(shí)施例35(7)

1-{2,6-二氯-4-[(1s)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基]苯基}-3-[4-(三氟甲基)芐基]脲

tlc:rf0.55(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ4.38，5.24-5.31，7.02，7.13，7.50-7.53，7.59，7.69-7.72，8.27。

實(shí)施例36

1-{2,6-二氯-4-[(1s)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基]苯基}-3-{[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}脲

[化學(xué)式62]

使用在實(shí)施例10中制造的化合物代替1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺鹽酸鹽，進(jìn)行與實(shí)施例32相同的操作，得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物。

tlc:rf0.33(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ4.53，5.27，7.12，7.18，7.58，7.96，8.39。

實(shí)施例37

4-乙?；?3-氟苯基三氟甲烷磺酸酯

1-(2-氟-4-羥基苯基)乙酮(2.05g)(cas登錄號(hào):68301-59-7)懸浮于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷卻下，添加三乙胺(2.04ml)和三氟甲烷磺酸酐(2.46ml)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘后，減壓濃縮。得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝100：0→90/10→70/30)進(jìn)行純化，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(3.90g)。

tlc:rf0.69(己烷:乙酸乙酯＝3:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ2.67，7.13-7.21，8.02。

實(shí)施例38

3-氟-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基三氟甲烷磺酸酯

在實(shí)施例37中制造的化合物(3.90g)的四氫呋喃(13.6ml)溶液中，添加(三氟甲基)三甲基硅烷(3.88g)和四丁基氟化銨(1m四氫呋喃溶液，40μl)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)后，添加(三氟甲基)三甲基硅烷(2.9g)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物冰冷卻后，添加四丁基氟化銨(1m四氫呋喃溶液，7ml)，在室溫?cái)嚢?分鐘。反應(yīng)混合物中添加1n鹽酸，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷：乙酸乙酯＝90/10→60/40)進(jìn)行純化，得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(2.06g)。

tlc:rf0.26(己烷:乙酸乙酯＝6:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ1.90-1.92，2.81，7.07-7.11，7.15-7.18，7.82。

實(shí)施例39

2-甲基-2-丙烷基[3-氟-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]氨基甲酸酯

在實(shí)施例38中制造的化合物(1.49g)的1,4-二烷(22.4ml)溶液中，添加叔丁基氨基甲酸酯(735mg)、乙酸鈀(ii)(93mg)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(363mg)、碳酸銫(2.04g)后，在氬氣氛下，在110℃攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物中的不溶物過(guò)濾濾出，濃縮濾液。將所得的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷：乙酸乙酯＝95/5→75/25)進(jìn)行純化，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(1.12g)。

tlc:rf0.40(己烷:乙酸乙酯＝3:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ1.52，1.83，3.10，6.57，6.97-7.00，7.38-7.47。

實(shí)施例40

2-(4-氨基-2-氟苯基)-1,1,1-三氟-2-丙醇

實(shí)施例39中制造的化合物(1.12g)的二氯甲烷(22ml)溶液中，冰冷卻下，添加三氟乙酸(5ml)，在室溫?cái)嚢?4小時(shí)后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷：乙酸乙酯＝80/20→60/40)進(jìn)行純化，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(540mg)。

tlc:rf0.25(己烷:乙酸乙酯＝3:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ1.79，3.14，3.86，6.35-6.41，6.44-6.48，7.23-7.29。

實(shí)施例41

2-(4-氨基-3,5-二氯-2-氟苯基)-1,1,1-三氟-2-丙醇

在實(shí)施例40中制造的化合物(290mg)的n,n-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中，添加n-氯琥珀酰亞胺(347mg)，在80℃攪拌17小時(shí)。反應(yīng)混合物中添加水，用乙酸乙酯和己烷混合溶劑(1:1)提取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷：乙酸乙酯＝90/10)進(jìn)行純化，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(219mg)。

tlc:rf0.49(己烷:乙酸乙酯＝5:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ1.84，2.82，4.67，7.46。

實(shí)施例42

2,6-二氯-3-氟-4-{1,1,1-三氟-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-2-丙烷基}苯胺

在實(shí)施例41中制造的化合物(250mg)的四氫呋喃(5ml)溶液中，添加三甲基氯硅烷(419μl)與咪唑(291mg)，在55℃攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物中添加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷：乙酸乙酯＝95/5)進(jìn)行純化，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(310mg)。

tlc:rf0.65(己烷:乙酸乙酯＝5:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ0.19，1.89，4.63，7.45。

實(shí)施例43

1-[2,6-二氯-3-氟-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲

[化學(xué)式63]

使用在實(shí)施例42中制造的化合物代替在實(shí)施例4中制造的化合物，進(jìn)行與實(shí)施例5相同的操作，得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物。

tlc:rf0.30(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(cd3od):δ1.84，4.59，7.64，7.85，8.12，8.81。

實(shí)施例43(1)～(3)

使用在實(shí)施例42中制造的化合物代替在實(shí)施例4中制造的化合物，使用相應(yīng)的胺代替1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺鹽酸鹽，進(jìn)行與實(shí)施例5相同的操作，得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物。

實(shí)施例43(1)

1-[2,6-二氯-3-氟-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-3-{[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]甲基}脲

tlc:rf0.29(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(cd3od):δ1.83，4.72，7.83，9.10。

實(shí)施例43(2)

1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-[2,6-二氯-3-氟-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]脲

tlc:rf0.35(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

¹h-nmr(cd3od):δ1.84，4.49，7.45，7.82-7.86，8.49。

實(shí)施例43(3)

1-[2,6-二氯-3-氟-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-3-{[5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基]甲基}脲

tlc:rf0.64(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

¹h-nmr(cd3od):δ1.83，4.63，7.84。

實(shí)施例44

4-乙酰基-2-氟苯基三氟甲烷磺酸酯

1-(3-氟-4-羥基苯基)乙酮(1.0g)(cas登錄號(hào):403-14-5)的二氯甲烷(20ml)溶液中，在冰冷卻下，添加三乙胺(995μl)與三氟甲烷磺酸酐(1.2ml)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷：乙酸乙酯＝90/10)進(jìn)行純化，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(1.8g)。

tlc:rf0.57(己烷:乙酸乙酯＝3:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ2.63，7.46，7.80-7.88。

實(shí)施例45

2-氟-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基三氟甲烷磺酸酯

在實(shí)施例44中制造的化合物(1.8g)與(三氟甲基)三甲基硅烷(2.8ml)的四氫呋喃(54ml)溶液中，在冰浴下，添加四丁基氟化銨(1m四氫呋喃溶液，310μl)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物中，冰冷卻下，添加四丁基氟化銨(1m四氫呋喃溶液，7.5ml)，攪拌10分鐘。反應(yīng)混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷：乙酸乙酯＝90/10)進(jìn)行純化，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(855mg)。

¹h-nmr(cdcl3):δ1.79，2.52，7.35-7.45，7.56。

實(shí)施例46

2-甲基-2-丙烷基[2-氟-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]氨基甲酸酯

在實(shí)施例45中制造的化合物(855mg)的1,4-二烷(12ml)溶液中、添加叔丁基氨基甲酸酯(421mg)、乙酸鈀(ii)(54mg)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(208mg)、碳酸銫(1.17g)，在微波照射下(biotage公司制，initiator60)，在110℃反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土(セライト)(商品名)過(guò)濾，將濾液減壓濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷：乙酸乙酯＝80/20)進(jìn)行純化，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(160mg)。

tlc:rf0.85(己烷:乙酸乙酯＝2:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ1.53，1.75，2.36，6.74，7.27-7.39，8.11。

實(shí)施例47

2-(4-氨基-3-氟苯基)-1,1,1-三氟-2-丙醇

在實(shí)施例46中制造的化合物(160mg)的二氯甲烷(4ml)溶液中，在冰浴下，添加三氟乙酸(2ml)溶液，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物中添加甲苯(2ml)，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷：乙酸乙酯＝70/30)進(jìn)行純化，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(53mg)。

tlc:rf0.65(己烷:乙酸乙酯＝2:1)；

¹h-nmr(cd3od):δ1.67，6.95，7.20，7.28。

實(shí)施例48

2-氯-6-氟-4-{1,1,1-三氟-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-2-丙烷基}苯胺

實(shí)施例47中制造的化合物(53mg)的n,n-二甲基甲酰胺(2ml)的溶液中，添加n-氯琥珀酰亞胺(32mg)，在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物中添加水，用乙酸乙酯和己烷的混合溶劑提取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)芙庥谒臍溥秽?2ml)中，添加三甲基氯硅烷(116μl)與咪唑(80mg)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物中添加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷：乙酸乙酯＝95/5)進(jìn)行純化，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(53mg)。

tlc:rf0.84(己烷:乙酸乙酯＝3:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ0.15，1.75，4.13，7.13，7.20。

實(shí)施例49

1-[2-氯-6-氟-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲

[化學(xué)式64]

使用在實(shí)施例48中制造的化合物代替在實(shí)施例4中制造的化合物，進(jìn)行與實(shí)施例5相同的操作，得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物的化合物。

tlc:rf0.18(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(cd3od):δ1.70，4.59，7.38，7.53，7.62，8.12，8.82。

實(shí)施例50

2-環(huán)己基-n-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]乙酰胺

[化學(xué)式65]

實(shí)施例4中制造的化合物(50mg)的甲苯(2ml)溶液中，添加環(huán)己乙酰氯(27mg)，在微波照射下(biotage公司制，initiator60)下，在100℃攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中添加四丁基氟化銨(1m四氫呋喃溶液，288μl)，在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。反應(yīng)混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層減壓濃縮，將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷：乙酸乙酯＝60/40)進(jìn)行純化，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(8mg)。

tlc:rf0.50(己烷:乙酸乙酯＝3:1)；

¹h-nmr(cd3od):δ1.02-1.40，1.65-1.91，2.31，7.67。

實(shí)施例50(1)～(7)

用相應(yīng)的酰氯代替環(huán)己基乙酰氯，進(jìn)行與實(shí)施例50相同的操作，得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物。

實(shí)施例50(1)

n-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺

[化學(xué)式66]

tlc:rf0.47(己烷:乙酸乙酯＝2:1)；

¹h-nmr(dmso-d6)δ1.70，3.68，6.97，7.12-7.18，7.35-7.40，7.67，10.11。

實(shí)施例50(2)

n-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-3-(4-氟苯基)丙酰胺

lc保留時(shí)間(分鐘)，lc條件1:0.97；

¹h-nmr(dmso-d6)δ1.70，2.62-2.67，2.89-2.94，6.96，7.07-7.12，7.27-7.32，7.66，9.87。

實(shí)施例50(3)

n-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺

tlc:rf0.70(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(cd3od):δ1.71，3.86，7.60-7.67。

實(shí)施例50(4)

n-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-3,3-二甲基丁酰胺

tlc:rf0.18(己烷:乙酸乙酯＝4:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.05，1.70，2.22，6.97，7.67，9.74。

實(shí)施例50(5)

n-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰胺

tlc:rf0.50(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.68，2.70，3.01，6.94，7.48，7.62-7.65，9.89。

實(shí)施例50(6)

n-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺

lc保留時(shí)間(分鐘)，lc條件2:1.03；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.69，2.72，3.02，6.94，7.50-7.65，9.87。

實(shí)施例50(7)

n-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酰胺

lc保留時(shí)間(分鐘)，lc條件2:1.03；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.70，2.67-2.71，3.06-3.11，6.95，7.42，7.54-7.70，9.94。

實(shí)施例51

2-(4-溴-3-甲基苯基)-1,1,1-三氟-2-丙醇

1-(4-溴-3-甲基苯基)乙酮(4.0g)(cas登錄號(hào):37074-40-1)的四氫呋喃(40ml)溶液中，在冰冷卻下，添加(三氟甲基)三甲基硅烷(8.3ml)、四丁基氟化銨(1m四氫呋喃溶液，0.9ml)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物中，在冰冷卻下，添加四丁基氟化銨(1m四氫呋喃溶液，22.5ml)后，添加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用飽和鹽水進(jìn)行洗滌，用硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝95:5→85:15)進(jìn)行純化，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(5.3g)。

tlc:rf0.51(己烷:乙酸乙酯＝5:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ1.76，2.43，2.48，7.23-7.26，7.45，7.54。

實(shí)施例52

2-甲基-2-丙烷基[2-甲基-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]氨基甲酸酯

在實(shí)施例51中制造的化合物(4.5g)的1,4-二烷(80ml)溶液中，添加4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(1.4g)、乙酸鈀(ii)(360mg)、叔丁基氨基甲酸酯(2.4g)、碳酸銫(7.8g)，加熱回流1.5小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)蝗芪锿ㄟ^(guò)硅藻土(セライト)(商品名)過(guò)濾濾出后，將濾液減壓濃縮。將所得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝90:10→80:20→60:40)進(jìn)行純化，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(1.7g)。

tlc:rf0.49(己烷:乙酸乙酯＝2:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ1.53，1.75，2.28，2.67，6.32，7.36-7.39，7.85-7.89。

實(shí)施例53

2-(4-氨基-3-甲基苯基)-1,1,1-三氟-2-丙醇

實(shí)施例52中制造的化合物(1.7g)的二氯甲烷(20ml)溶液中，在冰冷卻下，添加三氟乙酸(12ml)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物中添加甲苯，減壓濃縮。得到的殘?jiān)刑砑语柡吞妓釟溻c水溶液，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(743mg)。

tlc:rf0.54(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ1.73，2.18，2.27，3.66，6.67，7.20-7.26。

實(shí)施例54

2-甲基-4-{1,1,1-三氟-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-2-丙烷基}苯胺

在實(shí)施例53中制造的化合物(743mg)的四氫呋喃(15ml)溶液中，添加咪唑(1.15g)和三甲基氯硅烷(1.93ml)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物中添加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(990mg)。

tlc:rf0.55(己烷:乙酸乙酯＝2:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ0.11，1.76，2.17，3.64，6.62-6.65，7.18。

實(shí)施例55

2-氯-6-甲基-4-{1,1,1-三氟-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-2-丙烷基}苯胺

在實(shí)施例54中制造的化合物(960mg)的n,n-二甲基甲酰胺(8ml)溶液中，添加n-氯琥珀酰亞胺(439mg)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用飽和鹽水進(jìn)行洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝100:0→98:2)進(jìn)行純化，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(619mg)。

tlc:rf0.47(己烷:乙酸乙酯＝8:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ0.14，1.75，2.22，4.07，7.11，7.30。

實(shí)施例56

1-[2-氯-6-甲基-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-3-{[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]甲基}脲

[化學(xué)式67]

在實(shí)施例55中制造的化合物(20mg)的四氫呋喃(0.4ml)溶液中添加三光氣(20mg)和二異丙乙胺(11μl)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，將得到的殘?jiān)芙庥谒臍溥秽?0.4ml)、添加1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺鹽酸鹽(19mg)、二異丙基乙胺(53μl)，在45℃攪拌17小時(shí)。在反應(yīng)混合物中添加四丁基氟化銨(1m四氫呋喃溶液，73μl)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物中添加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用飽和鹽水進(jìn)行洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝70:30→50:50)進(jìn)行純化，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(20mg)。

tlc:rf0.47(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

¹h-nmr(cdcl3):δ1.78，2.43，2.56，4.80，5.57，6.21，7.43，7.57，8.93。

實(shí)施例56(1)～(3)

用相應(yīng)的胺代替1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺鹽酸鹽，進(jìn)行與實(shí)施例56相同的操作，得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物。

實(shí)施例56(1)

1-[2-氯-6-甲基-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲

tlc:rf0.40(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

¹h-nmr(cdcl3):δ1.76，2.38，2.59，4.62，5.55，6.20，7.39，7.47，7.55，7.91，8.75。

實(shí)施例56(2)

1-[2-氯-6-甲基-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-3-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}脲

tlc:rf0.36(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

¹h-nmr(cdcl3):δ1.76，2.37，2.53，4.54，4.89，5.97，7.40，7.56，7.66，7.86-7.88，8.64。

實(shí)施例56(3)

1-[2-氯-6-甲基-4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-3-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]脲

tlc:rf0.49(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

¹h-nmr(cdcl3):δ1.76，2.36，2.50，4.52，5，45，7.30，7.38，7.53，7.65，8.45。

實(shí)施例57

2,2,2-三氟-1-(3-甲基-4-硝基苯基)乙醇

3-甲基-4-硝基苯甲醛(2.5g)(cas登錄號(hào):18515-67-8)的四氫呋喃(40ml)溶液中，在冰冷卻下，添加(三氟甲基)三甲基硅烷(6.7ml)和四丁基氟化銨(1m四氫呋喃溶液，0.76ml)，在室溫?cái)嚢?0分鐘。在冰冷卻下，添加四丁基氟化銨(1m四氫呋喃溶液，18ml)，在室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)混合物中添加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用飽和鹽水進(jìn)行洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝90:10→82:18→50:50)進(jìn)行純化，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(2.0g)。

tlc:rf0.50(己烷:乙酸乙酯＝2:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ2.64，2.89，5.06-5.14，7.46-7.49，7.99-8.02。

實(shí)施例58

1-(4-氨基-3-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙醇

在實(shí)施例57中制造的化合物(1.95g)的乙醇(90ml)溶液中，添加5％鈀/碳(50％含水制品，325mg)，在氫氣氣氛下攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)ㄟ^(guò)硅藻土(セライト)(商品名)過(guò)濾后，將濾液減壓濃縮。得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝80:20→67:33→0:100)進(jìn)行純化，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(1.50g)。

tlc:rf0.34(己烷:乙酸乙酯＝2:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ2.18，2.37，3.72，4.83-4.92，6.68，7.11-7.15。

實(shí)施例59

4-(1-{[二甲基(2-甲基-2-丙烷基)甲硅烷基]氧基}-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基苯胺

在實(shí)施例58中制造的化合物(1.50g)的n,n-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中，添加咪唑(2.50g)和氯(二甲基)(2-甲基-2-丙烷基)硅烷(4.94g)，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，在50℃攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中添加水，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用飽和鹽水進(jìn)行洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝95:5→90:10)進(jìn)行純化，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(507mg)。

tlc:rf0.63(己烷:乙酸乙酯＝2:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ0.11，0.89，2.17，3.66，4.75-4.81，6.63-6.66，7.09。

實(shí)施例60

1-[2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基]-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲

[化學(xué)式68]

在實(shí)施例59中制造的化合物(30mg)的四氫呋喃(0.6ml)溶液中，添加三光氣(31mg)和二異丙基乙胺(17μl)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，將得到的殘?jiān)芙庠谒臍溥秽?0.6ml)中，添加1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺鹽酸鹽(30mg)和二異丙基乙胺(81μl)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物中添加四丁基氟化銨(1m四氫呋喃溶液，112μl)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，添加四丁基氟化銨(1m四氫呋喃溶液，940μl)，在室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)混合物中添加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用飽和鹽水進(jìn)行洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝70:30→50:50→30:70)進(jìn)行純化，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(32mg)。

tlc:rf0.46(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ2.22，4.51，4.95-5.05，6.66，7.18，7.24，7.30，7.58，7.83，8.02，8.21，8.92。

實(shí)施例61

2-氯-4-(1-{[二甲基(2-甲基-2-丙烷基)甲硅烷基]氧基}-2,2,2-三氟乙基)-6-甲基苯胺

在實(shí)施例59中制造的化合物(470mg)的乙腈(20ml)溶液中，添加1,3-二氯-5,5-二甲基乙內(nèi)酰脲(290mg)，在室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)混合物中添加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用飽和鹽水進(jìn)行洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝95:5→90:10)進(jìn)行純化，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(435mg)。

tlc:rf0.58(己烷:乙酸乙酯＝8:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ0.12，0.91，2.23，4.11，4.73-4.80，7.04，7.24。

實(shí)施例62

1-[2-氯-6-甲基-4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基]-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲

[化學(xué)式69]

使用在實(shí)施例61中制造的化合物代替在實(shí)施例59中制造的化合物，進(jìn)行與實(shí)施例60相同的操作，得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物的化合物。

tlc:rf0.44(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ2.23，4.47，5.11-5.20，6.92，7.03，7.30，7.41，7.57，8.13，8.23，8.89。

實(shí)施例62(1)～(3)

使用在實(shí)施例61中制造的化合物代替在實(shí)施例59中制造的化合物，使用相應(yīng)的胺代替1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺鹽酸鹽，進(jìn)行與實(shí)施例60相同的操作，得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物。

實(shí)施例62(1)

1-[2-氯-6-甲基-4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基]-3-{[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]甲基}脲

tlc:rf0.48(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ2.22，4.59，5.10-5.19，6.90-6.97，7.29，7.40，8.18，9.24。

實(shí)施例62(2)

1-[2-氯-6-甲基-4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基]-3-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}脲

tlc:rf0.56(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ2.21，4.40，5.11-5.20，6.92，6.98，7.30，7.41，7.87-7.97，8.04，8.67。

實(shí)施例62(3)

1-[2-氯-6-甲基-4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基]-3-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]脲

tlc:rf0.33(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ2.22，4.36，5.11-5.19，6.90-6.97，7.30-7.40，7.93，8.07，8.55。

實(shí)施例63

2-[4-(二芐基氨基)苯基]-4,4,4-三氟-2-丁醇

n,n-二芐基-4-溴苯胺(300mg)(cas登錄號(hào):65145-14-4)的四氫呋喃(4ml)溶液中，在-78℃滴加正丁基鋰(1.64m己烷溶液，0.78ml)。反應(yīng)混合物在-78℃攪拌10分鐘后，添加4,4,4-三氟-2-丁酮(214mg)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物中添加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝85:15)進(jìn)行純化，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(100mg)。

tlc:rf0.50(己烷:乙酸乙酯＝5:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ1.67，2.51-2.67，4.65，6.68-6.73，7.22-7.38。

實(shí)施例64

2-(4-氨基苯基)-4,4,4-三氟-2-丁醇

在實(shí)施例63中制造的化合物(100mg)的甲醇(2ml)與乙酸乙酯(2ml)的混合溶劑中，添加5％鈀/碳(50％含水制品，10mg)。反應(yīng)混合物在氫氣氛下，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土(セライト)(商品名)過(guò)濾，濃縮濾液，由此得到標(biāo)題化合物。

tlc:rf0.15(己烷:乙酸乙酯＝3:1)；

¹h-nmr(cd3od):δ1.60，2.56-2.70，6.83-6.86，7.31-7.34。

實(shí)施例65

4-{4,4,4-三氟-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-2-丁基}苯胺

實(shí)施例64中制造的化合物(54mg)的四氫呋喃(5ml)溶液中，添加三甲基氯硅烷(120μl)與咪唑(83mg)，在室溫?cái)嚢?7小時(shí)。反應(yīng)混合物中添加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝85:15)進(jìn)行純化，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(31mg)。

tlc:rf0.61(己烷:乙酸乙酯＝2:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ0.04，1.74，2.38-2.60，3.65，6.63-6.66，7.18-7.21。

實(shí)施例66

2,6-二氯-4-{4,4,4-三氟-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-2-丁基}苯胺

在實(shí)施例65中制造的化合物(31mg)的n,n-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中，添加n-氯琥珀酰亞胺(31mg)，在40℃攪拌20小時(shí)。向反應(yīng)混合物中添加水，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝95:5)進(jìn)行純化，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(21mg)。

tlc:rf0.80(己烷:乙酸乙酯＝5:1)；

¹h-nmr(cdcl3):0.09，1.71，2.37-2.56，4.42，7.22。

實(shí)施例67

1-[2,6-二氯-4-(4,4,4-三氟-2-羥基-2-丁基)苯基]-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲

[化學(xué)式70]

實(shí)施例66中制造的化合物(21mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中，添加n,n-二異丙基乙胺(11μl)與三光氣(19mg)，在40℃攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物后，將得到的殘?jiān)芙庥谒臍溥秽?2ml)，添加n,n-二異丙基乙胺(50μl)與1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺鹽酸鹽(14mg)，在30℃攪拌20小時(shí)。在反應(yīng)混合物中添加碳酸氫鈉的飽和水溶液，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用飽和鹽水進(jìn)行洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)芙庥谒臍溥秽?1ml)中，添加四丁基氟化銨(1m四氫呋喃溶液，582μl)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物中添加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用飽和鹽水進(jìn)行洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝50:50)進(jìn)行純化，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(2mg)。

tlc:rf0.35(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

¹h-nmr(cdcl3):δ1.69，2.42，2.56-2.68，4.62，5.81，6.62，7.47，7.49，7.91，8.76。

實(shí)施例68

1-硝基-4-(1,1,1-三氟-2-甲氧基-2-丙烷基)苯

實(shí)施例1中制造化合物(1.49g)的n,n-二甲基甲酰胺(13ml)溶液中，在冰冷卻下，添加氫化鈉(在油中60％，278mg)，在室溫?cái)嚢?5分鐘。反應(yīng)混合物中，在冰冷卻下，添加碘甲烷(987mg)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在反應(yīng)混合物中，在冰冷卻下，添加飽和氯化銨水溶液和水，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用水、飽和鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝100:0→80:20)進(jìn)行純化，由此得到具有以下物性的標(biāo)題化合物(1.55g)。

tlc:rf0.69(己烷:乙酸乙酯＝4:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ1.83，3.29，7.70-7.73，8.25-8.28。

實(shí)施例69

4-(1,1,1-三氟-2-甲氧基-2-丙烷基)苯胺

在實(shí)施例68中制造的化合物(1.55g)的甲醇(21ml)溶液中，添加5％鈀/碳(50％含水制品，155mg)，在氫氣氛下，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土(セライト)(商品名)過(guò)濾后，濃縮濾液，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(1.35g)。

tlc:rf0.33(己烷:乙酸乙酯＝4:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ1.72，3.19，3.75，6.67-6.70，7.27-7.29。

實(shí)施例70

2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-甲氧基-2-丙烷基)苯胺

在實(shí)施例69中制造的化合物(1.35g)的乙腈(25ml)溶液中，在冰冷卻下，添加1,3-二氯-5,5-二甲基乙內(nèi)酰脲(1.21g)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，在45℃攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)混合物中，在冰冷卻下，添加亞硫酸鈉水溶液。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘后，用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用亞硫酸鈉水溶液、水、飽和鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝100:0→80:20)進(jìn)行純化，由此得到具有以下物性的標(biāo)題化合物(1.74g)。

tlc:rf0.62(己烷:乙酸乙酯＝4:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ1.70，3.22，4.56，7.31。

實(shí)施例71

1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-甲氧基-2-丙烷基)苯基]-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲

[化學(xué)式71]

在實(shí)施例70中制造的化合物(30mg)的四氫呋喃(1ml)溶液中，添加二異丙基乙胺(20μl)與三光氣(34mg)，在室溫?cái)嚢?0分鐘后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)芙庥谒臍溥秽?1ml)，添加1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺鹽酸鹽(24mg)和三乙胺(35μl)，在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。向反應(yīng)混合物中添加水，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用水、飽和鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。所得的殘?jiān)眉和?乙酸乙酯(9:1)進(jìn)行純化，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(40mg)。

tlc:rf0.32(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.78，3.19，4.46，7.15，7.54-7.62，8.23，8.48，8.88。

實(shí)施例72

{[1,1-二氟-2-(4-硝基苯基)-2-丙烷基]氧基}(三甲基)硅烷

1-(4-硝基苯基)乙酮(cas登錄號(hào):100-19-6)(1.00g)的n,n-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中添加氟化銫(183mg)后，在冰冷卻下，添加(二氟甲基)(三甲基)硅烷(cas登錄號(hào):65864-64-4)(2.26g)。反應(yīng)混合物在冰冷卻下攪拌1小時(shí)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)，在45℃攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物中添加水，用乙酸乙酯和己烷的混合溶劑提取。將有機(jī)層用水、飽和鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝100/0→95/5→65/35→40/60)進(jìn)行純化，由此獲得具有下列物性值的標(biāo)題化合物(454mg)。

¹h-nmr(cdcl3):δ0.17，1.76，5.58，7.66-7.69，8.21-8.26。

實(shí)施例73

4-{1,1-二氟-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-2-丙烷基}苯胺

在實(shí)施例72中制造的化合物(237mg)的甲醇(4.1ml)溶液中，添加5％鈀/碳(エヌイーケムキャット社制，含水制品，ker型)(20mg)，在氫氣氛下，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土(セライト)(商品名)過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(203mg)。

tlc:rf0.26(己烷:乙酸乙酯＝4:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ0.08，1.65，3.68，5.51，6.64-6.69，7.22-7.25。

實(shí)施例74

2,6-二氯-4-{1,1-二氟-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-2-丙烷基}苯胺

在實(shí)施例73中獲得的化合物(203mg)的n,n-二甲基甲酰胺(5.2ml)溶液中，添加n-氯琥珀酰亞胺(209mg)，在35℃攪拌1小時(shí)后，在45℃攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和己烷的混合溶劑稀釋后，用水、飽和鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。向得到的殘?jiān)乃臍溥秽?5.2ml)溶液中，添加咪唑(106mg)，三甲基氯硅烷(0.20ml)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。向反應(yīng)混合物中添加水，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用水、飽和鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷：乙酸乙酯＝100/0→95/5→90/10)進(jìn)行純化，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(238mg)。

tlc:rf0.76(己烷:乙酸乙酯＝4:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ0.13，1.63，4.47，5.47，7.26。

實(shí)施例75

1-[2,6-二氯-4-(1,1-二氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲

使用在實(shí)施例74中制造的化合物代替在實(shí)施例4中制造的化合物，進(jìn)行與實(shí)施例5相同的操作，得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物。

tlc:rf0.35(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.50，4.47，6.02，7.10，7.57-7.59，8.22-8.26，8.39，8.89。

實(shí)施例76

1-(4-氨基-3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮

1-(4-氨基苯基)-2,2,2-三氟乙酮(cas登錄號(hào):23516-79-2)(2.60g)的n,n-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中，添加n-氯琥珀酰亞胺(3.70g)，在40℃攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用飽和鹽水進(jìn)行洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷：乙酸乙酯＝95/5)進(jìn)行純化，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(3.20g)。

tlc:rf0.55(己烷:乙酸乙酯＝5:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ5.26，7.94。

實(shí)施例77

1-(4-氨基-3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙醇

在實(shí)施例76中制造的化合物(1.00g)的甲醇(10ml)溶液中，在冰冷卻下，添加硼氫化鈉(146mg)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物中添加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用飽和鹽水進(jìn)行洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(975mg)。

¹h-nmr(cdcl3):δ4.58，4.83-4.91，7.31。

實(shí)施例78

4-(1-疊氮-2,2,2-三氟乙基)-2,6-二氯苯胺

在實(shí)施例77中制造的化合物(314mg)在甲苯(10ml)溶液中，添加2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮雜(cas登錄號(hào):41015-70-7)(0.22ml)與疊氮磷酸二苯酯(ジフェニルホスホラジダート)(cas登錄號(hào)26386-88-9)(0.33ml)，在45℃攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用飽和鹽水進(jìn)行洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷：乙酸乙酯＝95/5)進(jìn)行純化，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(314mg)。

tlc:rf0.70(己烷:乙酸乙酯＝5:1)；

¹h-nmr(cdcl3):δ4.65，4.75，7.26。

實(shí)施例79

1-[4-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)-2,6-二氯苯基]-3-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}脲

[化學(xué)式72]

實(shí)施例78中制造的化合物(310mg)的四氫呋喃(5ml)溶液中，添加三光氣(355mg)和n,n-二異丙基乙胺(207μl)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，減壓濃縮。得到的殘?jiān)?55mg)溶解在四氫呋喃(2ml)中，添加n,n-二異丙基乙胺(153μl)和1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲胺(cas登錄號(hào):23586-96-1)(47mg)，在45℃攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用飽和鹽水進(jìn)行洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)芙庥谒臍溥秽?2ml)，添加水(0.2ml)和三苯基膦(83mg)，在室溫?cái)嚢?0分鐘后，在50℃攪拌4小時(shí)。反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)靡宜嵋阴ヌ崛?。將有機(jī)層用飽和鹽水進(jìn)行洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(己烷：乙酸乙酯＝20/80)進(jìn)行純化，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(31mg)。

lc保留時(shí)間(分鐘)，lc條件3:0.72；

¹h-nmr(dmso-d6):δ4.41，5.34-5.46，7.18，7.75，7.88-7.97，8.52，8.68。

實(shí)施例79(1)～(4)

使用在實(shí)施例10中制造的胺或相應(yīng)的胺代替1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲胺，進(jìn)行與實(shí)施例79相同的操作，獲得顯示下面物性值的本發(fā)明產(chǎn)品。

實(shí)施例79(1)

1-[4-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)-2,6-二氯苯基]-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲

tlc:rf0.50(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

¹h-nmr(cd3od):δ4.61，5.37-5.45，7.63-7.66，7.69，8.11-8.14，8.83。

實(shí)施例79(2)

1-[4-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)-2,6-二氯苯基]-3-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]脲

lc保留時(shí)間(分鐘)，lc條件3:0.66；

¹h-nmr(dmso-d6):δ4.38，5.42-5.50，7.14，7.39，7.75，7.94，8.54-8.56。

實(shí)施例79(3)

1-[4-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)-2,6-二氯苯基]-3-(4-氟芐基)脲

lc保留時(shí)間(分鐘)，lc條件3:0.74；

¹h-nmr(dmso-d6):δ4.26，5.30-5.40，6.98，7.12-7.18，7.30-7.35，7.73，8.29。

實(shí)施例79(4)

1-[4-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)-2,6-二氯苯基]-3-{[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}脲

lc保留時(shí)間(分鐘)，lc條件3:0.74；

¹h-nmr(dmso-d6):δ4.54，5.28-5.40，7.28，7.74，7.97，8.55。

比較例1

1-[4-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基)苯基]-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲

[化學(xué)式73]

使用在實(shí)施例2中制造的化合物代替在實(shí)施例4中制造的化合物，進(jìn)行與實(shí)施例5相同的操作，得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物。

tlc:rf0.25(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(dmso-d6):δ1.63，4.49，6.42，6.86，7.41，7.57，8.18，8.90。

比較例2

n-(2-溴-4，6-二氯苯基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺(專(zhuān)利文獻(xiàn)1實(shí)施例1g)

[化學(xué)式74]

2-溴-4,6-二氯苯胺(1g)(cas登錄號(hào):697-86-9)的甲苯(8ml)的溶液中，添加4-氟苯乙酰氯(788mg)，在90℃攪拌過(guò)夜。冷卻該反應(yīng)混合物至室溫后，析出物通過(guò)過(guò)濾收集，用甲苯洗滌后，在50℃減壓干燥，由此得到具有下列物性值的標(biāo)題化合物(1.28g)。

tlc:rf0.43(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

¹h-nmr(cd3od):δ3.72，7.02-7.08，7.38-7.43，7.58，7.69。

本發(fā)明化合物的效果可通過(guò)以下試驗(yàn)來(lái)證實(shí)，但不限于此。

(1)生物學(xué)實(shí)施例1:去極化刺激導(dǎo)致的針對(duì)kcnq2/3通道的開(kāi)口作用

人kcnq2/3的表達(dá)細(xì)胞(cho-dhfr-細(xì)胞)接種于384孔板(膠原包被，黑色，透明底)每孔0.5×10⁴個(gè)/50μl，使用memalpha培養(yǎng)基(含有10體積％已經(jīng)滅活的(56℃，30分鐘)胎牛血清和100iu/ml青霉素-100μg/ml鏈霉素-2mml-谷氨酰胺)，在37℃在5％co2下培養(yǎng)18～24小時(shí)。除去板內(nèi)的培養(yǎng)基后，在加樣緩沖液(通過(guò)fluxor鉈檢測(cè)試劑盒(fluxorthalliumdetectionkit)(invitrogen，f10016，f10017)的手冊(cè)中記載的方法制備)中孵育(室溫，60分鐘，避光)。通過(guò)fliprtetra(moleculardevices)測(cè)量由于去極化刺激(5mm鉀和0.5mm鉈)導(dǎo)致的kcnq2/3通道開(kāi)口作用(鉈流入細(xì)胞內(nèi))。本發(fā)明化合物在去極化刺激5分鐘前進(jìn)行處理，測(cè)定180秒隨時(shí)間的通過(guò)去極化刺激誘發(fā)的反應(yīng)。本發(fā)明化合物的通道開(kāi)口作用，通過(guò)從去極化刺激前直到180秒后的熒光強(qiáng)度變化量來(lái)評(píng)估，滿足本實(shí)驗(yàn)條件下瑞替加濱最大反應(yīng)(10μm處理時(shí))的熒光強(qiáng)度變化的50％的濃度(ecrtg50)被算出。

本發(fā)明化合物的kcnq2/3通道開(kāi)口作用的ecrtg50值為100μm以下。在表1中，顯示出作為本發(fā)明化合物的代表例子的以下化合物針對(duì)kcnq2/3通道的開(kāi)口作用(ecrtg50值)。如從表1中還明確的那樣，本發(fā)明化合物顯示對(duì)kcnq2/3通道的強(qiáng)開(kāi)口作用。另一方面，比較化合物1的ecrtg50值>10μm。由此，可以明確，通式(i)中r⁴和r⁵中的至少一者是鹵素等的取代基是提高本發(fā)明化合物的kcnq開(kāi)口活性所必需的。

此外，前述方法中使用人kcnq4或人kcnq5表達(dá)細(xì)胞代替人kcnq2/3的表達(dá)細(xì)胞，通過(guò)基于本領(lǐng)域技術(shù)人員普通知識(shí)適當(dāng)改變上述條件，可以測(cè)量針對(duì)人kcnq4通道或人kcnq5通道開(kāi)口作用。

[表1]

表1

(2)生物學(xué)實(shí)施例2:對(duì)從大鼠摘除的膀胱的松弛作用

戊巴比妥(somnopentyl，先靈葆雅動(dòng)物保健公司(ソムノペンチル，シェーリング·プラウアニマルヘルス社))向雌性jcl:wistar大鼠(日本clea(クレア)，使用時(shí)體重170～200g)以約40mg/kg腹腔內(nèi)施用，進(jìn)行麻醉，被放血致死。切開(kāi)腹部和將膀胱摘除，立即浸漬于用混合氣體(95％o2，5％co2)飽和的冰冷krebs緩沖液(添加碳酸氫鈉(最終濃度：15mm)和氯化鈣(最終濃度:2.5mm)的krebsringer碳酸氫鹽緩沖液(西格瑪-奧爾德里奇有限公司(sigma-aldlichco.)))。

使從大鼠摘除的膀胱主體部分在冰上形成縱向比橫向長(zhǎng)的長(zhǎng)方形(約10×3mm)，制造標(biāo)本。立即在用混合氣體充氣的krebs緩沖液(37℃)充滿的馬格努斯管(マグヌス管)內(nèi)施加500mg張力載荷，懸垂。此外需要說(shuō)明的是，標(biāo)本在組織切除后24小時(shí)之內(nèi)制造。

經(jīng)由裝備有等長(zhǎng)傳感器(uferum-203，沙丁魚(yú)和岸本醫(yī)療工業(yè)有限公司(いわしや岸本醫(yī)科産業(yè)株式會(huì)社))和放大器(uferap-5，沙丁魚(yú)和岸本醫(yī)療工業(yè)有限公司)的馬格努斯設(shè)備系統(tǒng)，在數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)(nr-1000，基恩士株式會(huì)社(キーエンス株式會(huì)社))中，記錄標(biāo)本的張力變化，顯示在記錄器分析軟件wavethermo1000(基恩士株式會(huì)社)的計(jì)算機(jī)上。標(biāo)本懸垂經(jīng)過(guò)1個(gè)小時(shí)以上后，添加2.5m的kcl，達(dá)到100mm的終濃度，使用可以確認(rèn)收縮反應(yīng)的樣品。

1μm濃度卡巴膽堿(收縮誘導(dǎo)物質(zhì))誘導(dǎo)收縮。任意分配各組，以使得在收縮的程度在組間沒(méi)有差異，也使得從相同的個(gè)體采集的標(biāo)本不在同一組中。收縮反應(yīng)穩(wěn)定后將生理鹽水溶液或本發(fā)明化合物從低濃度累積地添加，使得最終濃度達(dá)到1、10、100nm、1和10μm。

摘除的膀胱張力(mg)用作評(píng)價(jià)項(xiàng)目。張力是使用分析軟件wavethermo1000進(jìn)行讀取。收縮誘導(dǎo)物質(zhì)添加后張力達(dá)到0％時(shí)的本發(fā)明化合物添加后張力變化率作為張力變化率(％)，作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。張力變化率(％)從以下式計(jì)算。

張力變化率(％)＝{本發(fā)明化合物等添加后的張力(mg)-收縮誘導(dǎo)物質(zhì)添加前的張力(mg)}/{收縮誘導(dǎo)物質(zhì)添加后收縮的張力(mg)-收縮誘導(dǎo)物質(zhì)添加前的張力(mg)}×100-100

將張力變化率(％)達(dá)到-20％的值作為ic20來(lái)算出，用作摘除膀胱松弛作用的指標(biāo)。

表2中，顯示作為本發(fā)明化合物的代表例子的以下的化合物的大鼠馬格努斯試驗(yàn)的ic20值。如由表2可以明確的那樣，本發(fā)明化合物對(duì)大鼠摘除膀胱具有松弛作用。因此，本發(fā)明化合物作為膀胱過(guò)度活動(dòng)癥的治療劑是有用的。

[表2]

表2

(3)溶解性試驗(yàn)

校準(zhǔn)線溶液通過(guò)用乙腈稀釋被檢物質(zhì)(10mmdmso溶液)，添加含有內(nèi)標(biāo)物質(zhì)(坎地沙坦)的乙腈，制成0.1、0.4和2μm。

試樣溶液如下制備：日本藥典溶出試驗(yàn)第二液體(ph＝6.8)495μl中添加本發(fā)明化合物(10mmdmso溶液)5μl，在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將溶液轉(zhuǎn)移到溶解度用過(guò)濾板，抽吸過(guò)濾，將濾液20μl用乙腈稀釋?zhuān)砑雍袃?nèi)標(biāo)物質(zhì)(坎地沙坦)的乙腈。

校準(zhǔn)線和試樣溶液5μl注入lc-ms/ms(thermoscientific公司制discoverymax)，定量(定量范圍5～100μm)。當(dāng)?shù)玫蕉糠秶韵碌闹禃r(shí)的溶解度設(shè)為<5μm，當(dāng)?shù)枚糠秶陨系闹禃r(shí)的溶解度設(shè)為100μm。

其結(jié)果示于表3。如從表3可以明確的那樣，在表3所示的化合物所代表的本發(fā)明化合物顯示出優(yōu)異的溶解性。與此相反，比較例2(專(zhuān)利文獻(xiàn)1實(shí)施實(shí)施例1g)的溶解度為檢測(cè)限以下(<5μm)，比較例2的溶解性低。

[表3]

表3

(4)在人肝微粒體中穩(wěn)定性的評(píng)價(jià)

被驗(yàn)化合物(10mmol/ldmso溶液，5μl)用50％乙腈水溶液(195μl)稀釋?zhuān)圃?.25mmol/l溶液。

預(yù)先溫?zé)岬?7℃的反應(yīng)用容器中添加含有0.5mg/ml人肝微粒體(xenotech公司)和nadph輔因子(nadph-co-factor)(bdbiosciences公司)的0.1m磷酸緩沖液(ph7.4)245μl，預(yù)孵育5分鐘后，添加之前的被驗(yàn)化合物溶液(5μl)，開(kāi)始反應(yīng)(最終濃度5μmol/l)。開(kāi)始后立即采集20μl，添加到含內(nèi)標(biāo)物質(zhì)(華法林)的乙腈180μl中，使反應(yīng)停止。將該溶液20μl在配有除蛋白質(zhì)用濾器的板上與50％乙腈水溶液180μl攪拌后，抽吸過(guò)濾，將濾液作為標(biāo)準(zhǔn)樣品。

之前的反應(yīng)溶液在37℃孵育15分鐘后，將20μl添加至冷乙腈(包含內(nèi)標(biāo)物質(zhì)華法林)180μl中，停止反應(yīng)。將此20μl在配有除蛋白質(zhì)用濾器的板上與50％乙腈水溶液180μl攪拌后，抽吸過(guò)濾，將濾液作為反應(yīng)樣品。

殘存率(％)如下算出：將試樣溶液1μl注入lc-ms/ms(thermoscientific公司制discoverymax)，將反應(yīng)樣品的峰面積比(被驗(yàn)化合物的峰面積/內(nèi)標(biāo)物質(zhì)的峰面積)除以標(biāo)準(zhǔn)樣品的峰面積比而得到的值乘以100。

其結(jié)果示于表4。如從表4可明確的那樣，在表4所舉例說(shuō)明的化合物代表的本發(fā)明化合物具有針對(duì)人肝微粒體具有高穩(wěn)定性，在代謝穩(wěn)定性方面是優(yōu)異的。

[表4]

表4

(5)針對(duì)hergikr電流的作用的評(píng)估

使用過(guò)表達(dá)人乙醚麻醉舞蹈癥(eag)相關(guān)基因(ether-a-go-go-relatedgene)(herg)的hek293細(xì)胞，用膜片鉗法進(jìn)行測(cè)定通過(guò)去極化脈沖接著復(fù)極化脈沖所誘導(dǎo)的hergikr電流的最大尾電流，算出相對(duì)于測(cè)試物質(zhì)應(yīng)用之前的最大尾電流的測(cè)試物質(zhì)應(yīng)用10分鐘后的變化率(抑制率)(參照生物物理學(xué)雜志,74卷,第230-241(1998)(バイオフイヅカル·ジヤーナル，74巻，230-241頁(yè)(1998年)))。其結(jié)果示于表5。從表5可以明確的是，在表5所舉例說(shuō)明的化合物所代表的本發(fā)明化合物的herg通道的50％抑制活性>10μm，由藥物誘導(dǎo)的qt延長(zhǎng)的可能性低，被認(rèn)為是安全性優(yōu)異的化合物。

[表5]

表5

[制劑例]

本發(fā)明中可以使用的代表性制劑例如下所示。

制劑例1

將以下各成分通過(guò)常規(guī)方法混合后壓片，得到一個(gè)片劑中含有10mg的活性成分的1萬(wàn)片片劑。

·1-{2,6-二氯-4-[(2r)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲(100g)；

·羧甲基纖維素鈣(崩解劑)(20g)；

·硬脂酸鎂(潤(rùn)滑劑)(10g)；

·微晶纖維素(870g)。

制劑例2

將以下各成分通過(guò)常規(guī)方法混合后，通過(guò)除塵過(guò)濾器進(jìn)行過(guò)濾，每5ml填充至安瓿，通過(guò)高壓釜進(jìn)行加熱滅菌，獲得1瓶安瓿中含20mg活性成分的安瓿1萬(wàn)瓶。

·1-{2,6-二氯-4-[(2r)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-丙烷基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲(200g)；

·甘露醇(2kg)；

·蒸餾水(50l)。

工業(yè)實(shí)用性

本發(fā)明化合物的毒性十分低，可安全地用作藥物，作為kcnq2～5通道相關(guān)疾病的治療劑是有用的。