本發(fā)明涉及含有右旋酮洛芬氨丁三醇的緩釋制劑及其制備方法，更具體的說是涉及含有右旋酮洛芬氨丁三醇的緩釋片及其制備方法。

背景技術(shù)：

藥品名稱：右旋酮洛芬氨丁三醇，化學(xué)名：(+)-(S)-α-甲基-3-苯甲?；?苯乙酸-α-氨基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇鹽，結(jié)構(gòu)式：

分子式：C₂₀H₂₅NO_6，分子量：375.42。

右旋酮洛芬氨丁三醇為丙酸衍生物，具有鎮(zhèn)痛、抗炎和解熱作用，屬于非甾體抗炎藥。非甾體抗炎藥的作用機(jī)制可能是通過抑制環(huán)氧合酶而減少前列腺素的合成，尤其抑制花生四烯酸向環(huán)式內(nèi)氧化物、PGG和PGH(可生成PGE1、PGE2、PGF2α和PGD2以及前列腺素PGI2和血栓烷類(TxA2和TxB2))轉(zhuǎn)化。此外，抑制前列腺素的合成能夠影響其他炎性介質(zhì)(例如激肽類)，其間接作用將可能導(dǎo)致藥物直接的額外藥理作用。在臨床前試驗(yàn)動(dòng)物和人體中，右旋酮洛芬具有COX-1和COX-2的抑制作用。不同疼痛模型的臨床研究結(jié)果表明，右旋酮洛芬氨丁三醇具有鎮(zhèn)痛作用。在一些研究中，本品的鎮(zhèn)痛作用于給藥后30分鐘時(shí)起效。鎮(zhèn)痛作用可持續(xù)4～6小時(shí)。因此制備成緩釋制劑有一定的可行性。

國(guó)內(nèi)涉及右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋制劑的專利有專利CN 102743341 B(右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒及其制備方法和緩釋制劑)，論文文獻(xiàn)《右旋酮洛芬氨丁三醇速釋緩釋雙層片的研制及其體外釋放特性》中對(duì)右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋片的工藝也進(jìn)行了描述，但是體現(xiàn)的為雙層片，對(duì)規(guī)?；a(chǎn)均不利，而且對(duì)模擬胃液中的釋放也沒有進(jìn)行考察，并不能更真實(shí)地表現(xiàn)本品在人體內(nèi)的模擬釋放。

由于右旋酮洛芬氨丁三醇原料在pH小于4的情況下溶解度會(huì)降低，而緩釋片在經(jīng)過口服后會(huì)在胃中需要停留2小時(shí)以內(nèi)，并且隨著人的不同狀態(tài)及個(gè)體差異，有些或者可能30分鐘就胃排空了，這就需要本品活性成分在腸道里或者其他消化器官中繼續(xù)釋放，在這期間既需要迅速起效，且能達(dá)到在胃液環(huán)境中均 勻釋放，也要保證在其他不同人體環(huán)境中釋放均勻，最好能夠釋放速度保持接近，不受體內(nèi)pH值的影響。而一般的骨架材料羥丙甲纖維素在pH值小于4的情況下會(huì)產(chǎn)生破壞性地影響，在酸性條件下會(huì)破壞羥丙甲纖維素的結(jié)構(gòu)及平衡，導(dǎo)致在一定的pH值環(huán)境中釋放停滯然后會(huì)突然釋放，并且不能保證在不同pH值環(huán)境中釋放地一致性，造成生物利用度下降不能達(dá)到預(yù)期的治療效果。

因此本發(fā)明人發(fā)明了一種右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋片，既能保持口服后在胃液中均勻釋放，不會(huì)因?yàn)獒尫磐缓笸蝗会尫旁斐傻挠绊?，而且能夠在體外釋放模擬人體環(huán)境的釋放考察試驗(yàn)中，在不同pH值釋放介質(zhì)中釋放速度及釋放曲線均接近。上述結(jié)論可以在

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
中的不同實(shí)施例的考察結(jié)果能夠得到體現(xiàn)。

本發(fā)明工藝簡(jiǎn)單，容易操作，工藝穩(wěn)定，重復(fù)性好，適合規(guī)模化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明描述的是一種右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋片及其制備方法，降低了由于右旋酮洛芬氨丁三醇原料pH溶解依賴性以及骨架材料羥丙甲纖維素容易在酸性條件功能被部分破壞，而造成在人體模擬環(huán)境中釋放不同的弊病，且工藝簡(jiǎn)單，非常適合規(guī)?；a(chǎn)。

本發(fā)明所述的一種右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋片，由骨架材料、潤(rùn)滑劑、填充組合材料、助流劑和其他填充材料組成；其中骨架材料為羥丙甲纖維素K15M、K4M中的一種或者組合物，又或者還可同更低黏度的羥丙甲纖維素配合使用達(dá)到預(yù)期地釋放。

本發(fā)明所述的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋片，其特征在于，所述填充組合材料為尤特奇EPO和部分預(yù)膠化淀粉PC-10的組合物。

值得注意的是，本發(fā)明中的部分預(yù)膠化淀粉為PC-10，它的作用不同于現(xiàn)有技術(shù)中作為緩釋基質(zhì)的部分預(yù)膠化淀粉Starch1500，這從本發(fā)明實(shí)施例12可以看出。因?yàn)閷?shí)施例12中使用部分預(yù)膠化淀粉Starch1500與尤特奇EPO的組合物達(dá)不到本發(fā)明的目的，而尤特奇EPO其實(shí)是丙烯酸樹脂系列中的尤特奇E100(僅用于包衣)經(jīng)過特殊低溫細(xì)化處理改變其物理結(jié)構(gòu)，經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)其他系列的尤特奇經(jīng)過低溫細(xì)化處理后使用并不能達(dá)到本發(fā)明預(yù)期的目的。

而且有本品右旋酮洛芬氨丁三醇的不穩(wěn)定性，不能采用濕法制粒的方式進(jìn)行制粒，我們采用了簡(jiǎn)單的直接壓片的方法進(jìn)行制備，因此選用的都是可壓性好 的輔料，我們也試圖用預(yù)膠化淀粉和微晶纖維素來代替部分預(yù)膠化淀粉PC-10，也達(dá)不到本發(fā)明所預(yù)期的效果，見實(shí)施例10和實(shí)施例11以及附表的結(jié)果。

本發(fā)明所述的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋片，其特征在于：尤特奇EPO和PC-10組合物組成配比為(w/w)1:2～1:4。

尤特奇EPO和部分預(yù)膠化淀粉PC-10以這樣的方式組合：即在總混前先充分混合后再行使用。這樣它們能充分黏附在一起，發(fā)生一定的物理反應(yīng)。如果不在總混前先混合成組合物，而僅僅是與主藥和其他輔料一起進(jìn)行總混，雖然也能保證在pH1.2鹽酸釋放介質(zhì)中不出現(xiàn)不同程度的釋放停滯然后再突然釋放的現(xiàn)象，但若變換釋放介質(zhì)的pH，釋放速度會(huì)出現(xiàn)明顯差異，這從本發(fā)明實(shí)施例13中可以看出。人體的胃液和腸道pH值是不相同的，這種差異性的釋放速度不利于藥物吸收。

由于右旋酮洛芬氨丁三醇在pH小于4的情況下溶解度會(huì)降低，而緩釋片在經(jīng)過口服后會(huì)在胃液中停留2小時(shí)以下，不同人在不同狀態(tài)下以及不同人都存在差異，有些患者可能30分鐘就已經(jīng)排空了，因此需要本品的活性成分在腸道里以及其他消化器官中繼續(xù)釋放才能達(dá)到藥效，在釋放前期既需要迅速起效，且能達(dá)到在胃液環(huán)境中均勻釋放，也要保證在其他不同人體環(huán)境中釋放均勻。而一般的骨架材料羥丙甲纖維素在pH值小于4的情況下會(huì)產(chǎn)生破壞性地影響，在酸性條件下會(huì)破壞羥丙甲纖維素的結(jié)構(gòu)及平衡，導(dǎo)致可能會(huì)使得釋放一段時(shí)間停滯不前然后突然釋放的現(xiàn)象，并且不能保證在體外釋放度測(cè)定中在不同pH值環(huán)境中保持釋放速度接近，造成生物利用度下降不能達(dá)到預(yù)期的治療效果。而在本發(fā)明人在經(jīng)過大量地試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在加入部分預(yù)膠化淀粉PC-10和尤特奇EPO組合物，并且在特定范圍內(nèi)能夠解決本品的缺陷，能夠滿足在不同pH值釋放介質(zhì)中釋放速度及釋放曲線接近。

部分預(yù)膠化淀粉PC-10是由日本旭化成研制的部分預(yù)膠化淀粉，是玉米淀粉物理變性后經(jīng)過特殊工藝所得的高保水性物料，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道可以增加不穩(wěn)定性藥物的穩(wěn)定性，而尤特奇(EUDRAGIT)是合成藥用輔料的商品名，是EVONOL公司生產(chǎn)的產(chǎn)品，每種型號(hào)大部分成分都不一樣，他包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物，在中國(guó)統(tǒng)稱為丙烯酸樹脂，尤特奇EPO實(shí)際上是尤特奇E100(甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯(1:2:1)共聚物) 經(jīng)過特殊低溫微粉化處理后產(chǎn)物，兼有了尤特奇E100特性：在pH≤5溶解，pH＞5時(shí)溶脹和滲透，主要用來包衣以及制備腸溶制劑，同時(shí)也有了自己的特性，有些專利報(bào)道可用來制備緩釋制劑，但是目前也解決不了在不同pH值介質(zhì)釋放速度一致的問題。通過大量實(shí)驗(yàn)，我們將部分預(yù)膠化淀粉和尤特奇EPO兩者充分混合均勻后再行使用，在一定程度上和右旋酮洛芬氨丁三醇的特性作用下，增大了某些特征又或者減弱了某些特性，并且在一定的用量范圍內(nèi)應(yīng)用，達(dá)到了一定的效果，且和本發(fā)明的活性成分相得益彰，得到最佳的體現(xiàn)，具有一定的創(chuàng)新性。

本發(fā)明所述的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋片，其特征在于右旋酮洛芬氨丁三醇含15～50％，骨架材料含20％～40％，填充組合材料含30％～60％，潤(rùn)滑劑0.5％～3.0％；助流劑0.5％～3.0％，其他填充材料0～10％，所述其他填充材料為微晶纖維素、可壓性淀粉。它們用來增加片劑的大小或者用來改善片劑的外觀，由于乳糖類及其他相近輔料同右旋酮洛芬氨丁三醇原料的相容性，未考慮這些作為其他填充材料。

通過對(duì)各個(gè)實(shí)施例進(jìn)行四種釋放介質(zhì)體外釋放速度的測(cè)定結(jié)果，見實(shí)施例1-6，都可證實(shí)本發(fā)明所能達(dá)到的預(yù)期效果。按照本發(fā)明進(jìn)行樣品制備的實(shí)施例所得樣品釋放沒有釋放停滯現(xiàn)象，并且在四種不同pH值釋放介質(zhì)中釋放速度接近，盡管國(guó)內(nèi)有些論文和專利主打雙層片的的創(chuàng)意，但是并沒有考慮到模擬人體環(huán)境釋放速度接近的影響，并且釋放速度需要人體實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)共同確定，發(fā)明人在本發(fā)明的意義是制備一種在體外模擬人體環(huán)境釋放試驗(yàn)時(shí)在不同pH值釋放介質(zhì)中釋放速度都接近的、釋放均勻的、工藝簡(jiǎn)單的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋片，為臨床以及以后的生產(chǎn)提供重要的參考依據(jù)。

附圖說明

附圖1為實(shí)施例1不同pH介質(zhì)釋放曲線圖；

附圖2為實(shí)施例2不同pH介質(zhì)釋放曲線圖；

附圖3為實(shí)施例3不同pH介質(zhì)釋放曲線圖；

附圖4為實(shí)施例4不同pH介質(zhì)釋放曲線圖；

附圖5為實(shí)施例5不同pH介質(zhì)釋放曲線圖；

附圖6為實(shí)施例6不同pH介質(zhì)釋放曲線圖；

附圖7為實(shí)施例7不同pH介質(zhì)釋放曲線圖；

附圖8為實(shí)施例8不同pH介質(zhì)釋放曲線圖；

附圖9為實(shí)施例9不同pH介質(zhì)釋放曲線圖；

附圖10為實(shí)施例10不同pH介質(zhì)釋放曲線圖；

附圖11為實(shí)施例11不同pH介質(zhì)釋放曲線圖；

附圖12為實(shí)施例12不同pH介質(zhì)釋放曲線圖；

附圖13為實(shí)施例13不同pH介質(zhì)釋放曲線圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的一種右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋片及其制備方法進(jìn)行詳細(xì)說明。需要理解的是，這些實(shí)施例描述只是為進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明的特征，而不是對(duì)本發(fā)明范圍或本發(fā)明權(quán)利要求范圍的限制。

實(shí)施例1

按1000片量，稱取右旋酮洛芬氨丁三醇73.8g、羥丙甲纖維素K15M 82.5g、二氧化硅2.5g、硬脂酸鎂3.5g混合均勻，將部分預(yù)膠化淀粉PC-10和尤特奇EPO按比例1：2.1(w/w)進(jìn)行混合，混合20～30分鐘達(dá)到粉末充分黏附在一起，備用，后稱取組合物150g，然后將所有物料混合均勻，按照每片312.3mg進(jìn)行壓片，壓片硬度控制在6～12Kg。

實(shí)施例2

按1000片量，稱取右旋酮洛芬氨丁三醇73.8g、羥丙甲纖維素K15M 92.5g、二氧化硅3.3g、硬脂酸鎂3.3g混合均勻，將部分預(yù)膠化淀粉PC-10和尤特奇EPO按比例1：2.6(w/w)進(jìn)行混合，混合20～30分鐘達(dá)到粉末充分黏附在一起，備用，然后稱取組合物140.8g，將所有物料混合均勻，按照每片313.7mg進(jìn)行壓片，壓片硬度控制在6～12Kg。

實(shí)施例3

按1000片量，稱取右旋酮洛芬氨丁三醇73.8g、羥丙甲纖維素K15M 82.5g、微晶纖維素20g、二氧化硅3.3g、硬脂酸鎂3.3g混合均勻，將部分預(yù)膠 化淀粉PC-10和尤特奇EPO按比例1：3.5(w/w)進(jìn)行混合，混合20～30分鐘達(dá)到粉末充分黏附在一起，備用，然后稱取組合物150g，將所有物料混合均勻，按照每片332.9mg進(jìn)行壓片，硬度控制在6～12Kg。

實(shí)施例4

按1000片量，稱取右旋酮洛芬氨丁三醇73.8g、羥丙甲纖維素K15M 92.5g、預(yù)膠化淀粉10g、微晶纖維素30g、二氧化硅3.3g、硬脂酸鎂3.3g，混合均勻，將部分預(yù)膠化淀粉PC-10和尤特奇EPO按比例1：2.6(w/w)進(jìn)行混合，混合20～30分鐘達(dá)到粉末充分黏附在一起，備用，然后稱取組合物130.8g，將所有物料混合均勻，按照每片343.7mg進(jìn)行壓片，硬度控制在6～12Kg。

實(shí)施例5

按1000片量，稱取右旋酮洛芬氨丁三醇110.7g、羥丙甲纖維素K15M 102.5g、二氧化硅3.3g、硬脂酸鎂3.3g混合均勻，將部分預(yù)膠化淀粉PC-10和尤特奇EPO按比例1：2.6(w/w)進(jìn)行混合，混合20～30分鐘達(dá)到粉末充分黏附在一起，備用，然后稱取組合物160.5g，將所有物料混合均勻，按照每片380.3mg進(jìn)行壓片，硬度控制在6～12Kg。

實(shí)施例6

按1000片量，稱取右旋酮洛芬氨丁三醇110.7g、羥丙甲纖維素K15M 75g、羥丙甲纖維素K4M60g、二氧化硅3.3g、硬脂酸鎂3.3g混合均勻，將部分預(yù)膠化淀粉PC-10和尤特奇EPO按比例1：2.6(w/w)進(jìn)行混合，混合20～30分鐘達(dá)到粉末充分黏附在一起，備用，然后稱取組合物160.5g，將所有物料混合均勻，按照每片412.8mg進(jìn)行壓片，硬度控制在6～12Kg。

實(shí)施例7

按1000片量，稱取右旋酮洛芬氨丁三醇110.7g、羥丙甲纖維素K15M 105.5g、微晶纖維素10g、二氧化硅4.5g、硬脂酸鎂4.3g，混合均勻，將部分預(yù) 膠化淀粉PC-10和尤特奇EPO按比例1：4.1(w/w)進(jìn)行混合，混合20～30分鐘達(dá)到粉末充分黏附在一起，備用，然后稱取組合物140.8g，將所有物料混合均勻，按照每片405.5mg進(jìn)行壓片，硬度控制在6～12Kg。

實(shí)施例8

按1000片量，稱取右旋酮洛芬氨丁三醇73.8g、羥丙甲纖維素K15M 82.5g、二氧化硅3.3g、硬脂酸鎂3.3g混合均勻，將部分預(yù)膠化淀粉PC-10和尤特奇EPO按比例1：1.9(w/w)進(jìn)行混合，混合20～30分鐘達(dá)到粉末充分黏附在一起，備用，然后稱取組合物140.8g，將所有物料混合均勻，按照每片313.mg進(jìn)行壓片，硬度控制在6～12Kg。

實(shí)施例9

按1000片量，稱取右旋酮洛芬氨丁三醇110.7g、羥丙甲纖維素K15M 102.5g、二氧化硅3.3g、硬脂酸鎂3.3g混合均勻，將部分預(yù)膠化淀粉PC-1040.1g、尤特奇EPO 120.0g混合20～30分鐘達(dá)到粉末充分黏附在一起，備用，然后稱取組合物130.8g，將所有物料混合均勻，按照每片380.3mg進(jìn)行壓片，硬度控制在6～12Kg。

實(shí)施例10

按1000片量，稱取右旋酮洛芬氨丁三醇110.7g、羥丙甲纖維素K15M 102.5g、二氧化硅3.3g、硬脂酸鎂3.3g混合均勻，將預(yù)膠化淀粉和尤特奇EPO按比例1：3.0(w/w)進(jìn)行混合，混合20～30分鐘達(dá)到粉末充分黏附在一起，備用，然后稱取組合物140.0g，將所有物料混合均勻，按照每片359.8mg進(jìn)行壓片，硬度控制在6～12Kg。

實(shí)施例11

按1000片量，稱取右旋酮洛芬氨丁三醇73.8g、羥丙甲纖維素K15M 82.5g、二氧化硅3.3g、硬脂酸鎂3.3g混合均勻，將微晶纖維素和尤特奇EPO按 比例1：3.0(w/w)進(jìn)行混合，混合20～30分鐘達(dá)到粉末充分黏附在一起，備用，然后稱取組合物145.2g，將所有物料混合均勻，按照每片308.1mg進(jìn)行壓片，硬度控制在6～12Kg。

實(shí)施例12

按1000片量，稱取右旋酮洛芬氨丁三醇110.7g、羥丙甲纖維素K15M102.5g、二氧化硅3.3g、硬脂酸鎂3.3g混合均勻，將部分預(yù)膠化淀粉starch1500和尤特奇EPO按比例1：3.0(w/w)進(jìn)行混合，混合20～30分鐘達(dá)到粉末充分黏附在一起，備用，然后稱取組合物140.8g，將所有物料混合均勻，按照每片360.6mg進(jìn)行壓片，硬度控制在6～12Kg。

實(shí)施例13

按1000片量，稱取右旋酮洛芬氨丁三醇73.8g、羥丙甲纖維素K15M 82.5g、微晶纖維素40g、二氧化硅3.3g、硬脂酸鎂3.3g、部分預(yù)膠化淀粉PC-1040g、尤特奇EPO 100g混合20～30分鐘混合均勻，按照每片342.9mg進(jìn)行壓片，硬度控制在6～12Kg。

實(shí)施例14

按照釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄XD第一法)進(jìn)行釋放度測(cè)定，采用溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄XC第一法)裝置，分別以900ml水、pH1.2鹽酸水溶液、pH6.8磷酸鹽緩沖鹽溶液、pH4.0醋酸鹽溶液為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速100轉(zhuǎn)/分，依法測(cè)定，于0.5h、1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、16h、18h和24h，分別取樣。外標(biāo)法照紫外分光光度法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄IV A)，在260nm處測(cè)定紫外吸收，計(jì)算各實(shí)施例每片在不同釋放介質(zhì)中的不同時(shí)間點(diǎn)的釋放度，并將各實(shí)施例所得產(chǎn)品在不同體外溶出介質(zhì)中的釋放度結(jié)果分別繪制成釋放曲線對(duì)比圖，見附圖1?？疾灬尫潘俣仁欠襁_(dá)到預(yù)期，重點(diǎn)考察在酸性條件下是否有釋放短暫停止，而后又迅速釋放，也要考察在不同 釋放介質(zhì)中各個(gè)實(shí)施例所得產(chǎn)品釋放曲線是否接近，結(jié)果見附表一、附圖1。實(shí)施例1-6為本發(fā)明制備方法范圍內(nèi)的實(shí)施例，從實(shí)施例1-6釋放度結(jié)果可以看出在pH值1.2鹽酸溶液介質(zhì)中釋放平穩(wěn)，并且四種不同pH值釋放介質(zhì)釋放曲線比較接近；實(shí)施例7-13為不是采用本發(fā)明中提到的方法(包括不是使用的特定輔料、不是特定的制備方法，用量不在本發(fā)明特定范圍的)，在pH1.2鹽酸釋放介質(zhì)中均有不同程度的釋放停滯然后再突然釋放的現(xiàn)象(除實(shí)施例13外)，但是實(shí)施例7-13所得產(chǎn)品在不同pH值釋放介質(zhì)中釋放速度差異非常大，可以得出只有使用本發(fā)明的制備方法才能滿足平穩(wěn)釋放以及在不同pH值釋放速度接近的效果。

附表一

表1 pH1.2鹽酸釋放溶液介質(zhì)(濃度0.1mol/l)中釋放度結(jié)果