本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種奧拉帕尼藥物組合物及其制備方法。

背景技術(shù)：

奧拉帕尼是口服聚腺苷酸二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(PARP)抑制劑。主要阻滯DNA損傷修復(fù)，造成DNA損傷累積，最終殺死腫瘤細(xì)胞；除此之外，還能增加細(xì)胞對(duì)其他內(nèi)外源DNA損傷因子的敏感性；抑制血管生成；增強(qiáng)正常細(xì)胞的免疫力，從而抵抗癌細(xì)胞的入侵。

奧拉帕尼對(duì)卵巢癌的治療作用已獲得高度認(rèn)可。EMEA和FDA先后授予奧拉帕尼治療卵巢癌的孤兒藥認(rèn)證。目前奧拉帕尼正在進(jìn)行乳腺癌易感基因(BRCA)突變的卵巢癌、胃癌和非小細(xì)胞肺癌的臨床研究。在對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌II期維持研究中，攜帶BRCA突變的卵巢癌患者，從本品單藥維持療法中獲得了最大的治療益處。與安慰劑相比，本品顯著延長(zhǎng)了患者的無進(jìn)展生存期(11.2個(gè)月vs 4.3個(gè)月)。2013年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)報(bào)道，本品的維持治療使BRCAm患者有最大的臨床獲益。

專利CN102238945中公開一種奧拉帕尼組合物。該組合物中以共聚維酮為基質(zhì)，并且共聚維酮的用量為57.5％。共聚維酮是N-乙烯基吡咯烷酮(VP)乙酸乙烯酯(VA)的線性共聚物，目前廣泛應(yīng)用于藥物制劑中，但是臨床研究表明口服后會(huì)引起胃部不適。

根據(jù)《藥用輔料大全》第一版(作者羅明生等)和專利CN102238945所 述，聚維酮具引濕性，長(zhǎng)時(shí)間存儲(chǔ)可導(dǎo)致產(chǎn)品結(jié)晶，穩(wěn)定性較差，從而會(huì)影響藥物的保質(zhì)期或患者用藥的安全性。雖然聚維酮的藥用安全性更好，但是對(duì)于制劑可以有其他的替代輔料，一般不會(huì)選擇聚維酮，而優(yōu)先選擇共聚維酮。因此，獲得一種安全、穩(wěn)定、有效的奧拉帕尼片是制劑領(lǐng)域技術(shù)人員所面臨的急迫問題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于解決上述技術(shù)問題，通過處方篩選提供一種新的奧拉帕尼藥物組合物。

本發(fā)明的技術(shù)方案是通過下列方式實(shí)現(xiàn)的：

奧拉帕尼的藥物組合物，包含奧拉帕尼或其鹽與載體，優(yōu)選的，所述奧拉帕尼或其鹽與載體的重量比為1:1～1:5，更優(yōu)選1:2～1:4，特別優(yōu)選1:2～1:3，任選的，所述藥物組合物中還包含其他藥用輔料

優(yōu)選的，所述載體選自聚維酮、Soluplus(聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物)、聚乙二醇、共聚維酮、泊洛沙姆或羥丙基纖維素中的一種或多種，優(yōu)選聚維酮、共聚維酮或羥丙基纖維素中的一種或多種，更優(yōu)選聚維酮12PF、聚維酮17PF或聚維酮K25中的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選為聚維酮12PF。所述聚乙二醇優(yōu)選聚乙二醇6000，所述泊洛沙姆優(yōu)選泊洛沙姆188。

優(yōu)選的，所述奧拉帕尼或其鹽與載體的重量比為1:2～1:3。

優(yōu)選的，所述奧拉帕尼或其鹽與載體以固體分散體的形式包含在所述藥物組合物中。

優(yōu)選的，所述其他藥用輔料包含賦形劑、助流劑、潤(rùn)滑劑和/或薄膜包衣預(yù)混劑，任選的，還包含著色劑或矯味劑。

優(yōu)選的，所述賦形劑選自甘露醇、乳糖、淀粉或微晶纖維素中的一種或多種，更優(yōu)選甘露醇和/或乳糖。

優(yōu)選的，所述助流劑選自滑石粉和/或膠體二氧化硅。

優(yōu)選的，所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂和/或十八烷基富馬酸鈉。

優(yōu)選的，以藥物組合物的總重量計(jì)，奧拉帕尼的量為10～50％，更優(yōu)選20～30％；載體的量為15～65％，更優(yōu)選50～60％。

優(yōu)選的，以藥物組合物的總重量計(jì)，賦形劑的量為10～30％，更優(yōu)選10～25％；助流劑的量為0.5～5％，更優(yōu)選1～3％；潤(rùn)滑劑的量為0.5～5％，更優(yōu)選0.5～2％。

更優(yōu)選的，所述的藥物組合物包括如下重量百分比的組分：

奧拉帕尼或其鹽 10～50％

載體 15～65％

賦形劑 10～30％

助流劑 0.5～5％

潤(rùn)滑劑 0.5～5％；

優(yōu)選的，所述藥物組合物中奧拉帕尼或其鹽與載體的重量比為1:1～1:5，更優(yōu)選1:2～1:4，特別優(yōu)選1:2～1:3。

進(jìn)一步優(yōu)選的，所述的藥物組合物包括如下重量百分比的組分：

優(yōu)選的，所述藥物組合物中奧拉帕尼或其鹽與載體的重量比為1:1～1:5，更優(yōu)選1:2～1:4，特別優(yōu)選1:2～1:3。

本發(fā)明的另一目的還在于提供一種制備奧拉帕尼組合物的方法，包括：

(1)將奧拉帕尼、載體制備成固體分散體，并粉碎；

(2)將上述粉碎后的固體分散體與其他藥用輔料混合均勻；

(3)將上述混合后的顆粒壓制；

任選的，將上述步驟(3)顆粒壓制成片芯，還包括在所述片芯外層包衣的步驟。

優(yōu)選的，所述固體分散體的制備方法為熱熔擠出或噴霧干燥，更優(yōu)選熱熔擠出。

優(yōu)選的，所述制備方法具體包括下列步驟：

(1)將奧拉帕尼、載體和部分助流劑混合均勻后，采用熱熔擠出技術(shù)制備成固體分散體，并粉碎；

(2)將上述粉碎后固體分散體與賦形劑和剩余助流劑混合均勻后，再加入潤(rùn)滑劑總混；

(3)將上述總混后顆粒壓成片劑芯；

任選的，將上述片劑芯包衣，制成奧拉帕尼薄膜包衣片。

一方面，本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，在奧拉帕尼藥物組合物中添加不包含共聚維酮的載體不但沒有出現(xiàn)預(yù)想中的引濕性較大的問題，反倒使組合物的引濕性缺陷得以解決。進(jìn)一步的，通過將奧拉帕尼和不包含共聚維酮的載體制備成固體分散體后，組合物的引濕性能夠更明顯地降低；并且，再進(jìn)一步的，通過組合物的處方篩選，組合物的抗引濕性效果可以得到更好的優(yōu)化，使產(chǎn)品穩(wěn)定性得到顯著地提高。

另一方面，本發(fā)明通過將奧拉帕尼和不包含共聚維酮的載體制得固體分散體，再與藥物其他藥用輔料混勻制粒的方法，獲得了一種特殊結(jié)構(gòu)的藥物組合物，這種結(jié)構(gòu)方式在保障組合物穩(wěn)定性的基礎(chǔ)上還顯著提高了組合物的溶出效果。

附圖說明

圖1是本發(fā)明奧拉帕尼片的溶出曲線；

圖2是奧拉帕尼原料藥晶型圖譜；

圖3是奧拉帕尼固體分散體晶型圖譜；

圖4是奧拉帕尼片加速(40℃/RH75％)6個(gè)月晶型圖譜；

圖5是奧拉帕尼片加速(30℃/RH65％)12個(gè)月晶型圖譜。

具體實(shí)施方式

下面將結(jié)合具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)行詳細(xì)描述。下面實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限定本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1

表1：奧拉帕尼片的處方組成

將奧拉帕尼、聚維酮12PF和滑石粉按照處方配比混合均勻后，加入藥物熱熔擠出機(jī)中，制備成固體分散體，冷卻后粉碎成適合顆粒。再將上述顆粒與甘露醇和剩余滑石粉混合均勻，加入硬脂酸鎂總混。然后將總混后顆粒壓片，片劑的硬度控制≥6kg/cm²。將片芯包衣，包衣增重3％，最后采用鋁塑泡罩包裝后制得奧拉帕尼片成品。

實(shí)施例2

表2：奧拉帕尼片的處方組成

采用上述處方工藝，將片芯包衣，包衣增重2％，最后采用鋁塑泡罩包裝后制得奧拉帕尼片成品。

實(shí)施例3

表3：奧拉帕尼片的處方組成

采用上述處方工藝，將片芯包衣，包衣增重3％，最后采用鋁塑泡罩包裝后制得奧拉帕尼片成品。

實(shí)施例4

表4：奧拉帕尼片的處方組成

采用上述處方工藝，將片芯包衣，包衣增重3％，最后采用鋁塑泡罩包裝后制得奧拉帕尼片成品。

實(shí)施例5

表5：奧拉帕尼片的處方組成

采用上述處方工藝，將片芯包衣，包衣增重4％，最后采用鋁塑泡罩包裝后制得奧拉帕尼片成品。

實(shí)施例6

表6：奧拉帕尼片的處方組成

采用上述處方工藝，將片芯包衣，包衣增重3％，最后采用鋁塑泡罩包裝后制得奧拉帕尼片成品。

實(shí)施例7

表7：奧拉帕尼片的處方組成

采用上述處方工藝，將片芯包衣，包衣增重5％，最后采用鋁塑泡罩包裝后制得奧拉帕尼片成品。

實(shí)施例8

表8：奧拉帕尼片的處方組成

采用上述處方工藝，將片芯包衣，包衣增重4％，最后采用鋁塑泡罩包裝后制得奧拉帕尼片成品。

實(shí)施例9

表9：奧拉帕尼片的處方組成

采用上述處方工藝，將片劑芯包衣，包衣增重5％，最后采用鋁塑泡罩包裝后制得奧拉帕尼片成品。

實(shí)施例10

表10奧拉帕尼片的處方組成

采用上述處方工藝，將片劑芯包衣，包衣增重4％，最后采用鋁塑泡罩包裝后制得奧拉帕尼片成品。

實(shí)施例11

表11奧拉帕尼片的處方組成

采用上述處方工藝，將片劑芯包衣，包衣增重5％，最后采用鋁塑泡罩包裝后制得奧拉帕尼片成品。

實(shí)施例12

表12奧拉帕尼片的處方組成

采用上述處方工藝，將片劑芯包衣，包衣增重4％，最后采用鋁塑泡罩包裝后制得奧拉帕尼片成品。

對(duì)比實(shí)施例1：

表13：奧拉帕尼片的處方組成

采用上述處方工藝，控制片劑硬度≥2.5kg/cm²。將片劑芯包衣，包衣增重為3.5％。采用鋁塑泡罩包裝后制得奧拉帕尼片成品。

對(duì)比實(shí)施例2：

表14：奧拉帕尼片的處方組成

采用上述處方工藝，將片芯包衣，包衣增重為3.5％。采用鋁塑泡罩包裝后制得奧拉帕尼片成品。

奧拉帕尼原料藥及固體分散體的晶型檢測(cè)：

取適量奧拉帕尼原料藥，和實(shí)施例4制備的固體分散體，采用X射線粉末衍射法檢測(cè)。結(jié)果表明在固體分散體制備過程中，原料藥由晶型A轉(zhuǎn)化為無定型，檢測(cè)結(jié)果見附圖2、3。(本發(fā)明所述晶型A為本申請(qǐng)發(fā)明人研發(fā)的 一種新晶型，在此引用申請(qǐng)?zhí)枮?01510017570.6所述晶型的制備及結(jié)構(gòu)確證信息做為本發(fā)明的一部分)。

實(shí)驗(yàn)例1：奧拉帕尼片溶出試驗(yàn)：

以實(shí)施例3和對(duì)比實(shí)施例2制備的奧拉帕尼片為樣品，檢測(cè)其溶出度。溶出方法采用籃法，在37℃和100rpm攪拌速度下，置于900ml的0.3％SDS溶液中。在15、30、60和90分鐘后，取1ml樣品，并通過HPLC檢測(cè)奧拉帕尼含量。

表15：奧拉帕尼片的溶出數(shù)據(jù)

實(shí)驗(yàn)表明，實(shí)施例3樣品的溶出明顯快于對(duì)比實(shí)施例2，從而使本發(fā)明制劑實(shí)現(xiàn)了更快、更高的體內(nèi)生物利用度，檢驗(yàn)結(jié)果見附圖1。

實(shí)驗(yàn)例2：奧拉帕尼片引濕性試驗(yàn)：

將實(shí)施例4、5、6和對(duì)比實(shí)施例1制備的奧拉帕尼片，采用鋁塑包裝后，置于40℃/RH75％的條件下，分別于1、3、6個(gè)月取樣檢測(cè)樣品重量吸濕增重。

表16：奧拉帕尼片的引濕性試驗(yàn)數(shù)據(jù)

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的技術(shù)方案中，以聚維酮為載體，樣品引濕性均小于的以共聚維酮為載體的對(duì)比例1，這一結(jié)果與預(yù)想的結(jié)果相悖。

實(shí)驗(yàn)例3：奧拉帕尼片穩(wěn)定性試驗(yàn)：

將實(shí)施例3制備的奧拉帕尼片采用市售包裝，分別在25℃±2℃、相對(duì)濕度60％±10％條件下放置12個(gè)月，在40℃±2℃、相對(duì)濕度75％±5％條件下，放置6個(gè)月，及時(shí)跟蹤取樣檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果見表16。

表17：奧拉帕尼片(100mg)的穩(wěn)定性研究結(jié)果

將實(shí)施例4制備的奧拉帕尼片采用市售包裝，分別在25℃±2℃、相對(duì)濕度60％±10％條件下放置12個(gè)月，在40℃±2℃、相對(duì)濕度75％±5％條件下，放置6個(gè)月，及時(shí)跟蹤取樣檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果見表17。

表18：奧拉帕尼片(150mg)的穩(wěn)定性研究結(jié)果

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在25℃±2℃、相對(duì)濕度60％±10％條件下放置12個(gè)月，在40℃±2℃、相對(duì)濕度75％±5％條件下，放置6個(gè)月，樣品含量不變，溶出一致，水分含量穩(wěn)定，未出現(xiàn)轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象，表明樣品穩(wěn)定好，檢測(cè)結(jié)果見附圖4、5。