一種2-氟-5-[(3-氧代-1(3h)-異苯并呋喃亞基)甲基]苯腈的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種已知化合物的合成方法，更具體的說(shuō)涉及一種奧拉帕尼中間體 2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)_異苯并呋喃亞基）甲基]苯腈的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)_異苯并呋喃亞基）甲基]苯腈是合成抗腫瘤藥奧拉帕 尼（Olaparib)的中間體。奧拉帕尼是一種多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly(ADP-ribose) polymerase] (PARP)的抑制劑，由阿斯利康研發(fā)并于2014年12月在美國(guó)上市，該藥適用于 晚期卵巢癌的治療。由2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)_異苯并呋喃亞基）甲基]苯腈合成抗 癌藥奧拉帕尼的合成路線如下：
中間體2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)_異苯并呋喃亞基）甲基]苯腈的合成多有文獻(xiàn)報(bào) 道，專利200880106493.X報(bào)道了它的合成方法：
該路線以鄰羧基苯甲醛為起始反應(yīng)物，經(jīng)過(guò)與亞磷酸二甲酯、甲磺酸連續(xù)的兩步反應(yīng) 制中間產(chǎn)物（3-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-1-基）膦酸二甲酯，再與2-氟-5-溴苯腈反 應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)_異苯并呋喃亞基）甲基]苯腈。
[0003] 該路線用到了強(qiáng)堿甲醇鈉，強(qiáng)酸甲磺酸，反應(yīng)步驟共3步，合成路線較長(zhǎng)，總收率 偏低，操作極為不方便，對(duì)環(huán)境沖擊力大，勞動(dòng)保護(hù)成本較高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明旨在提供一種合成抗腫瘤藥奧拉帕尼的中間體2-氟-5_[ (3-氧 代-1(3H)_異苯并呋喃亞基）甲基]苯腈的方法，所要解決的技術(shù)問(wèn)題是遴選新的工藝路 線。
[0005] 本發(fā)明以3_亞甲基異苯并咲喃-I(3H)-酮、2_氣_5_溴苯臆為起始原料，經(jīng)偶聯(lián) 反應(yīng)得到2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)_異苯并呋喃亞基）甲基]苯腈，該過(guò)程的反應(yīng)方程式 如下：
[0006] 將3-亞甲基異苯并咲喃-I(3H)-酮、2-氟-5-溴苯腈、金屬鈀催化劑，在堿性條件 下80°C~120°C反應(yīng)2小時(shí)，降至室溫抽濾后加入水，攪拌析晶得目標(biāo)化合物。所述堿為三 乙胺、碳酸鉀、醋酸鈉、氫氧化鉀等有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿，本發(fā)明申請(qǐng)中選用的是氫氧化鉀；所述 有機(jī)溶劑為DMF，DMA，二氧六環(huán)，乙腈，THF等，本發(fā)明申請(qǐng)中選用的是DMF。
[0007] 采用上述技術(shù)方案的有益效果是： (1) 與原工藝路線相比避免了甲醇鈉、甲磺酸、亞磷酸二甲酯等腐蝕性試劑的使用，使 得工藝操作簡(jiǎn)單易行； (2) 本工藝只有一步反應(yīng)，工藝操作簡(jiǎn)單，大大提高了目標(biāo)產(chǎn)物的得率； (3 )所用物料3-亞甲基異苯并呋喃-I(3H)-酮、2-氟-5-溴苯腈都為常用的化工產(chǎn)品， 原料易得。
【具體實(shí)施方式】
[0008] 下面對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行說(shuō)明，以便于本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員理解。
[0009] 實(shí)施例一： 向IOOmL三口燒瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺50mL，攪拌條件下依次加入3-亞甲 基異苯并咲喃_1 (3H)_酮14. 6g(100mmol)、氫氧化鉀6. 3g(113mmol)、2_氟-5-溴苯腈 20.Og(IOOmmol)、氯化鈀0. 9g(5mmol)，升溫到IKTC攪拌反應(yīng)2小時(shí)。減壓蒸餾除去N ，N-二甲基甲酰胺，加入無(wú)水乙醇50mL溶解，抽濾后向?yàn)V液中滴加水100mL，0~10°C攪拌1 小時(shí)得淡黃色固體物19. 9g，m.p. 181~185°C，收率75. 0%。
[0010] 實(shí)施例二： 向IOOmL三口燒瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺50mL，攪拌條件下依次加入3-亞甲 基異苯并咲喃_1 (3H)_酮14. 6g(100mmol)、氫氧化鉀6. 3g(113mmol)、2_氟-5-溴苯腈 20.Og(IOOmmol)、四（三苯基膦）鈀I. 16g(Immol)，升溫到80°C攪拌反應(yīng)3小時(shí)。減壓蒸餾 除去N，N-二甲基甲酰胺，加入無(wú)水乙醇50mL溶解，抽濾后向?yàn)V液中滴加水100mL，0~10°C 攪拌1小時(shí)得淡黃色固體物21. 0g，m.p. 182~186°C，收率79. 2%。
[0011]實(shí)施例三： 向IOOmL三口燒瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺50mL，攪拌條件下依次加入3-亞甲 基異苯并咲喃_1 (3H)_酮14. 6g(100mmol)、氫氧化鉀6. 3g(113mmol)、2_氟-5-溴苯腈 20.Og(IOOmmol)、乙酸鈀0. 9g(4mmol)，升溫到100°C攪拌反應(yīng)3小時(shí)。減壓蒸餾除去N ，N-二甲基甲酰胺，加入無(wú)水乙醇50mL溶解，抽濾后向?yàn)V液中滴加水100mL，0~10°C攪拌1 小時(shí)得淡黃色固體物19. 2g，m.p. 183~186°C，收率72. 5%。
[0012] 由上述三個(gè)實(shí)施例中可以看出，采用本發(fā)明申請(qǐng)的方法制備2-氟-5-[(3-氧 代-I(3H)-異苯并呋喃亞基）甲基]苯腈的收率均在70%以上，反應(yīng)步驟短，操作方便，對(duì) 環(huán)境影響小，安全性高，所得的產(chǎn)品的質(zhì)量與收率都得到大幅度提高。
[0013] 上述對(duì)發(fā)明進(jìn)行了示例性描述，顯然本發(fā)明具體實(shí)現(xiàn)并不受上述方式的限制，只 要采用了本發(fā)明的方法構(gòu)思和技術(shù)方案進(jìn)行的這種非實(shí)質(zhì)改進(jìn)，或未經(jīng)改進(jìn)將發(fā)明的構(gòu)思 和技術(shù)方案直接應(yīng)用于其他場(chǎng)合的，均在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種奧拉帕尼中間體2-氟-5-[ (3-氧代-I (3H)-異苯并呋喃亞基）甲基]苯腈 的合成方法：以3-亞甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮(式A)與2-氟-5-溴苯腈(式B)為起 始反應(yīng)原料，在堿性條件與金屬鈀類化合物的催化下，經(jīng)偶聯(lián)反應(yīng)得到2-氟-5-[ (3-氧 代-1(3H)_異苯并呋喃亞基）甲基]苯腈(式I )。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成2-氟-5-[ (3-氧代-I (3H)-異苯并呋喃亞基）甲基] 苯腈的方法，其特征在于：所述堿性條件由三乙胺、碳酸鉀、醋酸鈉、氫氧化鉀等有機(jī)堿或無(wú) 機(jī)堿提供。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成2-氟-5-[ (3-氧代-I (3H)-異苯并呋喃亞基）甲基] 苯腈的方法，其特征在于：所用的有機(jī)溶劑為DMF，DMA，二氧六環(huán)，乙腈，THF。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成2-氟-5-[ (3-氧代-I (3H)-異苯并呋喃亞基）甲基] 苯腈的方法，其特征在于：所述金屬鈀的化合物為氯化鈀、醋酸鈀、四(三苯基膦）鈀等。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的由3-亞甲基異苯并呋喃-I (3H)-酮與2-氟-5-溴苯腈反應(yīng) 合成2-氟-5-[ (3-氧代-I (3H)-異苯并呋喃亞基）甲基]苯腈的方法，其特征在于：3_亞甲 基異苯并呋喃-I (3H)-酮與2-氟-5-溴苯腈反應(yīng)的摩爾比為1:1，反應(yīng)溫度為80°C ~120°C。
【專利摘要】一種奧拉帕尼中間體2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)-異苯并呋喃亞基)甲基]苯腈的新合成方法，以3-亞甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮與2-氟-5-溴苯腈為反應(yīng)原料，在堿性條件與金屬鈀類化合物的催化下，經(jīng)偶聯(lián)反應(yīng)得到2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)-異苯并呋喃亞基)甲基]苯腈，反應(yīng)收率70%以上。與原工藝路線相比，避免了甲醇鈉、甲磺酸等強(qiáng)堿強(qiáng)酸對(duì)設(shè)備腐蝕性較強(qiáng)類物的使用，并且縮短了反應(yīng)步驟，使操作更加簡(jiǎn)便，減少了對(duì)環(huán)境的沖擊力大，降低了成本。
【IPC分類】C07D307/88
【公開(kāi)號(hào)】CN105175370
【申請(qǐng)?zhí)枴?br>【發(fā)明人】陳國(guó)祥, 陶春蕾, 邵鳳, 楊欣怡, 王慧, 徐懷友
【申請(qǐng)人】安徽萬(wàn)邦醫(yī)藥科技有限公司
【公開(kāi)日】2015年12月23日
【申請(qǐng)日】2015年7月27日