本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種醋酸甲地孕酮分散片及其制備方法。
背景技術(shù)：
：醋酸甲地孕酮分散片主要用于治療晚期乳腺癌和晚期子宮內(nèi)膜癌，對腎癌、前列腺癌和卵巢癌也有一定療效，并可改善晚期腫瘤患者的食欲和惡病質(zhì)。醋酸甲地孕酮用于治療月經(jīng)不調(diào)、功能性子宮出血、子宮內(nèi)膜異位癥；晚期乳腺癌和子宮內(nèi)膜腺癌；亦可作為復(fù)方短效口服避孕片的孕激素成分。本品為半合成孕激素衍生物，對激素依賴性腫瘤有一定抑制作用。其作用機(jī)理與甲羥孕酮相同，可能是通過對垂體促性腺激素分泌的影響，控制卵巢濾泡的發(fā)育及生長，從而減少雌激素的產(chǎn)生，作用于雌激素受體，阻止其合成和重新利用，干擾其與雌激素的結(jié)合，抑制瘤細(xì)胞生長。此外，醋酸甲地孕酮還可拮抗糖皮質(zhì)激素受體，干擾類固醇激素受體與細(xì)胞生長分化相關(guān)的調(diào)節(jié)蛋白間的相互作用。醋酸甲地孕酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：經(jīng)檢測，目前市售的醋酸甲地孕酮分散片(如由青島國海生物制藥有限公司生產(chǎn)的醋酸甲地孕酮分散片和由浙江仙琚制藥股份有限公司生產(chǎn)的醋酸甲地孕酮分散片)大多含有一種鮮有報(bào)道的有關(guān)物質(zhì)A，在高效液相色譜HPLC的表征下，其保留時(shí)間是主峰保留時(shí)間的1.2倍。有關(guān)物質(zhì)A的化學(xué)結(jié)構(gòu)式經(jīng)確證如下：結(jié)構(gòu)確證：HR-ESI-MS顯示[M+H]+為m/z383.2232，結(jié)合核磁特征可得分子式為C24H30O4，不飽和度為10。核磁共振氫譜數(shù)據(jù)δH(ppm，DMSO-d6，500MHz)歸屬如下：核磁共振碳譜數(shù)據(jù)δC(ppm，DMSO-d6，125MHz)歸屬如下：制備方法：將醋酸甲地孕酮于80℃高溫下放置2小時(shí)后，用正相硅膠柱色譜分離，流動(dòng)相為二氯甲烷：丙酮＝25:3，等度洗脫，收集7-8個(gè)柱體積洗脫液，減壓濃縮至干，即得。由于市售的醋酸甲地孕酮分散片中并未加入這一組分，故而該有關(guān)物質(zhì)可能產(chǎn)生于各組分在制備分散片的過程中所發(fā)生的化學(xué)反應(yīng)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種醋酸甲地孕酮分散片及其制備方法，該醋酸甲地孕酮分散片穩(wěn)定性好，上述雜質(zhì)含量低。本發(fā)明的目的之一是提供一種醋酸甲地孕酮分散片，通過下面的技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的：一種醋酸甲地孕酮分散片，該分散片由醋酸甲地孕酮，有機(jī)酸，碳酸鈣，乳糖，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，聚維酮，低取代羥丙基纖維素，助流劑二氧化硅，潤滑劑硬脂酸鎂，碳酸氫鈉和碳酸鈉組成。上述醋酸甲地孕酮分散片，包括如下重量份的原輔料：醋酸甲地孕酮，70-90份；有機(jī)酸，4-6份；碳酸鈣，6-8份；乳糖，10-20份；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，2-4份；聚維酮，2-4份；低取代羥丙基纖維素，1-3份；助流劑二氧化硅，1-3份；潤滑劑硬脂酸鎂，1-3份；碳酸氫鈉和碳酸鈉共4-6份，碳酸氫鈉和碳酸鈉的重量份數(shù)比為3-5:1。進(jìn)一步地，所述的醋酸甲地孕酮分散片包括如下重量份的原輔料：醋酸甲地孕酮，80份；有機(jī)酸，5份；碳酸鈣，7份；乳糖，15份；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，3份；聚維酮，3份；低取代羥丙基纖維素，2份；助流劑二氧化硅，2份；潤滑劑硬脂酸鎂，2份；碳酸氫鈉和碳酸鈉共5份，碳酸氫鈉和碳酸鈉的重量份之比為4:1。進(jìn)一步地，所述的醋酸甲地孕酮分散片包括如下重量份的原輔料：醋酸甲地孕酮，70份；有機(jī)酸，4份；碳酸鈣，6份；乳糖，10份；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，2份；聚維酮，2份；低取代羥丙基纖維素，1份；助流劑二氧化硅，1份；潤滑劑硬脂酸鎂，1份；碳酸氫鈉和碳酸鈉共4份，碳酸氫鈉和碳酸鈉的重量份之比為3:1。進(jìn)一步地，所述的醋酸甲地孕酮分散片包括如下重量份的原輔料：醋酸甲地孕酮，90份；有機(jī)酸，6份；碳酸鈣，8份；乳糖，20份；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，4份；聚維酮，4份；低取代羥丙基纖維素，3份；助流劑二氧化硅，3份；潤滑劑硬脂酸鎂，3份；碳酸氫鈉和碳酸鈉共6份，碳酸氫鈉和碳酸鈉的重量份之比為5:1。進(jìn)一步地，所述有機(jī)酸為枸櫞酸或酒石酸，或二者的混合物。本發(fā)明的目的之二是提供上述醋酸甲地孕酮分散片的制備方法，包括如下步驟：將醋酸甲地孕酮，有機(jī)酸，碳酸鈣，乳糖，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，聚維酮，低取代羥丙基纖維素，碳酸氫鈉和碳酸鈉按照所需用量混勻，以乙醇做濕潤劑制軟材，制粒，干燥，整粒，再加入二氧化硅、硬脂酸鎂混勻，壓片得分散片。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)：本發(fā)明提供的醋酸甲地孕酮分散片穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量低，制備方法簡便，在制備過程中不會(huì)產(chǎn)生雜質(zhì)，明顯優(yōu)于市售的醋酸甲地孕酮分散片。具體實(shí)施方式下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性內(nèi)容，但并不以此限定本發(fā)明保護(hù)范圍。盡管參照較佳實(shí)施例對本發(fā)明作了詳細(xì)說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實(shí)質(zhì)和范圍。實(shí)施例1：醋酸甲地孕酮分散片的制備原輔料重量份比：醋酸甲地孕酮，80份；枸櫞酸，5份；碳酸鈣，7份；乳糖，15份；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，3份；聚維酮，3份；低取代羥丙基纖維素，2份；助流劑二氧化硅，2份；潤滑劑硬脂酸鎂，2份；碳酸氫鈉和碳酸鈉共5份，碳酸氫鈉和碳酸鈉的重量份之比為4:1。制備方法：除二氧化硅、硬脂酸鎂外，將其余原輔料混勻，以乙醇做濕潤劑制軟材，制粒，干燥，整粒，再加入二氧化硅、硬脂酸鎂混勻，壓片得分散片(160mg/片)，即得。實(shí)施例2：醋酸甲地孕酮分散片的制備原輔料重量份比：醋酸甲地孕酮，70份；枸櫞酸，4份；碳酸鈣，6份；乳糖，10份；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，2份；聚維酮，2份；低取代羥丙基纖維素，1份；助流劑二氧化硅，1份；潤滑劑硬脂酸鎂，1份；碳酸氫鈉和碳酸鈉共4份，碳酸氫鈉和碳酸鈉的重量份之比為3:1。制備方法：除二氧化硅、硬脂酸鎂外，將其余原輔料混勻，以乙醇做濕潤劑制軟材，制粒，干燥，整粒，再加入二氧化硅、硬脂酸鎂混勻，壓片得分散片(160mg/片)，即得。實(shí)施例3：醋酸甲地孕酮分散片的制備原輔料重量份比：醋酸甲地孕酮，90份；酒石酸，6份；碳酸鈣，8份；乳糖，20份；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，4份；聚維酮，4份；低取代羥丙基纖維素，3份；助流劑二氧化硅，3份；潤滑劑硬脂酸鎂，3份；碳酸氫鈉和碳酸鈉共6份，碳酸氫鈉和碳酸鈉的重量份之比為5:1。制備方法：除二氧化硅、硬脂酸鎂外，將其余原輔料混勻，以乙醇做濕潤劑制軟材，制粒，干燥，整粒，再加入二氧化硅、硬脂酸鎂混勻，壓片得分散片(160mg/片)，即得。實(shí)施例4：醋酸甲地孕酮分散片的制備原輔料重量份比：醋酸甲地孕酮，80份；枸櫞酸，5份；碳酸鈣，7份；乳糖，15份；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，3份；聚維酮，3份；低取代羥丙基纖維素，2份；助流劑二氧化硅，2份；潤滑劑硬脂酸鎂，2份；碳酸氫鈉和碳酸鈉共5份，碳酸氫鈉和碳酸鈉的重量份之比為3:1。制備方法：除二氧化硅、硬脂酸鎂外，將其余原輔料混勻，以乙醇做濕潤劑制軟材，制粒，干燥，整粒，再加入二氧化硅、硬脂酸鎂混勻，壓片得分散片(160mg/片)，即得。實(shí)施例5：醋酸甲地孕酮分散片的制備原輔料重量份比：醋酸甲地孕酮，80份；枸櫞酸，5份；碳酸鈣，7份；乳糖，15份；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，3份；聚維酮，3份；低取代羥丙基纖維素，2份；助流劑二氧化硅，2份；潤滑劑硬脂酸鎂，2份；碳酸氫鈉和碳酸鈉共5份，碳酸氫鈉和碳酸鈉的重量份之比為5:1。制備方法：除二氧化硅、硬脂酸鎂外，將其余原輔料混勻，以乙醇做濕潤劑制軟材，制粒，干燥，整粒，再加入二氧化硅、硬脂酸鎂混勻，壓片得分散片(160mg/片)，即得。實(shí)施例6：對比實(shí)施例，碳酸氫鈉和碳酸鈉的重量份之比為2:1原輔料重量份比：醋酸甲地孕酮，80份；枸櫞酸，5份；碳酸鈣，7份；乳糖，15份；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，3份；聚維酮，3份；低取代羥丙基纖維素，2份；助流劑二氧化硅，2份；潤滑劑硬脂酸鎂，2份；碳酸氫鈉和碳酸鈉共5份，碳酸氫鈉和碳酸鈉的重量份之比為2:1。制備方法：除二氧化硅、硬脂酸鎂外，將其余原輔料混勻，以乙醇做濕潤劑制軟材，制粒，干燥，整粒，再加入二氧化硅、硬脂酸鎂混勻，壓片得分散片(160mg/片)，即得。實(shí)施例7：對比實(shí)施例，碳酸氫鈉和碳酸鈉的重量份之比為6:1原輔料重量份比：醋酸甲地孕酮，80份；枸櫞酸，5份；碳酸鈣，7份；乳糖，15份；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，3份；聚維酮，3份；低取代羥丙基纖維素，2份；助流劑二氧化硅，2份；潤滑劑硬脂酸鎂，2份；碳酸氫鈉和碳酸鈉共5份，碳酸氫鈉和碳酸鈉的重量份之比為6:1。制備方法：除二氧化硅、硬脂酸鎂外，將其余原輔料混勻，以乙醇做濕潤劑制軟材，制粒，干燥，整粒，再加入二氧化硅、硬脂酸鎂混勻，壓片得分散片(160mg/片)，即得。試驗(yàn)例1將實(shí)施例1-7制得的醋酸甲地孕酮分散片和2種不同品牌的市售醋酸甲地孕酮分散片分別置于40℃條件下加速試驗(yàn)3個(gè)月，試驗(yàn)結(jié)果示于下表1中。其中市售1為由青島國海生物制藥有限公司生產(chǎn)的醋酸甲地孕酮分散片，購自南京市益豐大藥房藥店，批號20140913。市售2為由浙江仙琚制藥股份有限公司生產(chǎn)的醋酸甲地孕酮分散片，購自南京市同仁堂藥房，批號20141208)表1加速試驗(yàn)結(jié)果由表1可知，加速3月時(shí)，對比實(shí)施例6和7與市售樣品的含量降低，而本發(fā)明的樣品含量沒有明顯變化，說明本發(fā)明的產(chǎn)品穩(wěn)定性優(yōu)于市售。試驗(yàn)例2將實(shí)施例1～7制得的醋酸甲地孕酮分散片樣品和市售醋酸甲地孕酮分散片分別置于40℃條件下加速試驗(yàn)3個(gè)月后，采用HPLC法測定其中的有關(guān)物質(zhì)和其他總雜質(zhì)含量含量。有關(guān)物質(zhì)采用HPLC法測定。色譜條件如下：色譜柱：SinoChromOPS-AP(250mm×4.6mm，5μm)；流動(dòng)相：水-乙腈(22:78，含4％三乙胺，用磷酸、氨水調(diào)至pH5.35)；檢測波長：288nm；柱溫：室溫；流速：1.0mL·min-1；進(jìn)樣量：10μL。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)施例6、7制得的醋酸甲地孕酮分散片和2種不同品牌的市售醋酸甲地孕酮分散片中均檢出有關(guān)物質(zhì)A。各樣品中，該有關(guān)物質(zhì)A的含量(自身對照法)如下表2：表2有關(guān)物質(zhì)檢測結(jié)果樣品有關(guān)物質(zhì)A的含量(％)實(shí)施例1未檢出實(shí)施例2未檢出實(shí)施例3未檢出實(shí)施例4未檢出實(shí)施例5未檢出實(shí)施例60.07％實(shí)施例70.09％市售10.06％市售20.07％實(shí)施例1-5制備的醋酸甲地孕酮分散片除上述有關(guān)物質(zhì)A之外的其他總雜(0.04％)含量也明顯低于實(shí)施例6(0.15％)、7(0.17％)和兩種市售(0.13％、0.14％)。此外，實(shí)施例1-5制備的醋酸甲地孕酮分散片溶出效果好，符合要求。其他各項(xiàng)指標(biāo)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。上述試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明提供的醋酸甲地孕酮分散片穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量低，優(yōu)于市售的醋酸甲地孕酮分散片。這可能與原輔料中碳酸氫鈉和碳酸鈉的重量份之比有關(guān)，碳酸氫鈉和碳酸鈉的重量份之比為3-5:1時(shí)，有關(guān)物質(zhì)含量最低。上述實(shí)施例的作用在于說明本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性內(nèi)容，但并不以此限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實(shí)質(zhì)和保護(hù)范圍。當(dāng)前第1頁1 2 3