專利名稱：醋酸甲地孕酮軟膠囊組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有適合于制備醋酸甲地孕酮的軟膠囊的穩(wěn)定的液體狀的軟膠囊組合物。更具體地講，本發(fā)明涉及一種適合于配制成軟膠囊的液體狀內(nèi)容物，其含有醋酸甲地孕酮作為活性成分，甘油作為輔助表面活性劑、溶劑組分和表面活性劑，還涉及含有所述混懸狀內(nèi)容物的軟膠囊制劑。
醋酸甲地孕酮(Megestrol Acetate)是美國(guó)Searle公司1959年發(fā)明的一種孕激素類藥物，用于治療婦女月經(jīng)不調(diào)等婦科疾病。中國(guó)藥典從1985年版開(kāi)始收載其原料藥，1996年和2000年版收載其片劑，但其規(guī)格儀為1mg、4mg的小劑量規(guī)格。八十年代以后，醫(yī)學(xué)界發(fā)現(xiàn)大劑量醋酸甲地孕酮用于治療激素敏感型癌癥如子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、前列腺癌、腎癌等癌癥的治療，具有刺激食欲、增加體重，改善晚期癌癥忠者的生存質(zhì)量和愛(ài)滋病忠者惡液質(zhì)的作用；且大劑量使用醋酸甲地孕酮還具有減輕癌癥忠者的慢性疼痛的功效，其止痛作用不依賴于抗癌效果，止痛效果和血藥濃度間具有較好的相關(guān)性。腫瘤骨癌轉(zhuǎn)移患者的疼痛往往難于由非甾體抗炎藥緩解，而大劑量醋酸甲地孕酮具有較好的止痛效果。被收載于國(guó)家基本藥物手冊(cè)。目前我國(guó)臨床上應(yīng)用的口服制劑為美國(guó)施貴寶公司生產(chǎn)的片劑Megace美可治(商品名)，規(guī)格為160mg/片，美國(guó)藥典收載的施貴寶公司生產(chǎn)的片劑規(guī)格為40mg和20mg。1992年12月美國(guó)Bristol-Myers Squibb Company345 Park Avenue申請(qǐng)了醋酸甲地孕酮的絮凝混懸劑(水性)的專利，專利號(hào)為0519351A2，2001年9月Pharmaceutical Resources Inc也申請(qǐng)了醋酸甲地孕酮的絮凝混懸劑(水性)的專利，申請(qǐng)?zhí)枮閁S2001/0048931A1。迄今尚未見(jiàn)有關(guān)醋酸甲地孕酮軟膠囊的專利的報(bào)道。
應(yīng)用醋酸甲地孕酮治療惡性腫瘤，其日用量每日為40mg～320mg，一次或分次服用，本品為醋酸甲地孕酮軟膠囊，其中制劑中醋酸甲地孕酮經(jīng)微分化，可以確保水不溶性藥物醋酸甲地孕酮較高的生物利用度，且起效快，克服了普通片劑生物利用度較低的缺點(diǎn)；同時(shí)，本品作為一種新劑型，可以為醫(yī)患雙方提供一種更新、更好的劑型選擇的可能。
本發(fā)明的目的在于提供一種醋酸甲地孕酮新制劑，該制劑在保證主藥劑量適宜的前提下，通過(guò)選用輔料和制劑方法，將甲地孕酮制成混懸液包裹于膠皮中制成軟膠囊，有利于藥物的口服、吸收，達(dá)到較高的生物利用度。同時(shí)，也為臨床提供一種更新、更好的劑型選擇。
通過(guò)下列實(shí)施例更具體地說(shuō)明本發(fā)明。但這些實(shí)施例不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明任何方面的限制。
實(shí)施例1將4.0g醋酸甲地孕酮加到7.0g甘油中。攪拌使醋酸甲地孕酮均勻分散于甘油中，再加入4.0g司盤-80和30g的大豆油，充分?jǐn)嚢?，為A液；取0.40g蜂蠟溶于10g的大豆油中，為B液；合并A液和B液，過(guò)膠體磨研磨直到成為混懸均勻的溶液。將這樣得到的混懸液引入到制備軟膠囊的機(jī)器中，調(diào)節(jié)該機(jī)器使每個(gè)軟膠囊中注入0.55g的混懸藥液，制備在明膠殼內(nèi)含有醋酸甲地孕酮混懸液的軟膠囊。
實(shí)施例2按照實(shí)施例1中相同步驟制備具有下列組成的軟膠囊，只是作為輔助表面活性劑的甘油的用量不同。2-A 組分 含量(mg/粒)醋酸甲地孕酮40甘油40司盤-80 40蜂蠟4.0大豆油 400總計(jì)524mg2-B 組分 含量(mg/粒)醋酸甲地孕酮40甘油100司盤-80 40蜂蠟4.0大豆油 400總計(jì)584mg
權(quán)利要求
1.用于進(jìn)展期乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、前列腺癌的姑息性治療的口服混懸液狀組合物，包含主藥醋酸甲地孕酮和足量的甘油、適量溶劑和表面活性劑等以形成適合口服的混懸狀液體。
2.權(quán)利要求1的口服混懸狀液體組合物，其還包括藥用輔料或賦形劑。
3.權(quán)利要求1的口服混懸狀液體組合物，其中所述溶劑為油和聚乙二醇類。
4.權(quán)利要求3的口服混懸狀液體組合物，其中所述油為大豆油或更多的精制植物油。
5.權(quán)利要求3的口服混懸狀液體組合物，其中所述聚乙二醇類為聚乙二醇400。
6.權(quán)利要求1的口服混懸狀液體組合物，其中所述的表面活性劑包括潤(rùn)濕劑、助懸劑。
7.權(quán)利要求6的口服混懸狀液體組合物，其中所述的潤(rùn)濕劑為非離子型表面活性劑。
8.權(quán)利要求7的口服混懸狀液體組合物，其中所述的非離子型的表面活性劑為脫水山梨醇脂肪酸酯類，商品名稱司盤類(Spans)、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯類，商品名稱吐溫類(Tweens)或其混合物。
9.權(quán)利要求6的口服混懸狀液體組合物，其中所述的助懸劑為蜂蠟、硬脂酸、阿拉伯膠或合成類高分子助懸劑。
10.權(quán)利要求1的口服混懸狀液體組合物，其中所述醋酸甲地孕酮、所述甘油、所述溶劑和所述表面活性劑的比例為1∶1～4∶4～10∶0.5～3(重量)。
11.權(quán)利要求10的口服混懸狀液體組合物，其中所述醋酸甲地孕酮、所述甘油、所述溶劑和所述表面活性劑的比例為1∶1.2～3∶7～10∶0.8～2(重量)。
12.權(quán)利要求1的口服混懸狀液體組合物，其被制成軟膠囊制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有適合于制備醋酸甲地孕酮的軟膠囊的穩(wěn)定的液體狀的軟膠囊組合物。更具體地講，本發(fā)明涉及一種適合于配制成軟膠囊的液體狀內(nèi)容物，其含有醋酸甲地孕酮作為活性成分，甘油作為輔助表面活性劑、溶劑組分和表面活性劑，還涉及含有所述混懸狀內(nèi)容物的軟膠囊制劑。本品為醋酸甲地孕酮軟膠囊，包含主藥醋酸甲地孕酮和足量的甘油、適量溶劑和表面活性劑等以形成適合口服的混懸狀液體。其中制劑中醋酸甲地孕酮經(jīng)微分化，可以確保水不溶性藥物醋酸甲地孕酮較高的生物利用度，且起效快，克服了普通片劑生物利用度較低的缺點(diǎn)；同時(shí)，本品作為一種新劑型，可以為醫(yī)患雙方提供一種更新、更好的劑型選擇的可能。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1436534SQ02104210
公開(kāi)日2003年8月20日 申請(qǐng)日期2002年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月9日
發(fā)明者陳云芳, 萬(wàn)忠新 申請(qǐng)人:浙江萬(wàn)聯(lián)藥業(yè)有限公司