專利名稱：右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒及其制備方法和緩釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒及其制備方法和緩釋制劑。
背景技術(shù)：
酮洛芬為布洛芬衍生物，其化學(xué)名稱為2- (3-苯甲酰基苯基)丙酸，亦稱間苯甲酰氫化阿托酸，一種2-芳基丙酸類非留體抗炎藥(NSAID)。1972年由法國的Rhone-poulenc公司研發(fā)成功上市。其除抑制環(huán)氧酶外，還有一定抑制脂氧酶以及減少緩激肽的作用，從而減輕炎癥損傷部位的痛覺。目前國內(nèi)關(guān)于酮洛芬的劑型的文獻(xiàn)以及專利有很多。專利號為 97112580. 5，名為酮洛芬緩釋片及其工藝方法的專利公開了一種酮洛芬緩釋片的工藝；專利號為200410048280. 3，名為酮洛芬凍干粉針的專利公開了其凍干劑型的工藝。酮洛芬主要用于治療風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎及術(shù)后疼痛等。但是其副作用較大，容易引起胃部疼痛、惡心、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，過敏性皮炎、耳鳴、心律不齊等。酮洛芬是由左旋體和右旋體組成的外消旋體，研究證明，其右旋體才是具有治療作用的成分，所以很多研發(fā)者通過物理或者化學(xué)的方法獲得了單一的右旋酮洛芬，并研發(fā)成為藥物，目前已廣泛應(yīng)用于臨床。這種單一右旋體的成分在提高治療作用的同時可以很大程度上減輕其副作用。右旋酮洛芬的作用相當(dāng)于同劑量酮洛芬的2倍，專利號為98122858. 5，名為右旋酮洛芬制劑的專利公開了多種劑型的工藝，如注射劑、糖漿、膠囊、貼劑、栓劑等等。當(dāng)然，這些劑型還是存在生物利用度很低的缺點(diǎn)。專利號為200910259668. 7，名為一種右旋酮洛芬包衣緩釋微粒膠囊的專利公開了一種制備右旋酮洛芬緩釋膠囊的方法，從一定程度上來講，此專利的緩釋膠囊可以提高右旋酮洛芬的治療效果，減輕藥物的副作用，但是右旋酮洛芬的溶解度較小，對于藥物的吸收以及其生物利用度是一個限制。將其和有機(jī)堿氨丁三醇反應(yīng)生成鹽可以使其更易溶于水，因此可以更利于患者的吸收，抗炎鎮(zhèn)痛作用更加迅速強(qiáng)悍并減少其副作用，提高患者的耐受性。專利號為200910062741，名為右旋酮洛芬氨丁三醇的一種合成方法的專利公開了一種簡單高效的該藥物的合成方法，此方法采用酮洛芬堿化、用葡辛胺拆分、分離得右旋酮洛芬粗鹽，精制分離得右旋酮洛芬精鹽，加氨丁三醇成鹽，精制得到右旋酮洛芬氨丁三醇。但右旋酮洛芬氨丁三醇副作用較大，長期應(yīng)用可引起胃腸道潰瘍或出血癥狀，還可出現(xiàn)胃腸道疼痛、消化不良、腹瀉、口干、嗜睡、頭痛、眩暈、汗多等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于針對上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種可減少甚至消除藥物對胃腸道刺激性的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒。該緩釋微粒在服用后可以廣泛分布在胃腸道內(nèi)，由于藥物傾出緩慢且連續(xù)，藥物在胃腸道表面分布面積增大，局部濃度小，可以減少甚至消除藥物對胃腸道的刺激性。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒，其特征在于，由右旋酮洛芬氨丁三醇微粒經(jīng)包衣液包衣制成；所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒與包衣液的質(zhì)量比為I 10 I ;所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒由以下重量百分比的原料制成右旋酮洛芬氨丁三醇10% 50%，稀釋劑15% 60%，穩(wěn)定劑0% 10%，粘合劑20% 40% ;所述包衣液由以下重量百分比的原料制成包衣材料2% 20%，致孔劑0% 5%，增塑劑0% 5%，溶劑70% 97% ;所述稀釋劑為微晶纖維素、乳糖、淀粉和甘露醇中的一種或幾種；所述穩(wěn)定劑為胱氨酸、半胱氨酸、亞硫酸氫鈉和濃度為0. 5mol/L 2mol/L的鹽酸中的一種或幾種；所述粘合劑為水、質(zhì)量濃度為0. 5% 8%的羥丙基甲基纖維素水溶液、質(zhì)量濃度為1% 10%的淀粉水溶液或質(zhì)量濃度為1% 10%的糊精水溶液；所述包衣材料為乙基纖維素、醋酸纖維素、醋酸纖維素衍生物、聚丙烯酸樹脂、蟲膠或蠟質(zhì)類；所述致孔劑為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素或聚乙二醇；所述增塑劑為甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、蓖麻油、乙?；瘑胃视椭舅狨セ蜞彵蕉姿狨?；所述溶劑為質(zhì)量濃度為水或70% 95%的乙醇。上述的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒，所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒由以下重量百分比的原料制成右旋酮洛芬氨丁三醇20% 40%，稀釋劑25% 45%，穩(wěn)定劑0% 7%，粘合劑28% 33% ;所述包衣液由以下重量百分比的原料制成包衣材料7% 13%，致孔劑0. 5% 3%,增塑劑0% 4%,溶劑80% 90%o上述的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒，所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒由以下重量百分比的原料制成右旋酮洛芬氨丁三醇30%，稀釋劑35%，穩(wěn)定劑5%，粘合劑30% ;所述包衣液由以下重量百分比的原料制成包衣材料10%，致孔劑1%，增塑劑2%，溶劑87%。另外，本發(fā)明還提供了一種制備上述右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟步驟一、制備右旋酮洛芬氨丁三醇微粒101、將右旋酮洛芬氨丁三醇和稀釋劑分別過80目篩，然后將篩下物混合均勻；102、將穩(wěn)定劑溶于粘合劑中形成溶液，然后將所述溶液與101中混合后的篩下物混合均勻，得到軟材；103、將102中所述軟材置于擠出滾圓機(jī)內(nèi)進(jìn)行擠出和滾圓，然后將擠出和滾圓后的軟材烘干，得到右旋酮洛芬氨丁三醇微粒；步驟二、制備包衣液將包衣材料、致孔劑和增塑劑加入溶劑中，攪拌至全部溶解，得到包衣液；步驟三、制備右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒將103中所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒和步驟二中所述包衣液置于流化床包衣機(jī)中進(jìn)行包衣，干燥后得到右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒。上述的方法，103中所述擠出過程中控制擠出功率為25Hz 35Hz。上述的方法，103中所述滾圓過程中控制滾圓轉(zhuǎn)速為30rpm 60rpm,滾圓時間為IOmin 60min,風(fēng)機(jī)送風(fēng)頻率20Hz 40Hz。上述的方法，103中所述烘干的溫度為30°C 50°C。上述的方法，步驟三中所述包衣過程中控制風(fēng)量為25mVh 50m3/h，噴液霧化壓力為 0. 15MPa 0. 3MPa,噴液速率為 0. 5mL/min 5mL/min。進(jìn)一步的，本發(fā)明還提供了一種右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋制劑，其特征在于，所述、緩釋制劑為緩釋膠囊，由如權(quán)利要求1，2或3所述右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒裝入膠囊中制成，所述右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒的裝入量按右旋酮洛芬計為每粒膠囊中裝入50mg右旋酮洛芬。本發(fā)明的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋制劑的服用方法為口服，每12小時服用一次，一次一粒。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)I、本發(fā)明的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒在服用后可以廣泛分布在胃腸道內(nèi)，由于藥物傾出緩慢且連續(xù)，藥物在胃腸道表面分布面積增大，局部濃度小，可以減少甚至消除藥物對胃腸道的刺激性。2、本發(fā)明的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒的釋藥行為是組成一個劑量的每個微粒的釋藥行為的總和，即便個別微粒在制備上的失誤或者缺陷也不至于對整體制劑的釋藥行為產(chǎn)生很嚴(yán)重的影響，所以，在制劑釋藥行為的重現(xiàn)性以及一致性方面優(yōu)于普通片劑和 腸溶劑。3、本發(fā)明的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋制劑對于同樣工藝質(zhì)量的產(chǎn)品，增強(qiáng)了獲得重現(xiàn)性較好的臨床效果可能性，避免了普通制劑和腸溶片的個體差異。4、本發(fā)明的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋制劑每12小時服用一粒，減少了用藥次數(shù)，從而提高了患者的用藥依從性。5、本發(fā)明的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋制劑釋藥行為連續(xù)但是緩慢，降低了血藥濃度的波動性，提高了治療效果，減少了副作用的發(fā)生。下面結(jié)合附圖和實(shí)施例，對本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步的詳細(xì)描述。


圖I為本發(fā)明實(shí)施例I的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋膠囊在溶出介質(zhì)中的累計釋放曲線。圖2為本發(fā)明實(shí)施例3的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋膠囊在溶出介質(zhì)中的累計釋放曲線。圖3為本發(fā)明實(shí)施例5的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋膠囊在溶出介質(zhì)中的累計釋放曲線。圖4為本發(fā)明實(shí)施例7的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋膠囊在溶出介質(zhì)中的累計釋放曲線。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I本實(shí)施例的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒，由右旋酮洛芬氨丁三醇微粒經(jīng)包衣液包衣制成；所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒與包衣液的質(zhì)量比為I : I;所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒由以下重量百分比的原料制成右旋酮洛芬氨丁三醇10%，稀釋劑60%，穩(wěn)定劑10%，粘合劑20% ;所述包衣液由以下重量百分比的原料制成包衣材料2%，致孔劑5%，溶劑93% ;所述稀釋劑為微晶纖維素；所述穩(wěn)定劑為亞硫酸氫鈉；所述粘合劑為水；所述包衣材料為乙基纖維素；所述致孔劑為聚乙烯吡咯烷酮；所述溶劑為質(zhì)量純度為95%的乙醇。
本實(shí)施例的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒的制備方法為步驟一、制備右旋酮洛芬氨丁三醇微粒101、將右旋酮洛芬氨丁三醇和稀釋劑微晶纖維素分別過80目篩，然后按配比將篩下物混合均勻；102、將穩(wěn)定劑亞硫酸氫鈉溶于粘合劑中形成溶液，然后將所述溶液與101中混合后的篩下物混合均勻，得到軟材；103、將102中所述軟材置于擠出滾圓機(jī)內(nèi)進(jìn)行擠出和滾圓，然后將擠出和滾圓后的軟材烘干，得到右旋酮洛芬氨丁三醇微粒；所述擠出過程中控制擠出功率為25Hz ;所述滾圓過程中控制滾圓轉(zhuǎn)速以及滾圓時間為30rpm/4min,40rpm/15min,60rpm/10min,風(fēng)機(jī)送風(fēng)頻率為25Hz ;所述烘干的溫度為40°C ；步驟二、制備包衣液將包衣材料乙基纖維素和致孔劑聚乙烯吡咯烷酮按配比加入溶劑乙醇中，攪拌至全部溶解，得到包衣液；步驟三、制備右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒將103中所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒和步驟二中所述包衣液置于流化床包衣機(jī)中進(jìn)行包衣，干燥后得到右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒；所述包衣過程中控制風(fēng)量為30m3/h，噴液霧化壓力為0. 15MPa，噴液速率為0. 7mL/min。本實(shí)施例的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋制劑為緩釋膠囊，由右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒按每粒膠囊含50mg右旋酮洛芬的裝入量裝入膠囊中制成。圖I為本實(shí)施例的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋膠囊在溶出介質(zhì)水中的累計釋放曲線，從圖中可以看出，藥物釋放緩慢且連續(xù)，持續(xù)釋放7小時后，累積釋放量達(dá)到100%，但是相對來說藥物在I小時之前的釋放較慢，而在包衣膜中的致孔劑溶解之后藥物的釋放明顯加快，從圖中可以看出I小時后藥物的釋放趨勢加快。實(shí)施例2本實(shí)施例與實(shí)施例I相同，其中不同之處在于所述稀釋劑為乳糖、淀粉或甘露醇，或者為微晶纖維素、乳糖、淀粉和甘露醇中的至少兩種；所述穩(wěn)定劑為胱氨酸、半胱氨酸或濃度為0. 5mol/L 2mol/L的鹽酸，或者為胱氨酸、半胱氨酸、亞硫酸氫鈉和濃度為0. 5mol/L 2mol/L的鹽酸中的至少兩種；所述粘合劑為質(zhì)量濃度為0. 5% 8%的羥丙基甲基纖維素水溶液、質(zhì)量濃度為1% 10%的淀粉水溶液或質(zhì)量濃度為1% 10%的糊精水溶液；所述包衣材料為醋酸纖維素、醋酸纖維素衍生物(如醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)、醋酸纖維素四氫鄰苯二甲酸酯(CATH)和醋酸纖維素甲基四氫鄰苯二甲酸酯(CAMT)等)、聚丙烯酸樹脂、蟲膠或蠟質(zhì)類(如單硬脂酸甘油酯等)；所述致孔劑為羥丙基甲基纖維素或聚乙二醇；所述溶劑為水。實(shí)施例3本實(shí)施例的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒，由右旋酮洛芬氨丁三醇微粒經(jīng)包衣液包衣制成；所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒與包衣液的質(zhì)量比為4 I;所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒由以下重量百分比的原料制成右旋酮洛芬氨丁三醇30%，稀釋劑35%，穩(wěn)定劑5%，粘合劑30% ;所述包衣液由以下重量百分比的原料制成包衣材料10%，致孔劑1%，增塑劑2%，溶劑87% ;所述稀釋劑為微晶纖維素和淀粉；所述穩(wěn)定劑為半胱氨酸；所述粘合劑為水；所述包衣材料為聚丙烯酸樹脂；所述致孔劑為聚乙二醇；所述增塑劑為甘油三醋酸酯；、所述溶劑為水。本實(shí)施例的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒的制備方法為步驟一、制備右旋酮洛芬氨丁三醇微粒101、將右旋酮洛芬氨丁三醇、微晶纖維素和淀粉分別過80目篩，然后將篩下物按配比混合均勻；102、將穩(wěn)定劑半胱氨酸溶于粘合劑水中形成溶液，然后將所述溶液與101中混合后的篩下物混合均勻，得到軟材；103、將102中所述軟材置于擠出滾圓機(jī)內(nèi)進(jìn)行擠出和滾圓，然后將擠出和滾圓后的軟材烘干，得到右旋酮洛芬氨丁三醇微粒；所述擠出過程中控制擠出功率為30Hz ；所述滾圓過程中控制滾圓轉(zhuǎn)速以及滾圓時間為30rpm/5min, 40rpm/10min, 50rpm/5min,60rpm/5min,風(fēng)機(jī)送風(fēng)頻率40Hz ;所述烘干的溫度為30°C ；
步驟二、制備包衣液將包衣材料聚丙烯酸樹脂、致孔劑聚乙二醇和增塑劑甘油三醋酸酯按配比加入溶劑水中，攪拌至全部溶解，得到包衣液；步驟三、制備右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒將103中所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒和步驟二中所述包衣液置于流化床包衣機(jī)中進(jìn)行包衣，干燥后得到右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒；所述包衣過程中控制風(fēng)量為32m3/h，噴液霧化壓力為0. 15MPa，噴液速率為lmL/min。本實(shí)施例的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋制劑為緩釋膠囊，由右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒按每粒膠囊含50mg右旋酮洛芬的裝入量裝入膠囊中制成。圖2為本實(shí)施例的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋膠囊在溶出介質(zhì)pH6. 8的磷酸鹽緩沖液中的累計釋放曲線，從圖中可以看出，藥物釋放緩慢且連續(xù)，持續(xù)釋放8小時后，累積釋放量達(dá)到100%，藥物在I小時前的釋放速度均勻，在致孔劑溶解之后的釋放速度基本不變。實(shí)施例4本實(shí)施例與實(shí)施例3相同，其中不同之處在于所述稀釋劑為微晶纖維素、乳糖、淀粉和甘露醇中的一種或三種以上，或者為乳糖、淀粉和甘露醇中的兩種，或者為微晶纖維素和乳糖，或者為微晶纖維素和甘露醇；所述穩(wěn)定劑為胱氨酸、亞硫酸氫鈉或濃度為0. 5mol/L 2mol/L的鹽酸，或者為胱氨酸、半胱氨酸、亞硫酸氫鈉和濃度為0. 5mol/L 2mol/L的鹽酸中的至少兩種；所述粘合劑為質(zhì)量濃度為0. 5% 8%的羥丙基甲基纖維素水溶液、質(zhì)量濃度為1% 10%的淀粉水溶液或質(zhì)量濃度為1% 10%的糊精水溶液；所述包衣材料為乙基纖維素、醋酸纖維素、醋酸纖維素衍生物(如醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)、醋酸纖維素四氫鄰苯二甲酸酯(CATH)和醋酸纖維素甲基四氫鄰苯二甲酸酯(CAMT)等)、蟲膠或蠟質(zhì)類(如單硬脂酸甘油酯等)；所述致孔劑為聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素；所述增塑劑為甘油、聚乙二醇、蓖麻油、乙酰化單甘油脂肪酸酯或鄰苯二甲酸酯；所述溶劑為乙醇。實(shí)施例5本實(shí)施例的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒，由右旋酮洛芬氨丁三醇微粒經(jīng)包衣液包衣制成；所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒與包衣液的質(zhì)量比為I. 65 I;所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒由以下重量百分比的原料制成右旋酮洛芬氨丁三醇50%，稀釋劑15%，粘合劑35% ;所述包衣液由以下重量百分比的原料制成包衣材料20%，增塑劑5%，溶劑75% ;所述稀釋劑為微晶纖維素和乳糖；所述穩(wěn)定劑為胱氨酸；所述粘合劑為質(zhì)量濃度為0. 5%的羥丙基甲基纖維素水溶液；所述包衣材料為醋酸纖維素；所述增塑劑為鄰苯二甲酸酯；所述溶劑為水。本實(shí)施例的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒的制備方法為步驟一、制備右旋酮洛芬氨丁三醇微粒101、將右旋酮洛芬氨丁三醇和稀釋劑分別過80目篩，然后將篩下物按配比混合均勻；
102、將穩(wěn)定劑胱氨酸溶于粘合劑羥丙基甲基纖維素水溶液中形成溶液，然后將所述溶液與101中混合后的篩下物混合均勻，得到軟材；103、將102中所述軟材置于擠出滾圓機(jī)內(nèi)進(jìn)行擠出和滾圓，然后將擠出和滾圓后的軟材烘干，得到右旋酮洛芬氨丁三醇微粒；所述擠出過程中控制擠出功率為35Hz ；所述滾圓過程中控制滾圓轉(zhuǎn)速以及滾圓時間為30rpm/5min, 40rpm/1Omin, 50rpm/5min,60rpm/5min,風(fēng)機(jī)送風(fēng)頻率20Hz ;所述烘干的溫度為50°C ；步驟二、制備包衣液將包衣材料醋酸纖維素和增塑劑鄰苯二甲酸酯加入溶劑水中，攪拌至全部溶解，得到包衣液；步驟三、制備右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒將103中所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒和步驟二中所述包衣液置于流化床包衣機(jī)中進(jìn)行包衣，干燥后得到右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒；所述包衣過程中控制風(fēng)量為35m3/h，噴液霧化壓力為0. 2MPa，噴液速率為0. 5mL/min。本實(shí)施例的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋制劑為緩釋膠囊，由右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒按每粒膠囊含50mg右旋酮洛芬的裝入量裝入膠囊中制成。圖3為本實(shí)施例的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋膠囊在溶出介質(zhì)pH4. 5的緩沖鹽溶液中的累計釋放曲線，從圖中可以看出，藥物釋放緩慢且連續(xù)，持續(xù)釋放8小時后，累積釋放量達(dá)到100%。實(shí)施例6本實(shí)施例與實(shí)施例5相同，其中不同之處在于所述稀釋劑為微晶纖維素、乳糖、淀粉和甘露醇中的一種或三種以上，或者為乳糖、淀粉和甘露醇中的兩種，或者為微晶纖維素和淀粉，或者為微晶纖維素和甘露醇；所述穩(wěn)定劑為半胱氨酸、亞硫酸氫鈉或濃度為0. 5mol/L 2mol/L的鹽酸，或者為胱氨酸、半胱氨酸、亞硫酸氫鈉和濃度為0. 5mol/L 2mol/L的鹽酸中的至少兩種；所述粘合劑為水、質(zhì)量濃度為1% 10%的淀粉水溶液或質(zhì)量濃度為1% 10%的糊精水溶液；所述包衣材料為乙基纖維素、醋酸纖維素衍生物(如醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)、醋酸纖維素四氫鄰苯二甲酸酯(CATH)和醋酸纖維素甲基四氫鄰苯二甲酸酯(CAMT)等)、聚丙烯酸樹脂、蟲膠或蠟質(zhì)類(如單硬脂酸甘油酯等);所述增塑劑為甘油、聚乙二醇、蓖麻油、乙?；瘑胃视椭舅狨セ蚋视腿姿狨ィ凰鋈軇橐掖?。實(shí)施例7本實(shí)施例的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒，由右旋酮洛芬氨丁三醇微粒經(jīng)包衣液包衣制成；所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒與包衣液的質(zhì)量比為2. 5 I;所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒由以下重量百分比的原料制成右旋酮洛芬氨丁三醇20%，稀釋劑39. 3%，穩(wěn)定劑0. 7%，粘合劑40% ;所述包衣液由以下重量百分比的原料制成包衣材料2%，致孔劑1%，溶劑97% ;所述稀釋劑為微晶纖維素和甘露醇；所述穩(wěn)定劑為濃度為lmol/L的鹽酸；所述粘合劑為水；所述包衣材料為乙基纖維素；所述致孔劑為聚乙二醇；所述溶劑為無水乙醇。本實(shí)施例的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒的制備方法為步驟一、制備右旋酮洛芬氨丁三醇微粒101、將右旋酮洛芬氨丁三醇、微晶纖維素和甘露醇分別過80目篩，然后將篩下物按配比混合均勻；102、將穩(wěn)定劑鹽酸溶于粘合劑水中形成溶液，然后將所述溶液與101中混合后的篩下物混合均勻，得到軟材；103、將102中所述軟材置于擠出滾圓機(jī)內(nèi)進(jìn)行擠出和滾圓，然后將擠出和滾圓后的軟材烘干，得到右旋酮洛芬氨丁三醇微粒；所述擠出過程中控制擠出功率為25Hz ;所述滾圓過程中控制滾圓轉(zhuǎn)速以及滾圓時間為30rpm/4min,40rpm/15min,60rpm/10min,風(fēng)機(jī)送風(fēng)頻率25Hz ;所述烘干的溫度為40°C ；步驟二、制備包衣液將包衣材料乙基纖維素和致孔劑聚乙二醇加入溶劑無水乙醇中，攪拌至全部溶解，得到包衣液；步驟三、制備右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒將103中所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒和步驟二中所述包衣液置于流化床包衣機(jī)中進(jìn)行包衣，干燥后得到右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒；所述包衣過程中控制風(fēng)量為35m3/h，噴液霧化壓力為0. 15MPa，噴液速率為0. 7mL/min。本實(shí)施例的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋制劑為緩釋膠囊，由右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒按每粒膠囊含50mg右旋酮洛芬的裝入量裝入膠囊中制成。圖4為本實(shí)施例的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋膠囊在溶出介質(zhì)pH7. 4的緩沖鹽溶液中的累計釋放曲線，從圖中可以看出，藥物釋放緩慢且連續(xù)，持續(xù)釋放8小時后，累積釋放量達(dá)到100%。實(shí)施例8本實(shí)施例與實(shí)施例7相同，其中不同之處在于所述稀釋劑為微晶纖維素、乳糖、淀粉和甘露醇中的一種或三種以上，或者為乳糖、淀粉和甘露醇中的兩種，或者為微晶纖維素和乳糖，或者為微晶纖維素和淀粉；所述穩(wěn)定劑為胱氨酸、半胱氨酸或亞硫酸氫鈉，或者為胱氨酸、半胱氨酸、亞硫酸氫鈉和濃度為0. 5mol/L 2mol/L的鹽酸中的至少兩種；所述粘合劑為質(zhì)量濃度為0. 5% 8%的羥丙基甲基纖維素水溶液、質(zhì)量濃度為1% 10%的淀粉水溶液或質(zhì)量濃度為1% 10%的糊精水溶液；所述包衣材料為醋酸纖維素、醋酸纖維素衍生物(如醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)、醋酸纖維素四氫鄰苯二甲酸酯(CATH)和醋酸纖維素甲基四氫鄰苯二甲酸酯(CAMT)等)、聚丙烯酸樹脂、蟲膠或蠟質(zhì)類(如單硬脂酸甘油酯等)；所述致孔劑為聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素；所述溶劑為水。實(shí)施例9本實(shí)施例的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒，由右旋酮洛芬氨丁三醇微粒經(jīng)包衣液包衣制成；所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒與包衣液的質(zhì)量比為5 I;所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒由以下重量百分比的原料制成右旋酮洛芬氨丁三醇40%，稀釋劑32%，穩(wěn)定劑8%，粘合劑20% ;所述包衣液由以下重量百分比的原料制成包衣材料20%，致孔劑5%，增塑劑5%，溶劑70% ;所述稀釋劑為微晶纖維素、乳糖、淀粉和甘露醇；所述穩(wěn)定劑為胱氨酸、半、胱氨酸、亞硫酸氫鈉和濃度為0. 5mol/L的鹽酸；所述粘合劑為質(zhì)量濃度為1%的淀粉水溶液；所述包衣材料為蟲膠；所述致孔劑為羥丙基甲基纖維素；所述增塑劑為甘油；所述溶劑為水。本實(shí)施例的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒的制備方法為步驟一、制備右旋酮洛芬氨丁三醇微粒101、將右旋酮洛芬氨丁三醇、微晶纖維素、乳糖、淀粉和甘露醇分別過80目篩，然后將篩下物按配比混合均勻；102、將穩(wěn)定劑胱氨酸、半胱氨酸、亞硫酸氫鈉和濃度為0. 5mol/L的鹽酸溶于粘合劑淀粉水溶液中形成溶液，然后將所述溶液與101中混合后的篩下物混合均勻，得到軟材；103、將102中所述軟材置于擠出滾圓機(jī)內(nèi)進(jìn)行擠出和滾圓，然后將擠出和滾圓后的軟材烘干，得到右旋酮洛芬氨丁三醇微粒；所述擠出過程中控制擠出功率為25Hz ;所述滾圓過程中控制滾圓轉(zhuǎn)速以及滾圓時間為40rpm/5min,60rpm/5min,風(fēng)機(jī)送風(fēng)頻率40Hz ； 所述烘干的溫度為50°C ；步驟二、制備包衣液將包衣材料蟲膠、致孔劑羥丙基甲基纖維素和增塑劑甘油加入溶劑水中，攪拌至全部溶解，得到包衣液；步驟三、制備右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒將103中所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒和步驟二中所述包衣液置于流化床包衣機(jī)中進(jìn)行包衣，干燥后得到右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒；所述包衣過程中控制風(fēng)量為25m3/h，噴液霧化壓力為0. 3MPa，噴液速率為3mL/min。本實(shí)施例的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋制劑為緩釋膠囊，由右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒按每粒膠囊含50mg右旋酮洛芬的裝入量裝入膠囊中制成。實(shí)施例10本實(shí)施例與實(shí)施例9相同，其中不同之處在于所述稀釋劑為微晶纖維素、乳糖、淀粉和甘露醇中的一種、兩種或三種；所述穩(wěn)定劑為胱氨酸、半胱氨酸、亞硫酸氫鈉和濃度為0. 5mol/L 2mol/L的鹽酸中的一種、兩種或三種；所述粘合劑為水、質(zhì)量濃度為0. 5% 8%的羥丙基甲基纖維素水溶液或質(zhì)量濃度為1% 10%的糊精水溶液；所述包衣材料為乙基纖維素、醋酸纖維素、醋酸纖維素衍生物(如醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)、醋酸纖維素四氫鄰苯二甲酸酯(CATH)和醋酸纖維素甲基四氫鄰苯二甲酸酯(CAMT)等)、聚丙烯酸樹脂或蠟質(zhì)類(如單硬脂酸甘油酯等);所述致孔劑為聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇；所述增塑劑為聚乙二醇、甘油三醋酸酯、蓖麻油、乙?；瘑胃视椭舅狨セ蜞彵蕉姿狨ィ凰鋈軇橐掖?。實(shí)施例11本實(shí)施例的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒，由右旋酮洛芬氨丁三醇微粒經(jīng)包衣液包衣制成；所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒與包衣液的質(zhì)量比為10 I ;所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒由以下重量百分比的原料制成右旋酮洛芬氨丁三醇40%，稀釋劑25%，穩(wěn)定劑7%，粘合劑28% ;所述包衣液由以下重量百分比的原料制成包衣材料13%，致孔劑3%，增塑劑4%，溶劑80% ;所述稀釋劑為微晶纖維素、乳糖和淀粉；所述穩(wěn)定劑為胱氨酸和半胱氨酸；所述粘合劑為質(zhì)量濃度為10%的糊精水溶液；所述包衣材料為蠟質(zhì)類(單硬脂酸甘油酯);所述致孔劑為聚乙烯吡咯烷酮；所述增塑劑為蓖麻油；所述溶劑為乙醇。
本實(shí)施例的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒的制備方法為步驟一、制備右旋酮洛芬氨丁三醇微粒101、將右旋酮洛芬氨丁三醇、微晶纖維素、乳糖和淀粉分別過80目篩，然后將篩下物按配比混合均勻；102、將穩(wěn)定劑胱氨酸和半胱氨酸溶于粘合劑糊精水溶液中形成溶液，然后將所述溶液與101中混合后的篩下物混合均勻，得到軟材；103、將102中所述軟材置于擠出滾圓機(jī)內(nèi)進(jìn)行擠出和滾圓，然后將擠出和滾圓后的軟材烘干，得到右旋酮洛芬氨丁三醇微粒；所述擠出過程中控制擠出功率為35Hz ;所述滾圓過程中控制滾圓轉(zhuǎn)速以及滾圓時間為30rpm/15min, 40rpm/15min, 50rpm/15min,60rpm/15min,風(fēng)機(jī)送風(fēng)頻率20Hz ;所述烘干的溫度為30°C ；步驟二、制備包衣液將包衣材料蠟質(zhì)類單硬脂酸甘油酯、致孔劑聚乙烯吡咯烷酮和增塑劑蓖麻油加入溶劑乙醇中，攪拌至全部溶解，得到包衣液；步驟三、制備右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒將103中所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒和步驟二中所述包衣液置于流化床包衣機(jī)中進(jìn)行包衣，干燥后得到右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒；所述包衣過程中控制風(fēng)量為50m3/h，噴液霧化壓力為0. 3MPa，噴液速率為5mT ,/mi n。本實(shí)施例的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋制劑為緩釋膠囊，由右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒按每粒膠囊含50mg右旋酮洛芬的裝入量裝入膠囊中制成。實(shí)施例12本實(shí)施例與實(shí)施例11相同，其中不同之處在于所述稀釋劑為微晶纖維素、乳糖、淀粉和甘露醇中的一種、兩種或四種，或者為乳糖、淀粉和甘露醇，或者為微晶纖維素、淀粉和甘露醇，或者為微晶纖維素、乳糖和甘露醇；所述穩(wěn)定劑為胱氨酸、半胱氨酸、亞硫酸氫鈉和濃度為0. 5mol/L 2mol/L的鹽酸中的一種、三種或四種，或者為半胱氨酸、亞硫酸氫鈉和濃度為0. 5mol/L 2mol/L的鹽酸中的兩種，或者為胱氨酸和亞硫酸氫鈉，或者為胱氨酸和濃度為0. 5mol/L 2mol/L的鹽酸；所述粘合劑為水、質(zhì)量濃度為0. 5% 8%的羥丙基甲基纖維素水溶液或質(zhì)量濃度為1% 10%的淀粉水溶液；所述包衣材料為乙基纖維素、醋酸纖維素、醋酸纖維素衍生物(如醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)、醋酸纖維素四氫鄰苯二甲酸酯(CATH)和醋酸纖維素甲基四氫鄰苯二甲酸酯(CAMT)等)、聚丙烯酸樹脂或蟲膠；所述致孔劑為羥丙基甲基纖維素或聚乙二醇；所述增塑劑為甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰化單甘油脂肪酸酯或鄰苯二甲酸酯；所述溶劑為水。實(shí)施例13本實(shí)施例的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒，由右旋酮洛芬氨丁三醇微粒經(jīng)包衣液包衣制成；所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒與包衣液的質(zhì)量比為8 I;所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒由以下重量百分比的原料制成右旋酮洛芬氨丁三醇22%，稀釋劑45%，粘合劑33% ;所述包衣液由以下重量百分比的原料制成包衣材料7%，致孔劑0. 5%，增塑劑2. 5%，溶劑90% ;所述稀釋劑為乳糖和甘露醇；所述穩(wěn)定劑為胱氨酸、亞硫酸氫鈉和濃度為2mol/L的鹽酸；所述粘合劑為水；所述包衣材料為醋酸纖維素衍生物醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯；所述致孔劑為聚乙二醇；所述增塑劑為乙酰化單甘油脂肪酸酯；所述溶劑為水。本實(shí)施例的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒的制備方法為、
步驟一、制備右旋酮洛芬氨丁三醇微粒101、將右旋酮洛芬氨丁三醇、乳糖和甘露醇分別過80目篩，然后將篩下物按配比混合均勻；102、將穩(wěn)定劑胱氨酸、亞硫酸氫鈉和濃度為2mol/L的鹽酸溶于粘合劑水中形成溶液，然后將所述溶液與101中混合后的篩下物混合均勻，得到軟材；103、將102中所述軟材置于擠出滾圓機(jī)內(nèi)進(jìn)行擠出和滾圓，然后將擠出和滾圓后的軟材烘干，得到右旋酮洛芬氨丁三醇微粒；所述擠出過程中控制擠出功率為33Hz ；所述滾圓過程中控制滾圓轉(zhuǎn)速以及滾圓時間為30rpm/5min, 40rpm/1Omin, 50rpm/1Omin,60rpm/15min,風(fēng)機(jī)送風(fēng)頻率30Hz ;所述烘干的溫度為35°C ；步驟二、制備包衣液將包衣材料醋酸纖維素衍生物、致孔劑聚乙二醇和增塑劑乙?；瘑胃视椭舅狨ゼ尤肴軇┧?，攪拌至全部溶解，得到包衣液； 步驟三、制備右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒將103中所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒和步驟二中所述包衣液置于流化床包衣機(jī)中進(jìn)行包衣，干燥后得到右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒；所述包衣過程中控制風(fēng)量為40m3/h，噴液霧化壓力為0. 25MPa，噴液速率為2mL/min。本實(shí)施例的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋制劑為緩釋膠囊，由右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒按每粒膠囊含50mg右旋酮洛芬的裝入量裝入膠囊中制成。實(shí)施例14本實(shí)施例與實(shí)施例13相同，其中不同之處在于所述稀釋劑為微晶纖維素、乳糖、淀粉和甘露醇中的一種、三種或四種，或者為微晶纖維素、乳糖和淀粉中的兩種，或者為微晶纖維素和甘露醇，或者為淀粉和甘露醇；所述穩(wěn)定劑為胱氨酸、半胱氨酸、亞硫酸氫鈉和濃度為0. 5mol/L 2mol/L的鹽酸中的一種、兩種或四種，或者為胱氨酸、半胱氨酸和亞硫酸氫鈉，或者為半胱氨酸、亞硫酸氫鈉和濃度為0. 5mol/L 2mol/L的鹽酸，或者為胱氨酸、半胱氨酸和濃度為0. 5mol/L 2mol/L的鹽酸；所述粘合劑為質(zhì)量濃度為0. 5% 8%的羥丙基甲基纖維素水溶液、質(zhì)量濃度為1% 10%的淀粉水溶液或質(zhì)量濃度為1% 10%的糊精水溶液；所述包衣材料為乙基纖維素、醋酸纖維素、聚丙烯酸樹脂、蟲膠或蠟質(zhì)類(如單硬脂酸甘油酯等)；所述致孔劑為聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素；所述增塑劑為甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、蓖麻油或鄰苯二甲酸酯；所述溶劑為乙醇。以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例，并非對本發(fā)明作任何限制，凡是根據(jù)本發(fā)明技術(shù)實(shí)質(zhì)對以上實(shí)施例所作的任何簡單修改、變更以及等效結(jié)構(gòu)變化，均仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案的保護(hù)范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒，其特征在于，由右旋酮洛芬氨丁三醇微粒經(jīng)包衣液包衣制成；所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒與包衣液的質(zhì)量比為I 10 I ;所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒由以下重量百分比的原料制成右旋酮洛芬氨丁三醇10% 50%，稀釋劑15% 60%，穩(wěn)定劑0% 10%，粘合劑20% 40% ;所述包衣液由以下重量百分比的原料制成包衣材料2% 20%，致孔劑0% 5%，增塑劑0% 5%，溶劑70% 97% ;所述稀釋劑為微晶纖維素、乳糖、淀粉和甘露醇中的一種或幾種；所述穩(wěn)定劑為胱氨酸、半胱氨酸、亞硫酸氫鈉和濃度為0. 5mol/L 2mol/L的鹽酸中的一種或幾種；所述粘合劑為水、質(zhì)量濃度為0. 5% 8%的羥丙基甲基纖維素水溶液、質(zhì)量濃度為1% 10%的淀粉水溶液或質(zhì)量濃度為1% 10%的糊精水溶液；所述包衣材料為乙基纖維素、醋酸纖維素、醋酸纖維素衍生物、聚丙烯酸樹脂、蟲膠或蠟質(zhì)類；所述致孔劑為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素或聚乙二醇；所述增塑劑為甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、蓖麻油、乙?；瘑胃视椭舅狨セ蜞彵蕉姿狨?；所述溶劑為水或質(zhì)量濃度為70% 95%的乙醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒，其特征在于，所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒由以下重量百分比的原料制成右旋酮洛芬氨丁三醇22% 40%，稀釋劑 25% 45%，穩(wěn)定劑0% 7%，粘合劑28% 33% ;所述包衣液由以下重量百分比的原料制成包衣材料7% 13%,致孔劑0. 5% 3%,增塑劑0% 4%,溶劑80% 90%。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒，其特征在于，所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒由以下重量百分比的原料制成右旋酮洛芬氨丁三醇30%，稀釋劑35%，穩(wěn)定劑5%，粘合劑30% ;所述包衣液由以下重量百分比的原料制成包衣材料10%，致孔劑1%，增塑劑2%，溶劑87%。
4.一種制備如權(quán)利要求1，2或3所述的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟 步驟一、制備右旋酮洛芬氨丁三醇微粒 101、將右旋酮洛芬氨丁三醇和稀釋劑分別過80目篩，然后將篩下物混合均勻； 102、將穩(wěn)定劑溶于粘合劑中形成溶液，然后將所述溶液與101中混合后的篩下物混合均勻，得到軟材； 103、將102中所述軟材置于擠出滾圓機(jī)內(nèi)進(jìn)行擠出和滾圓，然后將擠出和滾圓后的軟材烘干，得到右旋酮洛芬氨丁三醇微粒； 步驟二、制備包衣液將包衣材料、致孔劑和增塑劑加入溶劑中，攪拌至全部溶解，得到包衣液； 步驟三、制備右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒將103中所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒和步驟二中所述包衣液置于流化床包衣機(jī)中進(jìn)行包衣，干燥后得到右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，103中所述擠出過程中控制擠出功率為25Hz 35Hz0
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，103中所述滾圓過程中控制滾圓轉(zhuǎn)速為30rpm 60rpm,滾圓時間為IOmin 60min,風(fēng)機(jī)送風(fēng)頻率20Hz 40Hz。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，103中所述烘干的溫度為30°C 50°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，步驟三中所述包衣過程中控制風(fēng)量為25m3/h 50m3/h,噴液霧化壓力為 0. 15MPa 0. 3MPa,噴液速率為 0. 5mT,/mi n 5mT,/mi n。
9.一種右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋制劑，其特征在于，所述緩釋制劑為緩釋膠囊，由如權(quán)利要求1，2或3所述右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒裝入膠囊中制成，所述右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒的裝入量按右旋酮洛芬計為每粒膠囊中裝入50mg右旋酮洛芬。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒，由右旋酮洛芬氨丁三醇微粒經(jīng)包衣液包衣制成；所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒與包衣液的質(zhì)量比為1～10∶1；所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒由以下重量百分比的原料制成右旋酮洛芬氨丁三醇10%～50%，稀釋劑15%～60%，穩(wěn)定劑0%～10%，粘合劑20%～40%；所述包衣液由以下重量百分比的原料制成包衣材料2%～20%，致孔劑0%～5%，增塑劑0%～5%，溶劑70%～97%。另外，本發(fā)明還公開了該右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微粒的制備方法以及緩釋制劑。本發(fā)明的緩釋微粒在服用后可廣泛分布在胃腸道內(nèi)，藥物傾出緩慢且連續(xù)，可以減少甚至消除藥物對胃腸道的刺激性。
文檔編號A61K47/34GK102743341SQ20121026425
公開日2012年10月24日 申請日期2012年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月28日
發(fā)明者唐星, 王亞軒 申請人:西安德天藥業(yè)股份有限公司