一類氟代2-吲哚酮衍生物及其制備和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一類氟代2-吲哚酮衍生物及該類化合物的組合，以及在抗腫瘤和/或抗癌癥和/或抗血管生成藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明還涉及該類化合物的制備方法，所述化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：其中R1，R2，R3，R4，R5單獨為和/或其組合為：H，F(xiàn)，CF3，OCF3。本發(fā)明還涉及含有至少一種上述化合物或其與生理上可接受的無機酸或有機酸形成的鹽或，如果合適，可藥用賦形劑和/或稀釋劑或賦形劑；本發(fā)明還涉及含有至少一種該結(jié)構(gòu)式化合物或其鹽的上式化合物給藥劑型，其劑型為片劑、膠囊、輸注用溶液、栓劑、貼劑、粉劑、混懸劑等。
【專利說明】一類氟代2-吲哚酮衍生物及其制備和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物【技術(shù)領(lǐng)域】，具體地說是一類氟代2-吲哚酮衍生物及其藥理活性 和藥學(xué)用途。該化合物及其衍生物可以用于預(yù)防和/或治療各種因素引起的腫瘤或癌癥和 /或抗血管生成等疾病。

【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤嚴(yán)重影響人們的身體健康，現(xiàn)已成為導(dǎo)致人類死亡的第二大病因，僅次 于心腦血管疾病。據(jù)世衛(wèi)組織統(tǒng)計，全世界每年新確診的腫瘤患者均在1000萬以上，每年 全球腫瘤死亡總數(shù)達700萬人。隨著環(huán)境污染的加重，癌癥發(fā)病率正在逐年提高，呈多發(fā)態(tài) 勢，世衛(wèi)組織2014報告預(yù)測全球癌癥病例將呈現(xiàn)迅猛增長態(tài)勢，由2012年的1400萬人，逐 年遞增至2025年的1900萬人，到2035年將達到2400萬人，死亡人數(shù)也將由每年600萬增 加至1000萬。2012年，中國新增307萬癌癥患者并造成約220萬人死亡，分別占全球總量 的21. 9%和26. 8%，癌癥已經(jīng)成為我國城鄉(xiāng)居民死亡的首要原因。腫瘤不僅嚴(yán)重威脅著人 民群眾的身體健康，給病人和病人家庭帶來經(jīng)濟損失，而且還會給國家和社會造成沉重的 負(fù)擔(dān)。尋找高效、低毒、可選擇性殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞的新作用機制的新型抗腫瘤藥物已成 為抗腫瘤藥物研發(fā)的重要方向。
[0003]吲哚類化合物是雜環(huán)化合物中十分重要的一類，在自然界中分布廣泛，其中2-吲 哚酮及其衍生物就是一類含有吲哚結(jié)構(gòu)的化合物，具有清熱鎮(zhèn)痛、降血壓、抗組胺、調(diào)節(jié)受 體激酶和抗腫瘤等藥理活性。如天然來源的靛玉紅對多種腫瘤有明顯的抑制作用，但溶解 性較差，脂溶性也不好，影響了其臨床應(yīng)用。人們通過化學(xué)合成的方法合成了一系列2-吲 哚酮類衍生物，發(fā)現(xiàn)該類化合物物具有很好的抗酪氨酸激酶活性并具有靶向抗腫瘤活性。 各國學(xué)者及醫(yī)藥公司從最初的SU5416,發(fā)展了一批已經(jīng)上市藥物或正在臨床實驗2-吲哚 酮類衍生物藥物，如SUl1248 (Sunitinib)、SUl1274、PHA665752,它們都具有良好的抑制酪 氨酸激酶抑制活性，具有靶向抗腫瘤活性，并且副作用較小等優(yōu)點。

【權(quán)利要求】
1. 一類氟代2-吲哚酮衍生物：其具有下述通式（I )所示結(jié)構(gòu)，
其中R1為H或F或CF3或OCF3, R2為H或F或CF3或OCF3, R3為H或F或CF3或OCF3, R4為H或F或CF3或OCF3, R5為H或F或CF3或0CF3。
2. 按照權(quán)利要求1所述氟代2-吲哚酮衍生物，其特征在于： 所述氟代2-噴哚酮衍生物為化合物1 :札為H，R2為CF3, R3為H，R4為CF3, R5為H，結(jié) 構(gòu)如下所示：
中文名：3_ (3, 5-二（三氟甲基）苯基亞甲基）-N- (4-溴苯基）-2-吲哚酮-5-磺酰胺； 英文名：3-(3,5_bis(trifluoromethyl)benzylidene) -N-(4_bromophenyl) _2_ oxoindoline - 5 - sulfonamide ； 或，所述氟代2-吲哚酮衍生物為化合物2 :?為H, R2為F, R3為F, R4為H, R5為H,結(jié) 構(gòu)如下所示：
中文名： 3_ (3, 4-二氟苯基亞甲基）-N- (4-溴苯基）-2-吲哚酮-5-磺酰胺； 英文名： N-(4-bromophenyl)-3-(3,4-difluorobenzylidene)-2-〇xoindoline-5-sul fonamide。
3. -種權(quán)利要求1或2所述氟代2-吲哚酮衍生物的應(yīng)用，其特征在于： 所述氟代2-吲哚酮衍生物、氟代2-吲哚酮衍生物的藥物學(xué)上可接受的鹽及氟代2-吲 哚酮衍生物的化學(xué)等價物具有抗腫瘤和/或抗血管生成活性，所述氟代2-吲哚酮衍生物、 氟代2-吲哚酮衍生物的藥物學(xué)上可接受的鹽及氟代2-吲哚酮衍生物的化學(xué)等價物中的一 種或二種以上混合作為活性成份在制備預(yù)防和/或治療腫瘤、癌癥、血管生成等相關(guān)疾病 和癥狀中的一種或二種以上藥物中的應(yīng)用。
4. 按照權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于： 所述氟代2-吲哚酮衍生物、氟代2-吲哚酮衍生物的藥物學(xué)上可接受的鹽及氟代2-吲 哚酮衍生物的化學(xué)等價物中的一種或二種以上混合可與醫(yī)藥上可接受的藥物載體混合可 制成治療腫瘤、癌癥、血管生成相關(guān)疾病和癥狀中的一種或二種以上的片劑、膠囊劑、口服 液、顆粒劑、丸劑或注射劑，但不局限于以上劑型。
5. 按照權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于：所述預(yù)防和/或治療腫瘤、癌癥、血管生 成等相關(guān)疾病和癥狀中的一種或二種以上，特別是指與肝癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、腸癌、 前列腺癌等腫瘤和/或癌癥疾病中的一種或二種以上。
6. 按照權(quán)利要求3、4或5所述的應(yīng)用，其特征在于：所述氟代2-吲哚酮衍生物、氟代 2-吲哚酮衍生物的藥物學(xué)上可接受的鹽及氟代2-吲哚酮衍生物的化學(xué)等價物用作藥物 時，可以直接使用，或者以藥物組合物的形式使用；該藥物組合物含有〇. 1 -99%，優(yōu)選為 0. 5 - 90%的所述氟代2-吲哚酮衍生物、氟代2-吲哚酮衍生物的藥物學(xué)上可接受的鹽及氟 代2-吲哚酮衍生物的化學(xué)等價物中的一種或二種以上，其余為藥物學(xué)上可接受的藥用載 體和/或賦形劑。
7. -種權(quán)利要求1或2所述氟代2-吲哚酮衍生物的制備方法，其特征在于： 將氯磺酸在冰浴下加入2-吲哚酮，室溫攪拌后，65攝氏度反應(yīng)1小時，冷卻至室溫，力口 入到冰水中，得到粉紅色中間體；將中間體溶于四氫呋喃中，然后加入4-溴苯胺，加熱反應(yīng) 3小時，冷卻除去THF，向殘余固體中加 pH = 3的稀鹽酸，攪拌，抽濾得粉紅色固體；然后將 其溶于無水乙醇中，再加入相應(yīng)的取代苯甲醛，以四氫吡咯為催化劑，回流反應(yīng)3小時，冷 卻，過濾，水洗沉淀得氟代2-吲哚酮衍生物。
【文檔編號】A61K31/404GK104326964SQ201410470054
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2014年9月16日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月16日
【發(fā)明者】史大永, 王立軍, 王帥玉, 江波, 吳寧 申請人:中國科學(xué)院海洋研究所