基于α-酮戊二酸的泌尿系磷酸鹽結石的溶石劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種基于α‐酮戊二酸的泌尿系磷酸鹽結石的溶石劑及其制備方法，所述溶石劑組成為水、α‐酮戊二酸、氧化鎂、碳酸鈉；以質量濃度計，α‐酮戊二酸為(15‐74)g/L，氧化鎂為(1.9‐8)g/L，碳酸鈉為(2‐9)g/L。制備時，首先將α‐酮戊二酸和氧化鎂加入水中搖勻，待溶液澄清后加入碳酸鈉，待碳酸鈉溶解后定容至容量瓶，制的所需目標濃度的溶液。本發(fā)明溶石劑是以α‐酮戊二酸為主要成分的多種成分混合的水溶液，經體外實驗證實在pH值為3.5‐4.5范圍內，較已有同等pH的以檸檬酸為主的溶石液溶解效率高。本發(fā)明溶石劑是一種尤其適用于通過造瘺及插管等通路灌洗人體內磷酸鹽結石使其溶解排出的藥劑。
【專利說明】基于a-酮戊二酸的泌尿系磷酸鹽結石的溶石劑及其制備 方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種結石病的溶石劑，尤其涉及一種基于a -酮戊二酸的泌尿系磷酸 鹽結石的溶石劑及其制備方法。

【背景技術】
[0002] 泌尿系結石是泌尿系統(tǒng)常見病之一，可導致患者泌尿系統(tǒng)產生直接損傷、梗阻、感 染和惡性病變。泌尿系結石的治療方法已取得較大進展，隨著體外超聲沖擊波碎石術、輸尿 管鏡碎石取石術、經皮腎鏡碎石取石術、欽激光、氣壓彈道聯(lián)合超聲碎石取石技術及腹腔鏡 切開取石等技術的發(fā)展成熟，泌尿系結石的治療已逐步趨于微創(chuàng)治療。然而，泌尿系結石發(fā) 病率呈逐年上升趨勢，已有碎石技術對直徑較小結石治療存在一定局限性，且碎石術后產 生小的殘片難以徹底清除，小殘片又作為新的結石晶體生長的核心，從而引起結石復發(fā)率 高，所以防止結石病的復發(fā)，徹底清除較小結石是溶石法治療結石研究的重要課題。
[0003]溶石療法分為口服和插管灌注溶石藥物兩種。插管灌注是在人體結石部位插入管 道，然后通過管道注入溶石劑流經結石，將結石固體溶解隨溶液帶出體外的治療方法?；瘜W 溶石法對容易復發(fā)的結石可避免手術，而且溶石液pH及成分易于調節(jié)，溶液可直接接觸結 石，可以徹底清除細小結石，防止結石病的復發(fā)。
[0004]泌尿系結石大體可分為尿酸石、胱氨酸石、磷酸鈣石、磷酸鎂銨石、草酸鈣石等幾 種類型。臨床結石一般都是混合結石，以上述某種成分為主。針對不同結石需選用不同 的溶石劑配方。磷酸鹽結石成份包括磷酸鈣、磷酸氫鈣和磷酸鎂銨等。已有的磷酸鹽結 石溶石液Suby氏液組成為：檸檬酸32. 25g/L，氧化鎂3. 84g/L，碳酸鈉4. 37g/L，蒸餾水； Renacidin (雷那西丁）液組成為：檸檬酸72.25g/L，葡萄糖酸內酯1.98g/L，堿式碳酸鎂 36. 45g/L。兩者均以檸檬酸為主要成分，對磷酸鹽結石有一定的療效，但溶石效率不太理 想，療程長，存在住院時間長、費用高、增加了并發(fā)癥等問題。數(shù)十年來，對這兩種溶石溶液 的改進一直在進行中，或是調整某種成分，或是加入蛋白酶等輔助成分，但以檸檬酸為主的 基本架構沒有改變，至今沒有取得明顯進展。


【發(fā)明內容】

[0005]本發(fā)明的目的是提供一種溶石效率Suby氏液和Renacidin液，有效降低結石術后 復發(fā)率，且更難于通過人體屏障被泌尿系上皮細胞吸收進入內環(huán)境的基于a -酮戊二酸 的泌尿系磷酸鹽結石的溶石劑及其制備方法。
[0006] a -酮戊二酸是人體三羧酸循環(huán)代謝的中間產物之一，在生物體內參與氨基酸、蛋 白質、維生素的合成以及能量代謝，對人體無毒性。a -酮戊二酸作為一種營養(yǎng)強化劑，可 廣泛應用于食品、醫(yī)藥、有機合成、化妝品和飼料等工業(yè)中。a _酮戊二酸是一種弱的配位 齊U，在純水中能和Ca2+形成不穩(wěn)定的螯合物。S.Atanassova等人報道了含不同濃度a -酮 戊二酸的類似人體尿的生理溶液對草酸鈣晶體的形成有抑制作用。
[0007] 發(fā)明人通過體外實驗研究發(fā)現(xiàn)了以乳酸為主要成分的溶石劑，即Suby氏液中碳 酸鈉和氧化鎂含量不變的前提下，加入一定量乳酸替換檸檬酸到所需PH，經過進一步體外 實驗證實，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)以a -酮戊二酸為主要成分的溶石液對結石的溶解效率與有以乳酸 為主要成分的溶石劑近似，且a -酮戊二酸（C5H605)碳鏈比乳酸（C3H 603)長等特點，且同樣 為強極性分子，因而更難于通過人體屏障，被泌尿系上皮細胞吸收進入內環(huán)境。
[0008] 本發(fā)明的目的是通過以下技術方案來實現(xiàn)的：
[0009] -種基于a _酮戊二酸的泌尿系磷酸鹽結石的溶石劑：所述溶石劑組成為水、a _ 酮戊二酸、氧化鎂和碳酸鈉；以質量濃度計，a酮戊二酸為（15 -74) g/L，氧化鎂為（1. 9 -8) g/L，碳酸鈉為（2 - 9)g/L。
[0010] 優(yōu)選地，所述a -酮戊二酸濃度為15. 17 - 73. 76g/L。所述氧化鎂的濃度為 1. 90 - 7. 68g/L。所述碳酸鈉的濃度為2. 12 - 9. llg/L。所述溶石劑的pH為3. 5 - 4. 5。所 述水為蒸餾水。所述溶石劑的適用溫度為37±1°C。
[0011] 所述基于a _酮戊二酸的泌尿系磷酸鹽結石的溶石劑的制備方法：分別稱取a _ 酮戊二酸、氧化鎂和碳酸鈉；將a -酮戊二酸和氧化鎂加入水中搖勻，待溶液澄清后再加入 碳酸鈉，待碳酸鈉溶解后定容至容量瓶，控制a -酮戊二酸、氧化鎂和碳酸鈉的濃度分別為 (15 - 74)g/L、（1. 9 - 8)g/L、（2 - 9) g/L。
[0012] 相對于現(xiàn)有碎石技術，本發(fā)明具有如下優(yōu)點：
[0013] 1、經體外實驗證實在pH值為3. 5 -4. 5范圍內，較已有同等pH檸檬酸為主的溶石 液溶石效率高，本發(fā)明a _酮戊二酸為主的溶石液和乳酸為主的溶石液溶石速率相近，但 明顯比Suby氏液溶石快。
[0014] 2、a -酮戊二酸是人體三羧酸循環(huán)代謝的中間產物之一，也是一種膳食補充品 (營養(yǎng)強化劑），故對人體無害。a -酮戊二酸溶石效率與乳酸為主的溶石液相近，但a -酮戊二酸（C5H605)碳鏈比乳酸（C3H 603)長等特點，且同樣為強極性分子，因而更難于通過人 體屏障，被泌尿系上皮細胞吸收進入內環(huán)境。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0015] 圖1是以FBRM系統(tǒng)定量檢測固體溶解速率的反應體系原理圖。
[0016] 圖中示出：FBRM探頭1、反應釜2、溶液3、攪拌器4、水浴夾層出水口 5和水浴夾層 入水口 6。
[0017] 圖2是本發(fā)明測試中，以乳酸、a -酮戊二酸為主的溶石液及Suby氏液三種溶液 用FBRM在線監(jiān)測溶液中微粒數(shù)隨時間變化情況圖2。

【具體實施方式】
[0018] 為更好地理解本發(fā)明，下面結合附圖和實施例對本發(fā)明作進一步的說明，但是本 發(fā)明的實施方式不限如此。
[0019] 磷酸鹽結石中，磷酸氫鈣結石較磷酸鎂銨結石更加難于溶解，因此本發(fā)明實施例 以磷酸氫鈣作為磷酸鹽結石的示例進行驗證。Suby氏液與Renacidin溶解磷酸二氫鈣速率 相近，因而本發(fā)明溶液僅列出了與Suby氏液的對比情況。
[0020] 實施例1
[0021] 溶石劑配制：稱取a -酮戊二酸25. 236g，氧化鎂1. 904g，碳酸鈉9. 110g，將a -酮戊二酸和氧化鎂加入500ml蒸餾水中搖勻，待溶液澄清后加入碳酸鈉，待碳酸鈉溶解后 將混合液用蒸餾水定容至l〇〇〇ml容量瓶，經測試，溶液的pH值為4. 5。
[0022] 實施例2
[0023] 溶石劑配制：稱取a -酮戊二酸73. 760g，氧化鎂7. 684g，碳酸鈉9. 080g，將a -酮戊二酸和氧化鎂加入500ml蒸餾水中搖勻，待溶液澄清后加入碳酸鈉，待碳酸鈉溶解后 將混合液用蒸餾水定容至l〇〇〇ml容量瓶，經測試，溶液的pH值為3. 5。
[0024] 實施例3
[0025] 溶石劑配制：稱取a -酮戊二酸40. 750g，氧化鎂6. 260g，碳酸鈉2. 185g，將a -酮戊二酸和氧化鎂加入500ml蒸餾水中搖勻，待溶液澄清后加入碳酸鈉，待碳酸鈉溶解后 將混合液用蒸餾水定容至l〇〇〇ml容量瓶，經測試，溶液的pH值為3. 7。
[0026] 實施例4
[0027] 溶石劑配制：稱取a -酮戊二酸15. 170g，氧化鎂2. 040g，碳酸鈉2. 120g，將a -酮戊二酸和氧化鎂加入500ml蒸餾水中搖勻，待溶液澄清后加入碳酸鈉，待碳酸鈉溶解后 將混合液用蒸餾水定容至l〇〇〇ml容量瓶，經測試，溶液的pH值為4. 2。
[0028] 實施例5
[0029] 溶石劑配制：稱取a -酮戊二酸31. 358g，氧化鎂3. 840g，碳酸鈉4. 377g，將a -酮戊二酸和氧化鎂加入500ml蒸餾水中搖勻，待溶液澄清后加入碳酸鈉，待碳酸鈉溶解后 將混合液用蒸餾水定容至l〇〇〇ml容量瓶，經測試，溶液的pH值為4. 0。
[0030] 實施例6
[0031] 配制suby氏液：稱取一水檸檬酸32. 250g，氧化鎂3. 840g，碳酸鈉4. 370g，將一水 檸檬酸和氧化鎂加入500ml蒸餾水中搖勻，待溶液澄清后加入碳酸鈉，待碳酸鈉溶解后將 混合液用蒸餾水定容至l〇〇〇ml容量瓶，經測試，溶液的pH值為4. 0。
[0032] 實施例7
[0033] 配制以乳酸為主要成分的溶石劑：稱取質量濃度為85 %的乳酸41. 646g，氧化鎂 3. 840g，碳酸鈉4. 370g，將乳酸和氧化鎂加入500ml蒸餾水中搖勻，待溶液澄清后加入碳酸 鈉，待碳酸鈉溶解后將混合液用蒸餾水定容至l〇〇〇ml容量瓶，經測試，溶液的pH值為4. 0。
[0034] 測試
[0035] 如圖1所示，以FBRM系統(tǒng)定量檢測結石溶解速度的反應體系包括FBRM探頭1、反 應釜2、攪拌器4、水浴夾層、水浴夾層出水口 5和水浴夾層入水口 6;反應釜2設置在水浴夾 層中，水浴夾層設有水浴夾層出水口 5和水浴夾層入水口 6,控制反應釜2的溫度；反應釜2 中設有FBRM探頭1和攪拌器4, FBRM探頭1用于測試溶液3中的微粒尺寸，攪拌器4用于 攪拌溶液3。溶液3為上述實施例配制的溶液。
[0036]聚光反射測量儀（Focus Beam Realtime Measurement，F(xiàn)BRM)即聚光反射測量儀， 也稱FBRM探頭，該儀器是一種定量化在線檢測工具，可以在線監(jiān)測顆粒的動態(tài)變化。FBRM 探頭包括激光源光纖、檢測光纖、光束分裂器、激光棱鏡和藍寶石窗口。FBRM探頭末端為藍 寶石窗口，F(xiàn)BRM探頭內部有激光束，靠近窗口的激光棱鏡是在壓縮空氣驅動下高速旋轉的， 因而激光束也隨著旋轉，通過藍寶石窗口掃描外面溶液中的顆粒，得到微粒的反射信息反 饋到探頭內部，然后變成計算機信號被采集。
[0037] 微粒經過探頭時，探頭發(fā)出的激光束可獲得反射信號，從而得知微粒尺寸，同時該 儀器會記錄單位時間掃描到的微粒數(shù)目。測試可得到反應體系中每2秒鐘經過探頭的各個 弦長區(qū)間的微粒數(shù)目分布情況。隨著粉末的不斷溶解，微粒尺寸不斷變小，微粒數(shù)目不斷減 少，通過監(jiān)測微粒數(shù)目分布情況可以了解反應進程。本發(fā)明以微粒平均弦長小于20 y m作 為反應終點，反應時間指從投放粉末開始反應到反應終點之間的時長。
[0038] 測試 1
[0039] 取實施例5、6、7溶石液各100ml，同時取100ml蒸餾水，分別加入0? 250g粒徑在 10?100 ii m區(qū)間內的二水磷酸氫鈣粉末，分別放入圖1所示反應釜2中，在相同條件下，分 別與0. 250g二水磷酸氫鈣粉反應，攪拌器4的攪拌速度為300r/s，水浴夾層控制溶液3的 溫度為37°C。以FBRM探頭1在線檢測溶液內微粒弦長情況。在10?100 y m區(qū)間內的二 水磷酸氫鈣粉末所得懸濁液中微粒數(shù)目即為磷酸氫鈣粉末未參加反應時在溶液中的微粒 總數(shù)。將溶液中不同時間微?？倲?shù)對時間作圖，可得如圖2所示曲線，并用FBRM在線監(jiān)測 溶液中微粒數(shù)隨時間變化情況如圖2所示。表1為本發(fā)明溶液與其他液對比具體數(shù)據(jù)表。 由圖2、表1可見，a -酮戊二酸為主的溶石液和乳酸為主的溶石液溶石速率相近，但明顯 比Suby氏液溶石快。
[0040] 表1本發(fā)明溶液與其他溶石液對比數(shù)據(jù)表
[0041]

【權利要求】
1. 基于α -酮戊二酸的泌尿系磷酸鹽結石的溶石劑，其特征在于：所述溶石劑組成為 水、α -酮戊二酸、氧化鎂和碳酸鈉；以溶石劑中的質量濃度計，α -酮戊二酸為（15 - 74) g/L,氧化鎂為（1. 9 - 8) g/L,碳酸鈉為（2 - 9) g/L。
2. 根據(jù)權利要求1所述基于α -酮戊二酸的泌尿系磷酸鹽結石的溶石劑，其特征在于： 所述α -酮戊二酸濃度為（20 - 50) g/L。
3. 根據(jù)權利要求1所述基于α -酮戊二酸的泌尿系磷酸鹽結石的溶石劑，其特征在于： 所述氧化鎂濃度為（3 - 6) g/L。
4. 根據(jù)權利要求1所述基于α -酮戊二酸的泌尿系磷酸鹽結石的溶石劑，其特征在于： 所述碳酸鈉濃度為（3-7) g/L。
5. 根據(jù)權利要求1所述基于α -酮戊二酸的泌尿系磷酸鹽結石的溶石劑，其特征在于： 所述溶石劑pH為3. 5-4. 5。
6. 根據(jù)權利要求1所述的基于α -酮戊二酸的泌尿系磷酸鹽結石的溶石劑，其特征在 于：所述水為蒸餾水。
7. 根據(jù)權利要求1所述基于α -酮戊二酸的泌尿系磷酸鹽結石的溶石劑，其特征在于： 所述溶石劑適宜溫度為37 ± 1 °C。
8. 權利要求1-7任一項所述基于α -酮戊二酸的泌尿系磷酸鹽結石的溶石劑的制備 方法，其特征在于：分別稱取α -酮戊二酸、氧化鎂和碳酸鈉；將α -酮戊二酸和氧化鎂加 入水中搖勻，待溶液澄清后再加入碳酸鈉，待碳酸鈉溶解后定容至容量瓶，控制α -酮戊二 酸、氧化鎂和碳酸鈉的濃度分別為（15 - 73) g/L、（1. 9 - 8) g/L、（2 - 9) g/L。
【文檔編號】A61K31/194GK104257643SQ201410469884
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2014年9月15日 優(yōu)先權日:2014年9月15日
【發(fā)明者】江燕斌, 王碩, 張勁勍 申請人:華南理工大學, 中山市小欖人民醫(yī)院