基于變異應(yīng)答調(diào)制Toll 樣受體的免疫調(diào)節(jié)寡核苷酸(IRO)化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明針對基于變異應(yīng)答調(diào)制Toll樣受體的免疫調(diào)節(jié)寡核苷酸(IRO)化合物。具體地，本發(fā)明提供新的作為TLR拮抗劑的免疫調(diào)節(jié)寡核苷酸(IRO)和它們的使用方法。這些IRO具有獨(dú)特的序列，所述序列抑制或阻抑響應(yīng)于TLR配體或TLR激動劑的TLR介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)。所述方法可以用于預(yù)防和治療癌癥、自身免疫病癥、氣道炎癥、炎性病癥、傳染病、皮膚病癥、變態(tài)反應(yīng)、哮喘或由病原體引發(fā)的疾病。
【專利說明】基于變異應(yīng)答調(diào)制Tol I樣受體的免疫調(diào)節(jié)寡核苷酸（IRO) 化合物
[0001] 本申請是申請日為2006年10月12日、中國申請?zhí)枮?00680038283. 2、發(fā)明名稱 為"基于變異應(yīng)答調(diào)制Toll樣受體的免疫調(diào)節(jié)寡核苷酸（IRO)化合物"的發(fā)明申請的分案 申請。
[0002] 相關(guān)申請
[0003] 本申請要求2005年10月12日提交的美國臨時申請流水號60/726, 034 ;2006年 3月21日提交的美國臨時申請流水號60/784, 243 ;和2006年9月13日提交的美國臨時申 請流水號60/825, 440的權(quán)益，并將它們的全部內(nèi)容并入本文作為參考。
[0004] 發(fā)明背景 發(fā)明領(lǐng)域
[0005] 本發(fā)明概括地涉及免疫和免疫治療領(lǐng)域，更具體地涉及免疫調(diào)節(jié)寡核苷酸（IRO) 組合物和它們用于抑制和/或阻抑Toll樣受體介導(dǎo)的免疫應(yīng)答的用途。
[0006] 相關(guān)領(lǐng)域概沭
[0007] Toll樣受體（TLR)存在于免疫系統(tǒng)的許多細(xì)胞中，并且已經(jīng)被證明涉及先天性免 疫應(yīng)答（Hornung，V. et a. 1，（2002) J. Immunol. 168:4531-4537)。在脊椎動物中，此家族由 稱為TLRl至TLRlO的十種蛋白質(zhì)組成，已知它們識別來自細(xì)菌、真菌、寄生物和病毒的病 原體相關(guān)性分子圖式（？〇1仂四1^&.6七31.(1998)5(^61?^ 282:2085-2088;此(161^11，0· M. , et al. (1999)Nature 401:811-815 ；Hayashi, F. et. al (2001)Nature 410:1099-1103； Zhang, D. et al. (2004)Science303:1522-1526；Meier,A. et al. (2003) Cell. Microbiol. 5:561-570 ；Campos, M. A. et al. (2001)J.Immunol. 167:416-423 ；Hoebe, K. et al. (2003)Nature 424: 743-748 ；Lund, J. (2003) J. Exp. Med. 198: 513-520 ；Heil, F. et al. (2004)Science303:1526-1529 ；Diebold, S. S. , et al. (2004)Science 303:1529-1531； Hornung, V. et al. (2004) J. Tmmunol. 173:5935-5943) JLR是哺乳動物識別和起始（mount) 對于外源分子的免疫應(yīng)答的關(guān)鍵手段，并且還提供將先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答相關(guān)聯(lián)的手 段（Akira, S.et al. (2001)Nature Immunol. 2:675-680 ;Medzhitov，R. (2001)Nature Rev. Immunol. 1:135-145)。還已經(jīng)顯示TLR在許多疾?。òㄗ陨砻庖卟?、傳染病和炎癥）的 發(fā)病機(jī)理中發(fā)揮作用（Cook, D.N.et al. (2004)Nature Immunol. 5:975-979)，并且使用適 當(dāng)?shù)乃幬镎{(diào)節(jié)TLR介導(dǎo)的活化可提供用于疾病干涉（disease intervention)的方法。
[0008] 某些TLR位于細(xì)胞表面，探測胞外病原體并引發(fā)針對它們的應(yīng)答；而其它TLR定位 于細(xì)胞內(nèi)部，探測胞內(nèi)病原體并引發(fā)針對它們的應(yīng)答。表1提供對TLR及其已知的激動劑 的描述（Diebold，S. S.et al. (2004) Science303:1529-1531 ;Liew，F(xiàn).et al. (2005) Nature 5:446-458 H et al. (2002)Nat Immunol 3:196-200 ；Jurk M et al. , (2002) Nat Immunol 3:499 ；Lee J et al. (2003)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:6646-6651)； (Alexopoulou, L. (2001)Nature 413:732-738)〇
[0009] 表 I :
[0010]
【權(quán)利要求】
1. 一種免疫調(diào)節(jié)性寡核苷酸（IRO)化合物，其中所述寡核苷酸選 白 5, _(TCTiiACGTTCT)2X2、5, -(TCTiiACGiTTCThXyS，-(TCT駄cg4ttct)2x2、 5, -(TCTCTGACGTT)2X2,5, -(TCTGUCGTTCT)2X2,5, -(TCTGUCG1TTCT)2X2,5, -(tctgacgjtct) X2,5, -(TCTGACG1TT)2X2,5, -(UGUCGJTCT)2X2 和 5, -(UGACGJTCT)X,其中 =7-脫氮，G4 =araG，或 Π = 2' -OMe，且 X2 =甘油接頭。
2. 權(quán)利要求1的IRO化合物在制備用于在脊椎動物中抑制TLR介導(dǎo)的免疫應(yīng)答的藥物 中的用途。
3. 權(quán)利要求1的IR0化合物在制備用于抑制TLR刺激的藥物中的用途。
4. 權(quán)利要求1的IR0化合物在制備用于抑制TLR激動劑活性的藥物中的用途。
5. 權(quán)利要求1的IR0化合物在制備用于預(yù)防或治療性處理患有TLR介導(dǎo)的疾病的脊椎 動物的藥物中的用途。
6. 權(quán)利要求5的用途，其中所述疾病是癌癥、自身免疫病癥、氣道炎癥、炎性病癥、傳染 病、皮膚病癥、變態(tài)反應(yīng)、哮喘或由病原體引發(fā)的疾病。
7. 權(quán)利要求2至6中任一項的用途，其中所述TLR選自TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR7、 TLR8 和 TLR9。
8. 權(quán)利要求2至6中任一項的用途，其中所述IR0化合物與一種或多種疫苗、抗原、抗 體、細(xì)胞毒劑、變應(yīng)原、抗生素、反義寡核苷酸、TLR激動劑、TLR拮抗劑、肽、蛋白質(zhì)、基因治 療載體、DNA疫苗、佐劑或共刺激分子組合來施用。
【文檔編號】A61P17/00GK104278037SQ201410469705
【公開日】2015年1月14日 申請日期:2006年10月12日 優(yōu)先權(quán)日:2005年10月12日
【發(fā)明者】?？钒?R.坎迪馬拉, 王大慶, 李玉魁, 郁東, 朱富剛, 巴加特.萊克施米, 阿格拉瓦爾.薩德爾 申請人:艾德拉藥物股份有限公司