3-取代的雌甾-1,3,5(10),16-四烯衍生物、其制備方法、包含其的藥物制劑及其用于制備 ...的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及AKR1C3抑制劑及其制備方法，其用于治療和/或預(yù)防疾病的用途，及其用于制備治療和/或預(yù)防疾病、尤其是月經(jīng)疼痛和子宮內(nèi)膜異位癥的藥物的用途。
【專(zhuān)利說(shuō)明】3-取代的雌留-1,3, 5(10), 16-四烯衍生物、其制備方法、 包含其的藥物制劑及其用于制備藥物的用途
[0001] 本發(fā)明涉及AKR1C3抑制劑及其制備方法，涉及其用于治療和/或預(yù)防疾病的用途 并且還涉及其用于制備治療和/或預(yù)防疾病、尤其是出血性病癥和子宮內(nèi)膜異位癥的藥物 的用途。
[0002]AKR1C3是多功能酶并尤其催化4-雄甾烯-3, 17-二酮（弱雄激素）到睪酮（強(qiáng) 雄激素）的還原以及雌酮（弱雌激素）到17β-雌二醇（強(qiáng)雌激素）的還原。此外，抑制 了前列腺素（PG)H2到PGF2α的還原以及P⑶2到9a，11β-PGF2的還原（Τ.Μ.Penning 等人，2006,，Aldo_ketoreductase(AKR)1C3:Roleinprostatediseaseandthe developmentofspecificinhibitors',MolecularandCellularEndocrinology 248(1-2)， 182-191)。
[0003] 雌二醇（E2)的局部形成在乳腺癌病癥和子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮 主要作用。通過(guò)治療性給藥芳香酶抑制劑（用于抑制由雄激素形成雌激素）和硫酸酯酶 抑制劑（用于阻斷由硫酸雌酮形成雌酮）來(lái)實(shí)現(xiàn)雌激素的組織濃度的降低，尤其是雌二 醇的組織濃度的降低。然而，兩種治療方法都具有劣勢(shì)，即徹底降低了全身雌激素濃度 (A.Oster等人，J.Med.Chem. 2010, 53, 8176 - 8186)。最近，實(shí)驗(yàn)證明子宮內(nèi)膜異位癥病 灶能局部合成雌二醇（B.Delvoux等人，JClinEndocrinolMetab. 2009, 94, 876-883)。 對(duì)于卵巢子宮內(nèi)膜異位癥亞型，已描述了AKRlC3mRNA的過(guò)表達(dá)（T.Smuc等人，MolCell Endocrinol. 2009Mar25 ;301 (1-2):59-64)。
[0004] 亟需確定酶醛-酮還原酶1C3 (AKR1C3)(同物異名：5型17β-羥基甾體 脫氫酶或前列腺素F合成酶）的新抑制劑，因?yàn)橐种苿┯兄委熂に匾蕾?lài)性病癥（例 如子宮內(nèi)膜異位癥）以及治療非激素依賴(lài)性病癥的潛能（M.C.Byrns，Υ.Jin，Τ. M.Penning,JournalofSteroidBiochemistryandMolecularBiology(2010)； A.L.Loveringet.al·，CancerRes64(5)，1802-1810)。除 了子宮內(nèi)膜異位癥， 這還包括前列腺癌（Κ·Μ·Fung等人，EndocrRelatCancer13(1)，169-180)、 前列腺增生（R. 〇·Roberts等人，Prostate66 (4)，392-404)、子宮內(nèi)膜癌 (T.L.Rizner等人，MolCellEndocrinol2006248 (1-2) ,126-135)、多囊卵巢綜 合征（K.Qin等人，JEndocrinolMetab2006,91(1)，270-276)、肺癌（Q.Lan等 人，Carcinogenesis2004, 25 (11) ,2177-2181)、非霍奇金淋巴瘤（Q.Lan等人，HumGenet 2007, 121 (2)，161-168)、脫發(fā)（L.Colombe等人，ExpDermatol2007, 16 (9)，762-769)、 月巴胖（Ρ·A.Svensson等人，CellMolBiolLett2008, 13 (4) ,599-613)、膀胱癌 (J.D.Figueroa，Carcinogenesis2008,29(10)，1955-1962)、慢性髓樣細(xì)胞白血病 (J.Birthwistle，MutatRes2009,662(1-2)，67_74)、腎細(xì)胞癌（J.T.Azzarello,IntJ ClinExpPathol2009, 3 (2) ,147-155)、乳腺癌（M.C·Byrns,JSteroidBiochemMolBiol 2010, 118 (3)，177-187)、過(guò)早性成熟（C.He,HumGenet2010, 128 (5)、515-527)以及慢性阻 塞性肺?。⊿.Pierrou,AmJRespirCritCare2007, 175 (6) ,577-586)。
[0005]已知AKR1C3 的一些抑制劑（參閱：JoannaMDay,HelenaJTutill,Atul PurohitandMichaelJReed,Endocrine-RelatedCancer(2008) 15, 665-692;另參閱專(zhuān) 利US20100190826和W02007/100066)。已經(jīng)描述的甾體物質(zhì)例如為EM-1404,其基于在17 位具有螺內(nèi)酯單元的雌留三烯骨架（F.Labrie等人，美國(guó)專(zhuān)利第6, 541，463號(hào)，2003)。 [0006]
【權(quán)利要求】
1.式（I)的化合物及其鹽、溶劑合物w及所述鹽的溶劑合物，
其中 A表示任選地被氣、氯、膳、輕基、駿基、立氣甲基、五氣己基、甲氧基、己氧基、立氣甲氧 基、-OCH2CF3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、- (C = 0)邸3、C1-C4-焼基、-C&OH、-C (邸3) 20H、-〇)畑2、- (C =0)畑邸3、-(C = 0)畑邸2邸3、-(C = 0)N(CH3)2、-5〇2畑2、-S〇2畑邸3、-S02N(CH3)2 單取代或 二取代的化巧-3-基、嚼巧-5-基、嚼巧-4-基、化嗦-2-基、化嗦-4-基、化嗦-3-基， Ri 表示-0-CRaRb-Y，其中 Ra和Rb相互獨(dú)立地表示氨、甲基、己基、丙基、異丙基、苯基、4-氣苯基、3-氣苯基、2-氣 苯基、邸3-0-邸2-、-邸2〔尸3,或者Ra和Rb -起表示-(邸2)。-，其中n = 2、3、4或5,或者Ra和 Rb -起表示-甜2-0-邸2-、-CH2-NH-CH2-、-CH2-N (邸3)-邸2-、-邸2邸2-0-邸2邸2-、-CH2CH2-NH-CH 2CH2-> -CH2CH2-N (CH3) -CH2CH2-, -0-CrRd-CR6Rf-Y，其中 R\Rd、R6、Rf表示氨，或者 R6、Rf表示氨，并且r、Rd相互獨(dú)立地表示甲基、己基，或者一起表示-畑2)。-，其中n = 2、3、4、5,或者一起表示-CH2-O-CH2-或-CH2CH2-O-CH2CH2-，或者 於、Rd表示氨，并且R6、Rf相互獨(dú)立地表示甲基、己基、化邸2-，或者一起表示其中n = 2、3、4、5 的-(邸2) n-、-CH2CH2-O-CH2CH2-、-CH2CH2-NH-CH2CH2-、-CH2CH2-N (CH3) -CH2CH2-、-邸2_ 0-邸2-、-邸2-畑-邸2-、-CH2-N (邸3)-邸2-，或者 Rd、R6、Rf表示氨并且r表示甲基、己基、s氣甲基，或者 R。、Rd、Rf表示氨并且R6表示甲基、己基、S氣甲基、輕基、甲氧基、立氣甲氧基，或者 Rd、Rf表示氨并且於、R6相互獨(dú)立地表示甲基、己基、；氣甲基， -O-CH2CH2CH2-Y, _0-邸2"邸3)2邸2-￥, -O-CH2CH2C (CH3)2-Y, -o-c&c&oKog-Y, -0-CH2-CH(0H) -CH2-Y, -OCH2CH2CH2CH2-Y, -CH2-Y, -CRSRh-CRiRLY，其中 RS、Rh、Ri、護(hù)表示氨，或者 護(hù)、R\ Ri表示氨并且護(hù)表示甲基、己基、S氣甲基，或者
Ri、Rj表示氨，并且護(hù)、Rh表示甲基或一起表示-邸2-、-邸2邸2-、-邸2邸2邸2-，或者 RS表示甲基并且Rh、Ri、護(hù)表示氨， -CH2CH2CH2-Y, -C&C&C 畑3) 2-Y 或 -CH2CH2CH2CH2-Y，并且 Y 表示-C02H、-0H、- (C = 0)畑2、- (C = 0) NHCi_4-焼基、-S ( = 0)邸3。
2. 式（I)的化合物及其鹽、溶劑合物W及所述鹽的溶劑合物，其中 A表示任選地被氣、氯、膳、輕基、駿基、H氣甲基、甲氧基、己氧基、H氣甲氧 基、-SO2CH3、-(C = 0)細(xì)3、C1-C4-焼基單取代的化巧-3-基、嚼巧-5-基、嚼巧-4-基、口比 嗦-2-基、化嗦-4-基、化嗦-3-基， Ri 表示-0-CRaRb-Y，其中 R3和Rb相互獨(dú)立地表示氨、甲基、己基、丙基、異丙基、苯基、CH3-O-CH2-、CF3CH2-， -0-CrRd-CR6Rf-Y，其中 R\Rd、R6、Rf表示氨，或者 於、Rd表示氨并且R6、Rf相互獨(dú)立地表示甲基、己基、CF3CH2-，或者 Rd、R6、Rf表示氨并且r表示甲基、己基，或者 R\ Rd、Rf表示氨并且R6表示甲基、己基， -O-CH2CH2CH2-Y, _0-邸2"邸3)2邸2-￥, -O-CH2CH2C (CH3)2-Y, -o-c&c&oKog-Y, -O-CH2-CH (OH) -CH2-Y，或者 -CRSRh-CRiRLY，其中 RS、Rh、Ri、Rj'表示氨，或者 護(hù)、R\ Ri表示氨并且護(hù)表示甲基、己基，或者 Ri、護(hù)表示氨并且RS、Rh表示甲基，或者 RS表示甲基并且Rh、Ri、護(hù)表示氨，并且 Y 表示-C02H、-0H、- (C = 0)畑2、- (C = 0) NHCi_4-焼基。
3. 式（I)的化合物及其鹽、溶劑合物W及所述鹽的溶劑合物，其中 A表示任選地被氣、駿基、H氣甲基、甲基單取代的化巧-3-基、嚼巧-5-基、化 嗦-4-基， Ri 表示-0-CRaRb-Y，其中 R3和Rb表示氨，或者R3表示氨并且Rb表示甲基、己基、苯基或CH3-O-CH2-， -O-CRCRd-CReRf-Y，其中 R。、Rd表示氨并且R6、Rf表示甲基， -O-CH2CH2CH2-Y, _0-邸2"邸3)2邸2-￥, -0-CH2-CH (0H) -CH2-Y，或者 -CH2-C&-Y，并且 Y 表示-C02H、-OH、- (C = 0)畑2、- (C = 0) NHCi_4-焼基。
4. 式（I)的化合物及其鹽、溶劑合物W及所述鹽的溶劑合物，其中 A表不5-氣化巧-3-基、5-(二氣甲基）化巧-3-基、5-駿基化巧-3-基、6-甲基化 巧-3-基、嚼巧-5-基、6-甲基化嗦-4-基，并且 Ri 表示-〇-CRaRb-C〇2H， -〇-CRaRb-(C = 0)畑2， -〇-CRaRb-(C = 0)畑邸2邸3,其中 R3和Rb表示氨，或者 Ra表示氨并且Rb表示甲基、己基、苯基、邸3〇邸2-，-〇-crRd-CR6Rf-C〇2H，其中 R。、Rd表示氨并且R6、Rf表示甲基， -O-CH2CH2CH2-OH, -O-CH2CH2CH2-CO2H, -O-C&C (邸3) 2邸2-0扎或者 -0-CH2-CH(0H) -CH2-OH0
5. 式（I)的化合物及其鹽、溶劑合物W及所述鹽的溶劑合物，所述化合物為 3-[17-(5-氣化巧-3-基）雌留-1，3,5(10)，16-四帰-3-基]丙酸 ({17-[5-(H氣甲基）化巧-3-基]雌留-l，3,5a0)，16-四帰-3-基}氧基）己酸 {[17-(5-氣化巧-3-基）雌留-1,3, 5 (10)，16-四帰-3-基]氧基}己酸 {[17-化-甲基化巧-3-基）雌留-1，3, 5 (10)，16-四帰-3-基]氧基}己酸 {[17-(嚼巧-5-基）雌留-1,3, 5 (10)，16-四帰-3-基]氧基}己酸 5-巧-(駿基甲氧基）雌留-1，3,5(10)，16-四帰-17-基]煙酸 {[17-(6-甲基化嗦-4-基）雌留-1,3, 5 (10)，16-四帰-3-基]氧基}己酸 3- {[17- (5-氣化巧-3-基）雌留-1，3, 5 (10)，16-四帰-3-基]氧基} -2, 2-二甲基丙 酸 4- {[17-(5-氣化巧-3-基）雌留-1，3,5(10)，16-四帰-3-基]氧基}下酸 2-{[17-(5-氣化巧-3-基）雌留-1,3, 5 (10)，16-四帰-3-基]氧基}丙酸 2-{[17-(5-氣化巧-3-基）雌留-1，3,5(10)，16-四帰-3-基]氧基}下酸 2- {[17- (5-氣化巧-3-基）雌留-1，3, 5 (10)，16-四帰-3-基]氧基} -3-甲氧基丙酸 2-{[17-(3-化巧基）雌留-1，3,5(10)，16-四帰-3-基]氧基}丙酸 2- {[17-(5-氣化巧-3-基）雌留-1,3, 5 (10)，16-四帰-3-基]氧基}丙醜胺 3- {[17-(5-氣化巧-3-基）雌留-1，3,5(10)，16-四帰-3-基]氧基}丙-1-醇 3-{[17-(5-氣化巧-3-基）雌留-1，3,5(10)，16-四帰-3-基]氧基}-2,2-二甲基 丙-1-醇 3-{[17-(5-氣化巧-3-基）雌留-1,3, 5 (10)，16-四帰-3-基]氧基}丙-1,2-二醇 {[17- (5-氣化巧-3-基）雌留-1，3, 5 (10)，16-四帰-3-基]氧基}(苯基）己酸 N-己基-2-({17-[5-(H氣甲基）化巧-3-基]雌留-1，3,5(10)，16-四帰-3-基}氧 基）己醜胺。
6. 如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的式（I)的化合物，其用于治療和/或預(yù)防疾病。
7. 如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的式（I)的化合物，其用于治療和/或預(yù)防疾病子宮 內(nèi)膜異位癥、子宮平滑肌瘤、子宮出血性病癥、痛經(jīng)、前列腺癌、前列腺增生、瘦瘡、皮脂溢、 脫發(fā)、過(guò)早性成熟、多囊卵巢綜合征、乳腺癌、肺癌、子宮內(nèi)膜癌、腎細(xì)胞癌、膀脫癌、非霍奇 金淋己瘤、慢性阻塞性肺?。–OPD)、服胖或炎性疼痛。
8. 藥物，其包含如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的式（I)的化合物和一種或多種其他活 性化合物的組合。
9. 藥物，其包含如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的式（I)的化合物和惰性無(wú)毒的藥學(xué)上 適合的輔劑的組合。
10. 如權(quán)利要求8或9所述的藥物，其用于治療和/或預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥、子宮平滑 肌瘤、子宮出血性病癥、痛經(jīng)、前列腺癌、前列腺增生、瘦瘡、皮脂溢、脫發(fā)、過(guò)早性成熟、多囊 卵巢綜合征、乳腺癌、肺癌、子宮內(nèi)膜癌、腎細(xì)胞癌、膀脫癌、非霍奇金淋己瘤、慢性阻塞性肺 ?。–OPD)、服胖或炎性疼痛。
11. 用于治療人類(lèi)和動(dòng)物的子宮內(nèi)膜異位癥的方法，其通過(guò)給藥抗增殖有效量的如權(quán) 利要求1-5中任一項(xiàng)所述的至少一種式（I)化合物或如權(quán)利要求8-10中任一項(xiàng)所述的藥 物進(jìn)行治療。
12. 用于治療人類(lèi)和動(dòng)物的子宮內(nèi)膜異位癥的方法，其通過(guò)給藥抗炎有效量的如權(quán)利 要求1-5中任一項(xiàng)所述的至少一種式（I)化合物或如權(quán)利要求8-10中任一項(xiàng)所述的藥物 進(jìn)行治療。
13. 用于治療人類(lèi)和動(dòng)物的子宮內(nèi)膜異位癥的方法，其通過(guò)給藥鎮(zhèn)痛有效量的如權(quán)利 要求1-5中任一項(xiàng)所述的至少一種式（I)化合物或如權(quán)利要求8-10中任一項(xiàng)所述的藥物 進(jìn)行治療。
【文檔編號(hào)】A61P5/28GK104428309SQ201380036684
【公開(kāi)日】2015年3月18日 申請(qǐng)日期:2013年7月5日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月10日
【發(fā)明者】U·伯特, M·布澤曼, O·M·菲舍爾, N·巴拉克, A·羅特蓋里, T·馬夸特, C·斯特格曼 申請(qǐng)人:拜耳醫(yī)藥股份有限公司