疏水的活性成分的儲庫制劑及其制備方法【專利摘要】本發(fā)明提供了低的水溶性但是易于溶解于醇類的疏水的活性藥物成分(API)的延長釋放的、前脂質(zhì)體、非水的藥物制劑以及其制造方法。所述制劑可通過滲透到切口中或者通過注射施用?！緦＠f明】疏水的活性成分的儲庫制劑及其制備方法發(fā)明領(lǐng)域[0001]本發(fā)明大體涉及可注射或滲透到期望位點并可提供疏水治療劑的持續(xù)釋放的儲庫制劑。具體地，本發(fā)明涉及非水的前脂質(zhì)體儲庫制劑（pro-liposomaldepotformulation),其基本上不含合成的脂質(zhì)，當與體液接觸時可有益地原位產(chǎn)生脂質(zhì)體或其它脂質(zhì)囊泡結(jié)構(gòu)。[0002]發(fā)明背景[0003]使用治療劑的延長釋放的制劑可改善患者的依從性，減少住院期和減少費用，從而導致患者以及醫(yī)療保健系統(tǒng)的費用的節(jié)省。預期這樣的延長釋放的制劑僅在美國每年的市場超過數(shù)十億美元。[0004]可獲得持久治療的有用的方法為通過儲庫制劑的單次應用。儲庫可為注射、滲透到切口、植入或局部應用而優(yōu)化。在儲庫制劑中，用在數(shù)小時至數(shù)天或在更長的期間提供治療劑的逐步釋放的載體配制治療劑。儲庫制劑通?；诳缮锝到獾幕|(zhì)，其逐步經(jīng)歷降解或分散，從而釋放治療劑。[0005]因此，儲庫制劑的優(yōu)點為活性治療劑在長的期間逐步釋放，不需要重復的給藥。因此，這些制劑對于期望持續(xù)的治療效果的情況高度合適，其中通過噴射泵類型的給藥裝置連續(xù)不斷地給藥，所述裝置遞送藥物到靜脈（最常見的方法，靜脈注射）、皮膚下（皮下地）或在硬腦膜和脊椎之間（硬腦膜外）。[0006]許多儲庫制劑依賴于包含在用于封裝治療劑的脂質(zhì)體或微球內(nèi)的顆粒。然而，月旨質(zhì)體儲庫制劑難于制造，對表面活性劑極敏感，并具有有限的保質(zhì)期，或需要特定的儲存條件以及亞環(huán)境溫度用于儲存。由于它們的顆粒尺寸及阻礙普通的滅菌方法例如過濾、輻射或高壓滅菌的使用的脆弱的性質(zhì)，通常在無菌條件下制造脂質(zhì)體多泡的儲庫制劑，使得制造過程麻煩且昂貴。此外，脂質(zhì)體儲庫制劑通常僅提供治療劑的延長的釋放直至12個小時。[0007]關(guān)于在基于油的載體中包含在微球中的藥物描述了各種產(chǎn)物。[0008]例如，Atkins等的US7547452提供了持續(xù)釋放的微粒組合物?？膳渲扑鑫⒘＝M合物，以在約7天至約200天的期間提供延長的釋放?？捎每缮锝到饧吧锵嗳菪跃酆衔镆约盎钚詣├缋嗤?、9-羥基-利培酮以及上述的藥學上可接受酸的鹽配制所述微粒。[0009]Okada的US5,480,656提供了設計用于在至少兩個月的期間零級釋放生理活性多肽的微膠囊，通過制備油包水乳劑，然后使所述油包水乳劑經(jīng)微膠囊化而生產(chǎn)，所述油包水乳劑包括包含約20%至70%(w/w)的所述多肽的內(nèi)水層以及包含具有7,000至30,000的重均分子量的共聚物或均聚物的油層，其中，所述共聚物或均聚物中乳酸/乙醇酸的組成比為80/10至100/0。[0010]Johnson的US5,654,010提供了用于生物活性的穩(wěn)定的人類生長激素（hGH)的持續(xù)釋放的組合物以及形成和使用所述組合物的方法。該發(fā)明的持續(xù)釋放的組合物包含生物活性的穩(wěn)定的hGH的生物相容性聚合物和顆粒的聚合物基質(zhì)，其中，所述顆粒分散在生物相容性聚合物中。該發(fā)明的生產(chǎn)用于生物活性hGH的持續(xù)釋放的組合物的方法，包括在聚合物溶劑中溶解生物相容性聚合物以形成聚合物溶液，在聚合物溶液中分散生物活性的穩(wěn)定的hGH的顆粒，然后固化所述聚合物以形成包含所述hGH顆粒的分散系的聚合物基質(zhì)。該發(fā)明的使用組合物的方法為在持續(xù)的期間在受試者內(nèi)提供生物活性的非聚合的hGH的治療有效的血液水平的方法。在該方法中，施用受試者有效劑量的持續(xù)釋放的組合物。使用持續(xù)釋放的組合物的方法包括通過施用受試者最大劑量允許的劑量而在持續(xù)的期間在受試者中提供生物活性、非聚集的人類生長激素的治療有效的血液水平，因為它可影響CNS，并且不適于IV使用。因為Naropin?注射劑在施用以治療手術(shù)后疼痛時常常與口服阿片劑組合；它保持一些所述的持續(xù)釋放組合物。[0011]Bodmer等的US5,538,739公開了微粒，在聚合物基質(zhì)中包括多肽，優(yōu)選生長激素抑制素或其類似物或衍生物，更優(yōu)選奧曲肽，優(yōu)選聚（丙交酯-乙交酯）葡萄糖。該發(fā)明還公開了包含所述微粒的持續(xù)釋放制劑以及所述制劑在治療肢端肥大癥和乳腺癌中的應用。[0012]Sankaram等的US6,132,766公開了多泡的脂質(zhì)體組合物，包含除了鹽酸外的至少一種酸和至少一種生物活性物質(zhì)，所述泡具有限定的尺寸分布、可調(diào)節(jié)的平均尺寸、內(nèi)腔尺寸和數(shù)目，并提供生物活性物質(zhì)從所述組合物的受控釋放速率。該發(fā)明還公開了制備組合物的方法，其特征為：加入非氫鹵酸有效地維持和控制了封裝的生物活性物質(zhì)在體內(nèi)以治療水平從囊泡（vesicle)釋放的速度。[0013]Tarantino的US5,863,549涉及體內(nèi)制造卵磷脂凝膠的方法，提供了包含在凝膠中的生物活性化合物的持續(xù)釋放。該發(fā)明還涉及使用用于生物活性化合物的持續(xù)釋放的凝膠以治療量的生物活性化合物持續(xù)治療人或其它哺乳動物的方法。公開和示例的所述生物活性化合物為肽和多肽。[0014]Chen的US2005/0287180提供了包括磷脂組分的組合物（包含一種或更多種磷脂）和藥物上可接受的液體載體，其中，所述磷脂組分在總重的約10%至約90%的范圍內(nèi)。所述組合物可還包括非磷脂填料材料，其中，所述非磷脂填料材料的量在總重的約5%至約50%的范圍內(nèi)。在某些實施方式中，所述組合物為可注射的、非脂質(zhì)體、和/或凝膠或糊劑的形態(tài)。該發(fā)明的組合物還可用于修復和擴張軟組織和/或硬組織或用于持續(xù)的局部藥物遞送。一個示例的藥物制劑為在具有丙二醇的磷脂糊劑中的布比卡因。[0015]Chen等的US2012/0046220提供了清澈儲庫，包括至少一種親水的水溶性藥物活性抗菌劑、水、磷脂、油、任選地pH調(diào)節(jié)劑，和粘度改性劑，所述抗菌劑選自由萬古霉素、慶大霉素、其藥學上可接受的鹽和其混合物組成的組，所述粘度改性劑選自由乙醇、異丙醇和其混合物組成的組，其中，水在所述最終的儲庫制劑中相對于所述儲庫的總重的量不超過約4wt%，并且所述儲庫具有約3至約6之間的pH。[0016]Chen等US2012/0316108涉及可通過細針注射的磷脂儲庫的組合物以及制備方法。[0017]描述基于磷脂的制劑的其它文獻包括WO89/00077、WO02/32395、EP0282405和US專利US4,252,793、US5,660,854、US5,693,337,以及Wang等，LyophilizationOfWater-In-OilEmulsionsToPreparePhospholipid-basedAnhydrousReverseMicellesForOralPeptideDelivery,39EuropeanJournalofPharmaceuticalSciences,at373-79(2010)〇[0018]已知的基于磷脂的儲庫制劑遭受使它們難于施用的高粘度的缺點，并在環(huán)境溫度缺少長期的穩(wěn)定性。對疏水的活性成分的穩(wěn)定的儲庫制劑有未滿足的需要，它們具有改善的粘度和粒徑，使它們順從于遞送到作用需要的位點。[0019]發(fā)明概述[0020]本發(fā)明提供了具有低的水溶性的疏水的活性藥物成分（API)的非水的、前脂質(zhì)體儲庫制劑，其在與體液接觸時有益地原位生成脂質(zhì)體或其它脂質(zhì)囊泡結(jié)構(gòu)。本發(fā)明還提供了用于制備本發(fā)明的儲庫制劑的方法，其中，所述組合物在制備過程的任何階段未暴露于水相。所述組合物在制備過程的任何階段未暴露于水相。除了可存在于用于制造所述組合物的賦形劑中的殘留水分，所述組合物不含水。[0021]此外，本發(fā)明提供了僅使用GRAS賦形劑并且基本上不含合成的磷脂的非水的前脂質(zhì)體儲庫制劑。因此，本發(fā)明的組合物提供了API的改善的穩(wěn)定性、提高的治療持續(xù)時間和減小的潛在的副作用。有益地，本發(fā)明的儲庫制劑提供了其中包含的API在幾天甚至幾周的期間的治療有效水平。治療效果可有利地被限制于在或者接近儲庫的施用位點的局部效果。[0022]本發(fā)明部分地基于意外的發(fā)現(xiàn)：攜帶API的油性溶液相對于攜帶相同量的API的凝膠或類凝膠制劑在組織中保留更長的時間，并提供改善的緩釋性質(zhì)。根據(jù)一些實施方式，在自然引入生理體液到手術(shù)位點后，本發(fā)明的溶液在體內(nèi)形成脂質(zhì)體或微團（micelle)或其它類型的脂質(zhì)組裝體，從而在持續(xù)的期間釋放API。因此，前脂質(zhì)體制劑是穩(wěn)定的，并可在室溫儲存，這與需要在2_8°C儲存的脂質(zhì)體制劑相比，在制劑的運輸和儲存方面是有益的。所述制劑將保持它的活性組分，并且在與表面活性劑接觸時不突釋（burst)，所以將不會如同脂質(zhì)體突釋時可能的那樣釋放全部量的API到系統(tǒng)中。[0023]在一個方面，本發(fā)明提供了前脂質(zhì)體、非水的藥物制劑，包含：疏水的API;天然的非合成磷脂或其藥學上可接受的鹽；非水的藥學上可接受的載體；以及作為粘度調(diào)節(jié)劑的共溶劑，其中，所述組合物基本上不含水。[0024]在另一個實施方式中，所述非水的藥物制劑基本上由以下組成：疏水的API;天然的非合成磷脂或其藥學上可接受的鹽；非水的藥學上可接受的載體；和作為粘度調(diào)節(jié)劑的共溶劑，其中，所述組合物基本上不含水。[0025]在一些實施方式中，所述非水的藥物制劑由以下組成：疏水的API;天然的非合成磷脂或其藥學上可接受的鹽；非水的藥學上可接受的載體；抗氧化劑以及作為粘度調(diào)節(jié)劑的共溶劑，其中所述組合物基本上不含水。[0026]根據(jù)一些實施方式，所述組合物在室溫下是穩(wěn)定的，持續(xù)至少24個月。根據(jù)一些實施方式，所述組合物在室溫下是穩(wěn)定的，持續(xù)至少12個月。根據(jù)一些實施方式，所述組合物在室溫下是穩(wěn)定的，持續(xù)至少6個月。根據(jù)一些實施方式，所述組合物在室溫下是穩(wěn)定的，持續(xù)至少1個月。[0027]根據(jù)一些實施方式，所述共溶劑為非芳香性的共溶劑。根據(jù)一些實施方式，所述非芳香性的共溶劑為醇。在一些實施方式中，所述醇為乙醇。在一些實施方式中，乙醇以約1%至約15%按重量計（wt%)的量存在。在一些實施方式中，乙醇以約2wt%至約10wt%的量存在。在一些實施方式中，乙醇以約4wt%至約6wt%的量存在。[0028]在一些實施方式中，所述共溶劑用作粘度調(diào)節(jié)劑，其使所述組合物適于注射。在一些實施方式中，所述制劑的粘度小于2500cP。在一些實施方式中，所述制劑的粘度小于2000cP。在一些實施方式中，所述制劑的粘度在1000-2500cP的范圍內(nèi)。在一些實施方式中，所述制劑的粘度在1000-2000cP的范圍內(nèi)。[0029]在一些實施方式中，所述組合物不含有尺寸大于IOOnm的顆粒。在一些實施方式中，所述組合物不含有尺寸大于50nm的顆粒。在一些實施方式中，所述組合物不含有尺寸大于20nm的顆粒。在一些實施方式中，所述組合物不含有尺寸大于IOnm的顆粒。在一些實施方式中，所述組合物為基本上不含顆粒的油性溶液。在一些實施方式中，所述組合物為清澈的溶液。[0030]在一些實施方式中，API以等于約0.2wt%至約18wt%的量存在。在一些實施方式中，API以等于約lwt%至約12wt%的量存在。在其它實施方式中，API以等于約2wt%至約4wt%的量存在。在一些實施方式中，API以等于約3wt%至約6wt%的量存在。在一些實施方式中，所述API為唯一的疏水的活性藥物成分。[0031]在一些實施方式中，所述疏水的API選自由羅哌卡因、雙氯芬酸、地塞米松、酮洛芬和它們的組合組成的組。每種可能性為本發(fā)明單獨的實施方式。[0032]在一些實施方式中，所述疏水的API具有至少1.5的實驗LogP疏水性值。在一些實施方式中，所述API具有至少1.6的實驗LogP疏水性值。在一些實施方式中，所述API具有至少2的實驗LogP疏水性值。[0033]在特定的實施方式中，所述組合物的API在約25°C的溫度具有小于lOmg/ml的純水中的溶解度。在一些實施方式中，所述組合物的API在約25°C的溫度具有小于lmg/ml的純水中的溶解度。[0034]在一些實施方式中，所述磷脂為天然存在的磷脂。在一些實施方式中，所述磷脂以約IOwt%至約80wt%的量存在。在一些實施方式中，所述磷脂以約40wt%至約60wt%的量存在。在一些實施方式中，所述磷脂以約45wt%至約55wt%的量存在。在一些實施方式中，所述磷脂不包含任何合成的磷脂。在一些實施方式中，所述磷脂不包含1，2-二肉豆蘧酰-sn-甘油-3-磷酸甘油（DMPG)或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，所述天然的非合成磷脂為磷脂酰膽堿（PC)或其藥學上可接受的鹽。[0035]在一些實施方式中，所述制劑基本上不含填料，尤其是水不溶性填料或粒狀填料。在一些實施方式中，所述制劑不含惰性的粒狀或懸浮的材料，例如微球。[0036]在一些實施方式中，所述制劑基本上不含水。在另一個實施方式中，文中使用的基本上不含水是指小于所述制劑的0.5%v/v或w/w。在其它實施方式中，文中使用的基本上不含水是指所述制劑的〇.2%v/v或w/w。在特定的實施方式中，除了可存在于用于制造所述組合物的賦形劑中的殘留水分，所述組合物不含水。在特定的實施方式中，所述殘留水分少于0.3%。在特定的實施方式中，所述殘留水分少于0.15%。[0037]在一些實施方式中，所述非水的藥學上可接受的載體包括芝麻油、棉籽油、紅花油、或一種或更多種甘油三酯。每種可能性是本發(fā)明單獨的實施方式。在一些實施方式中，所述非水的藥學上可接受的載體為蓖麻油。[0038]在一些實施方式中，所述非水的藥學上可接受的載體以約20wt%至約50wt%的量存在。[0039]在特定的實施方式中，所述天然的非合成磷脂與所述非水的藥學上可接受的載體的比在2.2:1至1.2:1的范圍內(nèi)。在另一個實施方式中，所述天然的非合成磷脂與所述非水的藥學上可接受的載體的比在2:1至1:1的范圍內(nèi)。[0040]在一些實施方式中，所述藥物制劑還包含抗氧化劑。在一些實施方式中，所述抗氧化劑為半胱氨酸或其藥學上可接受的鹽。[0041]在另一方面，本發(fā)明提供了前脂質(zhì)體、非水的、油質(zhì)的藥物制劑，包含：等于約0.2界1:(%至約1〇￥1:(%的量的4?1;約4〇￥1:(%至約6〇￥1:(%的磷脂酰膽堿（？(]);約35￥1:(%至約55wt%的蓖麻油；以及約2wt%至約10wt%的乙醇，其中，所述組合物基本上不含水。[0042]在另一方面，本發(fā)明提供了前脂質(zhì)體、非水的、油質(zhì)的藥物制劑，包含：等于約0?5wt%至約5wt%的量的羅哌卡因；約40wt%至約60wt%的磷脂酰膽堿（PC);約35wt%至約55wt%的菌麻油；以及約2wt%至約IOwt%的乙醇。[0043]在另一方面，本發(fā)明提供了前脂質(zhì)體、非水的、油質(zhì)的藥物制劑，包含：等于約0.5wt%至約5wt%量的酮洛芬、約40wt%至約60wt%的磷脂酰膽堿（PC)、約35wt%至約55wt%的菌麻油、和約2wt%至約10wt%的乙醇。[0044]在另一方面，本發(fā)明提供了前脂質(zhì)體、非水的、油質(zhì)的藥物制劑，包含：等于約0.5wt%至約5wt%量的雙氯芬酸、約40wt%至約60wt%的磷脂酰膽堿（PC)、約35wt%至約55wt%的菌麻油、和約2wt%至約10wt%的乙醇。[0045]在另一方面，本發(fā)明提供了前脂質(zhì)體、非水的、油質(zhì)的藥物制劑，包含：等于約0?5wt%至約5wt%量的地塞米松、約40wt%至約60wt%的磷脂酰膽堿（PC)、約35wt%至約55wt%的菌麻油、和約2wt%至約10wt%的乙醇。[0046]在一些實施方式中，所述藥物制劑以儲庫制劑施用。在一些實施方式中，所述藥物制劑以單次劑量施用。在一些實施方式中，通過滲透到切口而施用所述藥物制劑。在一些實施方式中，通過注射到切口而施用所述藥物制劑。在一些實施方式中，通過在縫合所述切口后注射到切口而施用所述藥物制劑。[0047]在特定的實施方式中，所述藥物組合物適于通過具有18-22Gauge針的注射器施用。在一些實施方式中，所述藥物組合物適于通過具有21Gauge針的注射器施用。[0048]在另一個方面，本發(fā)明提供了制造前脂質(zhì)體、非水的、油質(zhì)的藥物制劑的方法，所述方法包括：（a)混合非水的藥學上可接受的載體與：（i)疏水的API，（ii)天然的非合成磷脂或其藥學上可接受的鹽，和（iii)作為粘度調(diào)節(jié)劑的共溶劑，從而提供非水溶液；(b)從所述非水溶液去除全部或部分所述共溶劑；（c)加入相同或不同的共溶劑到所述非水溶液，至約2wt%至約12wt%的總量。[0049]根據(jù)一些實施方式，通過所述方法制備的藥物制劑為清澈的溶液，不含尺寸大于IOOnm的顆粒，在環(huán)境溫度下是穩(wěn)定的，并且基本上不含有水。[0050]根據(jù)一些實施方式，通過所述方法制備的藥物制劑為清澈的溶液，不含尺寸大于50nm的顆粒，在環(huán)境溫度下是穩(wěn)定的，并且基本上不含有水。[0051]在一些實施方式中，從所述非水溶液去除全部或部分的所述共溶劑產(chǎn)生油質(zhì)溶液。[0052]根據(jù)本發(fā)明，所述方法不包括暴露于水相，并且不涉及乳化步驟。[0053]在一些實施方式中，所述非水的藥學上可接受的載體包括蓖麻油。在一些實施方式中，所述方法還包括混合所述非水的藥學上可接受的載體與抗氧化劑。[0054]在一些實施方式中，通過蒸發(fā)和/或真空干燥從所述非水溶液去除所述共溶劑。在可選的實施方式中，所述方法不使用過量的作為粘度調(diào)節(jié)劑的共溶劑，并因此將不需要蒸發(fā)或真空干燥。[0055]在一些實施方式中，所述方法還包括高壓滅菌所得的制劑。[0056]在另一個方面，本發(fā)明提供了試劑盒，包括：容器，所述容器含有上述實施方式中的任一項所述的藥物制劑；和使用說明書。[0057]在另一個方面，本發(fā)明提供了預充式注射器，其包含上述實施方式中的任一項所述的藥物制劑。[0058]根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，文中提供了前脂質(zhì)體、非水的儲備制劑（stockformulation)以及其制造方法,所述儲備制劑包括所述儲庫制劑的全部的賦形劑,不包括API。在特定的實施方式中，所述前脂質(zhì)體、非水的儲備制劑包含：天然的非合成磷脂；非水的藥學上可接受的載體；和作為粘度調(diào)節(jié)劑的共溶劑。根據(jù)一些實施方式，所述儲備制劑為即用制劑，可向其加入疏水的API。根據(jù)另一個實施方式，所述儲備制劑高度穩(wěn)定，并在加入疏水的API之前可儲存延長的時間。[0059]在特定的實施方式中，所述儲備制劑基本上不含有水。在特定的實施方式中，除了可存在于用于制造所述儲庫的賦形劑中的殘留水分，所述儲備制劑不含有水。在特定的實施方式中，所述殘留水分少于0.3%。在特定的實施方式中，所述殘留水分少于0.15%。[0060]在一些實施方式中，所述儲備制劑的粘度在1000-2500CP的范圍內(nèi)。在一些實施方式中，所述儲備制劑的粘度在1000-2000cP的范圍內(nèi)。[0061]在一些實施方式中，所述儲備制劑不含有尺寸大于IOOnm的顆粒。在一些實施方式中，所述儲備制劑不含有尺寸大于50nm的顆粒。在一些實施方式中，所述組合物不含有尺寸大于20nm的顆粒。在一些實施方式中，所述儲備制劑不含有尺寸大于IOnm的顆粒。在一些實施方式中，所述儲備制劑為基本上不含顆粒的油性溶液。在一些實施方式中，所述溶液為清澈的溶液。[0062]在另一個方面，本發(fā)明提供了制造前脂質(zhì)體、非水的、儲備制劑的方法，所述儲備制劑包括所述儲庫制劑的全部的賦形劑，不包括API。所述方法包括：(a)平衡非水的藥學上可接受的載體；和（b)通過加熱并混合而在所述非水的藥學上可接受的載體中溶解天然的非合成磷脂。根據(jù)一些實施方式，所述方法還包括在步驟（a)加入共溶劑?？蛇x地，所述方法包括在所述方法的步驟（b)加入共溶劑。應理解，所述方法可為連續(xù)的過程，其中全部的組分同時被加入并處理。[0063]根據(jù)一些實施方式，通過所述方法制備的儲備制劑為清澈的溶液，不含有尺寸大于IOOnm的顆粒，在環(huán)境溫度下穩(wěn)定，并且基本上不含有水。[0064]根據(jù)一些實施方式，通過所述方法制備的所述儲備制劑為清澈的溶液，不含有尺寸大于50nm的顆粒，在環(huán)境溫度下穩(wěn)定，并且基本上不含有水。[0065]意外地發(fā)現(xiàn)，加熱、轉(zhuǎn)矩和高剪切混合的組合導致所述磷脂在所述非水的藥學上可接受的載體中完全溶解。因此，有益地不需要加入過量的乙醇以及乙醇的后來的蒸發(fā)。[0066]在特定的實施方式中，在混合所述共溶劑到所述儲備制劑中之前加入抗氧化劑到所述共溶劑?？蛇x地，在所述方法的步驟（a)或（b)的任一個分別加入所述抗氧化劑，或者與全部其它組分的加入同時加入所述抗氧化劑。[0067]在特定的實施方式中，平衡所述非水的藥學上可接受的載體（以及任選地所述共溶劑和抗氧化劑）包括加熱至至少約50°C。在另一個實施方式中，平衡所述非水的藥學上可接受的載體（以及任選地所述共溶劑和抗氧化劑）包括加熱至至少約65°C。在另一個實施方式中，平衡所述非水的藥學上可接受的載體包括加熱至至少約85°C。[0068]在特定的實施方式中，所述方法的階段都不包括暴露于水相或乳化。[0069]在特定的實施方式中，制造方法的階段都不包括過量乙醇。因此，使用該方法，有益地不需要在API的存在下蒸發(fā)乙醇，從而有利地避免所述API的任何過多的浪費。[0070]本發(fā)明部分地基于意外的發(fā)現(xiàn)：儲備制劑為即用的儲備制劑，向其中易于混合疏水的API，不需要該制劑的進一步的處理。因此，文中描述的任何疏水的API可加到儲備制劑中，形成前脂質(zhì)體、非水的、藥物組合物。可選地，所述API在加入到所述儲備制劑之前被溶解。[0071]在特定的實施方式中，所述方法還包括高壓滅菌所得的儲備制劑。[0072]根據(jù)本發(fā)明的另一方面，文中提供了用于制造前脂質(zhì)體、非水的藥物組合物的方法，包括：（a)平衡非水的藥學上可接受的載體；和（b)通過加熱并混合而在所述非水的藥學上可接受的載體中溶解天然的非合成磷脂。所述方法還包括在步驟（a)或（b)加入共溶齊IJ。根據(jù)一些實施方式，可在方法的步驟（a)加入所述疏水的API。根據(jù)一些實施方式，可在方法的步驟（b)加入所述疏水的API。根據(jù)一些實施方式，可在方法的另外的步驟（c)加入所述疏水的API。[0073]根據(jù)一些實施方式，通過所述方法制備的藥物組合物為清澈的溶液，不含有尺寸大于IOOnm的顆粒，在環(huán)境溫度下是穩(wěn)定的，并且基本上不含水。根據(jù)一些實施方式，通過所述方法制備的藥物組合物為清澈的溶液，不含有尺寸大于50nm的顆粒，在環(huán)境溫度下是穩(wěn)定的，并且基本上不含水。[0074]根據(jù)一些實施方式，所述方法使得能夠加入所述疏水的API到預制備的儲備制劑而不需要另外的處理。可選地，所述方法為連續(xù)的，意味著同時加入并處理全部或至少部分的所述組分。[0075]根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了試劑盒，包括容器，所述容器含有上述實施方式中的任一項所述的儲備制劑。在特定的實施方式中，所述試劑盒還包括疏水的API。[0076]根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了通過上述實施方式中的任一項所述的方法制備的前脂質(zhì)體、非水的儲備制劑。[0077]在另一方面，本發(fā)明提供了施用疏水的API給受試者的方法，包括施用包含所述疏水的活性藥物成分的上述實施方式中的任一項所述的藥物制劑。[0078]附圖簡述[0079]將參照下面的附圖描述本發(fā)明，展示附圖僅用于描述的目的，而不是旨在限制本發(fā)明。[0080]圖1顯示了使用coulterLS230粒度分析儀獲得的粒度分布檢測結(jié)果。圖IA顯示了儲庫制劑A/生理鹽水（I:1)獲得的結(jié)果，圖IB顯示了儲庫制劑A/豬血漿（I:1)獲得的結(jié)果。[0081]圖2表示了以1:1和1:2的比以豬血漿稀釋的制劑A的Cryo-TEM圖。[0082]圖3為施用各種羅哌卡因制劑給IOkg的豬仔中的手術(shù)后疼痛反應研究的圖解表/Jn〇[0083]圖4為施用各種羅脈卡因制劑給健康志愿者中的藥代動力學響應研究的圖解表/Jn〇[0084]發(fā)明詳述[0085]本發(fā)明提供了用于疏水的API的非水的、前脂質(zhì)體儲庫制劑及其制造方法，其中，不包括乳化的步驟，并且其中組合物在進入患者身體前的任何階段不暴露于水相。此外，本發(fā)明提供了僅使用GRAS賦形劑、基本上不含合成的磷脂的儲庫制劑。[0086]本發(fā)明還提供了前脂質(zhì)體、非水的儲備制劑以及其制造方法，所述儲備制劑包括所述儲庫制劑的全部賦形劑，不包含API。所述儲備制劑易于添加疏水的API，并且基本上不含水。[0087]定義和縮寫詞[0088]如文中使用，低的水溶性的API為在室溫（即在約25°C的溫度）具有小于IOmg/ml的純水中的溶解度的API，更優(yōu)選小于lmg/ml的純水中的溶解度。在一個實施方式中，所述API為疏水的，文中定義為具有至少1.5的LogP(其中，P為辛醇/水分配系數(shù)）。[0089]如文中使用，根據(jù)藥典（USP)定義溶解度：在約25°C的溫度>1000mg/ml的純水中的溶解度是指"非?？扇?的分子，l〇〇-l〇〇〇mg/ml的溶解度是指"易溶解"的分子，33-100mg/ml的溶解度是指"可溶解"的分子，10-33mg/ml的溶解度是指"略溶的"的分子，1-lOmg/ml的溶解度是指"微溶的"的分子，0.1-1的溶解度是指"極微溶解的"分子，并且〈〇.1的溶解度是指"幾乎不溶的"分子。[0090]文中使用的術(shù)語"疏水的活性藥物成分"是指在低極性的有機溶劑例如長鏈醇中比在水溶液中具有更大的溶解度的化合物。本發(fā)明描述的制劑促進了易于溶解于醇的疏水化合物的溶液化。[0091]如文中使用，術(shù)語"疏水的"是指具有至少1.5,更優(yōu)選至少1.6,最優(yōu)選至少2的實驗LogP疏水值的API，其中P為辛醇/水分配系數(shù)。[0092]如文中使用，"溶劑化物"是指包括化合物或所述化合物的鹽以及一種或更多種藥學上可接受的溶劑分子例如一個或更多個乙醇分子的分子復合物。[0093]如文中使用，"水合物"是指溶劑化物，其中，一個或更多個溶劑分子為水分子。[0094]如文中使用，"非水的"是"基本上不含水"或"不含水"，并指其中溶劑不包含水的制劑。因此"非水的制劑"為包含少于0.5%、0.4%、0.3%或0.2%?/￥或￥八的水的制齊U。然而，"非水制劑"可包含痕量的水（達到〇.5%w/w)，例如溶質(zhì)的一種中存在的水。同樣，如文中使用，"非水制劑"是指在其制備的任何階段不含乳液的制劑?？赏ㄟ^在加熱至約50°C的水浴聲波儀中由聲處理獲得溶解API。如文中使用，"前脂質(zhì)體制劑"是指在使用前或儲存條件下不含可檢測的量的脂質(zhì)體的制劑。在另一個實施方式中，在與活組織液接觸時形成脂質(zhì)體。在另一個實施方式中，在體內(nèi)形成脂質(zhì)體。在另一個實施方式中，所述非脂質(zhì)體制劑為前脂質(zhì)體制劑（在體內(nèi)與體液接觸時形成脂質(zhì)體）。[0095]如文中使用，"粘度"是指組合物對由剪應力或張應力引起的逐步變形的阻力。根據(jù)一些實施方式，所述組合物具有在1000-3000cP、1250-2500cP、1400-2000cP、1500-1850cP的范圍內(nèi)的粘度。每種可能性是本發(fā)明單獨的實施方式。[0096]如文中使用，"注射劑"是指可使用范圍從18-30Gauge、20_25Gauge、21_23Gauge針的針注射或滲透到傷口中的制劑。每種可能性是本發(fā)明單獨的實施方式。[0097]如文中使用，"約"意思是在其后的值的±10%之內(nèi)。例如，"約100"意思是90和110之間，包括90和110約5%"意思是4.5%和5.5%之間，包括4.5%和5.5%。[0098]如文中使用，"磷脂"是指包括至少一個磷酸頭部基團和至少一個非極性尾部基團的分子。如文中使用，"磷脂"限于天然的非合成磷脂。如文中使用，"磷脂"限于天然存在的磷脂。[0099]如文中使用，"油質(zhì)溶液"是指具有類似于油的粘度的溶液。油質(zhì)溶液具有比凝膠、糊劑、糊劑狀或凝膠狀制劑小的粘度。如文中使用，"油質(zhì)液體"是指具有類似于油的粘度的液體。油質(zhì)液體具有比凝膠、糊劑、糊劑狀或凝膠狀液體小的粘度。[0100]如文中使用，"共溶劑"是指提高治療劑在制劑內(nèi)的溶解度和/或減小制劑的粘度，從而使制劑適于注射的物質(zhì)。根據(jù)一些實施方式，所述共溶劑為非芳香性的共溶劑。[0101]如文中使用，術(shù)語"穩(wěn)定的組合物"是指在環(huán)境溫度儲存時不形成沉淀的組合物。[0102]如文中使用，術(shù)語"環(huán)境溫度"和"室溫"可交換地指20-25°C范圍內(nèi)的溫度。[0103]如文中使用，術(shù)語"清澈的溶液"是指基本透明的溶液，不含有大于IOOnm的顆粒。可選地，術(shù)語"清澈的溶液"是指基本透明的溶液，不含有大于50nm的顆粒?？蛇x地，術(shù)語"清澈的溶液"是指基本透明的溶液，不含有大于20nm的顆粒。[0104]如文中使用，術(shù)語"不含大于IOOnm的顆粒"是指含少于5%的大于IOOnm的顆粒的溶液。如文中使用，術(shù)語"不含大于50nm的顆粒"是指含少于5%的大于50nm的顆粒的溶液。如文中使用，術(shù)語"不含大于20nm的顆粒"是指含少于5%的大于20nm的顆粒的溶液。[0105]如文中使用，術(shù)語"填料"和"非磷脂填料組分"可交換地指生物可降解或生物不可降解材料，例如但不限于可適于用作組織填料的聚丙交酯-共-乙交酯（PLGA)、羥磷灰石、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA)的微球。[0106]如文中使用，除非另外具體地表明，"以重量"是指w/w。如文中使用，對變量的數(shù)值范圍的敘述旨在表達，本發(fā)明可以等于所述范圍內(nèi)的值的任一個的變量實施。因此，對于固有地離散的變量，所述變量可等于在數(shù)值范圍內(nèi)的任何整數(shù)值，包括范圍的端點。相似地，對于固有地連續(xù)的變量，所述變量可等于在所述數(shù)值范圍內(nèi)的任何實際值，包括范圍的端點。作為實例并且無限制，如果變量固有地離散，描述為具有〇和2之間的值的變量可取值0、1或2,如果變量固有地連續(xù)，則可取值0.0、0.1、0.01、0.001或其它任何彡0并且彡2的實際值。[0107]如文中使用，除非另外具體地表明，字"或"以"和/或"的包括意義，而非"任一/或"的排他意義使用。在一個實施方式中，術(shù)語"包括"包括"由…..組成"。[0108]如文中使用，除非上下文另外具體地表明，單數(shù)形式"一個（a)"、"一個（an)"以及"所述"還包括復數(shù)的指代對象。[0109]如文中使用，"受試者"是指任何動物，包括但不限于人、非人的靈長類動物以及其它哺乳動物、爬行動物和鳥類。[0110]文中使用下面的縮寫詞，所述縮寫詞具有表明的定義：SC為皮下，IM為肌肉內(nèi)，IV為靜脈內(nèi)，PC為磷脂酰膽堿，DMPG為1，2-二肉豆蘧酰-Sn-甘油-3-磷酸甘油或其鹽或鹽的組合，NAC為N-乙酰基-L-半胱氨酸，CTMC為2-羧基-2,5,7,8-四甲基-G-色原烷醇，GP為豚鼠，DS為家豬，NBF為中性緩沖的制劑，RT為室溫。[0111]延長釋放的儲庫制劑[0112]施用儲庫制劑對于活性治療劑在長時間的治療期間的逐步釋放是有利的。在一些的實施方式中，施用在體內(nèi)形成脂質(zhì)體狀的結(jié)構(gòu)的儲庫制劑對于活性治療劑的逐步釋放是有利的。在一些實施方式中，用載體配制活性治療劑，所述載體在持續(xù)數(shù)小時至數(shù)天的期間提供活性治療劑的逐步釋放。儲庫制劑通?；谠隗w內(nèi)逐步分散以釋放活性治療劑的降解的基質(zhì)?？稍O計儲庫制劑以允許或阻止活性劑的初始突釋（burstrelease)。儲庫制劑的全部組分是生物相容和可生物降解的。在一些實施方式中，術(shù)語"組合物"或"制劑"可互換地使用。在一些實施方式中，術(shù)語"儲庫制劑"、"儲庫組合物"、"本發(fā)明的制劑"、"前脂質(zhì)體制劑"、"油質(zhì)制劑"和"非水制劑"可互換地使用。[0113]在該上下文中，應理解，本發(fā)明的制劑從生產(chǎn)的完成至貫穿儲存直至和包括使用的時間為前脂質(zhì)體、非水的、RT穩(wěn)定的均勻的溶液。在滲透到受試者中后，當與體液自然接觸時，它們可自發(fā)地原位形成脂質(zhì)體或其它囊泡或微團。[0114]此外，文中描述的延長釋放的儲庫制劑使患者依從性的負擔最小化，減小了門診就診的頻率、以及需要的臨床支持的量，并減少治療的總的時間和住院以及費用。此外，根據(jù)它包含的活性治療劑，文中描述的所述儲庫制劑可通過消除或減小對攜家藥物的需要而降低藥物濫用的風險。[0115]在一些實施方式中，文中描述的儲庫制劑為非脂質(zhì)體。在另一實施方式中，文中描述的儲庫制劑為非脂質(zhì)體并且非水。在其它實施方式中，文中描述的儲庫制劑為油質(zhì)的，但是為非脂質(zhì)體且非水。在一些實施方式中，所述儲庫制劑在體內(nèi)進入靶組織時形成脂質(zhì)體。在另一實施方式中，所述儲庫制劑在與活組織或體液接觸時形成脂質(zhì)體。[0116]延長釋放的儲庫制劑[0117]低水溶性的疏水的API[0118]根據(jù)一些實施方式，API為疏水性。在一個實施方式中，API具有至少1.5的實驗LogP疏水性值。在另一個實施方式中，API具有至少1.6的實驗LogP疏水性值。在另一個實施方式中，API具有至少2的實驗LogP疏水性值。[0119]根據(jù)一些實施方式，API在水中具有差的溶解度，但是在非水極性溶劑中，特別是醇中易于溶解。[0120]根據(jù)一些實施方式，API在室溫（即在約25°C的溫度）具有小于lOmg/ml的純水中的溶解度。根據(jù)一些實施方式，API具有小于lmg/ml的純水中的溶解度。[0121]根據(jù)一些實施方式，還可使用兩種或更多種疏水的API或它們的藥學上可接受的鹽的組合。[0122]合適的疏水的活性組分不限于治療類型，并可為例如止痛藥、抗炎劑、抗蠕蟲劑、抗心律失常劑、抗菌劑、抗病毒劑、抗凝血劑、抗抑郁劑、抗糖尿病藥、抗癲癇藥、抗真菌劑、抗痛風劑、抗高血壓劑、抗瘧劑、抗偏頭痛藥、抗毒蕈堿藥、抗腫瘤藥物、勃起功能障礙的改善劑、免疫抑制劑、抗原生動物劑、抗甲狀腺藥物、抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥、神經(jīng)松弛劑、3-受體阻滯劑、強心劑（cardiacinotropicagent)、皮質(zhì)激素、利尿劑、抗帕金森病藥、胃腸道藥、組胺受體拮抗劑、角質(zhì)層分離劑、調(diào)節(jié)血脂藥、局部麻醉藥、抗心絞痛藥物、cox-2抑制劑、白三烯抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類、肌肉松弛劑、營養(yǎng)劑、蛋白酶抑制劑、性激素、興奮劑、肌肉松弛劑、抗骨質(zhì)疏松癥藥物、抗肥胖藥物、認知增強劑、抗尿失禁藥物、營養(yǎng)油、抗良性前列腺肥大藥、必需脂肪酸、非必需脂肪酸、以及它們的混合物。每種可能性是本發(fā)明單獨的實施方式。[0123]合適的疏水的活性組分的具體、非限制性實例為：阿維A(acetretin)、阿苯達唑、沙丁胺醇、氨魯米特、胺碘酮、氨氯地平、安非他明、兩性霉素B、阿托伐他汀、阿托伐醌、阿奇霉素、巴氯芬、倍氯米松、苯那普利、苯佐那酯、倍他米松、比卡魯胺、布地奈德、安非他酮、白消安、布替萘芬、骨化二醇、卡泊三烯、骨化三醇、喜樹堿、坎地沙坦、辣椒素、卡馬西平、胡蘿卜素、塞來考昔、西立伐他汀、西替利嗪、撲爾敏、膽鈣化醇、西洛他唑、西咪替丁、桂利嗪、環(huán)丙沙星、西沙必利、克拉霉素、氯馬斯汀、克羅米芬、氯丙咪嗪、氯吡格雷、可待因、輔酶Q10、環(huán)苯扎林、環(huán)孢菌素、達那唑、丹曲林、地塞米松、右氯苯那敏、雙氯芬酸、雙香豆素、地高辛、脫氫表雄酮、地塞米松、雙氫麥角胺、二氫速留醇、地紅霉素、多奈哌齊、依法韋侖、依普沙坦、麥角鈣化醇、麥角胺、必需脂肪酸源、依托度酸、依托泊苷、法莫替丁、非諾貝特、芬太尼、非索非那定、非那雄胺、氟康唑、氟比洛芬、氟伐他汀、磷苯妥英、夫羅曲普坦、呋喃唑酮、加巴噴丁、吉非羅齊、格列本脲（glibenclamide)、格列批嗪、優(yōu)降糖（glyburide)、格列美脲、灰黃霉素、鹵泛群、布洛芬、厄貝沙坦、伊立替康、硝酸異山梨酯、異維A酸、伊曲康唑、伊維菌素、酮康唑、酮洛芬、酮咯酸、拉莫三嗪、蘭索拉唑、來氟米特、賴諾普利、洛哌丁胺、氯雷他定、洛伐他汀、L-甲狀腺素、葉黃素、番茄紅素、甲羥孕酮、米非司酮、甲氟喹、醋酸甲地孕酮、美沙酮、甲氧沙林、甲硝唑、咪康唑、咪達唑侖、米格列醇、米諾地爾、米托蒽醌、孟魯司特、萘丁美酮、納布啡、那拉曲坦、奈非那韋、硝苯地平、尼索地平、尼魯米特、呋喃妥因、尼扎替丁、奧美拉唑、奧普瑞白介素（oprevelkin)、雌二醇、奧沙普秦、羥考酮、紫杉醇、旁卡西醇、帕羅西汀、噴他佐辛、吡格列酮、苯噻啶（Pizofetin)、普伐他汀、潑尼松龍、普羅布考、孕酮、偽麻黃堿、吡啶斯的明、雷貝拉唑、雷洛昔芬、羅非考昔、羅哌卡因、瑞格列奈、利福布丁(rifabutine)、利福噴丁、利美索龍、利托那韋、利扎曲坦、羅格列酮、沙奎那韋、舍曲林、西布曲明、枸櫞酸西地那非、辛伐他汀、西羅莫司、螺內(nèi)酯、舒馬曲坦、他克林、他克莫司、他莫昔芬、坦索羅辛、targretin、他扎羅汀、替米沙坦、替尼泊苷、特比萘芬、特拉唑嗪、四氫大麻酚、噻加賓、噻氯匹定、替羅非班、替扎尼定、托吡酯、拓撲替康、托瑞米芬、曲馬多、維甲酸、曲格列酮、曲伐沙星、泛癸利酮、纈沙坦、文拉法辛、維替泊芬、氨己烯酸、維生素A、維生素D、維生素E、維生素K、扎魯司特、齊留通、佐米曲普坦、唑吡坦和佐匹克隆。每種可能性為本發(fā)明單獨的實施方式。當然，還可使用上面列出的疏水的活性成分的鹽、異構(gòu)體和衍生物，以及混合物。[0124]上面列出的疏水的活性成分中，優(yōu)選的活性成分包括：阿維A、阿苯達唑、沙丁胺醇、氨魯米特、胺碘酮、氨氯地平、安非他明、兩性霉素B、阿托伐他汀、阿托伐醌、阿奇霉素、巴氯芬、苯佐那酯、比卡魯胺、白消安、布替萘芬、骨化二醇、卡泊三烯、骨化三醇、喜樹堿、辣椒素、卡馬西平、胡蘿卜素、塞來考昔、西立伐他汀、撲爾敏、膽鈣化醇、西咪替丁、桂利嗪、環(huán)丙沙星、西沙必利、西替利嗪、克拉霉素、氯馬斯汀、克羅米芬、可待因、輔酶Q10、環(huán)孢菌素、達那唑、丹曲林、右氯苯那敏、雙氯芬酸、地高辛、脫氫表雄酮、地塞米松、雙氫麥角胺、二氫速留醇、地紅霉素、多奈哌齊、依法韋侖、麥角鈣化醇、麥角胺、必需脂肪酸源、依托度酸、依托泊苷、法莫替丁、非諾貝特、芬太尼、非索非那定、非那雄胺、氟康唑、氟比洛芬、氟伐他汀、磷苯妥英、夫羅曲普坦、呋喃唑酮、加巴噴丁、吉非羅齊、格列本脲、格列吡嗪、優(yōu)降糖、格列美脲、灰黃霉素、鹵泛群、布洛芬、伊立替康、異維A酸、伊曲康唑、伊維菌素、酮康唑、酮洛芬、酮咯酸、拉莫三嗪、蘭索拉唑、來氟米特、洛哌丁胺、氯雷他定、洛伐他汀、L-甲狀腺素、葉黃素、番茄紅素、米非司酮、甲氟喹、醋酸甲地孕酮、美沙酮、甲氧沙林、甲硝唑、咪康唑、咪達唑侖、米格列醇、米托蒽醌、甲羥孕酮、孟魯司特、萘丁美酮、納布啡、那拉曲坦、奈非那韋、尼魯米特、呋喃妥因、尼扎替丁、奧美拉唑、雌二醇、奧沙普秦、羥考酮、紫杉醇、旁卡西醇、噴他佐辛、吡格列酮、苯噻啶、普伐他汀、普羅布考、孕酮、偽麻黃堿、吡啶斯的明、雷貝拉唑、雷洛昔芬、羅非考昔、羅哌卡因、瑞格列奈、利福布丁、利福噴丁、利美索龍、利托那韋、利扎曲坦、羅格列酮、沙奎那韋、西布曲明、枸櫞酸西地那非、辛伐他汀、西羅莫司、螺內(nèi)酯、舒馬曲坦、他克林、他克莫司、他莫昔芬、坦索羅辛、targretin、他扎羅汀、替尼泊苷、特比萘芬、四氫大麻酚、噻加賓、替扎尼定、托吡酯、拓撲替康、托瑞米芬、曲馬多、維甲酸、曲格列酮、曲伐沙星、維替泊芬、氨己烯酸、維生素A、維生素D、維生素E、維生素K、扎魯司特、齊留通、佐米曲普坦、唑吡坦、佐匹克隆，它們的藥學上可接受的鹽、異構(gòu)體和衍生物。每種可能性為本發(fā)明單獨的實施方式。[0125]更優(yōu)選地疏水的活性組分包括：阿維A、沙丁胺醇、氨魯米特、胺碘酮、氨氯地平、安普那韋、阿托伐他汀、阿托伐醌、巴氯芬、苯佐那酯、比卡魯胺、白消安、骨化二醇、卡泊三烯、骨化三醇、喜樹堿、辣椒素、卡馬西平、胡蘿卜素、塞來考昔、撲爾敏、膽鈣化醇、西咪替丁、桂利嗪、西沙必利、西替利嗪、氯馬斯汀、輔酶Q10、環(huán)孢菌素、達那唑、丹曲林、右氯苯那敏、地塞米松、雙氯芬酸、脫氫表雄酮、雙氫麥角胺、二氫速留醇、依法韋侖、麥角鈣化醇、麥角胺、必需脂肪酸源、依托度酸、依托泊苷、法莫替丁、非諾貝特、芬太尼、非索非那定、非那雄胺、氟康唑、氟比洛芬、磷苯妥英、夫羅曲普坦、呋喃唑酮、格列本脲、格列吡嗪、優(yōu)降糖、格列美脲、布洛芬、伊立替康、異維A酸、伊曲康唑、伊維菌素、酮康唑、酮洛芬、酮咯酸、拉莫三嗪、蘭索拉唑、來氟米特、洛哌丁胺、氯雷他定、洛伐他汀、L-甲狀腺素、葉黃素、番茄紅素、甲羥孕酮、米非司酮、醋酸甲地孕酮、甲氧沙林、甲硝唑、咪康唑、米格列醇、米托蒽醌、孟魯司特、萘丁美酮、那拉曲坦、奈非那韋、尼魯米特、呋喃妥因、尼扎替丁、奧美拉唑、雌二醇、奧沙普秦、羥考酮、紫杉醇、旁卡西醇、吡格列酮、苯噻啶、普魯司特、普羅布考、孕酮、偽麻黃堿、雷貝拉唑、雷洛昔芬、羅非考昔、羅哌卡因、瑞格列奈、利福布丁、利福噴丁、利美索龍、利托那韋、利扎曲坦、羅格列酮、沙奎那韋、枸櫞酸西地那非、辛伐他汀、西羅莫司、他克莫司、他莫昔芬、坦索羅辛、targretin、他扎羅汀、替尼泊苷、特比萘芬、四氫大麻酚、噻加賓、替扎尼定、托吡酯、拓撲替康、托瑞米芬、曲馬多、維甲酸、曲格列酮、曲伐沙星、泛癸利酮、氨己烯酸、維生素A、維生素D、維生素E、維生素K、扎魯司特、齊留通、佐米曲普坦，它們的藥學上可接受的鹽、異構(gòu)體和衍生物，以及它們的混合物。每種可能性為本發(fā)明單獨的實施方式。[0126]在一些實施方式中，所述疏水的API選自由羅哌卡因、雙氯芬酸、地塞米松、酮洛芬和它們的任意組合組成的組。每種可能性為本發(fā)明單獨的實施方式。[0127]根據(jù)一些實施方式，API以等于約0.2wt%至約18wt%的量存在。根據(jù)一些實施方式，API以等于約0.5wt%至約12wt%的量存在。根據(jù)一些實施方式，API以等于約lwt%至約10wt%的量存在。根據(jù)一些實施方式，API以等于約3wt%至約6wt%的量存在。[0128]磷脂[0129]磷脂為文中描述的延長釋放的儲庫制劑的有用的組分。磷脂包括至少一個極性頭部基團和至少一個非極性尾部基團，其中，所述至少一個極性頭部基團為磷酸基團。所述非極性部分可衍生自脂肪酸。磷脂通常包括兩個非極性基團，雖然單個非極性基團足夠。當存在多于一個非極性基團時，它們可相同或不同。合適的磷脂極性頭部基團包括但不限于磷脂酰膽堿（PC)、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇。[0130]意外地發(fā)現(xiàn)，與本發(fā)明制劑相關(guān)的增強的性能與天然存在的磷脂相關(guān)，且與合成的磷脂例如但不限于1，2-二肉豆蘧酰-sn-甘油-3-磷酸甘油（DMPG)或其藥學上可接受的鹽不相關(guān)。因此，在一些實施方式中，所述磷脂為天然存在的磷脂。磷脂的合適的來源包括雞蛋、心臟（例如牛）、腦、肝臟（例如牛），以及包括大豆的植物來源。天然存在的磷脂趨于從受試者身體引起較少量的炎癥和反應。這對于受試者來說不僅更舒適，還可提高所得的儲庫制劑的停留時間，尤其是對于腸胃外的儲庫制劑，因為對施用位點募集較少的免疫系統(tǒng)活性。[0131]磷脂包括衍生自甘油（甘油磷脂、磷酸甘油酯）或鞘氨醇（鞘脂類）的脂質(zhì)分子。它們包括極性脂質(zhì)、和在細胞膜的結(jié)構(gòu)和功能中重要并在膜脂質(zhì)中最豐富的某些磷脂。[0132]-些磷脂為甘油三酯的衍生物，其中一個脂肪酸被磷酸化的基團以及幾個含氮的分子的一個所替代。所述脂肪酸鏈為疏水的。然而，磷酸化基團和氨基基團上的電荷使得分子的該部分親水。結(jié)果為兩親分子。[0133]兩親的磷脂為細胞膜的主要成分。這些分子形成磷脂雙層，它們的親水（極性）頭部面對它們的含水環(huán)境（例如胞液），并且它們的疏水尾部彼此面對。最豐富的天然磷脂為磷脂酰膽堿（PC)。[0134]磷脂可從天然存在的來源獲得，或者可通過有機合成制造。卵磷脂為連接到磷酸的膽堿酯的硬脂酸、軟脂酸和油酸的雙甘酯的天然存在的混合物，通常稱為磷脂酰膽堿。氫化的卵磷脂為卵磷脂的受控氫化的產(chǎn)物。[0135]基于卵磷脂的天然存在的磷脂[0136]根據(jù)美國藥典（USP)，卵磷脂為描述不溶于丙酮的磷脂的復雜的混合物的無產(chǎn)權(quán)的名稱，主要由磷脂酰膽堿（PC)、磷脂酰乙醇胺（PE)、磷脂酰絲氨酸（Ptd-L-Ser或PS)以及磷脂酰肌醇（PtdIns或PI)與各種量的其它物質(zhì)例如甘油三酯、脂肪酸和碳水化合物組合組成。卵磷脂的組成及因此它的物理性質(zhì)根據(jù)卵磷脂的來源以及精確的磷脂組成例如磷脂酰膽堿含量等而變化?？缮藤彽穆蚜字a(chǎn)品（卵磷脂）具有兩個主要的來源：雞蛋的蛋黃和大豆。卵磷脂包括：卵磷脂（普通）、大豆卵磷脂或黃豆卵磷脂，以及雞蛋的蛋黃卵磷脂或雞蛋卵磷脂。[0137]卵磷脂為細胞膜的組分，因此作為人類飲食的正常部分被消耗。它在動物的急性口服研究、短期口服研究和亞慢性皮膚研究中高度地可生物相容并且?guī)缀鯚o毒。卵磷脂和氫化的卵磷脂在動物和人護膚品中通常無刺激性并且無敏化（參見FiumeZ，2001"FinalreportonthesafetyassessmentofLecithinandHydrogenatedLecithin，'，IntJToxicol.；20Suppl1:21-45)〇[0138]藥學上，卵磷脂主要用作分散劑、乳化劑和穩(wěn)定劑，并包含在肌肉內(nèi)（M)和靜脈內(nèi)（IV)注射劑、腸胃外營養(yǎng)制劑和局部產(chǎn)物中。卵磷脂還列在用于吸入劑、IM和IV注射齊U、口服膠囊、懸浮劑和片劑、直腸、局部和陰道制劑中的FDA無活性成分指南中。在美容方面，卵磷脂和氫化的卵磷脂安全地用在可洗掉的化妝品中；它們可以達到15%的濃度安全地用在吸收產(chǎn)品中，15%是臨床刺激和致敏研究化妝品中檢測的最高濃度。[0139]適于文中描述的儲庫制劑的基于卵磷脂的磷脂的一個來源為高純度的大豆卵磷脂，即不含致敏劑、致炎因子或引起其他劣化的生物反應的劑，合格地用在可注射的產(chǎn)品中。大豆卵磷脂的這樣的可注射的形態(tài)可以商標名PhospholipidGmbH(Cologne,德國）的Ph〇Sph〇lip〇n?、LipoidGmbH(Ludwigshafen,德國）的Lipoid?S、EvonikIndustries(Parsippany,NJ-之前的Degussa)的Epikuron?商購。這些精煉的大豆卵磷脂產(chǎn)品可包含30%至100%的含量范圍的不同濃度的磷脂酰膽堿（PC)。通過組合不同PC含量的卵磷脂產(chǎn)品，可能改變植入物的相容性以及在組織中的留存。大豆卵磷脂的具體實例為Phospholipon?90G，它是用0.1%的抗壞血酸棕櫚酸酯穩(wěn)定的純的磷脂酰膽堿。[0140]其它天然存在的磷脂[0141]可用在文中描述的儲庫制劑上的來自天然存在的來源的磷脂的其它實例包括但不限于鞘氨醇形態(tài)的鞘脂類及衍生物（來自大豆、雞蛋、腦或奶）、植物鞘氨醇及衍生物（來自酵母）、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇。[0142]儲庫制劑中的總磷脂含量[0143]任選地，文中描述的儲庫制劑包含超過一種的磷脂。儲庫制劑中全部磷脂的合并的量（w/w)稱為總磷脂含量。[0144]文中描述的儲庫制劑的總磷脂含量通常在儲庫制劑的總重量的約10%至約80%的沮圍內(nèi)。在一些實施方式中，儲庫制劑中最小的總憐脂含量（w/w)為約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、75%或80%(包括10%與80%之間的任意值）。在一些實施方式中，儲庫制劑中最大的總磷脂含量（w/w)為約40%、45%、50%、55%、60%或70%(包括40%與70%之間的任意值）。每種可能性為本發(fā)明單獨的實施方式。在一些實施方式中，總磷脂含量在最小的磷脂含量的值與最大的磷脂含量的值之間。[0145]非水的藥學上可接受的載體[0146]在一個實施方式中，非水的藥學上可接受的載體包括芝麻油、棉籽油、紅花油或一種或更多種甘油三酯。在另一個實施方式中，所述非水的藥學上可接受的載體為蓖麻油。在一些實施方式中，所述非水的藥學上可接受的載體為表面活化劑。在一些實施方式中，所述非水的藥學上可接受的載體以約20wt%至約60wt%的量存在。在另一個實施方式中，所述非水的藥學上可接受的載體以約30wt%至約50wt%的量存在。[0147]在另一個實施方式中，磷脂與非水載體的比在3:1-1:2、2.5:1-1:5、2.2:1-1:1.2、2:1-1:1的范圍內(nèi)。每種可能性為本發(fā)明單獨的實施方式。[0148]共溶劑[0149]在一個實施方式中，制劑還包括共溶劑。根據(jù)一些實施方式，所述共溶劑可為但不限于：乙醇、丙二醇、甘油、二甲基乙酰胺、二甲基異山梨醇酯、二甲亞砜、N-甲基-2-吡咯烷酮等。在一些實施方式中，所述共溶劑為甘油。在一些實施方式中，所述共溶劑為乙醇。在一些實施方式中，所述共溶劑為包含94.9至96.0%v/v之間的乙醇的醇USP。在另一個實施方式中，所述共溶劑以l-15wt%的量在制劑中存在。在另一個實施方式中，所述共溶劑以0.5-lOwt%的量在制劑中存在。在另一個實施方式中，所述共溶劑以4-8wt%的量在制劑中存在。在另一個實施方式中，所述共溶劑以5-7wt%的量在制劑中存在。在另一個實施方式中，所述共溶劑以5.5-6.5wt%的量在制劑中存在。意外地發(fā)現(xiàn)當使用芳香性共溶劑例如但不限于苯甲醇時，施用所述組合物到豚鼠的切口傷口中引起不良反應，例如在應用位點的皮膚的刺激。[0150]粘度改性劑[0151]在一些實施方式中，所述共溶劑用作粘度調(diào)節(jié)劑，使所述組合物適于通過18-25G的注射針注射。在另一個實施方式中，所述共溶劑用作粘度調(diào)節(jié)劑，使所述組合物適于通過2IG的針注射。[0152]根據(jù)一些實施方式，加乙醇到儲庫制劑中未負面地影響低的水溶性的API的活性以及血液和創(chuàng)傷濃度或穩(wěn)定性，而是通過減小粘度而增強了流動性，從而增強了制劑的可注射性，并且允許使用小得多的直徑的注射針。[0153]此外，如通過脂質(zhì)體形成分析說明的，加粘度改性劑乙醇到儲庫制劑未負面地影響在暴露于水環(huán)境時形成脂質(zhì)體的能力，并且然后確保了疏水的API的緩慢釋放。[0154]在一些實施方式中，制劑的粘度小于2500cP。在一些實施方式中，制劑的粘度小于2000cP。在另一個實施方式中，制劑的粘度優(yōu)選在1000-3000cP、1000-2500cP、1000-2000cP、1250-2000cP、1500-2000cP、1500-1850cP的范圍內(nèi)。每種可能性為本發(fā)明單獨的實施方式。[0155]意外地發(fā)現(xiàn)，為了提高活性的停留時間和持續(xù)時間，組合物應具有1000-2000cP的范圍內(nèi)的粘度，盡管作為其結(jié)果可注射性減小。例如，如下面實施例5中顯示，根據(jù)本發(fā)明的制劑甚至在注射后四天顯示在創(chuàng)傷附近保持更高的羅哌卡因濃度。[0156]抗氧化劑[0157]在一個實施方式中，延長釋放的儲庫制劑包含一種或更多種抗氧化劑。抗氧化劑可用于防止或減小本文所述儲庫制劑中磷脂的氧化。為此目的，可使用任何無毒性的生物相容的抗氧化劑。示例的抗氧化劑包括但不限于抗壞血酸（維生素C)、半胱氨酸（L-半胱氨酸）、N-乙?；?L-半胱氨酸（NAC)、L-肉毒堿、乙?；?L-肉毒堿、a硫辛酸、谷胱甘肽、a生育酚（維生素E)、2_羧基-2,5,7,8-四甲基-6-色原烷醇（CTMC)、抗壞血酸棕櫚酸酯和尿酸。這些或其它抗氧化劑的藥學上可接受的鹽也可認為是"抗氧化劑"，并可用在文中描述的儲庫制劑中。上述這些示例性抗氧化劑可從各種來源商購。[0158]賦形劑[0159]各種賦形劑可包含在低水溶性的疏水的API的儲庫制劑中。[0160]合適的藥物賦形劑的實例在Remington'sPharmaceuticalSciences14471676(AlfonsoR.Gennaro編輯，第19版，1995)和StrickleyR.，"SolubilizingExcipientsinOralandInjectableFormulations,，'PharmaceuticalResearch,第21卷，第2期，2004年2月，第201-230頁中描述，它們通過引用整體并入本文。[0161]當必要時，低水溶性的疏水的API的儲庫制劑還可包括增溶劑。通常，單獨或以單位劑型混合到一起地提供各組分，例如，作為在密封的容器例如指示活性劑的量的安瓿或藥囊（sachet)中的干燥的凍干粉末或不含水的濃縮物。[0162]前脂質(zhì)體、非水的儲庫制劑[0163]在一個實施方式中，延長釋放的儲庫制劑為非水、油質(zhì)或其任意組合。所述制劑可包括（a)低水溶性的疏水的API;(b)第一磷脂或其藥學上可接受的鹽；（c)任選地，第二磷脂或其藥學上可接受的鹽；（d)非水的藥學上可接受的載體，例如但不限于油；和（e)共溶齊IJ，例如但不限于醇。在一些實施方式中，儲庫為前脂質(zhì)體并原位形成脂質(zhì)體。[0164]在一些實施方式中，所述組合物不含大于IOOnm的顆粒。在一些實施方式中，所述組合物不含尺寸大于50nm的顆粒。在一些實施方式中，所述組合物不含尺寸大于20nm的顆粒。在一些實施方式中，所述組合物不含尺寸大于IOnm的顆粒。在一些實施方式中，所述組合物為基本上不含顆粒的油性溶液。在一些實施方式中，所述組合物為清澈的溶液。[0165]根據(jù)包括形成納米分散體，然后凍干以獲得無水凝膠的制備方法制備的現(xiàn)有技術(shù)的制劑（參見US2012/0316108)，未能形成清澈的溶液，并包含顆粒。換句話說，這些是納米分散體，而非清澈的溶液。[0166]在一些實施方式中，API以等于約0.2wt%至約18wt%的量存在。在另一個實施方式中，API以等于約lwt%至約12wt%的量存在。在再一個實施方式中，API以等于約2wt%至約10wt%的量存在。在另一個實施方式中，API以等于約3wt%至約6wt%的量存在。[0167]雖然可以高的劑量裝載API，但是API在儲庫制劑中的量將依賴于：使用何種API、允許的當前最大的一次的量、醫(yī)學適應癥、患者等。[0168]在一些實施方式中，所述天然的非合成磷脂可為上述的任何磷脂。在一些實施方式中，所述天然的非合成磷脂在制劑中以約l〇wt%至約80wt%的量存在。在一些實施方式中，所述磷脂不是合成的脂質(zhì)，例如1，2-二肉豆蘧酰-sn-甘油-3-磷酸甘油（DMPG)或其藥學上可接受的鹽。在另一個實施方式中，本發(fā)明的制劑不含1，2-二肉豆蘧酰-sn-甘油-3-磷酸甘油（DMPG)或其藥學上可接受的鹽。在其它實施方式中，本發(fā)明的組合物基本上不含DMPG。在該語境中，不含DMPG是指濃度小于0.5%，優(yōu)選小于0.1%。[0169]在一些實施方式中，所述非合成的磷脂在所述制劑中以約40wt%至約60wt%的量存在。在一些實施方式中，所述磷脂為磷脂酰膽堿（PC)或其藥學上可接受的鹽。[0170]在一些實施方式中，所述非水的藥學上可接受的載體在所述制劑中以約20wt%至約50wt%的量存在。在一些實施方式中，所述非水的藥學上可接受的載體為蓖麻油、芝麻油、棉籽油、紅花油或一種或更多種甘油三酯。[0171]在一些實施方式中，所述共溶劑為非芳香性的共溶劑。在一些實施方式中，所述共溶劑為醇。在一些實施方式中，所述醇為乙醇。乙醇在所述制劑中可以以約lwt%至約15wt%的量存在。在一些實施方式中，所述共溶劑用作粘度調(diào)節(jié)劑，使所述組合物適于注射。在一些實施方式中，制劑的粘度小于2500cP。在一些實施方式中，制劑的粘度小于2000cP。在一些實施方式中，制劑的粘度在1000-2500cP的范圍內(nèi)。在一些實施方式中，制劑的粘度在l〇〇〇_2〇〇〇cP的范圍內(nèi)。非水的前脂質(zhì)體儲庫制劑任選地包括抗氧化劑。合適的抗氧化劑如上述。[0172]所述非水的非脂質(zhì)體儲庫制劑可任選地包括另外的組分，例如各種賦形劑、pH調(diào)節(jié)劑、金屬螯合劑例如EDTA或依地酸、鹽、著色劑等。[0173]根據(jù)一些實施方式，所述制劑不含糖類，例如但不限于蔗糖、右旋糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、麥芽糖、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油、直鏈淀粉、淀粉、支鏈淀粉、或其混合物。[0174]雖然文中所述的前脂質(zhì)體、非水的儲庫制劑稱作非水的（或基本上無水），但是仍可存在殘留的或痕量的水分子，例如來自用于制造所述制劑的組分。仍認為這樣的儲庫制劑是非水的。在一些實施方式中，水引發(fā)脂質(zhì)體的形成，所以儲庫制劑必須如文中所述不含水，或者至少具有微小量的水。在特定的實施方式中，如使用KarlFischer方法確定的，殘留的水分少于〇.3%。在特定的實施方式中，如使用KarlFischer方法確定的，殘留的水分少于0.15%。因此，在一些實施方式中，當與含水體液接觸（例如與包含水的活的組織接觸）時，在儲庫制劑內(nèi)形成脂質(zhì)體。在一些實施方式中，在干燥的條件下制備和儲存本發(fā)明的制劑，這確保組合物基本"無水"，并且僅在施用到體液時可原位形成脂質(zhì)體。[0175]制誥非脂質(zhì)體非水制劑的方法[0176]在一些實施方式中，如下制備本發(fā)明的前脂質(zhì)體、非水儲庫制劑：[0177]I.API(例如雙氯芬酸）、天然的非合成磷脂（例如Phospholipo丨1?90G)、藥學上可接受的非水載體（例如蓖麻油），以及任選地抗氧化劑（例如半胱氨酸HC1)通過升溫和/或超聲處理、和/或任何其它的分散和/或混合所述組分的方式溶解于共溶劑中（例如醇，如乙醇）。[0178]2.通過例如蒸發(fā)和/或真空泵干燥去除或部分去除過量的醇。其它方法也可用于去除醇，或者用最終制劑中精確量的乙醇生產(chǎn)制劑。[0179]3.任選地，預先確定步驟2的終產(chǎn)物中殘留的醇的量。[0180]4.如果需要，可加入額外量的相同或不同的共溶劑，并與步驟2的產(chǎn)物混合，至約4-8%(w/w)的最終的醇濃度。已經(jīng)確定最終6%(w/w)的醇濃度效果好。[0181]5.任選地，轉(zhuǎn)移步驟4的產(chǎn)物到小瓶和/或滅菌（例如通過高壓滅菌）。[0182]還預期該方法的各種改變。然而，水不作為制造前脂質(zhì)體的、非水的儲庫制劑的方法中的加工助劑或者作為賦形劑被加入。由于在制備過程中未加入水，不需要凍干步驟。實際上，組合物的制備不需要加入糖類，在去除水的過程中通常需要糖類以避免磷脂顆?；蛞旱蔚木奂?。[0183]由于在本公開的方法中未形成乳劑或分散體，所以所得的制劑基本上不含顆粒，并且是真的溶液。在存在顆粒的情況下，這樣的顆粒將具有小于50nm，可選地小于20nm，可選地小于IOnm的平均粒徑，并且可稱為基本上不含顆粒的油性溶液。與本領(lǐng)域中已知的包括乳化和/或分散的步驟的其它方法不同，該方法是有益的。包括乳化或分散的已知方法導致形成包含顆粒的組合物，如以下示例的。[0184]意外地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的制劑可經(jīng)滅菌，例如但不限于高壓滅菌，不損害制劑的活性或一致性。這與通過包括乳化或納米分散體的制備方法產(chǎn)生的現(xiàn)有技術(shù)的制劑不同，現(xiàn)有技術(shù)的制劑然后凍干以獲得無水凝膠。高壓滅菌現(xiàn)有技術(shù)的制劑將破壞凝膠中存在的納米顆粒，并且影響制劑的活性和一致性。[0185]前脂質(zhì)體、非水的儲各制劑[0186]本發(fā)明部分地基于意外的發(fā)現(xiàn)：可形成疏水的API容易地混合進的即用型的儲備制劑。所述儲備制劑包含天然的非合成磷脂；非水的藥學上可接受的載體；和作為粘度調(diào)節(jié)劑的共溶劑。根據(jù)一些實施方式，除了可存在于用于制造所述組合物的賦形劑中的殘留水分，所述儲備制劑不含水。在特定的實施方式中，如使用用于自動確定水含量的KarlFischer方法確定的，殘留水分少于0.3%。在特定的實施方式中，如使用用于自動確定水含量的KarlFischer方法確定的，殘留水分少于0.15%。[0187]制備儲備制劑時，可容易地加入疏水的API，除了混合外不需要進一步處理制劑?？蛇x地，API在加入儲備制劑前預溶解。根據(jù)一些實施方式，API在加入儲備制劑前溶于相同或不同的藥學上可接受的非水載體?？蛇x地，可加入API，隨后加熱并混合最終組合物。[0188]在一些實施方式中，儲備制劑不含大于IOOnm的顆粒。在一些實施方式中，儲備制劑不含尺寸大于50nm的顆粒。在一些實施方式中，儲備制劑不含尺寸大于20nm的顆粒。在一些實施方式中，儲備制劑不含尺寸大于IOnm的顆粒。在一些實施方式中，儲備制劑為基本上不含顆粒的油性溶液。在一些實施方式中，儲備制劑為清澈的溶液。[0189]作為無水的單相凝膠公開的現(xiàn)有技術(shù)的制劑（US2012/0316108)表現(xiàn)為納米顆粒的半透明的懸浮液，但是實際上不是真的溶液。如下制備的現(xiàn)有技術(shù)的制劑未形成清澈的溶液，并包含顆粒：a)混合組分以形成包括一種或更多種磷脂以及過量的水的主分散系；b)使所述主分散體均勻以形成具有小于約200nm的直徑的平均粒徑的納米分散體；c)使所述納米分散體通過〇.2或0.45微米的過濾器；以及d)去除水至少于5wt%，優(yōu)選少于3wt%，更優(yōu)選少于Iwt%。換句話說，這些是納米分散體而非清澈的溶液。[0190]根據(jù)一些實施方式，制劑不含糖類，例如但不限于蔗糖、右旋糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、麥芽糖、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油、直鏈淀粉、淀粉、支鏈淀粉、或其混合物。[0191]在一個實施方式中，所述天然的非合成磷脂可為上述磷脂中的任一種。在另一個實施方式中，所述天然的非合成磷脂在所述制劑中以約l〇wt%至約80wt%的量存在。在另一個實施方式中，所述磷脂不是合成的磷脂，例如1，2-二肉豆蘧酰-sn-甘油-3-磷酸甘油(DMPG)或其藥學上可接受的鹽。在另一個實施方式中，本發(fā)明的制劑不含1，2-二肉豆蘧酰-sn-甘油-3-磷酸甘油（DMPG)或其藥學上可接受的鹽。在另一個實施方式中，本發(fā)明的組合物基本上不含DMPG。在該語境中，不含DMPG是指濃度小于0.5%，優(yōu)選小于0.1%。[0192]在一個實施方式中，第一磷脂在所述制劑中以約40wt%至約60wt%的量存在。在另一個實施方式中，所述磷脂為磷脂酰膽堿（PC)或其藥學上可接受的鹽。[0193]在一個實施方式中，所述非水的藥學上可接受的載體在所述制劑中以約20wt%至約50wt%的量存在。在另一個實施方式中，所述非水的藥學上可接受的載體為蓖麻油、芝麻油、棉籽油、紅花油或一種或更多種甘油三酯。在另一個實施方式中，磷脂與非水載體的比在3:1-1:2、2.5:1-1:5、2.2:1-1:1.2、2:1-1:1的范圍內(nèi)。每種可能性為本發(fā)明單獨的實施方式。[0194]在一個實施方式中，所述共溶劑為醇。在另一個實施方式中，所述醇為乙醇。乙醇可以在所述制劑中以約lwt%至約15wt%的量存在。如上面解釋，共溶劑可用作粘度調(diào)節(jié)齊U。在一些實施方式中，儲備制劑的粘度小于2500cP。在一些實施方式中，儲備制劑的粘度小于2000cP。在一些實施方式中，儲備制劑的粘度在1000-2500cP的范圍內(nèi)。在一些實施方式中，儲備制劑的粘度在l〇〇〇-2〇〇〇cP的范圍內(nèi)。[0195]所述非水的前脂質(zhì)體儲庫制劑任選地包括抗氧化劑。合適的抗氧化劑如上述。[0196]所述非水的非脂質(zhì)體儲庫制劑可任選地包括另外的組分，例如各種賦形劑、pH調(diào)節(jié)劑、金屬螯合劑例如EDTA或依地酸、鹽、著色劑等。[0197]雖然文中所述的前脂質(zhì)體、非水的儲庫制劑稱作非水的（或基本上無水），但是仍可存在殘留的或痕量的水分子，例如來自用于制造所述制劑的組分。仍認為這樣的儲庫制劑是非水的。在特定的實施方式中，如通過自動確定含水量的Karl-Fischer方法確定的，殘留的水分少于0.3%。在特定的實施方式中，如通過自動確定含水量的Karl-Fischer方法確定的，殘留的水分少于〇.15%。[0198]制誥非脂質(zhì)體、非水的儲各制劑的方法[0199]根據(jù)一些實施方式，通過加疏水的API到預制備的儲備制劑而制備本發(fā)明的前脂質(zhì)體、非水的藥物組合物。使用該方法，有利地不需要加入過量的乙醇，以及后面在API的存在下蒸發(fā)乙醇。[0200]意外地發(fā)現(xiàn)，加熱、轉(zhuǎn)矩和高剪切混合的組合使得磷脂完全溶解于藥學上可接受的非水載體中。[0201]如下制備儲備制劑：[0202]1?在65°C平衡藥學上可接受的非水載體（例如蓖麻油）和任選地共溶劑（例如醇，如乙醇），任選地包含抗氧化劑（例如半胱氨酸HC1)。[0203]2?加入天然的非合成磷脂（卵磷脂，例如Phospholipon?90G)，并在65°C高轉(zhuǎn)矩和剪切混合。[0204]3.當非合成磷脂完全溶解時，冷卻所述混合物至室溫。[0205]4.任選地，將步驟3的產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到小瓶和/或滅菌（例如通過高壓滅菌）。[0206]現(xiàn)在，疏水的API(例如酮洛芬）可加到預制備的儲備制劑?？蛇x地，可在方法的步驟1、方法的步驟2、方法的步驟3或方法的步驟4加入疏水的API。每種可能性為本發(fā)明單獨的實施方式。[0207]如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員理解的，制備的改善的方法消除了在溶解過程中加入過量的乙醇的需要。結(jié)果，避免了后續(xù)在API的存在下通過蒸發(fā)從制劑中去除過量乙醇。[0208]意外地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的制劑可經(jīng)滅菌，例如但不限于高壓滅菌，而不破壞制劑的活性或一致性。這與通過包括產(chǎn)生納米分散體，隨后凍干納米分散體以獲得無水凝膠的制備方法產(chǎn)生的相似制劑不同。高壓滅菌后者將破壞凝膠中存在的納米顆粒，并影響制劑的活性和一致性。[0209]前脂質(zhì)體、非水的儲庫制劑的施用[0210]文中描述的組合物有用地攜帶疏水的API，并緩慢釋放它（延長釋放）。[0211]文中描述的儲庫制劑可用于各種需要緩慢釋放制劑的治療目的。[0212]在一些實施方式中，施用所述藥物制劑為儲庫制劑。在一些實施方式中，可腸胃外施用所述儲庫制劑。在一些實施方式中，通過注射到切口而施用所述儲庫制劑。在一些實施方式中，通過皮下（皮膚內(nèi)）注射施用所述制劑。在一些實施方式中，通過滲透到傷口而施用所述藥物制劑，或者通過沿受影響的神經(jīng)路徑或末梢多次小的劑量皮內(nèi)注射而施用所述儲庫制劑。此外，可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的植入、局部地或透皮貼劑的形式施用所述儲庫制劑。為了以經(jīng)皮遞送系統(tǒng)的形式施用，所述劑量施用在整個施用方案期間可以是持續(xù)而非間歇性的。其它描述的外用制劑包括霜劑、軟膏、洗劑、噴霧劑和凝膠，其中，API的濃度從約〇.1%至約10%，（w/w)或（w/v)。[0213]在一些實施方式中，使用適于腸胃外遞送的藥物遞送裝置例如注射器施用儲庫制劑。[0214]在一些實施方式中，藥物制劑施用后治療上有效至少約24個小時。在一些實施方式中，制劑治療上有效24至48個小時。在一些實施方式中，藥物制劑治療上有效至少約48個小時。在一些實施方式中，藥物制劑治療上有效48至72個小時。在一些實施方式中，藥物制劑治療上有效至少約72個小時。[0215]用文中描述的儲庫制劑中存在的相對高裝載的API的一次注射或者重復的連續(xù)小劑量使得本發(fā)明的藥物遞送的期間可能延長，沒有如在脂質(zhì)體注射劑的情形下可能的突釋效果的危害，所述突釋是劑量忽然增加到毒性水平或可不利地影響體內(nèi)系統(tǒng)的水平。在一個實施方式中，API遞送到受試者，不需要重新接觸注射器和/或不需要在一段時間后重新填滿注射器或重復給藥。[0216]根據(jù)一個實施方式，可使用例如外部泵或植入泵的形態(tài)的藥物遞送裝置完成API的基本持續(xù)的釋放（例如通過輸液、擴散等）。本發(fā)明預期的遞送路徑包括但不必限于植入、腸胃外路徑（例如皮下注射滲透或滴注、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、椎內(nèi)、滲透等）以及局部應用。腸胃外遞送到開放性創(chuàng)傷或緊挨它（例如滲透到手術(shù)切口中）是特別感興趣的遞送路徑。[0217]如果期望更長時間的藥物遞送，可重復儲庫制劑的施用。典型地，可在約1周至約12個月或更長時間范圍內(nèi)重復施用儲庫制劑2次、3次或更多次。[0218]遞送的藥物的實際劑量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地計算，并根據(jù)各種因素例如，選擇使用的藥物的效力和其它性能（例如疏水性）而變化。[0219]可通過標準的臨床技術(shù)確定有效地治療或預防的API的量。此外，可任選地使用體內(nèi)或體外檢測以幫助鑒定最優(yōu)的劑量范圍。將使用的精確的劑量還可依賴于施用路徑、以及治療的狀況的嚴重性，并且可根據(jù)執(zhí)業(yè)醫(yī)生的判斷以及每個受試者的情況并考慮到例如公布的臨床研究確定。然而，合適的有效劑量為所述儲庫制劑的約0.lwt%至約10wt%的API。在一些實施方式中，有效劑量為約0.2%、0.5%、約1%、約1.5%、約2%、約2.5%、約3%、約3.5%mg，約4%、約4.5%、約5%、約6%mg，約7%、約8%、約9%、或約10%。[0220]可在包括但不限于約每12個小時、約每24個小時、約每36個小時、約每48個小時、約每72個小時、約每周、約每兩周、約每三周、約每月、和約每兩個月的各種期間施用相當?shù)闹苿?。文中描述的有效劑量是指施用的總量，即，如果施用超過一個API，則有效劑量相當于施用的總量。[0221]可根據(jù)各種因素，包括受試者的類型、年齡、體重、性別和醫(yī)療狀況，待治療的狀況的嚴重性，施用的路徑，受試者的腎功能或肝功能，以及使用的具體的API，選擇使用文中描述的API的儲庫制劑的施用方案。[0222]可以單次的每日劑量施用疏水的API的儲庫制劑，或者以每天兩次、三次或四次間隔的分開的劑量施用總的每日劑量。[0223]在人類中使用前，可體外或體內(nèi)分析儲庫制劑期望的治療或預防活性?？墒褂脛游锬Ｐ拖到y(tǒng)，用于證明文中描述的儲庫制劑的安全性和有效性。[0224]本發(fā)明可還包括施用預防劑或治療劑給正施用API的受試者。在一個實施方式中，以有效的量施用所述其它預防劑或治療劑。[0225]在一個實施方式中，所述其它預防劑或治療劑為有用地減小API的任何潛在的副作用的劑。這樣的潛在的副作用包括但不限于：惡心、嘔吐、頭疼、低的白細胞計數(shù)、低的紅細胞計數(shù)、低的血小板計數(shù)、頭疼、發(fā)燒、昏睡、肌肉痛、周痹、腹瀉、神經(jīng)病、瘙癢、口瘡、脫發(fā)、焦慮或抑郁。[0226]在一個實施方式中，可在施用其它預防劑或治療劑之前、同時、或之后、或相同的天、或在彼此1個小時、2個小時、12個小時、24個小時、48個小時或72個小時之內(nèi)施用所述API的儲庫制劑。[0227]本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知其它預防劑或治療劑的有效量。然而，確定其它預防劑或治療劑的最優(yōu)有效量范圍在技術(shù)人員的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的一個實施方式中，當施用另一種預防劑或治療劑給受試者時，儲庫制劑中API的有效量少于未施用其它預防劑或治療劑時的其有效量。在該情況下，不受任何理論束縛，認為API和其它預防劑或治療劑協(xié)同地作用。[0228]用于腸胃外施用的本發(fā)明的藥物組合物包含根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)物與一種或更多種藥學上可接受的無菌的非水溶液、分散體、懸浮液或乳劑、或者在使用前可重構(gòu)成無菌的可注射溶液或分散體的無菌粉末組合，所述可注射溶液或分散體可包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑，使所述制劑與預期的接受者的血液等滲的溶質(zhì)、或懸浮劑或增稠劑。[0229]何含f中描沭的儲庫制劑的產(chǎn)品[0230]試劑盒[0231]本發(fā)明提供了試劑盒，可簡化施用疏水的API的儲庫制劑給受試者。[0232]典型的試劑盒包括疏水的API的儲庫制劑的單位劑型。[0233]在一個實施方式中，單位劑型為容器，可以是無菌的，包含有效量的API的儲庫制齊U。試劑盒可還包括標簽或印刷的指示，指導API的儲庫制劑的使用。[0234]試劑盒還可包括容器，所述容器包含上述實施方式中的任一個的儲備制劑。所述試劑盒可還包括疏水的API。[0235]所述試劑盒還可進一步包括另一種預防劑或治療劑的單位劑型，例如包含有效的其它預防劑或治療劑的容器。在一些實施方式中，所述試劑盒包括容器，所述容器包含超過一種的API的儲庫制劑。上面列出了潛在API的實例。[0236]預充式注射器[0237]根據(jù)某些實施方式，本發(fā)明提供了填充有文中描述的儲庫制劑的預充式注射器。所述儲庫制劑包含疏水的API。所述預充式注射器還可包括適于注射儲庫制劑的針或分配制劑的其它手段。在一個實施方式中，所述針為18-25G的針。在另一個實施方式中，所述針為21G的針。[0238]本發(fā)明通過下面的實施例進一步說明，所述實施例不應解釋為限制性。本領(lǐng)域技術(shù)人員將僅使用常規(guī)試驗，認識到或能夠確定文中描述的具體物質(zhì)和方法的許多等價方式。這樣的等價方式旨在包括在下面實施例的后的權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。引用了許多參考文獻，它們的全部公開內(nèi)容通過引用而整體并入本文。實施例[0239]實施例1[0240]制各前脂質(zhì)體_非水的油質(zhì)儲庫制劑[0241]如下制備羅哌卡因的前脂質(zhì)體、非水的油質(zhì)儲庫制劑。將需要量的羅哌卡因HCl一水合物放到預稱重（皮重）的圓底燒瓶中，并加入需要量的半胱氨酸HC1。加入需要量的卵磷脂（PL90G，磷脂酰膽堿）到燒瓶中，然后加入需要量的蓖麻油（組分的順序不重要）。加入等于或超過需要的最終量的無水乙醇到燒瓶中。關(guān)緊燒瓶，并稱重。將具有所述組分的燒瓶放在水浴超聲波破碎儀中，并加熱至約50°C。當全部組分溶解，并且無水乙醇的量超過需要的最終量時，連接燒瓶到合適的蒸發(fā)器（例如Rotavapor)，并且水浴保持在約50°C的加熱。調(diào)節(jié)真空至200毫巴，并在約60rpm旋轉(zhuǎn)燒瓶。以10毫巴的增量逐步減小真空，直至達到40毫巴。持續(xù)蒸發(fā)，直到燒瓶的重量表明包含6%或更少（w/w)的無水乙醇的需要的最終量，如通過稱重燒瓶及內(nèi)容物，或者蒸發(fā)并在蒸發(fā)器外收集的冷卻的乙醇的量而計算的。讓燒瓶及其內(nèi)容物冷卻至室溫。如果必要,加入無水乙醇達到6%((w/w)。如果確定溶液包含少于6%(w/w)的無水乙醇，加入乙醇以補足期望的百分比％(w/w)。燒瓶可冷藏儲存或在室溫儲存直至計劃裝入小瓶或注射器。在分配到最終的容器前，在加熱至50°C的超聲波破碎儀水浴中再加熱并旋轉(zhuǎn)燒瓶約1個小時。讓燒瓶及其內(nèi)容物冷卻至室溫。使用合適的填充器，將所得的溶液裝入玻璃瓶或其它容器內(nèi)。[0242]如從上述過程可見的，在整個過程中沒有加入水。[0243]實施例2[0244]羅哌卡閔的前脂質(zhì)體-非水的油質(zhì)制劑[0245]根據(jù)實施例1中描述的方法制備非水的前脂質(zhì)體油質(zhì)羅哌卡因制劑。[0246]表IA提供了所述制劑（制劑A)的組分。[0247]表IA[0248]【權(quán)利要求】1.一種前脂質(zhì)體、非水的藥物組合物，包含：疏水的活性藥物成分；天然的非合成磷脂；非水的藥學上可接受的載體；和作為粘度調(diào)節(jié)劑的共溶劑，其中，所述組合物為清澈溶液的形態(tài)，不含有尺寸大于lOOnm的顆粒，在環(huán)境溫度下是穩(wěn)定的，并且基本上不含水。2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述組合物在室溫下是穩(wěn)定的，持續(xù)至少6個月。3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述共溶劑為非芳香性的共溶劑。4.如權(quán)利要求3所述的組合物，其中，所述非芳香性的共溶劑為乙醇。5.如權(quán)利要求1所述的組合物，所述組合物具有1000-2000cP范圍內(nèi)的粘度。6.如權(quán)利要求1所述的組合物，所述組合物不含有尺寸大于50nm的顆粒。7.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述組合物在體內(nèi)暴露于體液時形成脂質(zhì)體。8.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述疏水的活性藥物成分以等于約0.2%至約12%按重量計的量存在。9.如權(quán)利要求8所述的組合物，其中，所述疏水的活性藥物成分以等于約0.5%至約10%按重量計的量存在。10.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述疏水的活性藥物成分在約25°C的溫度具有小于l〇mg/ml的水中的溶解度。11.如權(quán)利要求10所述的組合物，其中，所述疏水的活性藥物成分在約25°C的溫度具有小于lmg/ml的水中的溶解度。12.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述疏水的活性藥物成分具有至少1.5的LogP疏水性值，其中，P為辛醇/水分配系數(shù)。13.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述疏水的活性藥物成分選自由羅哌卡因、酮洛芬、雙氯芬酸和地塞米松組成的組。14.如權(quán)利要求4所述的組合物，其中，乙醇以約1%至約15%按重量計的量存在。15.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述天然的非合成磷脂以約40%至約60%按重量計的量存在。16.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述天然的非合成磷脂為磷脂酰膽堿（PC)或其藥學上可接受的鹽。17.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述非水的藥學上可接受的載體為蓖麻油。18.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述非水的藥學上可接受的載體以約30%至約50%按重量計的量存在。19.如權(quán)利要求1所述的組合物，還包含抗氧化劑。20.如權(quán)利要求19所述的組合物，其中，所述抗氧化劑為半胱氨酸或其藥學上可接受的鹽。21.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述組合物基本上不含填料。22.-種藥物組合物，包含：疏水的活性藥物成分（API);約40%至約60%按重量計的磷脂酰膽堿（PC)或其藥學上可接受的鹽；約30%至約50%按重量計的蓖麻油；和約2%至約10%按重量計的乙醇，其中，所述組合物為清澈溶液的形態(tài)，不含有尺寸大于l〇〇nm的顆粒，在環(huán)境溫度下是穩(wěn)定的，并且基本上不含水。23.如權(quán)利要求22所述的組合物，還包含抗氧化劑。24.如權(quán)利要求22所述的組合物，其中，所述抗氧化劑為半胱氨酸或其藥學上可接受的鹽。25.如權(quán)利要求22所述的組合物，其中，所述疏水的活性藥物成分選自由羅哌卡因、雙氯芬酸、地塞米松和酮洛芬組成的組。26.-種前脂質(zhì)體、非水的藥物組合物，基本上由以下組成：疏水的活性藥物成分（API);天然的非合成磷脂；非水的藥學上可接受的載體；作為粘度調(diào)節(jié)劑的共溶劑，和抗氧化劑；其中，所述組合物為清澈溶液的形態(tài)，不含有尺寸大于l〇〇nm的顆粒，在環(huán)境溫度下是穩(wěn)定的，并且基本上不含水。27.-種試劑盒，所述試劑盒包括：容器，所述容器含有如權(quán)利要求1所述的藥物組合物和使用說明書。28.-種制造儲庫組合物的方法，包括：(a)混合非水的藥學上可接受的載體與：(i)疏水的活性藥物成分（API);(ii)天然的非合成磷脂或其藥學上可接受的鹽；和(iii)共溶劑；以形成非水溶液；(b)從所述非水溶液去除全部或部分所述共溶劑；以及(c)加共溶劑到所述非水溶液，至約2%至約12%按重量計的總量。29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中，從所述非水溶液去除全部或部分所述共溶劑產(chǎn)生油質(zhì)溶液。30.如權(quán)利要求28所述的方法，還包括混合所述非水的藥學上可接受的載體與抗氧化劑。31.如權(quán)利要求28所述的方法，其中，通過蒸發(fā)、真空干燥或兩者從所述非水溶液去除至少一部分所述共溶劑。32.如權(quán)利要求28所述的方法，還包括高壓滅菌所得的制劑。33.-種預充式注射器，包含權(quán)利要求1所述的藥物組合物。34.-種前脂質(zhì)體、非水的儲備制劑，包含：天然的非合成磷脂；非水的藥學上可接受的載體；和作為粘度調(diào)節(jié)劑的共溶劑，其中，所述儲備制劑適于添加疏水的活性藥物成分；并且其中，所述儲備制劑為清澈溶液的形態(tài)，不含有尺寸大于l〇〇nm的顆粒，在環(huán)境溫度下是穩(wěn)定的，并且基本上不含水。35.如權(quán)利要求34所述的儲備制劑，具有1000-2000cP范圍內(nèi)的粘度。36.如權(quán)利要求34所述的儲備制劑，不含有尺寸大于50nm的顆粒。37.如權(quán)利要求34所述的儲備制劑，其中，所述共溶劑為非芳香性的共溶劑。38.如權(quán)利要求37所述的儲備制劑，其中，所述非芳香性的共溶劑為乙醇。39.如權(quán)利要求38所述的儲備制劑，其中，乙醇以約1%至約15%按重量計的量存在。40.如權(quán)利要求34所述的儲備制劑，其中，所述天然的非合成磷脂以約40%至約60%按重量計的量存在。41.如權(quán)利要求34所述的儲備制劑，其中，所述天然的非合成磷脂為磷脂酰膽堿（PC)或其藥學上可接受的鹽。42.如權(quán)利要求34所述的儲備制劑，其中，所述儲備制劑基本上不含有任何合成的磷脂衍生物。43.如權(quán)利要求34所述的儲備制劑，其中，所述非水的藥學上可接受的載體為蓖麻油。44.如權(quán)利要求34所述的儲備制劑，其中，所述非水的藥學上可接受的載體以約30%至約50%按重量計的量存在。45.如權(quán)利要求34所述的儲備制劑，還包含抗氧化劑。46.如權(quán)利要求45所述的儲備制劑，其中，所述抗氧化劑為半胱氨酸或其藥學上可接受的鹽。47.如權(quán)利要求34所述的儲備制劑，基本上不含填料。48.-種制造前脂質(zhì)體、非水的儲備制劑的方法，包括：(a)平衡非水的藥學上可接受的載體；和(b)通過加熱并高轉(zhuǎn)矩和/或剪切混合，在所述非水的藥學上可接受的載體中溶解天然的非合成磷脂；所述方法還包括在步驟（a)或（b)加入共溶劑。49.如權(quán)利要求48所述的方法，其中，加入抗氧化劑到所述共溶劑。50.如權(quán)利要求48所述的方法，其中，平衡包括加熱至至少約50°C。51.如權(quán)利要求48所述的方法，其中，所述制造方法的階段都不包括過量乙醇。52.如權(quán)利要求48所述的方法，還包括加入疏水的活性藥物成分到所述儲備制劑，以獲得前脂質(zhì)體、非水的藥物組合物。53.-種制造前脂質(zhì)體、非水的藥物組合物的方法：包括：(a)平衡非水的藥學上可接受:的載體；和(b)通過加熱并高轉(zhuǎn)矩和/或剪切混合，在所述非水的藥學上可接受的載體中溶解天然的非合成磷脂；所述方法還包括在步驟（a)或（b)加入共溶劑；并且在步驟（a)、（b)或另外的步驟（c)加入疏水的活性藥物成分。54.-種試劑盒，所述試劑盒包括容器，所述容器含有權(quán)利要求34所述的儲備制劑的容器以及使用說明書。55.如權(quán)利要求54所述的試劑盒，還包括疏水的活性藥物成分。56.-種前脂質(zhì)體、非水的儲備制劑，通過權(quán)利要求48-52中的任一項所述的方法制備。57.-種前脂質(zhì)體、非水的藥物組合物，通過權(quán)利要求53所述的方法制備。58.-種施用疏水的活性藥物成分給受試者的方法，包括施用權(quán)利要求1所述的藥物組合物給所述受試者。59.如權(quán)利要求58所述的方法，其中，施用權(quán)利要求1所述的藥物組合物提供了具有所述藥物成分的治療活性持續(xù)至少48個小時的儲庫。60.如權(quán)利要求58所述的方法，其中，施用權(quán)利要求1所述的藥物組合物提供了具有所述藥物成分的治療活性持續(xù)至少24個小時的儲庫?！疚臋n編號】A61K47/02GK104427976SQ201380036669【公開日】2015年3月18日申請日期:2013年5月9日優(yōu)先權(quán)日:2012年5月10日【發(fā)明者】希蒙·艾姆薩勒姆,邁克爾·納維赫申請人:佩因拉佛姆有限公司