作為酪氨酸激酶抑制劑的取代吲哚滿酮衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及通式（Ⅰ）所示的作為酪氨酸激酶抑制劑的取代吲哚滿酮衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其氘代物或其立體異構(gòu)體，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、Rc、Rd、n、n1、n2、n3、n4、環(huán)A和環(huán)B如說明書中所定義；本發(fā)明還涉及所述化合物的制備方法，含有所述化合物的藥物制劑，以及所述化合物在制備預(yù)防或治療纖維變性疾病以及治療過度增生疾病中的應(yīng)用。
【專利說明】作為酪氨酸激酶抑制劑的取代吲哚滿酮衍生物
1、【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及作為酪氨酸激酶抑制劑的取代吲哚滿酮衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其氘代物或其立體異構(gòu)體，所述化合物的制備方法，含有所述化合物的藥物制劑，以及所述化合物在制備用于預(yù)防或治療纖維變性疾病以及治療過度增生疾病藥物中的應(yīng)用。
2、【背景技術(shù)】
[0002]血管生成是新血管在組織或器官中的生成，在正常的生理條件下，人和動物僅在非常特定的、有限的情況下進行血管生成。例如，通常在傷口愈合、胎兒和胚胎發(fā)育以及黃體、子宮內(nèi)膜和胎盤的形成中觀察到血管生成。
[0003]毛細(xì)血管包含內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞，它們由基膜包圍。血管生成始于由內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞分泌的酶對基膜的侵蝕。然后，內(nèi)襯在血管內(nèi)腔的內(nèi)皮細(xì)胞通過基膜伸出。血管源性的刺激物誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞遷移通過侵蝕的基膜。遷移細(xì)胞在母體血管內(nèi)皮細(xì)胞進行有絲分裂和增殖的地方之外形成“芽”。內(nèi)皮芽相互合并，生成毛細(xì)血管袢，從而產(chǎn)生新血管。
[0004]蛋白酪氨酸激酶是一類將磷酸基團從ATP催化轉(zhuǎn)移到位于蛋白質(zhì)底物的酪氨酸殘基的酶，其在正常細(xì)胞生長中起作用。許多生長因子受體蛋白通過酪氨酸激酶起作用，并且通過該過程影響信號，進而調(diào)節(jié)細(xì)胞生長。例如，F(xiàn)GFR (Fibroblast growth factorreceptor,成纖維細(xì)胞生長因子受體)、VEGFR (Vascular endothelial growth factorreceptor,血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體)和 F1DGFR (Platelet-derived growth factorreceptor,血小板衍生 生長因子受體)。然而，在某些條件下，這些受體或者突變或者過量表達(dá)，變得異常，引起細(xì)胞繁殖不受控制，導(dǎo)致腫瘤生長，最終引發(fā)熟知的疾病——癌。生長因子受體蛋白酪氨酸激酶抑制劑通過抑制上述磷酸化過程，起到治療癌和其他特征為非控制的或異常細(xì)胞生長的疾病。
[0005]不受控制的血管生成是癌癥的標(biāo)志。在1971年Dr.Judah Folkman提出，腫瘤生長取決于血管生成，參見 Folkman, New England Journal of Medicine, 285:1182-86( 1971)。根據(jù)Dr.Folkman在不生長另外的血管以滋養(yǎng)腫瘤的情況下，腫瘤僅能生長到一定的尺寸。在其最簡單的表述中，該提議指出，一旦發(fā)生了腫瘤“成活”，腫瘤細(xì)胞群的每次增加必須由在腫瘤上會聚的新毛細(xì)管的增加來進行。目前理解的腫瘤的“成活”是指腫瘤生長的血管前相，其中占幾個立方毫米體積并且不超過幾百萬個細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞群可以存活于現(xiàn)存的宿主微脈管上。
[0006]已經(jīng)表明，可以通過抑制血管生成而不是抑制腫瘤細(xì)胞本身的增殖來治療腫瘤。血管生成已經(jīng)與大量不同類型的癌癥相關(guān)，所述的癌癥包括實體瘤和血液運載的腫瘤。與血管生成相關(guān)的實體瘤包括但不限于:橫紋肌肉瘤，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，尤因肉瘤，成神經(jīng)細(xì)胞瘤和骨肉瘤。血管生成與乳腺癌、前列腺癌、肺癌和結(jié)腸癌相關(guān)。血管生成還與血液運載的腫瘤相關(guān)，所述的血液運載的腫瘤如白血病，淋巴瘤，多發(fā)性骨髓瘤以及各種急性或慢性骨髓腫瘤疾病中的任何一種，其中發(fā)生白血細(xì)胞不受限制的增殖，通常伴隨有貧血、削弱的血液凝固以及淋巴結(jié)、肝和脾的增大。還認(rèn)為，血管生成在骨髓異常中起一定的作用，所述的異常引起白血病、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤。
[0007]血管生成在癌癥的轉(zhuǎn)移中起主要作用，如果能夠抑制或消除血管源活性，那么盡管腫瘤存在也將不生長。在疾病狀態(tài)下，防止血管生成可以減少由新微血管系統(tǒng)的侵入而導(dǎo)致的損傷。針對血管源性過程的控制的療法可能導(dǎo)致這些疾病的去除或減輕。
[0008]其中，F(xiàn)GFR(Fibroblast growth factor receptor，成纖維細(xì)胞生長因子受體)、VEGFR (Vascular endothelial growth factor receptor，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體)和PDGFR (Platelet-derived growth factor receptor，血小板衍生生長因子受體)抑制劑抑制血管生成研究越來越成熟。
[0009]此外，大量文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF (Fibroblast growth factor，成纖維細(xì)胞生長因子)、VEGF (Vascular endothelial growth factor，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子)和PDGF (Platelet-derived growth factor，血小板衍生生長因子)與纖維變性的誘導(dǎo)和持續(xù)有牽連(Levitzki，Cytokine&Growth Factor Rev，2004， 15(4):229-35;Strutzet al., Kidney Int，2000，57:1521-38;Strutz et al.,2003,Springer SeminImmunopathoI，24:459-76;Rice et al., 1999,Amer J Pathol, 155 (1):213-221;Broekelmann et al.，1991，Proc Nat Acad Scij 88:6642-6;Wynn, 2004, Nat RevImmunol, 4(8):583-94)。
[0010]FGF1/FGF2不足的小鼠在長期接觸四氯化碳(CC14)之后表現(xiàn)出肝纖維變性的顯著降低(Yu et al.，2003，Am J Pathol，163 (4): 1653-62)。與間質(zhì)瘢痕化強烈相關(guān)的FGF表達(dá)在人腎間質(zhì)纖維變性中增加(Strutz et al.，2000，Kidney Intlj 57:1521-38)，在實驗性肺纖維變性模型中同樣增加(Barrios et al., 1997, Am J Physiol，273 (2Ptl): L451-8)，這再次證實不同組織中的纖維變性具有共同基礎(chǔ)的觀點。
[0011]VEGF/VEGFR的表達(dá)增加與大量微血管及肺纖維化相關(guān)(X.-M Ou etal.1nternational Immunopharmacology9 (2009): 70-79)，VEGFR-2 抑制劑 SU5416 減輕了博來霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化纖維組織病理。
[0012]實驗?zāi)Ｐ椭校琓OGF的抑制減弱肝纖維變性和肺纖維變性，暗示不同組織中的纖維變性可具有共同的起因(Borkham-Kamphorst et al.2004，Biochem Biophys ResCommun;Rice et al.，1999，Amer J Pathol，155 (I):213—221)。
[0013]肺纖維化是呼吸病四大病種之一，由多種病因引起，是肺部疾患所致的最終的一種嚴(yán)重病理狀況，其病因復(fù)雜、預(yù)后極差，臨床上缺乏有效的治療手段，除Pirfenidone外，目前全世界無藥可治。其中Pirfenidone (結(jié)構(gòu)見下式)通過抑制TGFβ信號通路起到抗
纖維化作用。
[0014]
【權(quán)利要求】
1.通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其氘代物或其立體異構(gòu)體:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其氘代物或其立體異構(gòu)體: 其中， X表示氧原子或硫原子； R1表示氫原子或前藥基； R2> R4和R5分別獨立的表不氫原子； R3表示羧基，未被取代或被1-3個Q1取代的CV3烷氧羰基、Cu烷硫基羰基、3-8元單環(huán)環(huán)烷基氧擬基、氣基甲酸基，苯基氧擬基或芐基氧擬基， Q1表不鹵素原子、羥基、氣基、苯基、3-6兀環(huán)烷基、C^3烷氧基、C^3烷基氣基或二 (C^3烷基)氣基； R6表示未被取代或被1-3個Q2取代的以下基團: (1)Ch烷基、3-8元單環(huán)環(huán)烷基、芳基，所述環(huán)烷基、芳基上碳原子可以被1-3個相同或不同的 N、ΝΗ、N ((V3 烷基)、O、S (O) m、C (O)替換，
3.如權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其氘代物或其立體異構(gòu)體: 其中， X表不氧原子； R1表不氫原子； R2> R4和R5分別獨立的表不氫原子； R3表示未被取代或被1-2個Q1取代的CV3烷氧羰基，C1^3烷硫基羰基或氨基甲酰基， Q1表不鹵素原子、羥基、氣基、CV3烷氧基、Cu燒氣基或_.(C^3烷基)氣基； R6表示未被取代或被1-3個Q2取代的以下基團: (1)3-8元單環(huán)環(huán)烷基、苯基，所述苯基、環(huán)烷基上碳原子可以被1-3個相同或不同的N、
替換，
4.如權(quán)利要求3所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其氘代物或其立體異構(gòu)體:其中， X表不氧原子； R1表不氫原子； R2> R4和R5分別獨立的表不氫原子；
R3 表示 CH3OC(O)-, CH3CH2OC(O)-, (CH3)2CHOC (O)-, CH3SC(O)-, CH3CH2SC (O)-或NH2C (O)-； R6表示未被取代或被1-3個Q2取代的以下基團:苯基， 四氫呋喃， 四氫吡喃，
5.如權(quán)利要求4所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其氘代物或其立體異構(gòu)體: 其中， X表不氧原子； R1表不氫原子； R2> R4和R5分別獨立的表不氫原子；
R3 表示 CH3OC (O) -，CH3CH2OC (O)-或 CH3SC (O)-； R6表示未被取代或被1-3個鹵素原子取代的以下基團: 苯基，四氫呋喃基，四氫吡喃基或
6.如權(quán)利要求5所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其氘代物或其立體異構(gòu)體: 其中， X表不氧原子； R1表不氫原子； R2> R4和R5分別獨立的表不氫原子；
R3 表示 CH3OC (O) -，CH3CH2OC (O)-或 CH3SC (O)-；


R6表示苯基，4-氟苯基，四氫吡喃基或
7.如權(quán)利要求6所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其氘代物或其立體異構(gòu)體，其中化合物選自:
8.如權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其氘代物或其立體異構(gòu)體，其中化合物選自:
9.含有權(quán)利要求1-7任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其氘代物或其立體異構(gòu)體的制備方法，其特征在于，將式(II)所示化合物與式(III)所示化合物反應(yīng)制備得到式(I )所示化合物的制備方法，
10.藥物組合物，含有權(quán)利要求1-8任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其氘代物或其立體異構(gòu)體，還包含選自抗腫瘤劑和免疫抑制劑的第二治療劑，所述第二治療劑選自抗代謝物，包括卡培他濱、吉西他濱；生長因子抑制劑，包括吉非替尼、拉帕替尼、帕唑帕尼、伊馬替尼；抗體，包括赫賽汀、貝伐單抗；有絲分裂抑制劑，包括紫杉醇、長春瑞濱、多西他賽、多柔比星；抗腫瘤激素類，包括來曲唑、他莫西芬、氟維司群；烷化劑類，包括環(huán)磷酰胺、卡莫司??；金屬鉬類，包括卡鉬、順鉬、奧沙利鉬；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，包括拓?fù)涮乜?；免疫抑制類，包括依維莫司、抗膽堿能藥物、β膽堿模擬藥、類固醇、PDE-1V抑制劑、p38 MAP激酶抑制劑、NKl拮抗劑、LTD4拮抗劑、EGFR抑制劑及內(nèi)皮素拮抗劑。
11.藥物制劑，所述藥物藥劑含有權(quán)利要求1-8任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其氘代物或其立體異構(gòu)體和一種或多種藥用載體，所述藥物制劑為藥學(xué)上可接受的任一劑型。
12.如權(quán)利要求1-8任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其氘代物或其立體異構(gòu)體在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于預(yù)防或治療纖維變性疾病以及治療過度增生疾病、抗血管生成和/或降低血管滲透性，其中所述纖維變性疾病包括:慢性阻塞性肺病中肺組織的纖維變性及重新塑造，慢性支氣管炎中肺組織的纖維變性及重新塑造，肺氣腫中肺組織的纖維變性及重新塑造，肺纖維變性及具有纖維化成分的肺疾病，哮喘中纖維變性及重新塑造，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中纖維變性，病毒引起的肝硬化，放射引起的纖維變性，血管成形術(shù)后再狹窄，慢性腎小球腎炎，接受環(huán)孢霉素的病人的腎纖維變性及由于高血壓造成的腎纖維變性，具有纖維化成分的皮膚疾病，及過度瘢痕形成；其中所述過度增生疾病包括癌癥和非癌性疾病，所述癌癥選自:腦瘤；肺癌；非小細(xì)胞性肺癌；鱗狀上皮細(xì)胞；膀胱癌?’胃癌；卵巢癌；腹膜癌；胰腺癌；乳腺癌；頭頸癌；子宮頸癌；子宮內(nèi)膜癌；結(jié)直腸癌；肝癌?’腎癌；食管腺癌；食管鱗狀細(xì)胞癌；實體瘤；非霍奇金淋巴瘤；中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，選自神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)肉瘤；前列腺癌或甲狀腺癌；非癌性疾病，選自皮膚或前列腺的良性增生。
13.如權(quán)利要求1-8任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其氘代物、其氘代物或其立體異構(gòu)體在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于預(yù)防或治療纖維變性疾病以及治療過度增生疾病、抗血管生成和/或降低血管滲透性，其中所述的肺纖維變性和具有纖維變性成分的肺部疾病，包括特發(fā)性肺纖維化變性；巨細(xì)胞間質(zhì)性肺炎；結(jié)節(jié)病；囊性纖維變性；呼吸窘迫綜合癥；藥物引起的肺纖維變性；肉芽腫??；硅肺?。皇蕹翜Y；全身性硬皮病；病毒引起的肝硬化，選自丙型肝炎引起的肝硬化；具有纖維變性成分的皮膚疾病，選自例如硬皮病、結(jié)節(jié)病、全身性紅斑狼瘡。
【文檔編號】A61P29/00GK103848814SQ201310658599
【公開日】2014年6月11日 申請日期:2013年12月6日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月6日
【發(fā)明者】羅浩賢, 王愛臣 申請人:山東亨利醫(yī)藥科技有限責(zé)任公司