一種更昔洛韋化合物、制備方法及其藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體地說，涉及一種更昔洛韋化合物、制備方法及其藥物組合物。所述的更昔洛韋化合物具有式（I）所示的結(jié)構(gòu)式，該化合物使用Cu-Kα射線測量得到圖1所示的X-射線粉末衍射圖譜。經(jīng)引濕性試驗表明，較現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所提供的更昔洛韋化合物具有較低的引濕性，采用本發(fā)明的更昔洛韋化合物制得的凍干粉針劑樣品外觀光潔細(xì)膩均勻，產(chǎn)品穩(wěn)定性良好。
【專利說明】一種更昔洛韋化合物、制備方法及其藥物組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體地說，涉及一種更昔洛韋化合物、制備方法及其藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]更昔洛韋(ganciclovir)具有廣譜抗皰疫病毒活性,是第一個治療人體巨細(xì)胞病毒(CMV)感染的有效抗病毒藥物。對巨細(xì)胞病毒的抑制作用是至今已批準(zhǔn)使用的抗病毒藥中活性最強(qiáng)者之一，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，為目前公認(rèn)的治療巨細(xì)胞病毒的首選藥物，也是器官移植不可缺少的預(yù)防和治療藥物。更昔洛韋在體內(nèi)廣泛分布于各種組織中，并可透過胎盤，腦脊液內(nèi)濃度為同期血藥濃度的1% -67% ;亦可進(jìn)入眼內(nèi)組織，分布容積(Vd)為
0.74L/kg，蛋白結(jié)合率低，為1% _2%，在體內(nèi)不代謝，成人靜脈滴注5mg/kg (I小時后)的血藥峰濃度(Cmax)可達(dá)8.3_9mg/L，血消除半衰期(tl/2 P )為2.5-3.6小時，腎功能減退者可延長9-30小時，主要以原形經(jīng)腎排出。
[0003]更昔洛韋是美國Syntex公司開發(fā)的脫氧鳥苷類似物，比阿昔洛韋具有更強(qiáng)更廣譜的抗病毒作用，是高效、低毒、選擇性強(qiáng)的抗病毒化療劑，對人體6種皰疹病毒感染均有很強(qiáng)的抑制活性。1986年美國Syntex公司獲得獨(dú)家生產(chǎn)、經(jīng)營權(quán)。1988年6月首次在英國批準(zhǔn)上市，隨后，法國、美國、日本、西德、意大利和加拿大等國也相繼批準(zhǔn)使用，1989年美國FDA正式批準(zhǔn)它作為愛滋病并發(fā)致盲性巨細(xì)胞病毒(CMV)感染的一線藥物。截至1999年6月底己在70多個國家和地區(qū) 用于預(yù)防免疫缺陷患者，器官移植者巨細(xì)胞病毒感染。
[0004]更昔洛韋有多種晶型存在，最先描述更昔洛韋晶型的專利是US4642346，公開了更昔洛韋的無水晶型(即更昔洛韋晶型II)和它的水合物，以及它們的制備方法。其制備無水晶型II的方法是將更昔洛韋水合物溶解在熱的二甲基乙酰胺，降溫析出，或在水中加熱溶解后加入乙醇析出，冷卻溶液并回收結(jié)晶固體；或?qū)⒏袈屙f水合物于200-220°C烘干制的。根據(jù)該專利的描述更昔洛韋水合物可參照美國專利US4355032用水結(jié)晶的方法來制備。
[0005]Sarbajna (Studies on Crystal Modifications of Ganciclovir, MolecularCrystals and Liquid Crystals，Volume537，Numberl，2011，141-154 (14))報道了更昔洛韋的四種晶型，分別命名為晶型1、晶型I1、晶型III和晶型IV。并指出晶型I和晶型II為無水晶型，美國專利US4642346制備的無水晶型即為晶型II，晶型III和晶型IV為水合物晶型。同時公開了這四種晶型的X-射線粉末衍射光譜:
【權(quán)利要求】
1.一種式(I)所示的更昔洛韋化合物，所述的更昔洛韋化合物具有圖1所示的X-射線粉末衍射圖譜，
2.—種權(quán)利要求1所述的更昔洛韋化合物的制備方法，其特征在于，所述的制備方法包括如下步驟: 1)配制A溶液:將甲醇和丙酮的混合溶劑無菌過濾至結(jié)晶罐中，降溫至5?20°C后待用，即為A溶液； 2)配制B溶液:將注射用水加入到溶解罐中，控制溫度在60?75°C，加入更昔洛韋粗品，溶解后加入活性炭，攪拌脫色，無菌過濾，用注射用水洗滌，收集濾液和洗滌液，得B溶液； 3)將B溶液加至A溶液內(nèi)，溫度降至0?15°C，析出晶體，養(yǎng)晶I?3小時，過濾，洗滌，真空干燥，即得。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟I)中所述的甲醇和丙酮的混合溶劑中甲醇和丙酮的體積比為3?8:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟2)中所述的注射用水與步驟I)中所述的甲醇和丙酮的混合溶劑的體積比為1:8?12。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟2)中所述的更昔洛韋粗品與注射用水的質(zhì)量比為1:1?3 ;步驟2)中所述攪拌脫色的時間為25?35min。
6.一種藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物含有權(quán)利要求1所述的更昔洛韋化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物還含有藥用輔料。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥用輔料為賦形劑和pH調(diào)節(jié)劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求6-8任意一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物為凍干粉針劑，優(yōu)選由更昔洛韋、右旋糖酐40、pH調(diào)節(jié)劑和注射用水制成的凍干粉針劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，所述的更昔洛韋和右旋糖酐40的質(zhì)量比為I?5:1，優(yōu)選2?3:1，更優(yōu)選2.5:1。
【文檔編號】A61K31/522GK103435615SQ201310412801
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2013年9月11日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月11日
【發(fā)明者】李琦, 楊磊 申請人:悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司