并環(huán)亞氨基糖化合物及其中間體和藥物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種并環(huán)亞氨基糖化合物及其中間體和藥物及其制備方法和應(yīng)用，該并環(huán)亞氨基糖化合物為式IA或式IB所示結(jié)構(gòu)的化合物，其中，R1為碳原子數(shù)為1-12的直鏈或支鏈的烷基，碳原子數(shù)為2-12的直鏈或支鏈的烯基，芳香環(huán)上的氫原子任意被取代的苯基、呋喃基、吡咯基和吲哚基中的任意一種；R5為氫或羥甲基；n為0、1或2。本發(fā)明的并環(huán)亞氨基糖化合物具有優(yōu)良的糖苷酶活性抑制作用。
【專利說明】并環(huán)亞氨基糖化合物及其中間體和藥物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種并環(huán)亞氨基糖化合物、該并環(huán)亞氨基糖化合物的中間體化合物，該并環(huán)亞氨基糖化合物及其中間體化合物的制備方法，該并環(huán)亞氨基糖化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物復(fù)合物在糖苷酶活性抑制劑類藥物中的應(yīng)用，以及活性成分為該并環(huán)亞氨基糖化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物復(fù)合物的藥物。
【背景技術(shù)】
[0002]多羥基生物堿是指單糖環(huán)上的氧原子被氮原子取代而得到的一類化合物，又被稱為亞氨基糖、氮雜糖或亞氨基環(huán)多醇，從結(jié)構(gòu)上來說是一種單糖的類似物，通過模擬酶和底物結(jié)合的過渡態(tài)，起到糖苷酶抑制劑的作用，從而實現(xiàn)治療與糖苷酶相關(guān)疾病的目的，在抗腫瘤、抗病毒以及治療糖尿病等方面具有潛在的藥理活性。
[0003]目前，已經(jīng)有兩種亞氨基糖類藥物在臨床上使用，包括治療II型糖尿病的Miglitol (米格列醇)和治療高雪氏病的Zavesca (米格魯特)；此外還有一系列處于臨床測試階段的亞氨基糖及其結(jié)構(gòu)修飾物，如Celgosivir (castanospermine的丁酰基修飾物)作為治療慢性丙型肝炎(HCV)的候選藥物進入臨床II研究。
[0004]并環(huán)骨架亞氨糖主要有多羥基吡咯里西啶類生物堿和多羥基吲哚里西啶類生物堿；此外還有許多其他合成的并環(huán)骨架亞氨基糖，如1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷類化合物和八氫-1H-吡咯并[l，2-a]氮雜環(huán)庚烷類化合物等。此類亞氨基糖具有多種取代的并環(huán)結(jié)構(gòu)和重要的藥理活性，如從Casuarina equisetifolia樹皮中分離得到的五羥基批咯里西啶類生物堿Casuarine，具有多種生物活性(既是良好的糖苷酶抑制劑，又可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng))。
[0005]雖然存在一些活性良好的并環(huán)骨架亞氨糖，但依然急需更多的活性良好的并環(huán)骨架亞氨糖。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的在于提供一種新的并環(huán)亞氨基糖化合物、該并環(huán)亞氨基糖化合物的中間體化合物，以及并環(huán)亞氨基糖化合物和該并環(huán)亞氨基糖化合物的中間體化合物的制備方法和應(yīng)用。
[0007]本發(fā)明提供一種并環(huán)亞氨基糖化合物，其中，該并環(huán)亞氨基糖化合物為式IA或式
IB所示結(jié)構(gòu)的化合物，
[0008]
【權(quán)利要求】
1.一種并環(huán)亞氨基糖化合物，其特征在于，該并環(huán)亞氨基糖化合物為下述式IA或式IB所示結(jié)構(gòu)的化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的并環(huán)亞氨基糖化合物，其中，R1為碳原子數(shù)為3-12的直鏈或支鏈的烷基，碳原子數(shù)為3-6的直鏈或支鏈的烯基，苯基，苯環(huán)上的至少一個氫原子被甲氧基、羥基、氨基、鹵素或碳原子數(shù)為1-3的烷基取代而得的苯基，呋喃基，吡咯基和吲哚基中的任意一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的并環(huán)亞氨基糖化合物，其中，R1為碳原子數(shù)為3-6的直鏈或支鏈的烷基，丙烯基，苯基和對甲氧苯基中的任意一種；R5為氫!或輕甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的并環(huán)亞氨基糖化合物，其中，所述式IA所示結(jié)構(gòu)的化合物為下述式(1-1)、式(1_3)、式(1-5)、式(1-7)、式(1-8)、式(1-10)、式(1-12)、式(1-14)、式(1-16)、式(1-18)、式(1-21)、式(1-23)、式(1-25)、式(1-28)、式(1-29)和式(1-30)中的任意一種；所述式IB所示結(jié)構(gòu)的化合物為下述式(1-2)、式(1-4)、式(1-6)、式(1-9)、式(1-1l)、式(1-13)、式(1-15)、式(1-17)、式(1-19)、式(1-20)、式(1-22)、式(1-24)、式(1-26)和式(1-27)中的任意一種；
5.一種式IC所示結(jié)構(gòu)的化tr柳，
6.一種式ID所示結(jié)構(gòu)的化合物，
7.權(quán)利要求5所述的式IC所示結(jié)構(gòu)的化合物的制備方法，其特征在于，該方法包括: 1)將式II所示結(jié)構(gòu)的硝酮在氮雜卡賓催化下與通式RiCH=CHCHO所示的α，β-不飽和醛反應(yīng)，得到式III所示結(jié)構(gòu)的中間體，隨后在堿作用下原位醇解得到式IV所示結(jié)構(gòu)的Y-羥胺酸甲酯；
8.權(quán)利要求1-4中任意一項所述的式IA所示結(jié)構(gòu)的并環(huán)亞氨基糖化合物的制備方法，其特征在于，該方法包括:1)通過上述權(quán)利要求7所述的方法制備式IC所示結(jié)構(gòu)的化合物的工序； 2)將通過上述權(quán)利要求7所述的方法制備的式IC所示結(jié)構(gòu)的化合物進行羥基脫保護的工序。
9.權(quán)利要求6所述的式ID所示結(jié)構(gòu)的化合物的制備方法，其特征在于，該方法包括: 1)通過上述權(quán)利要求7所述的方法制備式IC所示結(jié)構(gòu)的化合物的工序； 2)將通過上述權(quán)利要求7所述的方法制備的式IC所示結(jié)構(gòu)的化合物的內(nèi)酰胺進行內(nèi)酰胺還原的工序。
10.權(quán)利要求1-4中任意一項所述的式IB所示結(jié)構(gòu)的并環(huán)亞氨基糖化合物的制備方法，其特征在于，該方法包括: 1)通過上述權(quán)利要求9所述的方法制備式ID所示結(jié)構(gòu)的化合物的工序； 2)將通過上述權(quán)利要求9所述的方法制備的式ID所示結(jié)構(gòu)的化合物進行羥基脫保護的工序。
11.權(quán)利要求1-4中任意一項所述的并環(huán)亞氨基糖化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物復(fù)合物在糖苷酶活性抑制劑類藥物中的應(yīng)用。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其中，所述糖苷酶為α-葡萄糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、α -半乳糖苷酶、β -半乳糖苷酶、α -甘露糖苷酶、β -甘露糖苷酶、α，α -海藻糖酶、α -L-巖藻糖苷酶和a -L-鼠李糖苷酶中的至少一種。
13.—種藥物，所述藥物為預(yù)防和/或治療糖尿病的藥物、預(yù)防和/或治療高雪氏病的藥物、預(yù)防和/或治療腫瘤的藥物以及抗病毒藥物中的一種或多種，其特征在于，其活性成分為權(quán)利要求1-4中任意一項所述的并環(huán)亞氨基糖化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物復(fù)合物。
【文檔編號】A61K31/407GK103467470SQ201310412680
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2013年9月11日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月11日
【發(fā)明者】俞初一, 徐文遠, 賈月梅, 張威, 孫喆 申請人:中國科學(xué)院化學(xué)研究所