雙酰胺類化合物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及一類具有兩個(gè)酰胺鍵的化合物及其制備方法和用途。具體地，涉及一類具有式I結(jié)構(gòu)的具有兩個(gè)酰胺鍵的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽及其制備方法，式I結(jié)構(gòu)的具有兩個(gè)酰胺鍵的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性有效成分的藥物組合物及其在預(yù)防或治療與精氨酸加壓素V1a受體、精氨酸加壓素V1b受體、精氨酸加壓素V2受體、交感神經(jīng)系統(tǒng)或腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)相關(guān)的疾病中的用途。
【專利說明】雙酰胺類化合物及其制備方法和用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，更確切地說，是涉及一類具有兩個(gè)酰胺鍵的化合物、其 制備方法和在醫(yī)藥領(lǐng)域的用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 精氨酸加壓素 （arginine vasopressin, AVP),又叫抗利尿激素、血管加壓素、是腦 垂體分泌的一種肽類激素，經(jīng)受體-G蛋白-第二信使途徑，調(diào)節(jié)機(jī)體體液平衡等多種功能。 AVP在調(diào)節(jié)人體游離水的重吸收、體液的等滲濃度、血液容積、血壓、細(xì)胞收縮、細(xì)胞增殖和 腎上腺皮質(zhì)激素的分泌等方面扮演著重要角色。
[0003] 精氨酸加壓素通過與加壓素受體結(jié)合發(fā)揮各種生理作用。加壓素受體可分為Via、 Vlb和V2二種亞型。Via受:體分布在血管平滑肌、肌細(xì)胞和血小板，參與血管收縮、血小板 聚集和肝糖元分解；Vlb受體分布在腦垂體前葉，調(diào)控腎上腺皮質(zhì)激素的分泌；V2受體主要 分布在腎臟的腎集合小管，調(diào)控游離水的重吸收。抑制精氨酸加壓素受體，可產(chǎn)生一系列生 理作用。
[0004] 研究表明，精氨酸加壓素受體拮抗劑在預(yù)防或治療高血壓，雷氏綜合癥，痛經(jīng)，早 產(chǎn)，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素分泌紊亂，腎上腺增生，抑郁癥，慢性充血性心力衰竭，肝硬 化，抗利尿激素分泌紊亂綜合癥或慢性心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌紊亂引起的 低鈉血癥中有積極作用。苯并氮雜卓類化合物考尼伐坦、托伐普坦等的開發(fā)已經(jīng)成為上述 疾病治療藥物研發(fā)的熱點(diǎn)方向。這類化合物具有對(duì)精氨酸加壓素受體的拮抗活性，并因此 可應(yīng)用于治療上述疾病。
[0005] 作為上述疾病的治療藥物，苯并氮雜卓類化合物無論是在活性、副作用方面還是 物化特性方面都還存在一定的不足。本發(fā)明提出一類具有兩個(gè)酰胺鍵的化合物，具有精氨 酸加壓素拮抗作用，對(duì)上述疾病的治療和預(yù)防有著積極作用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一類雙酰胺類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0007] 本發(fā)明的另一目的是提供該類化合物的制備方法。
[0008] 本發(fā)明的又一目的是提供該類化合物的醫(yī)藥用途，這類化合物通常具有精氨酸加 壓素受體拮抗活性，可用于預(yù)防或治療高血壓，雷氏綜合癥，痛經(jīng)，早產(chǎn)，促腎上腺皮質(zhì)激素 釋放激素分泌紊亂，腎上腺增生，抑郁癥，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素分泌紊 亂綜合癥或慢性心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌紊亂引起的低鈉血癥等疾病。
[0009] 本發(fā)明的再一個(gè)目的在于，公開以該類化合物及其藥用鹽為主要活性成分的藥物 組合物。
[0010] 現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明目的，對(duì)本
【發(fā)明內(nèi)容】
進(jìn)行詳細(xì)闡述。
[0011] 本發(fā)明具體涉及具有式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0012]
[0013] 其中，

【權(quán)利要求】
1. 具有式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽：
其中， Ri為氨、團(tuán)素、輕基、低級(jí)焼基、團(tuán)素取代的低級(jí)焼基、氨基、硝基、焼氧基或可任意帶有 低級(jí)焼基取代基的氨基； R2為氨、團(tuán)素、輕基、低級(jí)焼基、團(tuán)素取代的低級(jí)焼基、氨基、硝基、焼氧基或可任意帶有 低級(jí)焼基取代基的氨基； Rs為低級(jí)焼基、團(tuán)素或者輕基取代的低級(jí)焼基或
基團(tuán)； 其中R4為氨、團(tuán)素、輕基、低級(jí)焼基、團(tuán)素取代的低級(jí)焼基、氨基、硝基、焼氧基或可任意 帶有低級(jí)焼基取代基的氨基；R4對(duì)苯環(huán)的取代可W為單取代或者多取代。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于， 式I中： Ri優(yōu)先為氨、團(tuán)素、C1-C4低級(jí)焼基或團(tuán)素取代的低級(jí)焼基； R2優(yōu)先為氨、團(tuán)素、C1-C4低級(jí)焼基或團(tuán)素取代的低級(jí)焼基； Rg為C1-C6低級(jí)焼基、團(tuán)素或者輕基取代的低級(jí)焼基或
基團(tuán)； 其中R4為氨、團(tuán)素、輕基、C1-C4低級(jí)焼基、團(tuán)素取代的低級(jí)焼基、氨基、硝基、焼氧基或 可任意帶有低級(jí)焼基取代基的氨基；R4對(duì)苯環(huán)的取代優(yōu)先為單取代或者二取代。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于， 式I中： Ri優(yōu)先為氯、氣、氨、甲基或者H氣甲基； R2優(yōu)先為氯、氣、氨或甲基； Rs優(yōu)先為C1-C6低級(jí)焼基，氣、氯取代的低級(jí)焼基或
基團(tuán)； 其中R4優(yōu)先為氨、氣、氯、C1-C4低級(jí)焼基、氨基、硝基、甲氧基；R4對(duì)苯環(huán)的取代優(yōu)先為 單取代或者二取代。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1?3所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征


在于，所述的藥學(xué)上可接受的鹽是該化合物與鹽酸、氨漠酸、硫酸或磯酸的無機(jī)酸，或與巧 樣酸、乳酸、蘋果酸、葡糖酸、酒石酸，己二酸、醋酸、玻巧酸、富馬酸、抗壞血酸或衣康酸的有 機(jī)駿酸，或者與甲賴酸或苯賴酸的有機(jī)賴酸形成的無毒酸加成鹽。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1?3所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方 法，其特征在于，其制備方法有W下幾步： (1) 化合物II在非質(zhì)子性溶劑中與化合物III，在縛酸劑存在下，反應(yīng)得到化合物IV ; (2) 化合物IV在0?8(TC下還原得到化合物V ; (3) 化合物V在非質(zhì)子性溶劑中與化合物VI，在縛酸劑存在下，反應(yīng)得到化合物I。
上述而、1?2、1?3^的定義與權(quán)利要求1?3相同。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)和步驟（3)中非質(zhì)子性溶劑 為二氯甲焼、二氯甲焼、丙麗、己膳、四氨巧喃、DMF、化巧或甲苯等。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)和步驟（3)中縛酸劑為H己 胺、化巧、醇鐘、醇軸，碳酸鐘、碳酸軸、碳酸氨鐘、碳酸氨軸、氨氧化軸或氨氧化鐘等有機(jī)堿 或無機(jī)堿。
8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)和步驟（3)中反應(yīng)溫度 為-5 ?60〇C。
9. 根據(jù)權(quán)利1?3所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防或 治療與精氨酸加壓素Via受體、精氨酸加壓素V化受體、精氨酸加壓素V2受體、交感神經(jīng)系 統(tǒng)或腎素-血管緊張素-酵固麗系統(tǒng)相關(guān)的疾病的藥物中的用途。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于，所述的與精氨酸加壓素Via受體、精氨酸 加壓素V化受體、精氨酸加壓素V2受體、交感神經(jīng)系統(tǒng)或腎素-血管緊張素-酵固麗系統(tǒng) 相關(guān)的疾病包括；高血壓，雷氏綜合癥，痛經(jīng)，早產(chǎn)，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素分泌奈亂，
腎上腺增生，抑郁癥，慢性充血性也力衰竭，肝硬化，抗利尿激素分泌奈亂綜合癥或慢性也 力衰竭、肝硬化W及抗利尿激素分泌奈亂引起的低軸血癥。
11. 一種具有權(quán)利要求9?10所述用途的藥物組合物，它包含治療有效量的如權(quán)利要 求1?3任一項(xiàng)具有式I結(jié)構(gòu)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及一種或多種藥用載體。
【文檔編號(hào)】A61P15/06GK104418836SQ201310405408
【公開日】2015年3月18日 申請(qǐng)日期:2013年9月9日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月9日
【發(fā)明者】劉登科, 穆帥, 龔珉, 劉穎, 解曉帥, 鄭學(xué)敏, 孔維苓, 周植星, 劉昌孝 申請(qǐng)人:天津藥物研究院