一種長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶納米混懸液及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶納米混懸液及其制備方法，該納米混懸液主要由以下重量份數(shù)的組分組成：磺胺間甲氧嘧啶5～10份、甲氧芐啶1～2份、乙醇胺2.5～2.8份、羥丙基甲基纖維素鈉0.5份、聚乙二醇30～40份、無水乙醇5～10份、羥苯乙酯5份、泊洛沙姆0.1份、注射用水30～40份。本發(fā)明的長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶納米混懸液，將磺胺間甲氧嘧啶制成納米混懸液形式，用于防治雞大腸桿菌、沙門氏菌感染，延長了藥物活性成分在胃腸道的滯留時(shí)間和吸收時(shí)間，增大了藥物生物利用度，提高了制劑的化學(xué)穩(wěn)定性。
【專利說明】一種長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶納米混懸液及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于獸藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶納米混懸液，同時(shí)還涉及長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶納米混懸液的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]磺胺間甲氧嘧啶為長效磺胺類藥物，對非產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬等腸桿菌科細(xì)菌、淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌、流感嗜血桿菌具有抗菌作用?；前奉愃幬餅閺V譜抑菌劑.其作用機(jī)制為在結(jié)構(gòu)上類似對氨基苯甲酸(PABA)，可與PABA競爭性作用于細(xì)菌體內(nèi)的二氫葉酸合成酶，從而阻止PABA作為原料合成細(xì)菌所需的葉酸，減少具有代謝活性的四氫葉酸的量，而后者則是細(xì)菌合成嘌呤、胸腺嘧啶核苷酸和脫氧核糖核酸(DNA)的必需物質(zhì)，因此抑制了細(xì)菌的生長繁殖。
[0003]磺胺間甲氧嘧啶屬于難溶性藥物，其在水中不溶，在乙醇中微溶，限制了其在臨床上的應(yīng)用；并且目前市場上已有的磺胺間甲氧嘧啶的劑型存在藥效時(shí)間短、藥性不穩(wěn)定的問題，不能滿足使用的需求。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的是提供一種藥效時(shí)間長、藥物利用度高、藥性穩(wěn)定的長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶納米混懸液。
[0005]本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供一種長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶納米混懸液的制備方法。
[0006]為了實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是:一種長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶納米混懸液，主要由以下重量份數(shù)的組分組成:磺胺間甲氧嘧啶5?10份、甲氧芐啶I?2份、乙醇胺2.5?2.8份、羥丙基甲基纖維素鈉0.5份、聚乙二醇30?40份、無水乙醇5?10份、羥苯乙酯5份、泊洛沙姆0.1份、注射用水30?40份。
[0007]所述聚乙二醇為聚乙二醇400。
[0008]一種上述的長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶納米混懸液的制備方法，包括下列步驟:
[0009]I)在無菌條件下，將羥丙基甲基纖維素鈉用注射用水溶脹，再加入聚乙二醇和無水乙醇，得混合物A ;
[0010]2)在50°C條件下，邊攪拌邊在步驟I)所得混合物A中依次加入甲氧芐啶、磺胺間甲氧嘧啶、羥苯乙酯、泊洛沙姆，后加入乙醇胺至完全溶解，得混合物B ；
[0011]3)將步驟2)所得混合物B通入蒸汽進(jìn)行滅菌，后冷卻至室溫，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值為
5.0?6.0，得混合物C ;
[0012]4)將步驟3)所得混合物C用高壓均質(zhì)機(jī)研磨20min,即得。
[0013]步驟3)中所述蒸汽的溫度為100°C。
[0014]步驟3)中所述滅菌的時(shí)間為30min。
[0015]步驟4)中所述研磨的壓力為5000?15000bar，溫度低于50°C。
[0016]步驟4)中所述研磨的時(shí)間為5?20min。
[0017]本發(fā)明的長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶納米混懸液，使用時(shí)，以80?160mg/L的濃度混入畜禽的飲用水中，以磺胺間甲氧嘧啶純品的質(zhì)量計(jì)。
[0018]本發(fā)明的長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶納米混懸液，其中:
[0019]羥丙基甲基纖維素鈉是選用高度純凈的棉纖維素作為原料，在堿性條件下經(jīng)專門醚化而制得，全過程在自動化監(jiān)控下完成；為非離子型纖維素醚，是一種半合成的、不活躍的、黏彈性的聚合物，無嗅無味；在溶解性、分散性、透明度和抗酶性等方面，優(yōu)于其他纖維素醚類；在制藥行業(yè)是緩釋制劑的控速聚合物材料，主要用作分散劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、助懸齊U、增黏劑等。
[0020]相對分子量較低的聚乙二醇可用作溶劑、助溶劑、Ο/ff型乳化劑和穩(wěn)定劑，用于制作水泥懸劑、乳劑、注射劑等，也用作水溶性軟膏基質(zhì)和栓劑基質(zhì)，相對分子量高的固體蠟狀聚乙二醇常用于增加低分子量液體PEG的粘度和成固性，以及外償其他藥物；對于水中不易溶解的藥物，聚乙二醇400可作固體分散劑的載體，以達(dá)到固體分散目的。
[0021]羥苯乙酯為4-羥基苯甲酸乙酯，藥用輔料，用作藥物的防腐劑。
[0022]泊洛沙姆為聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物，商品名為普流尼克(Pluixmic)。這是一類新型的高分子非離子表面活性劑，主要用作乳化劑、穩(wěn)定劑和吸收促進(jìn)劑等。
[0023]納米混懸液(Nanosuspens1ns)是以表面活性劑為助懸劑將藥物顆粒分散在水中，通過粉碎或者控制析晶技術(shù)形成的穩(wěn)定的納米膠態(tài)分散體，與傳統(tǒng)意義上的基質(zhì)骨架型納米體系不同，納米混懸液無需載體材料，它可通過表面活性劑的穩(wěn)定作用，將納米尺度的藥物粒子分散在水中形成穩(wěn)定的體系。由于納米混懸液具有提高藥物溶解度和溶出速率、良好的黏膜組織粘附性、促進(jìn)藥物制劑的穩(wěn)定性、增加生物安全性等諸多優(yōu)點(diǎn)，其在各種給藥途徑中都體現(xiàn)出了獨(dú)特的優(yōu)勢。納米混懸液的臨床效果是常規(guī)劑型的幾倍，減少給藥次數(shù)降低了用藥成本，納米混懸液不論何種給藥途徑，納米混懸液中的固體納米顆粒必須溶解成為分子形式后才可以發(fā)揮治療作用，而藥物分子的形成速度，取決于固體藥物顆粒的溶出速率的快慢，當(dāng)生理?xiàng)l件、溶出介質(zhì)等相同時(shí)，藥物的溶出速度主要取決于粒徑大小，藥物粒徑越小并達(dá)到飽和溶解度，溶出速率就越大，即分子形成速度越快，起效也就越快，生物利用度也相應(yīng)提高。
[0024]本發(fā)明的長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶納米混懸液，將磺胺間甲氧嘧啶制成納米混懸液形式，用于防治雞大腸桿菌、沙門氏菌感染；納米混懸液中懸浮顆粒粒徑小，比表面積大，胃腸道生物膜有很強(qiáng)的粘附性，不易被清除，從而延長了藥物活性成分在胃腸道的滯留時(shí)間和吸收時(shí)間，增大了藥物生物利用度；納米混懸液中的表面活性劑分子及高分子聚合物對藥物納米顆粒的保護(hù)作用，以及納米尺寸的藥物晶體結(jié)構(gòu)提高了制劑的化學(xué)穩(wěn)定性。
[0025]本發(fā)明的長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶納米混懸液的制備方法，成功將磺胺間甲氧嘧啶制成納米混懸液，工藝簡單，操作方便，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0026]圖1為實(shí)施例1與對比例I的豬藥代動力學(xué)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果；
[0027]圖2為實(shí)施例2與對比例2的豬藥代動力學(xué)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果；
[0028]圖3為實(shí)施例3與對比例3的豬藥代動力學(xué)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果；
[0029]圖中，T1、T3、T5分別為對比例1、2、3的市售復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶納注射液的藥代動力學(xué)曲線；Τ2、Τ4、Τ6分別為實(shí)施例1、2、3的長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶納米混懸液的藥代動力學(xué)曲線。

【具體實(shí)施方式】
[0030]下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。
[0031]實(shí)施例1
[0032]本實(shí)施例的長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶納米混懸液，主要由以下重量份數(shù)的組分組成:磺胺間甲氧嘧啶10份、甲氧芐啶2份、乙醇胺2.5份、羥丙基甲基纖維素鈉0.5份、聚乙二醇400 40份、無水乙醇10份、羥苯乙酯5份、泊洛沙姆0.1份、注射用水30份。
[0033]本實(shí)施例的長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶納米混懸液的制備方法，包括下列步驟:
[0034]I)在無菌條件下，將羥丙基甲基纖維素鈉用注射用水溶脹，再加入聚乙二醇和無水乙醇，得混合物A ;
[0035]2)在50°C條件下，邊攪拌邊在步驟I)所得混合物A中依次加入甲氧芐啶、磺胺間甲氧嘧啶、羥苯乙酯、泊洛沙姆，后加入乙醇胺至完全溶解，得混合物B ；
[0036]3)將步驟2)所得混合物B通入100°C的蒸汽滅菌30min，后冷卻至室溫，用鹽酸調(diào)節(jié)PH值為5.0?6.0，得混合物C ；
[0037]4)將步驟3)所得混合物C用高壓均質(zhì)機(jī)(壓力5000bar，溫度低于50°C)研磨20min,即得。
[0038]將所得產(chǎn)品進(jìn)行沖氮?dú)夤喾?；貯藏條件:遮光、密閉，在涼暗處保存。
[0039]實(shí)施例2
[0040]本實(shí)施例的長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶納米混懸液，主要由以下重量份數(shù)的組分組成:磺胺間甲氧嘧啶5份、甲氧芐啶I份、乙醇胺2.6份、羥丙基甲基纖維素鈉0.5份、聚乙二醇400 35份、無水乙醇5份、羥苯乙酯5份、泊洛沙姆0.1份、注射用水40份。
[0041]本實(shí)施例的長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶納米混懸液的制備方法，包括下列步驟:
[0042]I)在無菌條件下，將羥丙基甲基纖維素鈉用注射用水溶脹，再加入聚乙二醇和無水乙醇，得混合物A ;
[0043]2)在50°C條件下，邊攪拌邊在步驟I)所得混合物A中依次加入甲氧芐啶、磺胺間甲氧嘧啶、羥苯乙酯、泊洛沙姆，后加入乙醇胺至完全溶解，得混合物B ；
[0044]3)將步驟2)所得混合物B通入100°C的蒸汽滅菌30min，后冷卻至室溫，用鹽酸調(diào)節(jié)PH值為5.0?6.0，得混合物C ；
[0045]4)將步驟3)所得混合物C用高壓均質(zhì)機(jī)(壓力lOOOObar，溫度低于50°C )研磨15min,即得。
[0046]將所得產(chǎn)品進(jìn)行沖氮?dú)夤喾?；貯藏條件:遮光、密閉，在涼暗處保存。
[0047]實(shí)施例3
[0048]本實(shí)施例的長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶納米混懸液，主要由以下重量份數(shù)的組分組成:磺胺間甲氧嘧啶8份、甲氧芐啶1.5份、乙醇胺2.8份、羥丙基甲基纖維素鈉0.5份、聚乙二醇40030份、無水乙醇7份、羥苯乙酯5份、泊洛沙姆0.1份、注射用水35份。
[0049]本實(shí)施例的長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶納米混懸液的制備方法，包括下列步驟:
[0050]I)在無菌條件下，將羥丙基甲基纖維素鈉用注射用水溶脹，再加入聚乙二醇和無水乙醇，得混合物A ;
[0051]2)在50°C條件下，邊攪拌邊在步驟I)所得混合物A中依次加入甲氧芐啶、磺胺間甲氧嘧啶、羥苯乙酯、泊洛沙姆，后加入乙醇胺至完全溶解，得混合物B ；
[0052]3)將步驟2)所得混合物B通入100°C的蒸汽滅菌30min，后冷卻至室溫，用鹽酸調(diào)節(jié)PH值為5.0?6.0，得混合物C ；
[0053]4)將步驟3)所得混合物C用高壓均質(zhì)機(jī)(壓力15000bar，溫度低于50°C )研磨5min,即得。
[0054]將所得產(chǎn)品進(jìn)行沖氮?dú)夤喾?；貯藏條件:遮光、密閉，在涼暗處保存。
[0055]實(shí)施例1?3的制備方法中，所用高壓均質(zhì)機(jī)為美國Microfluidics公司的Microfluidics M-110P高壓納米均質(zhì)機(jī)。
[0056]實(shí)驗(yàn)例I
[0057]本實(shí)驗(yàn)例對實(shí)施例1?3所得長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶納米混懸液的粒徑分布進(jìn)行檢測。檢測儀器=Coulter激光粒徑測定儀，型號:L230。檢測方法:取實(shí)施例1?3所得長效復(fù)方磺胺間甲氧喃唳納米混懸液各Iml裝入檢測皿中,放入Coulter激光粒徑測定儀中進(jìn)行檢測，結(jié)果表明實(shí)施例1?3所得長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶納米混懸液的粒徑分布均在50?70nm。
[0058]實(shí)驗(yàn)例2
[0059]本實(shí)驗(yàn)例對實(shí)施例1?3所得長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶納米混懸液進(jìn)行臨床療效試驗(yàn)。試驗(yàn)方法:某養(yǎng)殖場處于禽大腸桿菌病高發(fā)期，隨機(jī)挑選80只感染大腸桿菌的病雞作為試驗(yàn)對象，平均分成4組，每組20只。試驗(yàn)組I?3分別使用實(shí)施例1?3的長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶納米混懸液進(jìn)行混飲給藥，所述混飲是按80mg/L (以磺胺間甲氧嘧啶純品的質(zhì)量計(jì))的濃度進(jìn)行兌水稀釋；對比例使用市售復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶鈉可溶性粉拌料給藥，給藥量同試驗(yàn)組。試驗(yàn)結(jié)果如表I所示。
[0060]表I實(shí)驗(yàn)例2的臨床療效試驗(yàn)結(jié)果
[0061]
試驗(yàn)組I試驗(yàn)組2試驗(yàn)組3對比例治療率 100%100%100%85%
癥狀表現(xiàn)精神良好，采食量精神良好，采食量精神良好，采食量部分沒有好轉(zhuǎn)，
增加，糞便正常增加，糞便正常增加，糞便正常采食量偏低
[0062]實(shí)驗(yàn)例3
[0063]本實(shí)驗(yàn)例對實(shí)施例1?3所得長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶納米混懸液進(jìn)行豬藥代動力學(xué)試驗(yàn)。試驗(yàn)方法:在某種豬養(yǎng)殖場挑選36頭豬，體重為25kg左右，平均分成6組，每天定時(shí)給料兩次，自由飲水。給藥前飼喂一周，適應(yīng)環(huán)境。試驗(yàn)組I?3注射實(shí)施例1?3所得長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶納米混懸液，注射量為25mg/kg (以磺胺間甲氧嘧啶純品的質(zhì)量計(jì));對比例I?3注射不同市售復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶注射液，注射量同相應(yīng)的試驗(yàn)組。給藥后分別于 5min、lOmin、15min、30min、45min、lh、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h、36h、48h、72h、96h采血，每次采靜脈血5ml，置于含肝素的離心管中，混勻，以3000r/m的轉(zhuǎn)速離心1min,分離血衆(zhòng)，_20°C冰箱保存至測定。試驗(yàn)結(jié)果如圖1?3所示。
[0064]圖1?3中，縱坐標(biāo)為血液中磺胺間甲氧嘧啶的濃度，該濃度為每組6只豬測定濃度的平均值。根據(jù)藥代動力學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，通過3p97軟件分析，從圖1?3可知，實(shí)施例1?3所得長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶納米混懸液吸收濃度高，代謝緩慢，血藥濃度高，24小時(shí)后血藥濃度在0.5μ g/ml以上；而對比例I?3的市售復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶注射液血藥濃度低，代謝速度快，曲線下降快，在24小時(shí)后血藥濃度不到0.1 μ g/ml。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明實(shí)施例1?3所得長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶納米混懸液具有長效的優(yōu)點(diǎn)。
【權(quán)利要求】
1.一種長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶納米混懸液，其特征在于:主要由以下重量份數(shù)的組分組成:磺胺間甲氧嘧啶5?10份、甲氧芐啶I?2份、乙醇胺2.5?2.8份、羥丙基甲基纖維素鈉0.5份、聚乙二醇30?40份、無水乙醇5?10份、羥苯乙酯5份、泊洛沙姆0.1份、注射用水30?40份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶納米混懸液，其特征在于:所述聚乙二醇為聚乙二醇400。
3.—種如權(quán)利要求1所述的長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶納米混懸液的制備方法，其特征在于:包括下列步驟: 1)在無菌條件下，將羥丙基甲基纖維素鈉用注射用水溶脹，再加入聚乙二醇和無水乙醇，得混合物A ; 2)在50°C條件下，邊攪拌邊在步驟I)所得混合物A中依次加入甲氧芐啶、磺胺間甲氧嘧啶、羥苯乙酯、泊洛沙姆，后加入乙醇胺至完全溶解，得混合物B ； 3)將步驟2)所得混合物B通入蒸汽進(jìn)行滅菌，后冷卻至室溫，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值為5.0?6.0，得混合物C ; 4)將步驟3)所得混合物C用高壓均質(zhì)機(jī)研磨，即得。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶納米混懸液的制備方法，其特征在于:步驟3)中所述蒸汽的溫度為100°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶納米混懸液的制備方法，其特征在于:步驟3)中所述滅菌的時(shí)間為30min。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶納米混懸液的制備方法，其特征在于:步驟4)中所述研磨的壓力為5000?15000bar，溫度低于50°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶納米混懸液的制備方法，其特征在于:步驟4)中所述研磨的時(shí)間為5?20min。
【文檔編號】A61K47/38GK104161724SQ201310392549
【公開日】2014年11月26日 申請日期:2013年9月2日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月2日
【發(fā)明者】董曉盈, 李建正, 陳建暉 申請人:鄭州后羿制藥有限公司